INTERAÇÃO FÁRMACO-
ALVO
PROFª. IEDA SONEHARA
IEDA SONEHARA
ALVO:
Conceito
entidade tridimensional elástica,
geralmente constituída de
aminoácidos integrantes de
proteínas
apresenta estrutura estereoquímica
complementar à do fármaco
interage via de regra em sua
conformação preferida, formando
complexo unido por diversos tipos
de forças de ligação
complexação com fármaco resulta
em efeito farmacológico
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal, 2015
IEDA SONEHARA
Propriedades da interação fármaco- 3
alvo
dependente de conformação:
estereoespecífica
sítios múltiplos de ligação
interações específicas entre grupos
interação fluvastatina-alvo
funcionais
covalentes
não-covalentes
interações de alcance curto
PDB 1HWI
IEDA SONEHARA
4
Interação
rosuvastatina - HMG-CoA-Redutase
PDB 1HWL
IEDA SONEHARA
Aspectos COMO OCORRE A INTERAÇÃO
Eletrônicos
QUÍMICA ENTRE MOLÉCULAS?
IEDA SONEHARA
Conceito
interage via de regra em sua
conformação preferida,
formando complexo unido
por diversos tipos de forças
de ligação
complexação com fármaco
resulta em efeito farmacológico
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal, 2015
IEDA SONEHARA
7
FORÇAS DE INTERAÇÃO
interações fortes
interações fracas:
ligação covalente
interações eletrostáticas
efeitos irreversíveis
interação entre dipolos e/ou íons
de cargas opostas
interações fracas interação iônica
interação íon-dipolo
dependem da distância de separação
interação dipolo-dipolo
complementaridade efetiva ou latente
interações de Van der Waals
entre superfícies
ligações de hidrogênio
efeitos reversíveis
interações hidrofóbicas
tempo limitado
IEDA SONEHARA
8
Interações Iônicas
entre grupos de cargas opostas
carga formal
mais forte das ligações intermoleculares: 20-40 kJ mol-1
capacidade de formação de interação proporcional a 1/r
(r=distância entre grupos participantes)
alta probabilidade de ser a interação inicial (interação de reconhecimento) do fármaco ao
entrar no sítio de ligação
IEDA SONEHARA
9
Interações íon-dipolo & dipolo-dipolo
proporcionalidade da capacidade de formação de interação com dipolos
(r=distância entre grupos)
íon-dipolo: 1/r2
dipolo-dipolo: 1/r3
interações de dipolo-dipolo necessitam
de distância menor entre grupos
participantes para serem formadas
IEDA SONEHARA
10
Interações de Van der Waals
moléculas/grupos apolares apresentam dipolo induzido resultante de flutuação
local transiente
torna-se significante quando envolve a contribuição total de cadeias de C
mais favorecidas entre grupos semelhantes
IEDA SONEHARA
11
Interações de Van der Waals
interação dipolo - dipolo induzido (forças de London)
capacidade de interação proporcional a 1/r4
interação dipolo induzido - dipolo induzido
capacidade de interação proporcional a 1/r6
IEDA SONEHARA
12
Ligações de hidrogênio
interação dipolo-dipolo
especializada, mais forte que as aceptor de doador de
ligação de H ligação de H
normais
sobreposição de orbitais
ocorre sempre que um átomo de
H pode atuar como “ponte”
entre dois átomos
eletronegativos através de
interação fraca entre orbitais
depende da característica
deficiente em elétrons de um PATRICK, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 2023
átomo de H (dipolo positivo)
IEDA SONEHARA
Ligações de hidrogênio: 13
doadores & aceptores
DOADORES DE LIGAÇÃO H ACEPTORES DE LIGAÇÕES H
presença de H deficiente em elétrons apresentam pares de elétrons livres; quanto
maior a densidade eletrônica, mais forte a
átomo H ligado a átomos eletronegativos ligação
N 1 ligação
N quaternário: excelente doador de O 2 ligações (2 pares de e– livres)
ligações H devido à carga positiva F aceptor fraco!
(excesso de eletronegatividade?)
S aceptor muito fraco
(e- livres na 3ª camada, maior e muito difusa)
–SH atua como doador de ligação H
Aceptores de ligação de hidrogênio
PATRICK, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 2023
14
IEDA SONEHARA
IEDA SONEHARA
15
Ligações de hidrogênio: exemplos
IEDA SONEHARA
16
Ligações de hidrogênio: exemplos
IEDA SONEHARA
17
Interações Hidrofóbicas
interação em cadeias ou subunidades
apolares em meio aquoso
organismo = meio aquoso solvatação
de moléculas (fármaco) e
macromoléculas (alvo)
dessolvatação necessária para interação
entre fármaco e alvo
interação hidrofóbica: resultante de
ganho de entropia na interação entre
dois grupos apolares com dessolvatação
das moléculas
PATRICK, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 7th ed., 2023
IEDA SONEHARA
Anel aromático 18
Interações cátion-
características eletrônicas do anel
aromático:
rico em elétrons em sua face: duas
nuvens de elétrons (acima e
abaixo do anel)
deficiente em elétrons nas bordas
inversão de polaridade na presença
de substituintes retiradores de
elétrons
possui momento quadrupolo
interação cátion- entre grupos
carregados positivamente e face do
anel aromático
KENNEDY, C.R. et al. Ang. Chem. Int. Ed., v.55, p. 12596-12624, 2016.
