Princípios da Farmacologia 💊

Farmacocinética e Farmacodinâmica

Farmacologia
Prof Fernando Pinheiro de Souza Neto - ✉️ [email protected]
Farmacologia

• Ciência que estuda os efeitos dos

fármacos no organismo
• Fármaco:
• Substância química que interage
com um parte do corpo com a
finalidade de alterar um processo
biológico existente
• Aumentar ou reduzir a função de
uma célula, tecido ou órgão
• NÃO CRIA UMA FUNÇÃO NOVA
Farmacologia

• Quais interações?
• Movimento pelo corpo
• Farmacocinética
• Interação com os seus locais de ação
• Farmacodinânica
• Como o fármaco gera o seu efeito no
corpo
• Mecanismos de ação
• Efeitos indesejáveis sobre o corpo
• Toxicologia
Corpo Fármacos
Farmacocinética
O que o corpo faz
com o fármaco

Farmacodinâmica
O que o fármaco
faz com o corpo
Fármacos

• Inúmeros disponíveis atualmente

• Tratamento e prevenção de
diferentes doenças

• Agem em diferentes locais do corpo

• Se deve pelas diferentes estruturas

químicas e a sua interação com
diferentes receptores
Receptores

• Proteínas e estruturas responsáveis por

desempenhar funções
• Local de ação dos fármacos
• A ligação do fármaco vai modificar seu
funcionamento
• Dentro do receptor há um local em que o
fármaco vai interagir
• Sítio de ligação
• Interação química das moléculas do
fármaco com as moléculas do receptor
• Esquema chave-fechadura
Receptores
Diferentes tipos de ligações entre fármacos e receptores
Receptores
Tipos de interações farmaco-receptor
Receptores

• Farmacodinâmica • Agonistas
• Estudo a interação fármaco-receptor e • O fármaco se liga ao receptor
seus efeitos e causa ativação do alvo

• Receptores são encontrados em 2 • ✅ Ativa ou ❌ Inativa

estados: ATIVO e INATIVO

• Exemplo: Canal iônico - Ativo: aberto;

Inativo: fechado • Antagonistas
• A interação pode ou não produzir efeito • O fármaco se liga ao receptor e
não modifica a atividade do alvo
• São classificadas como:
• Previne a ativação ou a inativação
Agonistas
Tipos

• Integrais
• Ativação do alvo ocorre até o grau máxima
• Eficácia máxima
• Parciais
• Resultam em uma atividade submáxima
• Menor que 100%
• Inversos
• Estabilizam o receptor em sua forma inativa
Antagonistas
Tipos

• Competitivos
• Bloqueiam diretamente o sítio de ligação do receptor
• Competem com o agonista endógeno pelo receptor
• Não Competitivos
• A ligação não ocorre no sítio de ligação principal do receptor (sítio alostérico)
• Modifica a receptor, impedido a ligação do agonista endógeno
• Ligação irreversível no sítio de ligação convencional
Antagonistas
Tipos
Antagonistas
Tipos

• Sem receptores
• Químicos: Inativam o agonista antes dele exercer seu efeito
• Fisiológicos: Geram um efeito contrário ao efeito gerado pelo agonistas
• Ocorre em diferentes receptores
Antagonistas
Tipos
Farmacodinâmica
O que é?

• Estuda a interação entre o

fármaco e os receptores

• Alterações nas atividade

bioquímica e biofísicas do
receptor

• Ajuda estabelecer doses

apropriadas

• Avalia a potência e eficácia do

fármaco
Curva dose-resposta

• Observação do efeito terapêutico

a medida que a dose é aumentada

• Emáx
• Efeito máximo - aumentar a
concentração não irá gerar mais
efeito
• EC50
• É a concentração do fármaco
necessária para gerar 50% do
efeito máximo
Conceitos farmacodinâmicos

• Eficácia
• Está relacionado com o valor de
Emáx

• Se um fármaco possui uma Emáx

maior ele é mais eficaz

• Potência
• Está relacionado com a EC50
• Se um fármaco possuir a EC50
menor ele é mais potente
Qual fármaco é mais eficaz e
qual é mais potente?

