Hormônios

Pancreáticos e
Anti-Diabéticos

Prof. Vanderval Silva de Oliveira

 Introdução
● Diabetes melito é um espectro de distúrbios metabólicos que se originam
de inúmeros mecanismos patogênicos, resultando em hiperglicemia.
● Fatores genéticos e ambientais contribuem para a patogenia: secreção
insuficiente de insulina, redução da responsividade à insulina endógena ou
exógena, aumento da produção de glicose ou anormalidades no
metabolismo dos lipídeos e das proteínas.
 Introdução

● Morbidades do diabetes:

○ Retinopatia.

○ Neuropatia.

○ Nefropatia.

○ Doença cardiovascular.
Fisiologia da Homeostasia da Glicose
 Secreção de Insulina

O pâncreas como um órgão endócrino:

Importante papel na absorção, distribuição e armazenamento de vários
substratos energéticos.
Hormônios do pâncreas:
Insulina
Glucagon
Somatostatina
Peptídeos pancreáticos
 Secreção de Insulina
● Pâncreas exócrino – enzimático:
○ Digestão de alimentos

○ Absorção intestinal
● Pâncreas endócrino – hormonal:
○ Células endócrinas agrupadas - Ilhotas de Langerhans

○ Insulina – células β

○ Glucagon – células α

○ Somatostatina, polipeptídeos pancreáticos

 Insulina
● Hormônio hipoglicemiante.
● Secretada pelas células β.
● Estímulo - elevação dos níveis sanguíneos de glicose.
● Único hormônio capaz de diminuir os níveis sanguíneos de glicose.
● Aumenta o transporte de glicose para músculos e tecido adiposo.
● Um dos hormônios envolvidos no crescimento e desenvolvimento.
 Insulina

● Sintetizada a partir de uma cadeia peptídica simples – pré-insulina.

● Processada em pró-insulina.
● Em insulina e peptídeo C.
 Secreção de Insulina
● Proporcionar concentrações estáveis de glicose no sangue.
● Coordenada por nutrientes, hormônios GI, hormônios pancreáticos e
neurotransmissores autônomos.
● Glicose – principal secretagogo.
1. Transporte da glicose no interior da célula 𝝱 por meio da GLUT1
(transportador de glicose).
2. Glicose é fosforilada pela GK glicocinase (hexocinase IV) – etapa limitadora
da velocidade e metabolismo da glicose na célula 𝝱.
3. G6P é produzida alterando o NADPH e a razão ADP/ATP.
INCRETINAS = GIP (polipetídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon)
 Secreção de Insulina
4. ↑ [ATP] inibem canais de K+ sensíveis ao ATP, causando despolarização da
membrana celular.
5. Abertura dos canais de Ca2+ e ↑ de Ca2+ Intracelular, resultando em liberação da
insulina das vesículas por exocitose.
- Eventos intracelulares são modulados pelo AMPc – metabolismo dos aa.
- GPCR (receptor acoplado a proteína G) – glucagon.
- GIP (polipetídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo
semelhante ao glucagon) – acoplam-se à Gs estimulando adenilciclase e secreção de
insulina.
- Receptores SST (somatostatina) e agonistas 𝝰-adrenérgicos acoplam-se à Gi , ↓
AMPc.
INCRETINAS = GIP (polipetídeo insulinotrópico dependente de glicose) e GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon)
 Ações da Insulina
● Receptores de insulina expressos e todas das células.
● Tecidos críticos para redução da glicemia: fígado, mús esquelético, tec
adiposo e regiões específicas do encéfalo e ilhotas pancreáticas.
● Fundamental para captação, uso e armazenamento de glicose, lipídeos e aa.
● Estimula a glicogênese, lipogênese e síntese de proteínas.
● Estimula o transporte de substratos e íons dentro das células.
● Regulação enzimática.
● Controla a transcrição e tradução do mRNA.
● Entre outros...
 Receptor de Insulina
● Ação da insulina é transmitida por meio de um receptor de tirosina-cinase.
● Dímeros de subunidades 𝝰/𝝱 ligados por ligações dissulfetos, formando uma
glicoproteína heterotetramétrica transmembrana.
 Receptor de Insulina
1. Ligação da insulina às subunidades 𝝰 e a transfosforilação de uma
subunidade 𝝱 pela outra – ativação do receptor.
2. Fosforilação de um conjunto de proteínas intracelulares (IRS, substrato do
receptor de insulina e SHC, proteína homóloga a Src2 - interagem com
efetores e estendem a cascata de sinalização.
3. Ativação da PI3K (fosfatidilinositol-3-cinase) pela interação com IRS, gerando
PIP3, que regula a localização e atividade de cinases (PKB-Akt, PKC e
mTOR.
4. Akt2 coordenam a translocação do GLUT4 para a membrana plasmática.
Aspectos Farmacológicos da Terapia do Diabetes
 Insulinoterapia
● Tratamento do diabetes tipo 1 e de muitos portadores de diabetes tipo 2.
● Preparações: via intramuscular, intravenosa ou nasal, o tratamento em longo
prazo baseia-se, predominantemente, em injeções subcutâneas.
● Produzida pela tecnologia do DNA recombinante,
● Dose e a concentração em UI. 1 UI é bioequivalente de 34,7 μg de insulina
cristalina = quantidade necessária para reduzir a glicemia de um coelho com
2,2 kg em jejum por 24h para 45 mg/dL (2,5 mM).
- Insulina humana regular 100 UI/ml Injetável (frascos e
canetas).
- Insulina humana NPH 100 UI/ml Injetável (frascos e
canetas)
 Secretagogos da Insulina e Hipoglicemiantes

