OPÇÕES TERAPÊUTICAS PARA AS DOENÇAS

INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS: REVISÃO

MARIA DE LOURDES PESSOLE BIONDO-SIMÕES - FSBCP

KARINA KHRISTINE MANDELLI
MARCELA ABOU CHAURI PEREIRA
JOSÉ LEANDRO FATURI

BIONDO-SIMÕES MLP, MANDELLI KK, PEREIRA MAC, FATURI JL . Opções terapêuticas para as doenças inflamatórias intestinais: revisão.
Rev bras Coloproct, 2003;23(3):172-182

RESUMO: As opções terapêuticas disponíveis para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn (DC) e
colite ulcerativa (CU) promovem remissão das crises, mas não a cura da doença. Entre as mais conhecidas estão a sulfassalazina, o
ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), os corticosteróides e os agentes imunossupressores e imunorreguladores (azatioprina, mercaptopurina,
methotrexate e ciclosporina) Muitos estudos estão sendo realizados em busca de novos tratamentos, entre eles: citocinas e anticitocinas
(IL-1, IL-2, IL-10, IL-11, IL-12, IL-18), interferon-alfa e gama (IFN-á e IFN-ã), supressores do TNF-á (talidomida, extrato polifenol
de chá verde), vitamina D, antioxidantes, antibióticos, nicotina e óleo de peixe. Neste artigo faz-se uma revisão destas terapias.

Unitermos: doenças intestinais inflamatórias; Doença de Crohn; colite ulcerativa

INTRODUÇÃO infecciosa e manifestam-se clinicamente por diarréia,

dor abdominal, perda ponderal e náuseas. A mortali-
As doenças inflamatórias intestinais (DII), ter- dade é baixa e geralmente acontece nos primeiros anos
mo que compreende, principalmente, doença de Crohn da doença. Isto ocorre quando há alterações nutricio-
(DC) e retocolite ulcerativa inespecífica (RU), são um nais, podendo causar desidratação e anemia, que au-
40
problema de saúde pública em muitos países. A inci- mentam a morbidade gerada pelas crises de diarréia .
dência de DII varia dentro de regiões diferentes. Por Nas doenças de longa duração a mortalidade está as-
exemplo: na Ásia e na América do Sul as taxas de inci- sociada ao risco de câncer de cólon.
dência da RU e da DC são de 0,5 e 0,08 por 100.000 A Doença de Crohn caracteriza-se por um
habitantes, respectivamente. Já nos EUA a incidência envolvimento transmural e descontínuo dos intestinos,
é de 11 por 100.000 habitantes para RU e 7 para podendo atingir todo o tubo digestivo. Sua incidência
7
100.000 habitantes para DC . A idade de início da do- nas últimas décadas vem aumentando. É mais comum
ença está entre os 15 e os 30 anos, tendo um segundo na raça branca, iniciando-se mais freqüentemente en-
pico entre os 60 e os 80 anos. Não há predominância tre os 20 e os 30 anos. Tem um componente genético
de sexo, mas uma possível associação com certas hereditário importante e prevalência maior em indiví-
síndromes genéticas. Suas etiologias permanecem mal duos HLA-2 +, bem como nos HLA-B27+ quando as-
40
definidas . Sugere-se que as DII decorram de anor- sociada à espondilite anquilosante. A etiologia é des-
malidades imunológicas celulares, ou seja, da reativi- conhecida, conquanto se estudem, além das causas
dade anormal dos linfócitos T da mucosa gastro- imunes, possíveis causas infecciosas. Observa-se, com
intestinal a uma microflora normal não patogênica, freqüência, piora ou início da DC associada a crises
28
porém a patogênese permanece desconhecida . As DII emocionais. A apresentação clínica da doença varia de
caracterizam-se por inflamação intestinal crônica não acordo com a extensão, a intensidade e as complica-
ções presentes. Acomete, com maior freqüência, o íleo
terminal e o cólon, iniciando-se tipicamente com cri-
ses de diarréia, febre, dor abdominal e emagrecimen-
Trabalho realizado na Pontifícia Universidade Católica do Paraná. to. Na evolução, podem surgir complicações locais,

