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DATA DE CRIAÇÃO: 0/0/202
ESTÁGIO DE REVISÃO:

Doenças metabolicas são condições que afetam o metabolismo do corpo, ou seja, o conjunto de reações
químicas e processos que o corpo realiza para funcionar. Elas podem ser causadas por alterações no
funcionamento de órgãos, por excesso de alguma substância no corpo ou por ausência de algum substrato da via
metabólica.

Essa anotação irá abordar somente a genética relacionada aos erros inatos do metabolismo.

Herança das Doenças metabólicas

As doenças metabólicas são, na maioria dos casos, transmitidas como herança autossômica recessiva. No
sentido que, os pais podem ser portadores, não expressando o fenótipo, e a probabilidade de haver
descendentes com esses erros são de no mínimo 25%

Porém, podem ser heranças autossômica dominante e ligada ao sexo

Abordados em Padrões de Herança Monogênica

Erros Inatos do Metabolismo

Os erros inatos do metabolismo (EIM) resulta de defeitos no transporte de proteínas ou na falta de atividade de
uma ou mais enzimas envolvidas no processo metabólico.

Os IEMs são classificados em três classes:

(1) Transtorno de deficiência de energia, quando a disfunção metabólica resulta em baixa na obtenção de energia
para o corpo

(2) Transtorno de Intoxicação, a presença de algum substrato adjacente da via metabólica afetada é tóxica ao
organismos

(3) Transtornos de armazenamento, disfunções no metabolismo podem levar a produtos finais que o corpo não
consegue metabolizar ou excretar, assim, à medida que esses produtos vão se acumulando, pode ocorrer falhas
na fisiologia padrão em razão do acúmulo

Sinais e Sintomas pré natal e RN

Erros metabólicos presentes em gestantes apresentam como um fator de alto risco para a gravidez. Esse fato se
deve à circulação entre feto e gestante, abordada em sistema circulatório do RN, os metabólitos "Tóxico" são
direcionados ao organismo do feto e podem se acumular ou causar toxicidade.

Sinais como soluço fetal, convulsões fetais, crescimento fetal anormal ou, no RN, dor muscular - deficiências
sistemicas(Órgãos)

Na presença de algum dos sintomas em crianças ou grávidas, solicitamos uma triagem de urina e sanguínea.

A partir do exame sanguíneo podemos analisar a presença de metabólitos-componentes que corroborem com o
diagnóstico, como creatina e tropomiosina (Aponta morte celular). Exames urinários podem apresentar
coloração e odor alterado.

Classificação do Erro metabólito

Os erros metabólitos são classificados em razão do nutriente ao qual a via metabólica está afetada

Aminoacidopatias
Aminoacidopatias estão associadas a erros na degradação de algumas proteína-aminoácidos.

Um exemplo é a fenilcetonúria(PKU). Presente na carne, a fenilalanina é convertida em tirosina no corpo,

aminoácido que serve como substrato para produção de catecolaminas e Hormônios Tireoidianos.

Indivíduos com falhas nessa via metabólica possuem deficiência na fenilalanina-hidroxilase, responsável pela
conversão de fenilalanina em tirosina. Na ausência da enzima, a fenilalanina acumula-se no sangue e é
degradada, por uma via secundária, que podem ser tóxicos.

A principal medida preventiva é a retirada de carne da dieta, evitando ingestão de feninalanina

Esse distúrbio metabólico é uma herança autossomica recessiva

Doenças no metabolismo de carboidratos

Umas das principais IEMS relacionado ao metabolismo de carboidratos é a galactosemia.

A galatocsemia trata-se de uma herança autossomica recessiva, responsável pela deficiência da enzima
galactose-1-fosfato, causando disfunção da via metabólica e acúmulo de substrato

Características

Hipoglicemia
Catarata
Insuficiencia hepatocelular
A longo prazo
 Retardo
Dispraxia verbal
Anormalidade motora

O tratamento para esse caso é a adoção de uma dieta livre de galactose e lactose, além do monitoramento do
nível de galactose no sangue

Distúrbio no ciclo da ureia

Uma deficiência na OTC, uma enzima que converte amônia em ureia. A disfunção nessa via gera um acúmulo de
amônia no organismo, componente tóxico.

A deficiência de OTC é uma herança dominante ligada ao X

Nesse sentido, em homens essa disfunção genética é letal e para as mulheres, que serão heterozigóticas, haverá
expressão variável. Essa expressão variável ocorre em razão do corpusculo de bahr (Inativação do X) **

Distúrbio de oxidação dos ácidos graxos

A Oxidação de ácidos graxos é fundamental para que ocorra o processo de quebra de gordura para suprir as
demandas metabólicas.