Morfina é
mais eficaz

Buprenorfina é
mais potente
Curva dose-resposta
Diferentes antagonismos

• Competitivo
• Redução da potência
• Mesma eficácia
• Necessita de uma contração
maior do agonista para gerar o
efeito
Curva dose-resposta
Diferentes antagonismos

• Não competitivo
• Redução da eficácia
• Mesma potência
• Aumentar a concentração do
fármaco não vai aumentar a
eficácia
Índice terapêutico (IT)

IT = TD50/ED50

• TD50
• Dose em que 50% da população
apresenta efeito toxico

• ED50
• Dose em que 50% da população
apresenta efeito terapêutico
Índice terapêutico

• IT↓ baixo = fármacos mais

perigosos

• A dose tóxica é próxima da

dose terapêutica

• IT↑ alto = fármacos mais

seguros

• A dose tóxica é longe da dose

terapêutica
Índice terapêutico

• Reflete a segurança dos

medicamentos em relação à dose
tóxica
• Não reflete a incidência de efeitos
adversos dos medicamentos
• Talidomida
• Possui alto IT
• Década de 60 o uso em gestante
levou a efeitos teratogênicos –
“bebês da talidomida"
Farmacocinética

• Junção das palavras:

Fármaco + Cinética

• Fármaco – Substância com fim

medicinal

• Cinética – Movimento
• Quais movimentos que o
fármaco pode fazer em nosso
organismo?
Farmacocinética

• Foco na quantidade de fármaco que se encontra no plasma

sanguíneo – Concentração plasmática

• Uso:
• Desenvolvimento de novos fármacos
• Individualização da dose
• Melhorar os efeitos terapêuticos e/ou reduzir efeitos colaterais
• Monitoração terapêutica do fármaco
ADME
Absorção, distribuição, metabolização e excreção
Interação
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Absorção

• Movimento do fármaco do local

de administração para o plasma
sanguíneo

• Para o fármaco chegar na

corrente sanguínea é preciso
ultrapassar algumas barreiras:

• Barreira biológica –
Membrana plasmática

• Barreira química – Diferentes

pH em nosso organismo
Barreira Biológica
Membrana Plasmática

• Barreira semipermeável seletiva

• Centro hidrofóbico
• Proteínas de membrana
• Fármacos hidrofóbicas ✅ –
atravessam a membrana
diretamente

• Fármacos hidrofílicos ❌ – não

atravessam a membrana
diretamente
Transporte pela membrana

• Difusão através dos lipídeos

• Fármacos pequenos e não polares
(apolar, hidrofóbico ou lipofílico)

• Transporte passivo – sem gasto de

energia

• Difusão através de canais

• Fármacos polares (hidrossolúveis)
• Transportado através de canais de
cátions e ânions
Transporte pela membrana

• Transportadores/Carreadores
• Fármacos grandes polares
(hidrossolúveis)

• Proteínas específicas realizam

o transporte para o interior da
célula

• Transporte ativo – Gasto de

energia
Barreira química
Partição/sequestro pelo pH

• Fármacos consistem em ácidos e bases

• Cada fármaco possui um valor de pKa diferente
• pKa = constante de dissociação ácida
• Valor de pH em que metade das moléculas se encontram na sua forma
ionizado e metade em sua forma não ionizada

• A forma não ionizada tem mais facilidade em atravessar a membrana

plasmática
Barreira química
Partição/sequestro pelo pH

Ácidos fracos Ácidos fracos Bases fracas

Bases fracas
em meio em meio em meio
em meio
ácido básico básico
ácido
Se mantém em sua Se mantém em sua
Se mantém em sua Se mantém em sua
forma não ionizada forma não ionizada
forma ionizada forma ionizada
(molecular) (molecular)
Barreira química
Partição/sequestro pelo pH

• Importantes consequências
• Fármacos antimaláricos – aprisionamento do fármaco no vacúolo
digestório, levando a morte do parasita

• Acidificação da urina – leva a aumento da expressão de bases fracas,

diminui a expressão de ácidos fracos

• Alcalinização da urina – tem efeito oposto ao de cima.

