Antimicrobianos - Introdução

A relação PK/PD maior que a CIM (Concentração Inibitória Mínima) a concentração

plasmastica do farmaco deve estar maior que a conc inib minima

●​ Mecanismo diferente das classes, diferencie

●​ Qual medicamento causa tal efeito
●​ Em tal situação que medicamento é apropriado
●​ Explique o mecanismo de tal classe e pq ele pode ser utilizado para tal caso

Introdução aos antimicrobianos

●​ Fármaco deve matar (microbicida) ou inibir (microbiostático) e ter efeitos mínimos no

hospedeiro

Locais de ação dos antimicrobianos

●​ Inibidores da síntese da parede celular
●​ Inibidores da transcrição e tradução
●​ Inibidores da síntese e integridade do DNA

Preceitos que devem ser seguidos no tratamento com ATM

●​ 1-Sensibilidade do microorganismo ao ATM
●​ 2-Dose ideal de ATM no paciente - no foco infeccioso coloca o fármaco no CIM
●​ 3-Esquema posológico que maximize o efeito antimicrobiano (conhecimento sobre a
relação PK/PD do fármaco).

Relação PD/PD - formato da curva de concentração-tempo é importante para a eficácia do ATM

●​ Analisa o período que o fármaco permanece acima da CIM ( conc. Inibitória mínima )

RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

ADQUIRIDA
●​ Mutação de genes já existentes ( cromossomo ou plasmídeo)
●​ Aquisição de genes ( Transformação, transdução, conjugação )
CONSTITUTIVA
●​ Espécies intrinsecamente resistentes:
●​ Pseudomonas aeruginosa;
●​ Acinetobacter baumanni;
●​ Enterococcus sp.

INFECÇÃO HOSPITALARES MULTIRRESISTENTES:

●​ Atenção à ventilação mecânica, cateteres vasculares, sonda vesical/uretral e infecções
de feridas operatórias
ANTIMICROBIANOS QUE ATUAM SOBRE A PAREDE CELULAR

Gram Positivas
●​ Simples, composto basicamente por peptidoglicano, camada espessa

Gram Negativos
●​ Camada delgada de peptidoglicano ( menos ), possui membrana externa e mais
complexa

Fármacos atuam no peptidoglicano, logo tem melhor ação nas gram positivas

SÍNTESE DA PAREDE CELULAR

●​ Sintese de monomeros de peptidoglicano ( formado por NAG e NAM )
●​ Estes monomeros são transp para fora da membrana e add a cadeia
●​ Enzima transpeptidase (PBP) cria ligações cruzadas entre essas cadeias, formando
uma rede rígida

Mecanismo de ação

-BETA-LACTÂMICOS: inibe a sintese do peptidoglicano

●​ Atuam na enzima transpeptidase, impedindo que forme as ligações cruzadas,
impedindo a formação final da camada espessa de peptidoglicano

Quando essa camada não é formada, ocorre uma desestabilização e a bactérias morre -
Bactericidas

Resistências:
1- Produção de Beta-lactamases - rompem o anel beta lactâmico, inativando o antibiótico
2- Mutações nas transaminases, diminuir a entrada do fármaco na bactéria ou aumentar a
saída do medicamento bomba de efluxo

Pode ser amenizado junto com outro fármaco, que vai interagir com essas enzimas
Ex: Sulbactam, Ácido Clavulânico - Clavulanato

PENICILINAS
3 grupos
●​ Naturais - G e V
●​ Resistentes às B-lactamases - oxacelina, meticilina
●​ Espectro ampliado - amoxicilina, ampicilina
Penicilina G
Ex: benzatina e procaína
●​ Intramuscular
●​ Liberação lenta, n necessita repetir dose
●​ Espectro Gram-Positivas - pneumonia, febre reumática,
●​ Não é de escolha no Gram-negativo
●​ Sifilis - Dose única
●​ Profilaxia febre reumática - 1x ao mes

Penicilina V - Fenoximetilpenicilina Potássica

●​ Via oral
●​ Espectro estreito, principalmente gram positiva
●​ Indicado infecções menores ex: abscesso dentário

Penicilinas Resistentes às B-Lactamases -oxacelina, meticilina

●​ MRSA - staphylococcus aureus resistentes a meticilina
●​ Meticilina - não é mais utilizada - protótipo
●​ Oxacilina - EV - Staphylococcus - indicada infecções de pele e tecidos moles
●​ Espectro principalmente as gram positivas, sensíveis a penicilinas