172
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

15,33
nutricionais e sistêmicas. A doença se agrava e as cri- doentes . Um grande número de drogas que atuam
ses tornam-se mais freqüentes, gerando comprometi- como antiinflamatórios gerais ou seletivos têm sido
mento do estado geral e piora da qualidade de vida do empregados, porém consegue-se a remissão das cri-
25,29
indivíduo . ses, mas não a cura da doença.
A Retocolite ulcerativa consiste em uma infla- O tratamento consagrado da DC é inicialmen-
mação idiopática que envolve a mucosa do cólon e do te clínico. Instituem-se medidas gerais como estas: di-
reto, resultando em friabilidade difusa e erosões com eta leve, individualizada, rica em fibras e sintomáticos
sangramento. Pode, em 40 a 50% dos pacientes, ser li- para cólica e diarréia. As dietas enteral, parenteral par-
mitada ao reto ou ao retossigmóide. Em 30 a 40% dos cial ou total são indicadas na DC grave e/ou complica-
doentes vai além do sigmóide, não atingindo o cólon em da, principalmente com fístulas, podendo causar re-
toda a sua extensão e numa minoria, não mais do que missão da inflamação aguda e melhora da condição
20%, atinge todo o cólon. Os principais sintomas são: nutricional. Os antiinflamatórios mais utilizados na fase
diarréia, enterorragia, tenesmo, eliminação de muco e aguda são os corticosteróides, podendo levar à remis-
dor abdominal tipo cólica. A doença é caracterizada por são da crise e, com menos eficiência, a sulfassalazina.
períodos de recidiva sintomática e remissões e os sinto- Estudos sobre a eficácia dessas drogas em prevenir
mas, em geral, permanecem por semanas e até meses. recidivas após ressecção intestinal são conflitantes; no
Além disso, há intensa correlação da gravidade com a entanto o uso da sulfassalazina como droga de primei-
extensão da doença. Existem manifestações extra-intes- ra escolha pode reduzir o uso de corticosteróides, quan-
tinais em aproximadamente 25% dos doentes, incluin- do necessários. O uso de imunossupressores, especi-
do o eritema nodoso, a epiesclerite e a artrite não- almente a longo-prazo, é controverso. Segundo pes-
25
deformante oligoarticular, entre outras . quisa citada por Magalhães, um estudo realizado na
Apesar de menores avanços na terapia da RU Inglaterra com 112 pacientes, acompanhados por 12
em relação a DC, têm-se tentado melhorias com o uso anos, não demonstrou nenhum benefício do uso conti-
de salicilatos e imunorreguladores. As tentativas tera- nuado de azatioprina. A azatioprina tem efeito na fase
pêuticas não convencionais incluem nicotina, probió- aguda da DC somente em alguns casos, mas pode pre-
ticos, dietas e heparina. Novas tentativas, a partir de venir a recidiva da doença. Estudos randomizados, re-
estudos em animais, incluem inibição do fator nuclear alizados independentemente, mostraram algum bene-
1
B e do fator de necrose tumoral alfa (TNFá) . fício dos imunossupressores em pacientes com DC,
sobretudo em reduzir a dependência dos corticos-
TRATAMENTO teróides e no tratamento de pacientes com fístulas".
Metronidazol pode ser útil na DC em casos seleciona-
O tratamento deve começar pelo diagnóstico dos, especialmente para os pacientes com complica-
preciso. Este depende do conjunto da história clínica, ções perineais. Antibióticos de largo espectro podem
dos achados de exame físico, endoscópico, radiológico ser utilizados, se houver suspeita de supercrescimento
e histológico, assim como dos exames laboratoriais. O bacteriano ou abscesso e nas complicações perineais.
resultado desta investigação permite distinguir doença Desse modo, as opções terapêuticas convencionais para
de Crohn de colite ulcerativa; entretanto, em aproxima- a DII são limitadas tanto pela inabilidade em manter a
damente 10% dos pacientes, pelo menos inicialmente, remissão clinica da doença, como pelos efeitos
30 8
isto não é possível . Marcadores sorológicos que inclu- colaterais .
em anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos estarão O tratamento cirúrgico é reservado para as
presentes em aproximadamente 70% dos portadores de complicações da DC, ou quando sintomas graves per-
colite ulcerativa e anticorpos anti-Saccharomyces sistem, mesmo após tratamento intensivo com drogas
cerevisiae em 50% dos portadores de doença de antiinflamatórias ou imunossupressoras.
33,35
Crohn . Estes marcadores podem auxiliar no diagnós-
tico daqueles doentes para os quais os critérios habitu- A) Terapia convencional
ais não foram suficientes.
O manejo da DII vai depender da gravidade, O tratamento convencional compreende o uso
da extensão e do local envolvido. A dieta elementar do ácido 5-aminosalicílico e de corticosteróides.
tem sido sugerida como tratamento inicial, porém a a) Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)
adesão dos pacientes é baixa, além do que é de alto Tem boa atividade nos pacientes portadores
custo, o que a torna inviável para a maioria dos nossos de doença com atividade moderada de CU e de DC.
173
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