Biodisponibilidade

• É a quantidade de fármaco que atinge a circulação em relação a quantidade

de fármaco administrado

• Depende de vários fatores:

• Via de administração
• Forma química do fármaco
• Fatos especificadas do paciente
Vias de administração

• São projetadas para tirar proveito de

moléculas de transporte,
compatibilidade com a composição
química e outros mecanismos
• Facilidade de administração e
aceitação pelo paciente

• Tipos:
• Enteral – sistema digestório
• Parenteral - não enteral
• Membrana mucosa
• Transdérmica
Via Enteral
Vias de administração

• Via mais simples de administração

• Vantagens:
• Fácil e conveniente autoadministração
• Deglutição tem menos chances de causar infecções
• Desvantagens:
• Expõe o fármaco a um ambiente ácido (ácido estomacal) – limita a absorção
• Biodisponibilidade lenta
Via Enteral
Vias de administração

• Durante todo o percurso o fármaco precisa

se manter estável

• O fármaco precisa vencer a barreira

biológica das células enterais

• A absorção enteral é dependente:

• Tamanho da molécula
• Caráter hidrofóbico
• Fármacos hidrofílicos são absorvidos
somente com o auxilio de transportadores
Metabolismo de primeira passagem
Vias de administração

• Todo fármaco absorvido pelo intestino

delgado são transportados pelo
sistema porta antes de atingir a
circulação sistêmica (CS)

• Função de proteger o corpo contra

toxinas

• As substâncias são levadas para o

fígado para serem metabolizada antes
de atingirem a CS
Metabolismo de primeira passagem
Vias de administração

• Uma fração do fármaco é metabolizado antes de atingir a circulação

sistêmica

• A fração é variável de fármaco à fármaco

• Esse metabolismo é considerado na dosagem do medicamento
• Assegurar uma concentração efetiva na corrente sanguínea
• Fármacos administrado por vias não enterrais não sofrem esse
metabolismo
Via Parenteral
Vias de administração

• Administração direta: • Controle da dose liberada

• Circulação sistêmica • Maior rapidez em casos de
emergências
• Líquido cerebrospinal • Desvantagens:
• Tecido vascularizado (músculo) • Maior risco de infecções
• Vantagens: • Necessidade de um profissional
treinado
• Supera as barreiras impostas pela • Maior potencial de toxicidade
via enteral
(administração errada)
• Rápida disponibilidade na corrente
sanguínea
Via Parenteral
Vias de administração

• As vias parentais apresentam

tempos de absorção diferentes

• Depende do fluxo sanguíneo

• Na administração intravenosa
NÃO HÁ ABSORÇÃO Qual das vias apresenta maior
velocidade de absorção?
• Fármaco já se encontra
disponível na corrente Via subcutânea Via intramuscular
sanguínea
Tecido adiposo, pouco Tecido muscular, bem
vascularizado vascularizado
Membrana mucosa
Vias de administração

• Administração através dos diferentes epitélios

mucosos
• Sublingual, ocular, pulmonar, nasal, retal,
urinário, e do trato reprodutor

• Mucosas são bem vascularizaras

• Rápida absorção
• Administração direta no órgão-alvo
• Fácil autoadministração
• Sem as limitações da via enteral
Membrana mucosa
Vias de administração

• Utilizada em emergências
• Crises de asma
• Controle da pressão
• Ansiedade
• Formas farmacêuticas:
• Gostas, comprimidos de rápida
dissolução, aerossóis e supositórios
Transdérmica
Vias de administração

• Absorção através da pele

• O fármaco atravessa os tecidos
subcutâneos e atinge, posteriormente, a
corrente sanguínea

• Somente fármacos altamente lipofílicos

podem ser utilizados nessa via

• Muitas barreiras biológicas

• Utilizado para fármacos de liberação contínua
• Sem risco de infecção e fácil administração
Concentração plasmática

• O fármaco precisa estar em uma

concentração mínima no seu sítio de
ligação para exercer efeito

• A curva de concentração plasmática é

dependente da via de administração

• CME: mínimo necessário para haver

efeito

• CMT: além irá gerar efeitos tóxicos

• Cmáx: Pico de concentração
relacionado ao efeito farmacológico
Concentração plasmática

• Fármaco A é absorvido mais rápido em

relação aos outros

• Atinge o pico de concentração mais

rápido

• Excreção mais rápida

• Fármaco C é absorvido mais lentamente
• Demora mais para atingir o pico de
concentração