DOI: 10.1002/anie.201600547
IEDA SONEHARA
19
Interação cátion- : exemplo
HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
Anel Aromático 20
Empilhamento -
ocorre entre anéis
aromáticos/heteroaromáticos
FOKOUE, H.H. et al. Quim. Nova, São Paulo, v. 43, n.1, p. 78-89, 2020.
polarização das nuvens eletrônicas
orientação relativa dos anéis variável
paralela
empilhado
deslocado
empilhamento em T
Empilhamento - : DNA
KARABIYIK et al. Phys. Chem. Chem. Phys., v. 16, n.29, p, 15527-15538, 2014.
21
IEDA SONEHARA
IEDA SONEHARA
22
INTERAÇÃO FÁRMACO-ALVO:
exemplos
IEDA SONEHARA
23
AMINOÁCIDOS
resíduos hidrofóbicos: alifáticos & aromáticos
IEDA SONEHARA
24
AMINOÁCIDOS
resíduos polares: carregados & neutros
IEDA SONEHARA
25
ATORVASTATINA
PDB 1hwk
PDB 1hwk
IEDA SONEHARA
26
Aspectos E A CONFORMAÇÃO DAS
Estéricos
MOLÉCULAS?
IEDA SONEHARA
27
Salbutamol
ligado ao
receptor -
adrenérgico
Complementaridade
estereoquímica
(espacial)
Interações
• conformação
preferida
• forças de ligação
IEDA SONEHARA
28
Complementaridade Espacial
fármaco-alvo: estruturas complementares
aspectos espaciais da molécula do fármaco: estereoquímica
PATRICK, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
29
Isomeria: diferenças na interação
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal, 2015
IEDA SONEHARA
30
http://www.chem.ucalgary.ca/courses/351/Carey5th/Ch07/ch7-1.html
IEDA SONEHARA
31
Isômeros Geométricos e de Posição
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal, 2015
IEDA SONEHARA
32
Enantiômeros
imagens especulares
diferentes afinidades levando a diferenças em atividade intrínseca e/ou
intensidade de ação
HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
33
Isômeros R/S: encaixe no alvo
IEDA SONEHARA
34
Efeitos biológicos de estereoisômeros:
exemplos
talidomida cetamina
S-talidomida: sedativo, teratogênico S-cetamina: anestésico
R-talidomida: sedativo, sem atividade R-cetamina: psicótico com ação
teratogêni\ca anestésica mínima
IEDA SONEHARA
35
Efeitos biológicos de estereoisômeros:
exemplos
metildopa cloroquina
S--metildopa: vasopressor antimalárico
R--metildopa: inativo isômeros R e S possuem mesma atividade
e potência
IEDA SONEHARA
36
Efeitos biológicos de estereoisômeros:
exemplos
dietilestilbestrol
Isômero cis possui 7% da atividade do
isômero trans
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal, 2015
IEDA SONEHARA
37
Conformações (confôrmeros)
BRUICE, P.Y. Organic Chemistry Study Guide & Solutions Manual. 4th ed. Prentice
Hall, 2004.
variações de arranjo espacial envolvendo rotação de ligações covalentes sigma
IEDA SONEHARA
38
HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
39
HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
40
Conformações &
ação de
fármacos:
Acetilcolina
Interação em dois receptores
diferentes, dependente da
distância entre cabeça polar
carregada e área de alta
densidade eletrônica
Adaptado de HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry, 2023
IEDA SONEHARA
região de 41
interação
grupo CH3 causando impedimento
estérico para interação
IEDA SONEHARA
42
A basic introduction to drugs, drug targets, and molecular interactions
Bentham Science Publishers
https://youtu.be/nF2sKS1F-O8
IEDA SONEHARA
43
REFERÊNCIAS
BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química Medicinal. 3a. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
FOKOUE, H.H.; PINHEIRO, P.S.M.; FRAGA, C.A.M.; SANT’ANNA, C.M.R. Há algo novo no
reconhecimento molecular aplicado à Química Medicinal? Quim. Nova, São Paulo, v. 43,
n.1, p. 78-89, 2020. DOI: https://doi.org/10.21577/0100-4042.20170474
HARROLD, M.W.; ZAVOD, R.M. Basic Concepts in Medicinal Chemistry. 3rd. ed.
Bethesda: ASHP, 2023.
KNITTEL, J.J.; ZAVOD, R.M. Foundational Principles and Functional Group Impact on
Activity. In: ROCHE, V.F.; ZITO, S.W.; LEMKE, T.; WILLIAMS, D.A. Foye’s Principles of
Medicinal Chemistry. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2020.
PATRICK, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5th ed. Oxford: Oxford University
Press, 2013; 6th ed., 2017; 7th ed. 2023.
RCSB PDB - Protein Data Bank. Disponível em: https://www.rcsb.org/. Acesso em 30 Jul.
2021.