Estudos demonstraram que o 5-ASA é funcionalmente ciais devem ser tomados no uso prolongado de corticos-
ativo, bloqueando a produção de prostaglandinas e teróides, pois não é infreqüente o aparecimento de hi-
leucotrienos, inibindo o peptídeo bacteriano capaz de pertensão arterial, diabetes e osteoporose.
induzir a quimiotaxia dos neutrófilos e a secreção de
adenosina induzida, que retira os metabólicos reativos c) Agentes imunossupressores e imunorreguladores
do oxigênio e talvez inibindo a ativação do fator nu- Tem-se expandido o papel dos imunomo-
30
clear K-beta . duladores no tratamento de pacientes com DII. Estes
Nos últimos 15 anos uma variedade de novos agentes são geralmente úteis para pacientes nos quais
compostos de 5-aminosalicilatos têm sido avalia- a dose de corticosteróide não pode ser diminuída ou
13,17,42
dos . Em geral compostos de 5-aminosalicilatos descontinuada. Estas drogas, da mesma forma que os
podem ser selecionados com base na localização da corticosteróides, expõem os doentes ao risco de infec-
doença. Para pacientes com doença colônica distal, ção oportunista.
supositórios ou enemas podem ser úteis. Compostos 1 - Azatioprina e seu metabótico ativo 6-
orais com 5-ASA são apropriados para doença colônica mercaptopurina têm sido usados como agentes
proximal. Estes incluem sulfasalazina, olsalazina e mais imunossupressores para pacientes com DII, apesar
22
recentemente a balsalazida. Formulações tópicas po- dos riscos aumentados para linfoma . Estudos clí-
dem ser usadas sozinhas ou em combinação com for- nicos têm demonstrado que estes agentes são efi-
mulações orais, quando a doença é limitada ao cólon cientes para manter a remissão, mas não são efeti-
esquerdo. Formulações orais de liberação lenta ou pH vos no controle dos casos agudos. Entre os efeitos
dependentes podem fornecer concentrações terapêuti- colaterais relata-se a supressão medular, devendo-
cas para o cólon proximal ou íleo distal. Assim, com- se, portanto, monitorar rigorosamente a contagem
primidos, revestidos de eudragst, liberam a mesalamina dos leucócitos. O mecanismo de ação desta droga
em pH acima de 7, no íleo ou no ceco (Asacol®). For- permanece desconhecido, mas pode incluir a su-
mulações com revestimento de etilcelulose permitem pressão da geração específica de células T. É uma
a absorção de água. A água dissolve o 5-ASA que se droga análoga da purina, que inibe competitiva-
difunde para fora do comprimido e penetra na luz in- mente a biossíntese dos nucleotídeos da purina, mas
testinal. A olsalazina é constituída por 2 moléculas de seu mecanismo de ação não é totalmente conheci-
5-ASA unidas por um elo azo que utiliza o princípio do. Apresenta dois tipos de efeitos colaterais: "alér-
da redutase bacteriana azo para fracionar a molécula gicos" (não dose dependente): pancreatite, hepati-
em dois componentes idênticos. te, febre, rash, náuseas, diarréia e mal-estar; e "não
O tratamento de manutenção com 5-ASA pode alérgicos" (presumidamente dose dependente):
ser efetivo para manter a remissão da colite ulcerativa. leucopenia e algumas formas de hepatite. Fraser et
al (2002) avaliaram a eficácia da azatioprina no
b) Corticosteróides tratamento da DII. Colheram informações dos pa-
Corticosteróides têm sido empregados quan- cientes atendidos na clínica Oxford IBD de 1968
do o 5-ASA se mostra ineficiente. Eles provavelmente até 1999. Foram excluídos os pacientes com tem-
agem pelas mesmas propriedades funcionais relativas po de acompanhamento menor do que 12 meses,
dos processos inflamatórios. Parecem controlar a do- com início de tratamento com azatioprina em ou-
ença de uma maneira complexa, que pode incluir a tro serviço ou que receberam azatioprina primari-
modulação de fosfolipase A , interleucina 1 (IL-1), fa- amente para tratamento de outras doenças. O paci-
2
tor alfa de necrose tumoral (TNF-á), molécula-1 de ente com remissão foi definido como sendo aque-
aderência aos leucócitos endoteliais (ELAM-1) e mo- le que não precisou de corticoesteróide oral por,
lécula-1 de aderência intercelular (ICAM-1) e a lise no mínimo, 3 meses e o paciente com recidiva como
dos linfócitos e dos eosinófilos. O uso tópico de aquele que precisou de corticoesteróide oral ou pro-
corticosteróides, como enemas de hidrocortisona, po- cedimento cirúrgico. De 2205 pacientes revisados,
dem ser usados como alternativa ao 5-ASA para doen- 622 foram tratados com azatioprina. Destes 272
tes com proctite ulcerativa ou colite ulcerativa distal. tinham diagnóstico de DC, 4 de colite
Prednisona ou prednisolona oral são usadas com mo- indeterminada e 346 de colite ulcerativa. A dura-
deração em colites severas, 60 a 80 mg/dia, sendo a ção média da série inicial de tratamento foi de 634
administração intravenosa reservada para pacientes dias, e houve remissão completa em 45% dos pa-
30
graves que requerem hospitalização . Cuidados espe- ciente com DC e 58% com CU. Para os 424 paci-