Classes:
● Sulfonilureias.
● Meglitinidas.
● Agonistas do GLP-1.
● Inibidores da DPP-4.
 Moduladores dos canais KATP
● Primeira Geração:
● Tolbutamida, Tolazamida e Clorpropamida.
● Segunda Geração:
● Glibenclamida, Glipizida e Glimepirida.
● Disponíveis em liberação prolongada (glipizida) ou micronizada
(glibenclamida).
 Moduladores dos canais KATP - Mecanismos de Ação

● Estimulam a liberação de insulina pela ligação a um sítio específico no

complexo do canal KATP (SUR) da célula 𝝱, inibindo a sua atividade.
 Moduladores dos canais KATP - ADME

● VO.
● Absorção: TGI. Alimentos e hiperglicemia reduzem.
● Distribuição: 90-99% ligados à albumina.
● Volume de distribuição: 0,2 L/kg.
● t1/2 : 3-5 h, efeitos hipoglicêmicos evidentes em 12-24h.
● Administrados 1 x ao dia.
● Metabolismo: hepático.
● Excreção: urina.
 Moduladores dos canais KATP - ADME

● Efeitos Adversos:
○ Reações hipoglicêmicas até coma.

○ Ganho de peso.

○ Náuseas, vômitos, icterícia colestática, agranulocitose, anemias aplásicas e

hemolítica, hipersensibilidade generalizada e reações dermatológicas.

● Interações Medicamentosas:
○ Sulfonamidas, clorfibrato e salicitatos deslocam as sulfonilureias das proteínas de
ligação.

○ Etanol pode aumentar ação

 Moduladores dos canais KATP – Não Sulfonilureias

● Repaglinida:
○ Estimula a liberação de insulina pelo fechamento dos canais de KATP .

○ Absorvidos pelo TGI, Tmáx em 1h.

○ t1/2 de 1h. Usos pré-prandial em múltiplas doses.

○ Metabolismo hepático (CYP3A4). 10% metabolizado nos rins.

○ Efeito colateral: hipoglicemia.

○ 𝝱-bloqueadores, cloranfenicol, cumarínicos, IMAO, AINE, probenicida, salicilatos

e sulfonamida, deslocam a repaglinida das proteínas plasmáticas.
 Moduladores dos canais KATP – Não Sulfonilureias
● Repaglinida:
○ Estimula a liberação de insulina pelo fechamento dos canais de KATP .

○ Promove secreção de insulina + rápida. Reduz elevações pós-prandial da

glicemia.

○ 120mg 3 x ao dia 1 a 10 min antes da refeição.

○ Metabolismo hepático (CYP2C9, 70% e CYP3A4, 30%).

○ 16% eliminada inalterada pelos rins.

○ Efeito colateral: hipoglicemia.

○ Podem reduzir o efeito hipoglicemiante: corticosteroides, diuréticos tiazídicos, 𝝱-

bloqueadores não seletivos.
 Biguanidas
● Metformina – único disponível para uso.
● Mecanismo de Ação: limitado ao fígado.

○ Redução da PHG – limitar a gliconeogênese.

○ Ações específicas sobre respiração mitocondrial – ↓ ATP e ↑ AMP.

○ Ativação da proteína-cinase dependente de AMP (AMPK) – estimulação da

oxidação de ácidos graxos, à captação de glicose, e ao metabolismo não
oxidativo da glicose e redução da lipogênese e gliconeogênese pelo fígado.

○ Inibe glicerol-fosfato-desidrogenase mitocondrial – modificando o estado redox

da célula.

○ Evidências: atenuação do glucagon, inibição da conversão do lactato e glicerol

em glicose, desvio para um balanço lipídico negativo no fígado.
PHG = Produção Hepática de Glicose
 Biguanidas - ADME
● Liberação imediata. Doses 2 x ao dia de 0,5 a 1,0 g. Máx 2.500 mg.
● Liberação prolongada. 1 x ao dia 500 mg até 2.000 mg.
● Metformina bem absorvida pelo intestino delgado.
● Biodisponibilidade de 70 a 80%.
● Cmáx em 2h.
● t1/2 de 4 a 5h.
● Ligação às proteínas plasmáticas.
● Excretado de forma inalterada pela urina.
● Transporte nos hepatócitos pelo OCT1.
● Captação renal pelo OCT2.
 Biguanidas – Usos Terapêuticos

● Tratamento de primeira escolha no diabetes tipo 2.