Penicilinas de Espectro Ampliado

-Aminopenicilina
●​ Amoxicilina ( VO ) e Ampicilina ( VO, injetável )
●​ Tratamento contra H. pylori

-Antipseudomonas
●​ Carbenicilina, Ticarcilinna
●​ Ação contra as pseudomonas
●​ Infecções mais graves, hospitalares, Gram negativos
●​ Ativa contra Klebisiella

EA
●​ Geralmente leves e moderados
●​ Diarréia, náusea, nefrite, anemia

Mecanismos de evasão
●​ Diminuição da abs do fármaco ( farmaco tem que estar no espaço periplasmático )
●​ Produção das enzimas beta lactamases - degradam beta lactamicos ( mais
importante pq a sua incidencia é mt alta, mts MO conseguem produzir e existem varios
tipos
- Beta Lactamase Classe A-B-C-D
 Contra isso temos uma solução - Inibidores de Beta-Lactamases: Ácido clavulânico,
Sulbactam, Tazobactam, Avibactam
●​ Inibidores suicidas das B-lactamases - usar com cautela - pra evitar que percam a
eficácia, utiliza primeiro isolado e depois faz associação
●​ Há MO que podem ser sensíveis a inibidores de B-lactamases
●​ Doses altas e baixas - não tem relação com EA - Peniciloil dependentes, geneticas
ou cruzadas - alergico a penicilina G, nao pode usar nenhuma penicilina

CEFALOSPORINAS

●​ 1 geração Espectro de ação

em gram positiva
●​ 4 e 5 geração amplo espectro
e mais recentes
●​ Nefrotoxicidade( dificil sozinha - Diarreia
●​ Intolerancia ao álcool -
A interação causa ressaca potencializada

1 GERAÇÃO
●​ Principalmente gram positiva
●​ Alternativa para alérgicos a penicilina
●​ Streptococcus e Estafilococos
●​ Não tem boa ação no licor

2 GERAÇÃO
●​ Infecção de vias aéreas superiores, abdominais, pelvicas
●​ Espectro maior
●​ Não cobre pseudomonas e enterobacterias

3 GERAÇÃO
●​ Melhor ação em gram negativas
●​ Infecções mais graves resistentes a outros farmacos
●​ Atravessam BHE
4 GERAÇÃO
●​ Cefepina
●​ Infecções graves hospitalares
●​ Enterobacterias e Pseudomonas

5 GERAÇÃO
●​ Ceftarolina
●​ Casos resistentes a Penicilina
●​ MRSA

EA
●​ Excreção renal
●​ Reação cruzada com penicilina -possuem anel semelhante, nao adm junto
●​ Alérgicos a penicilina nao utilizar ceflosporinas
●​ Ceftriaxona ( 3 geração ) - toxico ao trato hepatobiliar
●​ 3-4 geração melhor penetração no líquor ( caso de meningite )

CARBAPENÊMICOS - último recurso para tratar infecções

●​ Imipenem
●​ Deixar para infecções mais graves
●​ Espectro muito amplo
●​ Resistentes a muitas B-lactamases, mas não a MRSA
●​ Uso de infecções graves e multirresistentes, especial em ambiente hospitalar
●​ Não utilizar em infecções corriqueiras

26min
MONOBACTÂMICOS
●​ Aztreonam
●​ 1 anel beta lactamico
●​ Espectro restrito a gram-Negativos aeróbias apenas
●​ Pseudomonas, E coli, acinetobacter
●​ Uso em infecções graves de gram negativos, não tem reação cruzada a penicilina
●​ Resistentes B Lactamases
●​ Carbapenemase varre tudo, degrada tudo e Aztreonam não aguenta - Beta Lactamicos
não resiste
●​ Só usar quando não houver outro antibiotico (farmaco de reserva) - causa resistencia
rápido
●​ Pode ser adm em doses altas -
-GLICOPEPTÍDEOS:
●​ Se liga no local que a enzima transpeptidase iria se ligar, impedindo a ligação
cruzada