174
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

entes que foram tratados por mais seis meses, a d) Novos esteróides
remissão foi ainda maior: 64% e 87%, respectiva- A budesonida possui 100 vezes mais afinida-
mente. Consideraram como fatores que favorece- de pelos receptores esteróides do que a hidrocortisona.
ram a remissão os seguintes: a DI ser colite Tem sido usada sob a forma de enemas com bons re-
ulcerativa, neutropenia e maior volume celular sultados para o tratamento de colite distal, com doses
23
médio. Dos 324 pacientes que tiveram remissão, de 2mg/100ml de enema, 2 vezes ao dia .
250 a mantiveram durante o tempo de tratamento.
Dos 222 pacientes que pararam de tomar Terapias em fase experimental
azatioprina, enquanto ainda estavam em remissão,
Dieta
observaram que: 63% mantiveram a remissão, após
Apesar das dietas ricas em fibras serem reco-
12 meses; 44%, após 24 meses; 34%, após 36
mendação consagrada para pacientes com doença de
meses; 28%, após 48 meses; e 25%, após 60 me-
Crohn não complicada, existem informações contra-
ses. Concluíram que a azatioprina é um tratamento
ditórias a respeito. Entre as recomendações dietéticas,
efetivo para DC e CU e que sua eficácia é razoa- aquela à qual comumente se atribui importância para
velmente bem sustentada por no mínimo cinco anos portadores de DII, é a redução do consumo de produ-
com toxicidade mínima, sem óbitos por sepsis de- tos derivados de leite .
9
10
vido à neutropenia . Detectou-se que pacientes com DC ingerem
mais carboidratos refinados e ácidos graxos e menor
2 - Methotrexate, antagonista do ácido fólico, tem sido 26
quantidade de frutas e vegetais . Além disso, a DC
usado para a doença de Crohn, mostrando-se me- tem sido descrita com maior freqüência nos países de-
nos útil para a colite ulcerativa. O mecanismo de senvolvidos, nos quais é maior o consumo de alimen-
ação parece ser a inibição da IL-1 através do tos industrializados e maior nas áreas urbanas do que
25-6
mimetismo molecular com diidrofolato redutase. nas rurais . Estudo realizado na Irlanda concluiu que
Fraser et al (2002) reviram 70 pacientes, 48 com pacientes com DC submetidos à dieta reduzida em
DC e 22 com CU. A duração média do tratamento micropartículas, como aditivos químicos não-nutrien-
foi de 17 semanas e a dose média usada foi de tes e contaminantes do solo, apresentaram significante
20mg/semana. A remissão aconteceu em 34 dos 55 redução da atividade da doença e da necessidade de
pacientes que completaram 3 meses de tratamento corticosteroides, quando comparados àqueles subme-
26
(62%). Após parada do tratamento de 1 ano, ape- tidos à dieta comum .
nas 12% dos pacientes mostravam-se Estudo multicêntrico prospectivo, realizado na
11
assintomáticos . Inglaterra, para testar o efeito da dieta, durante dois anos,
com 372 pacientes portadores de doença de Crohn ativa
3 - Ciclosporina: pode ser efetiva no tratamento de ou com atividade inflamatória leve, não detectou dife-
colites ulcerativas severas, em pacientes hospitali- rença significante na evolução dos pacientes que rece-
zados que necessitam de proctocolectomia. Este beram dieta branda com permissão de ingesta de açú-
25
agente age, provavelmente, pelo bloqueio da ati- car, com a dos que usaram dieta de fibra, sem açúcar .
vação dos linfócitos. O mecanismo de ação parece
ser a transcrição inibida de interleucina-2 e de seu Citocinas e Anticitocinas
receptor nos linfócitos T auxiliares e a produção As citocinas são agentes pleiotrópicos com
de fatores que ativam as células B e de gama-inter- efeitos pró-inflamatórios e imunossupressores pode-
feron pela células T auxiliares. Altas doses podem rosos. De modo geral, há quatro meios principais para
alcançar o controle da doença. É indicada quando reduzir os efeitos de uma citocina:
a terapia com altas doses de corticosteróides não 1.º bloqueio da produção => ciclosporina e tacrolimos
alcançou resultado. Ciclosporina é usualmente ad- interferem na transcrição do gene da IL-2;
ministrada por 7 a 10 dias, por via intravenosa na 2.º inibição do processo intracelular que produz a prote-
5,20,27
dose de 4mg/kg/dia e depois por via oral . Os ína ativa => peptídeos metilcetonas que inibem a enzima
efeitos adversos associados à ciclosporina inclu- de conversão da IL-1ß/acido hidroxâmico, inibindo a
em hipertensão, nefrotoxicidade, tremores, hiper- liberação proteolítica de TNF-á ligado a célula;
plasia gengival, hirsutismo, disfunção hepática 3.º neutralização da citocina na circulação => anti-
(rara) e crises convulsivas. corpos; receptores solúveis; e

175
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

4.º bloqueio de receptor => anticorpos; receptores an- se administrou IL-10 a ratos, demonstraram o efeito
tagônicos. preventivo dessa interleucina na inflamação; no en-
tanto não alcançaram efeito terapêutico sobre a infla-
Interleucina 1 mação instalada. Se esta conclusão se confirmar por
Citocina pró-inflamatória que existe em três outros estudos, poderemos concluir que a IL-10 pode-
19
formas: IL-1a, IL-1ß (biologicamente ativas) e IL-1ra rá ser usada na prevenção das recidivas da DII ativa .
(para o receptor antagonista da IL-1 - dois tipos de Segundo Steidler et al (2000), os testes clíni-
receptor: IL-1RI e RII - que não têm atividades bioló- cos para tratamento de DII com IL-10 têm-se mostra-
gicas). Em estudos com animais a administração de do promissores. Através de experimentos com ratos, a
IL-1ra reduziu a inflamação intestinal em animais com bactéria Lactococos lactis, desenvolvida geneticamen-
colite e diminuiu a mortalidade por choque séptico. te, mostrou-se eficaz como um novo método de secre-
ção de IL-10. A bactéria Gram positiva L. lactis, prin-
Proteina antagonista do receptor da Interleucina-1 (IL-1ra) cipalmente usada para produzir alimentos fermenta-
Recentes avanços da terapia gênica humana dos, não é invasiva nem patogênica. A administração
criaram grande interesse na tentativa oral de transfe- intragástrica desta nova bactéria, promovendo a secre-
rência genética para induzir a produção e a secreção ção de IL-10, causou redução de 50% da ocorrência de
de peptídeos e proteínas naturais pelas células intesti- colite em ratos induzidos com dextran sulfato de sódio
nais. Estudo de Henderson, no qual o IL-1ra mostrou e preveniu o inicio de colite em ratos tratados com IL-
potencial efeito terapêutico na DII, serviu como prote- 10. Esse método pode ser potencialmente útil como
40
ína modelo para a liberação gastrointestinal. Demons- alternativa da terapêutica sistêmica da DII .
trou a síntese e a liberação, in vivo, de uma proteína Matsumoto et al (2001) compararam a severi-
terapêutica, com o uso de células intestinais epiteliais, dade da DII em três grupos de ratos, para determinar o
indicando que essa tentativa de terapia gênica pode efeito das bactérias produtoras de ácido láctico
ser útil não somente no tratamento da DII, mas pode (bifidobactéria e lactobacilos) na prevenção de DII em
ter um considerável potencial para terapia oral de libe- ratos da raça SAMPI/Yit. Os 72 animais usados foram
18
ração protéica . divididos em grupos alimentados diariamente por son-
da gástrica com: solução salina, leite não fermentado e
Interleucina 2 (IL-2) um último com leite fermentado contendo bactérias
Há relato de dois pacientes com DC com re- ácido láctico(LAB). Os animais foram sacrificados na
missão por 4 e 9 anos após terapia com IL-2. Ao sofre- vigésima semana, quando os escores da DII dos três
rem reativação sintomática da doença, receberam al- grupos foram comparados através dos seguintes
tas doses de IL-2, mas houve necessidade de interven- parâmetros: histologia da doença, peso do tecido ileal,
38
ção cirúrgica . atividade da mieloperoxidase, quantidade de IgG e sín-
tese de citocinas. Como resultado, verificaram dimi-
Interleucina 10 (IL-10) nuição de todos os escores nos ratos alimentados com
A IL-10 é secretada por muitas células, inclu- leite fermentado, quando comparados aos outros dois
indo as células T helper (Th), monócitos/macrófagos, grupos. Notaram baixa na regulação da síntese de TNF-
células dendríticas, células B e queratinócitos. Essa á e interferon-gama (IFN-γ) , ao contrário da IL-10,
citocina suprime a inflamação por vários mecanismos cuja síntese foi supra-regulada em ratos alimentados
imunológicos, incluindo a redução da expressão de com leite fermentado. Sabe-se que a IL-10 é importan-
HLA classe II, redução da secreção de IL-2 pelas célu- te na prevenção da inflamação mediada pelas células
las T e diminuição de outras citocinas como fator de T no trato gastrointestinal. Para eles a administração
necrose tumoral e interleucina 8 (IL-8) pela ativação diária do leite fermentado com bactérias ácido láctico
de monócitos e macrófagos. é benéfica no tratamento e na prevenção da doença
A deficiência do gene da IL-10, em ratos, pro- inflamatória intestinal e este efeito pode ser modulado
picia o desenvolvimento de inflamação transmural do pela estabilização imunológica da mucosa por essas
intestino, relembrando a doença de Crohn. Este tipo bactérias. Além disso, elas reduzem a capacidade de
de inflamação é agravado pela presença de bactérias colonização por bactérias patogênicas em decorrência
na luz intestinal e pode ser prevenida com a adminis- da produção de ácido e diminuição do pH no trato
28
tração de IL-10. gastrointestinal .
Sabe-se que ratos deficientes em IL-10 desen- Estudos clínicos multicêntricos demonstraram
volvem enterocolite crônica. Vários modelos, nos quais que a IL-10 não promoveu remissão significativa ou