● Monoterapia ou combinada.
● Eficácia superior aos outros hipoglicemiantes orais.
● Diminui complicações cardiovasculares.
● Não causa ganho de peso, pode reduzir.
● Utilizada no tratamento da infertilidade em mulheres com SOP.
 Biguanidas – Efeitos Adversos; Interações

● 10-25% no TGI: náuseas, indigestão, cólicas, distensão abdominal,

diarreia.
● Interferência na absorção de glicose e sais biliares.
● Redução dos níveis de vit B12 .
● Não deve ser utilizada em pacientes com doença pulmonar grave,
insuficiência cardíaca descompensada, doença hepática grave ou abuso
crônico de álcool.
● Medicamentos catiônicos (cimetidina, furosemida e nifedipino) – ajuste de
dose. Competem pelo sistema de transporte tubular renal.
 Tiazolidinedionas / Glitazonas
Fármacos disponíveis: Rosiglitazona e Pioglitazona.
Ligantes do receptor PPAR-γ – receptor de hormônios nucleares, envolvido
na regulação dos genes envolvidos no metabolismo da glicose e lipídeos.
Ativam os receptores PPAR-γ expressos no tecido adiposo.
Atuam na diferenciação dos adipócitos.
Aumenta a sensibilidade tecidual à insulina.
Tiazolidinedionas / Glitazonas
 Agentes baseados no GLP-1
● Incretinas (GLP-1 e GIP)* – hormônios GI liberados após refeição e estimulam a
secreção de insulina.
● GLP-1 e glucagon derivados do pré-pró-glucagon – células 𝝰 do pâncreas.

*GLP = Peptídeo semelhante ao glucagon; GIP = Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose

 Agentes baseados no GLP-1
● GLP-1 – adm IV estimula secreção de insulina, inibe liberação de glucagon, retarda
esvaziamento gástrico, diminui ingestão de alimento e normaliza a secreção de
insulina em jejum e pós-prandial.
● Inativado rapidamente pela DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4).
● t1/2 de 1 a 2 min.
● P/ aumentar o t1/2 - uso de inibidores da DDP-4.

*GLP = Peptídeo semelhante ao glucagon; GIP = Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose

 Agonista do receptor de GLP-1
Mecanismo de ação:
● Ativação do receptor de GLP-1, expressos nas células 𝝱, SNC e periférico, coração,
sistema vascular, rins, pulmões e mucosa GI.
● Ativa a AMPc-PKA alterando canais iônicos, aumentando a biossíntese e exocitose de
insulina.

*GLP = Peptídeo semelhante ao glucagon; GIP = Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose

 Agonista do receptor de GLP-1

● Liraglutida:
● Injeção subcutânea, 1 x ao dia.
● Cmáx 8 a 12h.
● t1/2 de 12 a 14h.
● Depuração dependente das vias
metabólicas das proteínas.
● Injetor tipo caneta – 0,6, 1,2 ou 1,8 mg
do fármaco
 Agonista do receptor de GLP-1

● Semaglutida: Ozempic, Wegovy ou Rybelsus.

● Primeiro GLP-1 a ser lançado que pode ser administrado por via oral.
● É um análogo do GLP-1 com uma sequência de homologia de 94% relativamente
ao GLP-1 humano.
● Agonista dos receptores de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o receptor de
GLP-1.
● Efeitos adversos: náuseas, vômitos, medeia o atraso típico do esvaziamento
gástrico. Podem alterar a farmacocinética de fármacos que necessitam de
absorção rápida (contraceptivos orais e antibióticos).
 Inibidores da Dipeptidilpeptidase - DPP-4

● DDP-4 é uma serina-protease de ampla distribuição pelo corpo.

● Cliva os dois aminoácidos N-terminais de peptídeos com prolina ou alanina.
● Essencial na inativação do GLP-1 e do GIP.
● Inibidores da DPP-4 aumentam a AUC do GLP-1 e do GIP.
● Fármacos: Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina e Alogliptina (EUA). Vildagliptina (EU).
● Mecanismo: Inibidores competitivos da DPP-4.
● Provocam o aumento em mais de 2 x a [ ] plasmática de GIP e GLP-1.
 Inibidores da Alfaglicosidase

● Reduzem a absorção intestinal do amido, dextrina e dissacarídeos por inibição da 𝝰-

glicosidase na borda em escova do intestino.
● Aumentam a liberação do GLP-1.
● Ex: Arcabose, miglitol e voglibose.
 Inibidores da Alfaglicosidase

● 25, 50 ou 100 mg tomados antes das refeições.

● Indicado para controle da glicose pós-prandial.
● Baixa Absorção.
● Efeitos adversos: má absorção, flatulência, diarreia e distensão abdominal.
● Elevação leve a moderada das transaminases hepáticas.
● Hipersensibilidade cutânea.
FIM