GLICOPEPTÍDEOS
●​ Classe de quando B-lactamicos nao funcionam
●​ Vancomicina (VO) - Clostritium difficile - Infecções ADM via parenteral - dá pra usar
EV na via oral pra tratar gastroenterites
●​ Atuam na D-Alanina
●​ VANCOMCINA - Atuam em Gram positivas, MRSA
●​ Natural, sintetizada por um MO - S. orientalis
●​ Farmaco de reserva - utilizada em infecções multirresistentes
●​ Disfunção renal é melhor nem utilizar - EA - Nefrotoxicidade ( derrete o rim )
●​ Segurança bem ruim em relação a beta lactamicos
●​ Ototoxicidade ( surdo para sempre )

Mecanismo
●​ Age no peptidoglicano - inibe a ligação cruzada - causando desestabilização da celula
●​ Efeito bactericida

EA
●​ Sindrome do Homem vermelho ou pescoço - rubor, prurido após adm rápida de
vancomicina - adm mais lentamente

POLIMIXINAS
●​ Ativa contra bact multirresistentes - Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter
●​ Lipopeptídeos que possuem características anfipática ( soluvel em agua e lipideos )
●​ Origem Natural ( bacillus sp )
●​ MECANISMO: age na PC, nos componentes lipídicos, membranas plasmáticas
externas e internas - detergente catiônico, consigam se ligar a componentes
lipídicos, principalmente os lipopolissacarídeos, fosfolipídios desestruturando
elas ( poros )
●​ Limitado a Gram Negativas aeróbias
●​ Resistencia quando a bact consegue modificar os lipideos de membrana externa
-Acinetobacter e Klebisiela
●​ Nem usar se houver disfunção renal - Nefrotóxico dose dependente
 Mecanismo de Ação Sobre a Síntese Proteica

ANTIBACTERIANOS

●​ RNA mensageiro - transcrição - molde para produzir proteinas

●​ RNA transportador - aminoácidos

●​ RIbossomos importante para ancorar e receber os aminoacidos

●​ Interação e Sintese da proteina

Mecanismo da sintese Proteica

●​ Rna transp traz aminoacido, occorre lig peptidica
●​ Rna Transp sai do sitio A para o sitio P - libera o sitio A
●​ Um novo RNA transp pode trazer outro aminoacido

Ribossomo 30S e 50S

●​ São antimicrobianos pq conseguem diferenciar os ribossomos 40S e 60S dos humanos
●​ Alvo dos fármacos são os Ribossomos
●​ 2 grupos de fármacos -

Fármaco afinidade sobre a 30S ( etapa 1 da SP )

●​ Prejudicial a sintese proteica
●​ Inibe a iniciação da sintese proteica ( inicio ou durante )
●​ Evitar interação do RNA transp com RNA mens

Fármaco afinidade sobre a 50S ( etapa 2-3 da SP )

●​ Inibição da transpeptidase ( realiza lig cruzadas)
●​ Inibe translocação do sitio A para o sitio P

Resultado Final: Inibir a Síntese Proteica

AMINOGLICOSÍDEOS - ex: Gentamicina

●​ Usa em casos graves
●​ Grupos de carboidratos aminados
●​ Amino açúcar policátion
●​ Bactericida
●​ Se liga a subunidade 30S e não se desliga mais - mais grave efeito na bactéria
 ●​ Espectro Limitado - gram negativas aeróbias, se combinar com penicilina ou
vancomicina - algumas gram positivas - beta lactamicos e vancomicina abre as
portas e aminoglicosideo penetra - casos graves
●​ Membrana externa atravessa facilmente pelos canais aquosos
●​ Relação PK/PD CPMAx sobre CIM - efeito maximizado quando a concentração
plasmática do fármaco está maior que a CIM - (dá um fármaco por dia pra aumentar
a concentração )
●​ Mantém efeito bactericida mesmo quando a concentração abaixa
●​ Usos: Pneumonia, endocardite bacteriana, Sepse, Pseudomonas Aeroginosa
●​ Ototoxicidade - Se concentra nos rins e orelha interna (25% surdez)

TRETRACICLINAS
●​ Doxiciclina e Minociclina
●​ Bacteriostático ( poder menor )
●​ Gram Positivas
●​ Ação contra bactérias Atípicas - riquetsias, micoplasmas, clamídias - Antraz
●​ Tigeciclina utiliza para resistentes a Tetraciclina - só em casos mais graves internados
●​ Usos: Infecções trato respiratório - MRSA - MSSA (doxiciclina, minociclina ) –
Vancomicina tb é
●​ EA - hepatotoxico em nefropatas - deposição em dentes e ossos
●​ CI - crianças e grávidas
●​ Melhor ABS - Estômago vazio
●​ Ruim ABS com Antiácido e leite ( cation divalentes )