176
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

melhora clínica, comparada ao grupo placebo, quando tes da terapia, durante a terapia e depois da terapia com
administrada a pacientes com doença de Crohn mode- IL-10. Como resultado, no primeiro grupo a dose mais
rada ou refratária e a pacientes submetidos à ressecção alta de IL-10 (20pg/kg) causou um aumento significa-
o o
ileocolônica para prevenção da recorrência pós-ope- tivo de neopterin no soro no 15 e 29 dia em compara-
19
ração, analisada por via endoscópica . ção com os níveis do pré-tratamento. Nenhuma mu-
Novas lesões da DC ocorrem mais precoce- dança foi observada nos níveis de nitrito e nitrato. Em
mente após ressecção e anastomose ileal ou ileoco- pacientes com DC moderada, o tratamento com 20pg/
lônica. Através de um estudo duplo-cego, COLOMBEL kg de IL-10 resultou em aumento significativo na
et al (2001) avaliaram a segurança e a tolerância da indução de PHA produzindo IFN-γ. Concluíram que

IL-10 (Tenovil ) na DC em pacientes que se submete- altas doses de IL-10 super-regula a produção de IFN-γ
ram à ressecção ileal ou ileocolônica curativa e à anas- e de neopterin. Esse fenômeno pode ser responsável
tomose primária ileal até 2 semanas após a cirurgia. pela falta de eficiência das altas doses de IL-10 no tra-
44
Vinte e dois pacientes foram medicados com 4pg/kg tamento da DC crônica ativa ou de leve a moderada .

de Tenovil , via subcutânea, uma vez por dia; 21 paci- Fumantes intermitentes e aqueles que reinici-
entes com 8mg/kg duas vezes por semana e 22 pacien- aram a prática do fumo, depois de um período de abs-
tes com placebo, 1 vez ao dia ou 2 vezes por semana. tinência, freqüentemente melhoraram da sintoma-
Realizaram ileocolonoscopia após 12 semanas de tra- tologia da RU, sugerindo que a ação de fumar tem
tamento e observaram, na maioria dos pacientes, even- importância. Na ausência de explicações satisfatórias
tos adversos de severidade leve a moderada, com igual para esse fenômeno, é sugerido que a nicotina seja um
distribuição entre os grupos. Foram avaliados por via mediador no efeito benéfico da RU, talvez agindo na
endoscópica 37 pacientes dos grupos medicados com manifestação neuromotora da inflamação aguda. Esta
 a
Tenovil e 21 do grupo placebo. Na 12 semana, 11 observação levou à avaliação da nicotina como um
dos 21 pacientes (52%) do grupo placebo tiveram le- potencial agente terapêutico. Segundo Spurgeon
sões recorrentes, em comparação com 17 dos 37 paci- (1999), pesquisadores canadenses estão tendo sucesso

entes (46%) do grupo usado com Tenovil . Na com a produção de uma planta de tabaco que possui
endoscopia, a incidência de severidade foi similar em um gene que expressa a citocina IL-10. Eles esperam
ambos os grupos (9%). Concluíram que o tratamento produzir citocina suficiente para desenvolver uma va-