• Excreção mais lenta - fica mais tempo

na corrente sanguínea
Concentração plasmática em diferentes
vias de administração
Bioequivalência

• A capacidade de fármacos similares

manterem a mesma concentração
plasmática
• 1999 – Lei dos genéricos
• A livre fabricação de medicamentos de
referencia que perderam a patente
• O medicamento genérico precisa ter
bioequivalência
• Intercambialidade com o medicamento de
referência
• Precisam ser 35% mais barato que o
referência
ADME
Administração, distribuição, metabolização e excreção
Distribuição

• Para o fármaco atingir seu alvo farmacológico, ele precisa se

distribuído por todo o organismo pela circulação sanguínea.
• O sistema linfático também participa do processo de distribuição,
mas em menor quantidade.
• Órgãos com alto fluxo sanguíneo terão a concentração de fármaco
aumentada rapidamente após a absorção.
• Cérebro, fígado e rins
Volume de distribuição (Vd)

• Quantifica a distribuição do fármaco após

a administração

• Fármacos com baixo Vd, ficam retidos no

plasma

• Fármacos com alto Vd são mais Volume de líquido necessário

distribuídos pelos tecidos
para conter a dose de fármaco
• Fármacos ligados a proteínas (Q) em um concentração
plasmáticas possuem baixo Vd plasmática (Cp)
Volume de distribuição (Vd)

• Afeta diretamente a quantidade de fármaco a ser administrada

• Fármacos com baixo Vd:
• Baixa dose é suficiente para a chega do fármaco ao seu local de ação
• Fármacos concentrados nos vasos sanguíneos
• Fármaco com alto Vd:
• Alta dose é necessária para a chegada do fármaco no local de ação
• Fármacos se concentram em diferentes tecidos
Proteínas plasmáticas

• Proteínas presentes dentro da corrente sanguínea

com diversas funções
• Interferem diretamente no volume de distribuição
• Fármacos se ligam à proteínas plasmáticas durante
a sua distribuição
• Ligação de baixa afinidade
• Temos uma porção livre e uma porção ligada à
proteína
• Somente a porção livre sai da corrente
sanguínea e exerce seu efeito terapêutico
Metabolismo
Biotransformação

• Modificação da estrutura do fármaco

para facilitar a sua retirada do
nosso organismo

• Vários órgãos possuem a

capacidade de metabolizar fármacos

• Rins, TGI, Pulmões, Pele

• Fígado é o principal
• Grande diversidade de enzimas
• Metabolismo em larga escala
ADME
Administração, distribuição, metabolização e excreção
Metabolismo
Fígado

• Maior facilidade em metabolizar substâncias lipossolúveis que penetram nos

hepatócitos

• Hepatócitos apresentam grande quantidade de transportadores de solutos

• Funções do metabolismo:
• Tornar as substâncias ativas em inativas
• Facilitar a sua eliminação: Transformar fármacos lipossolúveis em
hidrossolúveis

• Tornar fármacos inativos em fármacos ativas

Metabolismo
Reações
Reações de fase 1

• Normalmente um grupo polarizado é adicionado ou desencoberto

• Reações realizadas pelo sistema enzimático do citocromo P450 – Reações de
oxidação

• Essas reações são utilizadas para a ativação de fármacos inativos

• Pro-fármacos
• São utilizados para facilitar a biodisponibilidade da via oral, diminui a
toxicidade gastrointestinal e prolonga o tempo de meia vida

• As reações de metabolização preparam o fármaco para as reações de fase 2

Citocromo P450

• Superfamília de hemeproteínas
• 74 famílias de genes CYP
• CYP1, CYP2 e CYP3
• Principal enzima responsável pelo
metabolismo de fármacos

• CYP3A4
• Por ser uma enzima que metabolismo
vários fármacos, é um ponto de
interação medicamentosa
Citocromo P450
Variação biológica

• Na população humana há variações importantes nas enzimas P450 de

importância terapêutica

• Polimorfismos genéticos – persistem em uma população por diferentes

gerações

• Polimorfismo da enzima CYP2D6

• Metabolismo de antidepressivos e antipsicóticos
• Fatores ambientais – indução e inibição enzimática
Indução e inibição enzimática