MACROLÍDEOS
●​ Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina
●​ Bacteriostáticos - Bacterias Gram Positivas
●​ Usos: Pneumonia comunitária, H. pylori, Coqueluche

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA - INIBIDORES DA SINTESE PROTEICA (30S ou 50S)

●​ Inibir o farmaco de atingir o alvo - no caso o citoplasma - para alcançar os ribossomos -
Bloqueio da Absorção - AMINOGLICOSÍDEOS
●​ BOMBA DE EFLUXO desenvolve - retirada do fármaco - Macrolídeos e Tetraciclinas
●​ Destruição Enzimática
●​ Mutação dos Ribossomos - diminuição da afinidade ( quase todas as classes ) -
principal - mutação de resistencia mas função permanece
ANTIMICROBIANOS COM AÇÃO NO ÁCIDO NUCLEICO
●​ Interferem no DNA e RNA bacteriano

SULFONAMIDAS - PIRIMIDINAS
●​ Primeiros fármacos antibacteriano desenvolvido - diminuído uso - resistencia
●​ São administradas juntas
●​ Sulfanilamida, Sulfametoxazol, Sulfassalazina
●​ Sulfonamidas são Análogos do PABA - subst endogena prod nos MO e Bact.
●​ Bacterostáticos - amplo espectro de MO - ativa contra protozoários e fungos
●​ Ativo contra toxoplasmose
●​ Utiliza-se associado com uma pirimidina - Trimetoprima e pirimetamina - V O

●​ Os dois atuam na mesma rota biossintetica - ação sinérgica (multiplica os efeitos)

●​ Biossintese do ácido fólico
●​ Produzido atraves da Pteridina + PABA
●​ Mecanismo: Sulfonamidas inibe a formação do ac folico (1 etapa) e pirimidinas inibe a
formação do ac folinico ( 3 etapa )
●​ Humano obtem ácido fólico atraves da dieta
●​ Juntos inibem a formação do DNA e RNA
●​ Razão de 20:1 ( sulfametoxazol + trimetoprima ) - pico de sinergismo

●​ Usos: Nocardia e Pneumocystis (fungo) - Pneumonia

●​ Tratamento da TOXOPLAMOSE (Protozoário)
●​ Pirimetamina - uso longo é possivel inibir a dihidro folato humana - toma ac folinico
●​ Sulfassalazina ( n é de 1 escolha ) - Gastroenteritis - não é abs pelo TGI ( ali fica )
●​ EA - SULFAS: Hepatite - Hipersensibilidade - Insufc renal - Reversível impedindo a
formação de cristais - PACIENTE INGERIR MAIS ÁGUA
●​ EA - PIRIMIDINAS - mielotoxicidade
●​ IM - Inibem o metabolismo de outros fármacos - conc plasmatica deles aumenta e tem
efeito toxico
●​ Dificil MO ter resistencia a associação de 2 fármacos

QUINOLONAS
●​ Ciprofloxacino
●​ Farmacos mais novos e efetivos
●​ Antibacteriano de amplo espectro - BACTERICIDAS
●​ Subgrupo Fluorquinolonas - Cpmax/cim - potencia alta ( pouca qnt e grande efeito
●​ MECANISMO - Inibem topoisomerase IV - Gram Positiva ( fitas sintetizadas, devem ser
cortadas, topo IV atua cortando ) - inibe separação do DNA, inibe proliferação
●​ DNA-girase - Gram Negativo - evita lesão no DNA devido o DNA aberto (espiralamento)
- lesão no DNA -> morte do MO
●​ Fármacos de RESERVA (se 1 linha falho) - mais eficaz que sulfas ou Beta Lactamicos
●​ USOS: Infecção trato urinario, ossos, pé diabético, trato respiratório
●​ EA: nauseas, vomitos, artrite, dor articular (bem distribuido), fototoxicidade (absorve
radiação UV do sol
●​ RESISTÊNCIA - (não mt imp) - Resistencia a uma quinolona leva a resist cruzada a
outra - ideal mudar de classe
●​ Precisam estar no citoplasma - abs diminuida ou retirada do citoplasma por bomba de
efluxo - mutação na DNA girase ou Topisomerase IV - Produção de proteina que
protege das ações das quinolonas