com Tenovil por 12 semanas consecutivas em paci- cina antiinflamatória via oral para a DII e para outras
entes com DC depois da ressecção intestinal foi segu- doenças auto-imunes, já que produzir sinteticamente a
ro e bem tolerado; e contudo nenhuma evidência de citocina para o tratamento oral teria um custo muito
39
prevenção de recorrência endoscópica da DC por elevado .
 6
Tenovil foi observada .
A IL-10 excerce ação antiinflamatória por re- Interleucina 11 (IL-11)
primir muitos efeitos biológicos do interferon-gama A IL-11 estimula a proliferação celular em
(IFN-γ) As concentrações plasmáticas de IFN-γ e vários tecidos, até mesmo no intestinal. Protege as cé-
neopterin (um derivado do pirazino-pirimidino, prin- lulas da mucosa em várias situações de dano intestinal
cipalmente produzido por monócitos e macrófagos) e tem efeito trófico sobre as vilosidades após ressecção
estão aumentadas em pacientes com DC ativa e maciça do intestino. Possui sinergismo com as
16
correlacionam-se com a atividade clínica da doença. interleucinas 3, 4, 7, 12, 13, SCF e GM-SCF .
Estudo duplo-cego em humanos observou os efeitos Vários estudos demonstraram que a IL-11 pro-
da administração da IL-10 humana recombinante na tege a integridade da mucosa intestinal, em ratos. Em
produção de IFN-γ em pacientes com leucocitose. Ana- estudos experimentais a IL-11 estimulou a prolifera-
lisaram pacientes com DC crônica ativa que recebe- ção de células das criptas, reduziu a incidência de sepse
ram IL-10 humana recombinante por via subcutânea e aumentou a sobrevivência associada à proteção da
(n=44) ou placebo (n=10) e pacientes com DC leve a arquitetura celular intestinal em modelos murinos sub-
15
moderada, que foram tratados com IL-10 SC (n=52) metidos à lesão por quimioterapia e radioterapia .
ou placebo (n=16), diariamente, por 28 dias. A forma- Estudos humanos randomizados, controlados
ção de IFN-γ foi estimulada por lipopolissacarídeos com placebo, que avaliaram o uso de IL-11 em pacien-
ou fito-hemoaglutinina (PHA) e as concentrações de tes com DC, sugeriram que a IL-11 pode ser útil ad-
neopterin e nitrito/nitrato foram mensuradas no soro, junto em várias condições associadas ao dano gastroin-
enquanto as células vermelhas foram investigadas an- testinal, como em pacientes submetidos à radiação

177
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

agressiva, grandes queimados, choque endotóxico, lógicas (leucemia, sarcoma de Kaposi, carcinoma da
enterocolite necrotizante infantil e outras formas de célula renal e melanoma maligno). Seus efeitos cola-
dano intestinal isquêmico, na maximização da adapta- terais não são tão graves quanto os das IL-1 e IL-2. O
ção intestinal em pacientes com síndrome do intestino principal efeito colateral é a indução de uma doença
21
curto e na própria DII; no entanto são necessários es- semelhante ao resfriado .
tudos clínicos adicionais para se testar a eficácia desse
14-5
tratamento . Interleucina 18 (IL-18)
É uma nova citocina que exerce papel de im-
Talidomida portante mediador das respostas de Th1. É também
Dois estudos demonstraram que a talidomida importante regulador da inflamação, que pode atuar
reduz sintomas em pacientes com DC refratária à tera- em outras células e regular a atividade da IL-1. A IL-
pia convencional, mas seu mecanismo de ação é desco- 18 é um potente amplificador da síntese de IFN-ã pe-
nhecido. Um possível mecanismo seria o da supressão las células T e NK. Recentemente, estudos mostraram
do fator de necrose tumoral alfa (TNF-á), considerado taxa aumentada de RNA da IL-18 e de sua proteína em
o agente central no processo inflamatório da DC e en- pacientes com DII. A IL-18 e a IL-12 possuem
contrado em grande concentração sérica nos portadores sinergismo e contra-regulação, aumentando dramati-
dessa doença. As funções do TNF-á incluem: indução camente a produção de IFN-ã e células T, em compa-
ao acúmulo de neutrofilos, formação de granuloma, au- ração do seu uso isolado. Quando administradas jun-
mento da aderência de moléculas nas células endoteliais,
tas, são capazes de induzir DII em ratos.
efeitos pró-coagulação e aumento da permeabilidade
Na tentativa de compreender a função da IL-
intestinal; no entanto a ação da talidomida sobre outras
18 na DII, usou-se proteína de ligação a IL-18 (IL-
citocinas ainda não havia sido estudada.
18bp) para bloquear a IL-18 em colite induzida em ratos
Em estudo clinico experimental com o objeti-
pela administração de dextran sulfato de sódio por 7
vo de investigar a influência da talidomida na produ-
ção de TNF-á, IL1, IL-6 e IL-12 em 10 pacientes com dias na água potável ad libitum, o que causou signi-
DII, refratários à terapia convencional, administraram ficante atenuação da colite, reduzindo a inflamação
300mg de talidomida diariamente por 12 semanas. celular (diminuição das células T infiltrativas e da taxa
Observaram que a talidomida, além de diminuir os ní- de IFN-ã), com redução também da perda de peso, do
36
veis de TNF-á, também reduziu significativamente a edema, da ulceração e da destruição das criptas .
produção de IL-12 pelas células mononucleares da lâ-
2
mina própria intestinal . 1,25-Diidroxicolecalciferol
A IL-12 é uma citocina imunorreguladora com Foram identificados receptores para a vitamina
envolvimento central na indução da resposta imune D nas células mononucleares do sangue periférico e em
celular. Recentemente, um estudo demostrou que o células CD4+ Th, sugerindo a influência da vitamina D
anticorpo anti-IL-12 evitou a colite induzida em ani- no sistema imunológico. Em estudo in vitro, evidenciou-
mais, sugerindo que esta citocina também tenha im- se que a vitamina D ativa (1,25-diidroxicolecalciferol)
portante papel na patogênese da DII. A combinação da inibiu a produção de IL-2, IFN-gama, TNF-alfa e a pro-
inibição da TNF-á e da IL-12 pode explicar por que a liferação de células T helper tipo 1 (Th1)1.
talidomida é mais efetiva que outros inibidores seleti- A vitamina D é um potente regulador do siste-
vos de um único mecanismo inflamatório. ma imunológico em geral e especificamente das célu-
Apesar de a talidomida ser menos eficaz que las T.
outras terapias recentes como o Infliximab, análogos Cantorna et al. (2000) fizeram um trabalho ex-
dessa droga, com atividade anti-TNF-á aumentada, vêm perimental que teve como objetivo testar se estado, dose
sendo desenvolvidos, supondo-se que sejam menos tó- e quantidade da vitamina D influenciava, no organis-
xicos e teratogênicos, e podendo vir a servir de opção mo, a taxa de prevalência da DII. Os ratos transgênicos
2
terapêutica no futuro . IL-10 KO, que espontaneamente desenvolvem DC e
seu grupo controle, ratos Wildtype, não IL-10 defici-
Interferon-Alfa (IFN-á) entes, foram divididos em grupos que receberam dieta
Tem sido uma das mais bem sucedidas deficiente em vitamina D e dieta suficiente ou dieta
citocinas terapêuticas na prática clinica: infecções com suplemento de vitamina D ativa. O grupo IL-10
virais crônicas (hepatite B e C) e malignidades hemato- KO deficiente desenvolveu diarréia e doença severa