É uma disfunção genética de uma Herança Autossômica recessiva. Ocorre por uma deficiência de acil-CoA
desidrogenase resultas em anormalidades na oxidação dos ácidos graxos de tamanho médio.

Logo, indivíduos que apresentam essa disfunção irão apresentar letargia e perda de força muscular, ainda mais
em períodos de jejum ou alto gasto energético.

Falha no mecanismo de gliconeogenese hepático **

Distúrbios de depósito lisossomal

Caracterizam-se como uma herança autossomica recessiva, tratam-se de distúrbios no funcionamento dos
lisossomos, em razão disso há acúmulo de substratos que não são metabolizados.

Esse acúmulo interfere na função celular, tecidual e dos órgãos

Bebês com esse distúrbio apresentam perda de audição, convulsões e hiperreflexo

Epidemiologia

Ocorre com maior frequência em pessoas do leste europeu com ascendência judaica, nesse sentido, pode-se
relacionar o conceito de risco da consanguinidade para distúrbios em populações como essa

Sinais Clínicos e tratamento

Bebês com esse distúrbio apresentam perda de audição, convulsões e hiperreflexo

Tratamento como terapia de reposição enzimática reduz os sintomas neurológicos e dor

Distúrbios de Metais
A doença de menkes trata-se de uma disfunção no metabolismo dos metais, impedindo a sua absorção e
transporte do cobre, por conseguinte, impedindo que ele seja utilizado no corpo

É uma herança recessiva ligada ao X

Devido ao cobre ser fundamental para integridade do tecido conjuntivo, observa-se fragilidade óssea e vascular

Distúrbio de ácidos nucleicos

Síndrome de Lesch-Nyhan é uma síndrome ligada ao X recessiva. Indivíduo apresenta disfunção na enzima de
degradação das purinas.

Pacientes irão apresentar comportamentos autodestrutivos e déficit cognitivo

Sindrome vitaminas e cofatores

Vitaminas apresentam-se como principais cofatores para o metabolismo corpóreo.

A deficiêNcia de biotinidase é um distúrbio na reciclagem do cofator biotina, causando deficiência de biotina,

afetando o metabolismo de gorduras, carboidratos e proteínas

É uma herança autossomica recessiva, tratada com administração de biotina

Distúrbios do metabolismo de esteróis

É uma disfunção no metabolismo de lipídios-ácidos graxos, que são componentes dos hormônios esteroideanos

A síndrome de smith-lemli-optiz trata-se de uma herança autossomica recessiva

Nessa síndrome, há distúrbio em enzimas de síntese do colesterol. De maneira que o indivíduo apresenta níveis
baixos de colesterol, esteróides e metabólitos derivados

Programa nacional de triagem neonatal - Teste do pezinho

O tratamento das doenças metabólicas e outras síndromes urge para que sejam detectadas e devidamente
tratadas o quanto antes. Nesse objetivo, o governo federal criou o Teste do Pezinho, um exame de triagem
colhido ao nascimento do feto. O teste do pezinho figura-se como principal meio diagnóstico do doenças
metabólicas no feto.

O programa nacional de triagem neonatal é realizada em três etapas

 1. Análise de amostras biológicas (Teste do pezinho)
2. Auditiva, exames fisiológicos e eletrofisiológicos para detecção de deficiências auditivas
3. TN Ocular, análise do reflexo vermelho da retina

A eficácia do teste do pezinho depende de algumas etapas. É necessário que seja coletado a amostra de sangue
do 3 ao 7 dia, quando a criança dever ter obrigatoriamente ingerido leite, além disso, deve ser feita confirmação
diagnóstica pelos exames laboratoriais e físicos

Critérios de Inclusão

Prevalência da síndrome no indivíduo

Disponibilidade de tratameto, eficácia do tratamento
Resultados favoráveis ao intervir precocemente

Doenças incluídas no Programa nacional de triagem neonatal (PNTN)

Fenilcetonúria (PKU)
Deficiência de biotina
Hipotireoidismo congênito (HC)
Anemia Falciforme
Fibrose cística
Hiperplasia adrenal congênita

Hipotireoidismo Congênito
O hipotireoidismo está levemente descrito em Hormônios Tireoidianos

O principal hipotireoidismo congênito trata-se de uma herança autossômica recessiva, essa herança carrega um
gene com mutações no receptor do TSHR, impedindo estimulação da tireoide