• Indução
• O fármaco estimula uma maior
produção de enzimas

• ↑ metabolismo
• ↓ níveis plasmáticos
• Exemplo: Fenobarbital
• Todo fármaco que for metabolizado
pela enzima induzida vai ter uma
redução dos níveis
Indução e inibição enzimática

• Inibição
• O fármaco inibe a ação da enzima
• ↓ metabolismo
• ↑ níveis plasmáticos
• Exemplo: Cetoconazol Competitiva Irreversível

• Todo fármaco que for

metabolizado pela enzima inibida
vai ter um aumento nos níveis
plasmáticos
Ciclosporina é um fármaco imunossupressor utilizando em transplantes para evitar a rejeição
Interação com alimentos

• Toranja (grape fui)

• Inibição da enzima CYP3A4
• Aumenta a concentração
plasmática de drogas
metabolizavas por essa enzima

• Podem levar a efeitos tóxicos

dessas drogas
Metabolismo
Reações
Reações de fase2

• Sintéticas e incluem conjugação

• Normalmente produz produtos inativos
• Exceções, Minoxidil
• Ocorrem principalmente no fígado
• É necessário um grupo químico exposto
no fármaco para a conjugação

• Grupo hidroxila, tiol ou amino

• Grupo adicionado pode ser: glicuronilm
sulfato, metilo ou acetato
Metabolismo de primeira passagem

• Todo fármaco absorvido pelo intestino

delgado são transportados pelo
sistema porta antes de atingir a
circulação sistêmica (CS)

• Função de proteger o corpo contra

toxinas

• As substâncias são levadas para o

fígado para serem metabolizada antes
de atingirem a CS
ADME
Administração, distribuição, metabolização e excreção
Excreção

• A saída do fármaco do nosso organismo para o meio externo

• Várias vias:
• Urina, Bile, Pulmonar, Fezes, Suor, Saliva, Lágrimas, Leite
• Principal via:
• Urina, eliminação renal de fármacos
• Drogas hidrossolúveis
Excreção renal

• Durante a eliminação renal temos 3 fases:

• Filtração glomerular
• Passagem do fármaco do sangue
para o néfron

• Reabsorção glomerular
• Volta do fármaco filtrado para a
corrente sanguínea

• Secreção tubular
• Transporte de fármaco da corrente
para o filtrado
Excreção renal

• Filtração
• Moléculas pequenas e não
ligadas à proteínas plamáticas
• Fármacos lipossolúveis
• Reabsorção
• Fármacos hidrossolúveis
• Sequestro iônico
• pH da urina
Excreção renal
Efeito do pH

• pH urinário pode gerar o

sequestro iônico

• Influencia sobre a porção de

fármaco ionizada e não
ionizada

• Overdose de ácido acetilsalicílico

• Bicarbonato para alcalinizarão
da urina e aumentar a
excreção
Excreção renal

• Potencial local de interação medicamentosa

• Diuréticos
• Aumenta o volume urinário, pode aumentar a excreção de fármacos hidrossolúveis
• Fármacos que competem pelo mesmo transportador
• Inibição da reabsorção ou redução de secreção tubular
• Fármacos que alteram o pH da urina
• Sequestro pelo pH
• Bicarbonato de sódio alcaliniza a urina
• Cloreto de amônio acidifica a urina
Excreção biliar

• O fármaco é metabolizado no
fígado e excretado para o intestino
através da bile

• Pode haver reabsorção do

fármaco excretado pela bile

• Desconjugação por enzimas

produzidos pela microbiota

• É novamente absorvido
• Aumento do tempo de meia-vida
Depuração (clearance)

• É a taxa de eliminação da
droga

• Importante para o planejamento

posológico do medicamento

• Unidades:
• L/hora
• ml/min
Tempo de meia-vida

• Tempo necessário para que a

concentração do fármaco no
organismo diminua pela metade

• O tempo de meia-vida é
inversamente proporcional ao
clearance

• Maior o clearance, menor o tempo

de meia-vida e vice-versa
Planejamento posológico

• Determinar a dose e a frequência de

administração do medicamento

• Tem como objetivo manter a

concentração do fármaco dentro da
janela terapêutica

• Faixa em que o fármaco irá causar

seu efeito terapêutico sem causar
efeitos tóxicos

• Balanço entre a absorção e a

metabolização e excreção do fármaco