178
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

mais rapidamente, levando à mortalidade, na nona lon, e no sobrenadante das culturas de linfócitos da
semana de vida, de 15 dos 26 ratos com dieta deficien- lâmina própria dos intestinos dos ratos tratados com
te, ou seja, 58% dos animais. Já no outro grupo IL-18 EP. Em três semanas, o grupo tratado com EP obteve
KO com suplemento, os ratos não desenvolveram di- colite menos intensa (menores escores histológicos de
arréia, doença severa nem morreram. Este grupo teve colite e peso de cólon). Isso foi associado com meno-
taxas de cálcio sérico mais elevadas e menor inflama- res níveis plasmáticos de amilóide A, maior ganho de
ção intestinal do que aquele; no entanto não foram en- peso e maior hematócrito. Os resultados sugerem que
contradas diferenças significativas na taxa de o EP atenua a inflamação em ratos e sugere um possí-
hemoglobina e no número de eritrócitos. Concluiram vel papel do EP do chá verde no tratamento de doen-
46
que a vitamina D preveniu e amenizou os sintomas da ças inflamatórias crônicas como as DII .
4
DII experimental em ratos .
Outras terapias
Antioxidantes O óleo de peixe tem ação antiinflamatória,
Estudo em humanos analisou a influência de podendo reduzir a freqüência dos surtos de doença em
três antioxidantes (Butylated hydroxyanisol, tetrahy- pacientes com DC e aumentando os intervalos. Um
dropapaveroline e nordihydroguaiaretic acid) na pro- estudo duplo-cego, controlado com placebo, foi reali-
dução de FNT e de IL-1, IL-6 e IL-8 (medidos pelo zado. Neste, doentes receberam 9 cápsulas que conti-
método ELISA) por células mononucleares periféri- nham 2,7g de n-3 ácido graxo ou 9 cápsulas de placebo.
cas e comparou com biópsias de mucosas colônicas Pacientes com DC em regressão que recebem óleo de
3
inflamadas de portadores de DII. Observou-se queda peixe apresentam maiores períodos de remissão .
na produção de IL-1 e IL-6 pelas células mononucleares Estudo randomizado controlado com placebo
periféricas em cerca de 50% do grupo controle. Ainda foi realizado com doentes portadores de DC, em que
assim, não houve queda de IL-1 e IL-8 nas peças de foi empregado hormônio de crescimento (somato-
biópsias, conquanto tenha havido inibição de IL-1 e, tropina) durante 4 meses. Neste estudo utilizaram 5
em certo grau, de FTN-á. Destaca-se que o efeito mg por dia por via subcutânea na primeira semana e
inibidor de citocinas dos antioxidantes parece mais após 1,5 mg por dia pela mesma via. Os resultados
32
pronunciado na RU que na DC . sugeriram que o hormônio de crescimento poderá ser
útil no tratamento da DC; porém esta terapia tem o
37
Antibióticos inconveniente de promover cefaléias e edema .
Ensaios clínicos empíricos reconhecem a uti- Pesquisas têm demonstrado que o subtipo gama
lidade de antibióticos para o tratamento de pacientes do receptor ativado do peroxisomo (PPARs) reduz a in-
41
com DC . O mesmo não foi verificado em pacientes flamação em modelos murinos de colites. Um estudo
45
com RU . Metronidazol pode ser útil em pacientes com para reconhecer a eficácia potencial do rosiglitazone foi
DC que se apresentam com fístulas perianais, porém realizado com 15 voluntários, doentes portadores de
altas doses são necessárias (750 mg, 3 vezes ao dia). colite ulcerativa. Depois de 12 semanas de terapia, 4
Claritromicina e ciprofloxacin são citados, mas pouco pacientes (27%) tiveram remissão clínica e destes ape-
se sabe de suas eficácias. nas 3 remissão endoscópica, 4 pacientes apresentaram
melhora, sem remissão (27%), 2 foram hospitalizados
Extrato polifenol de chá verde (Green Tea Polyphenol com piora e 1 precisou ser retirado do estudo por com-
22
Extract) plicações renais . O rosiglitazone poderá vir a ser útil;
Foi descrito que o extrato polifenol (EP) re- porém estudos multicêntricos e ensaios randomizados
duz a produção do fator de necrose tumoral (FNT-á) precisam ser feitos antes de se chegar a uma conclusão.
induzido por endotoxina e a letalidade em ratos e inibe A percepção de que fumantes apresentavam
a resposta inflamatória. Estudo experimental exami- melhora das DII levou alguns pesquisadores a estuda-
nou a ação do EP sobre a atividade da DII em 8 ratos rem os efeitos da nicotina, tanto com uso transdérmico
deficientes em IL-2 (IL-2 -/-), que foram aleatoriamente como por enemas. Os resultados levam a crer que será
submetidos à dieta comum e água (grupo controle) ou possível a terapia com nicotina para o tratamento da
dieta comum e água com EP (5g/L) por 6 semanas. Em CU, porém estudos controlados precisam ser realiza-
uma semana, houve importante redução da produção dos e os efeitos tóxicos desta substância precisam ain-
12,34
de interferon-ã e FNT-á, medidos nas culturas de có- da ser neutralizados .