Ao nascer, os sintomas são: Hipotonia, choro rouco, anemia e língua protrusa

O tratamento é a administração oral de t4

Hemoglobinopatias
Generalidades

Hemoglobinopatias são um grupo de doenças genéticas que alteram a produção, a quantidade ou a forma da
hemoglobina, prejudicando o transporte de oxigênio no organismo. Doenças hereditárias causadas por mutações
na cadeia alfa ou beta.
A hemoglobina do adulto é formada por duas subunidade alfa e beta, unidas pelo Heme. Enquanto a
hemoglobina fetal é formada por duas subunidade alfa e gama. É esperado que, com a maturação do feto, há
substituição da Hb fetal pela do adulto

A Hb fetal apresenta alta afinidade pelo oxigênio

O cromossomo 16 é responsável pela codificação da subunidade alfa (2 locus em cada cromossomo) . O

cromossomo 11 é responsável pela codificação das subunidades gama, beta e delta (1 locus em cada
cromossomo)

HbA1

5% da Hemoglobina presente no adulto é HbA1, formada por duas subunidade alfa e duas delta

Síndromes

Hemoglobinopatias são doenças hereditárias que, geralmente, são causadas por mutações nos genes para
síntese da cadeia alfa ou beta

É uma doença de alta incidência, dividida em três grupos:

1. Talessemias - Alteração na quantidade de Hb produzida (Quantitativa)
2. Variantes estruturais - Alteração no formato da Hb (Qualitativa)
3. Persistência hereditária da HB Fetal

Variantes estruturais

Caracterizam-se pela disfunção da estrutura da hemoglobina, em razão da alteração do tetrâmero/subunidades

sem alterar a taxa de síntese. A grande maioria trata-se de mutações de ponto, alteração de um único
nucleotídeo (Mutação Missense)

É divida em três classes, (1) Causam anemia hemolítica {destruição prematura dos glóbulos vermelhos}, (2)
Alteração no transporte de O2 e (3) Causam talassemia por redução de HB produzidas

Anemia Falciforme

Anemia falciforme é uma hemoglobinopatia associada a uma disfunção dos tetrameros Beta em razão de uma
mutação presente no cromossomo 11. Nesse sentido, a Hb falciforme apresenta como uma hemoglobina S,
formada por duas cadeias alfa e duas cadeia S (Mutação da subnuidade Beta).

Essas Hb S, quando sob baixa tensão de O2, vai apresentar afoiçamento. Em razão desse fenômeno pode
ocorrer obstrução de vasos sanguíneos e hemácias afoiçadas vivem menos tempo na circulação sanguínea e são
mais propensas à destruição, o que leva à anemia crônica.

Anemia falciforme apresenta-se como uma herança autossômica recessiva, sendo uma doença de alta incidência
populacional, mais frequentes em negros
O traço falcêmico é uma característica que indivíduos heterozigotos para o fenótipo apresentem resistência a
malária, em razão da capacidade de algumas Hb do corpo

Talassemias

Conhecida como Anemias do Mediterrâneo por estar mais presentes nas populações de mediterrâneo. As
talassemias tratam-se de alterações na síntese de Hemoglobina em razão de disfunções genéticas nos
cromossomos 11 e 16. Talassemia beta e alfa criam Hb disfuncionais, sofrendo hemólise (Morte das
hemoglobinas)

Alfa talassemia

Alfa-Talassemia trata-se de uma disfunção na produção das subunidade alfa, causando formação de tetrameros
somente com subunidade beta

É uma herança autssômica recessiva, causando deficiência na síntese de alfa-globina, graças a mutação no
cromossomo 16. É uma doença intrauterina e pós-natal, uma vez que a Hb fetal é formada por subunidades alfa,
podendo formar-se quadros de sofrimento fetal

A síntese das subunidades alfa é feita por duas regiões em cada cromossomo 16, dessa forma, a alfa talassemia
apresenta grau de expressividade variado (Conceito abordado em Padrões de Herança Monogênica).
Indivíduos com 1 ou nenhuma apresentam anemia grave/moderada em razão da talassemia

Beta Talassemia

Beta-Talessemia ocorrem devido a disfunção do cromossomo 11, causando formação de tetrameros somente
por subunidades alfa. é uma herança autossomica dominante, onde cada família com essa gene apresenta uma
mutação diferente (Mutações de ponto)

A deficiencia na cromossomo 11 causa deficiência na síntese da subunidade beta, causando tetrameros alfa. É
uma doença pós natal, pois a Hb adulto que irá utilizar subunidades beta

Sinais e sintomas

Anemia
Problemas de desenvolvimento neuromotor
Microcefalia
Problemas Hepáticos - Icterícia hemolítica, abordado em Fisiologia Hepática

Tratamento

transfusão sanguínea
Transplante de medula