179
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

As novas opções terapêuticas já aprovadas por ór- melhores benefícios foram obtidos em casos mais se-
gãos competentes veros, freqüentemente com associação do Infliximab
como adjuvante no tratamento; no entanto os custos
Infliximab
permanecem elevados e ainda está por se esclarecer o
Anticorpos monoclonais (AM) são uma recen- 8
melhor protocolo para sua utilização .
te e aparentemente promissora opção terapêutica para
Estudo muticêntrico (Israel, Europa e E.U.A)
a DII. São anticorpos específicos produzidos por ratos
com 355 pacientes concluiu que o uso prolongado de
imunizados e derivados de um único clone de célula Infliximab pode beneficiar portadores de DC. Pacien-
B, inicialmente produzido pela fusão de uma célula B tes que responderam, em duas semanas, a uma dose de
com uma célula linfomatosa. Para reduzir eventuais 5mg/kg de Infliximab, receberam mais duas doses da
efeitos alérgicos em humanos, esses AM foram sub- droga e então foram aleatoriamente divididos em três
metidos à tecnologia recombinante, tornando-se me- grupos, que receberam doses repetidas de placebo, de
8 
nos imunogênicos . O Infliximab (Remicade ), um 5mg/kg de Infliximab, ou de 10mg/kg de Infliximab. A
anticorpo IgGI quimérico humano-murino que se liga remissão da doença, após um mês, foi duas vezes mai-
a um TNF-á livre da membrana, está licenciado para or nos que receberam Infliximab em relação ao grupo
uso em doença de Crohn resistente ou complicada com placebo. Aqueles também sustentaram melhora por
fistula. Um estudo multicêntrico, duplo-cego, contro- muito mais tempo e demonstraram maior tendência a
lado com placebo, que forneceu uma única dose intra- descontinuar a terapia com corticosteróide. Além dis-
venosa de Infliximab (5mg/kg) a pacientes já sob tra- so, alcançaram bons resultados com o retratamento
tamento convencional com doses estáveis de corticóide quando necessário e a resposta foi mais prolongada
ou azatioprina, demonstrou melhora clinica, em qua- usando a dose de 10mg/kg, tanto no re-tratamento quan-
17
tro semanas, de 81% desses pacientes, e de somente to na terapia de manutenção .
20% nos que receberam placebo. Remissão clínica Dois ensaios demonstraram a eficácia do
30,42
ocorreu em 33% nos primeiros e em 4% no grupo Infliximab em pacientes com doença de Crohn . No
placebo. O Infliximab também foi capaz de manter primeiro, aproximadamente dois terços dos pacientes
benefícios clínicos por 8 semanas depois de doses re- com DC, com moderada atividade e que receberam uma
petidas (10mg/kg a cada 8 semanas), corroborados por única infusão do medicamento, tiveram redução do seu
melhora endoscópica, histológica e imunológica. Me- escore. Destes, aproximadamente a metade deles tive-
lhora substancial também foi descrita nos casos de DC ram remissão clínica. No segundo estudo, pacientes
complicada com fistulas após três doses de Infliximab, com doença perianal ou fístulas cutâneas receberam 3
em relação ao controle. Apesar dos resultados encora- infusões com bons resultados.
jadores, o uso de Infliximab pode acarretar: anti- Embora o uso do infliximab se mostre interes-
anticorpos (3-15%), reações alérgicas agudas às infu- sante para os doentes portadores de DC, seu uso para
sões (5%), reação de hipersensibilidade retardada com os portadores de RU permanece incerto.
mialgia, artralgia, rash e febre (25%). Numa reexpo-
sição à droga, após 2-4 anos, apareceram doenças CONCLUSÃO
linfoproliferativas. Também se suspeita da relação do
Infliximab com lupus e tuberculose extrapulmonar. Consideráveis progressos têm sido feitos na
CDP571, um anticorpo monoclonal IgG4 anti- terapêutica das DII, contudo é preciso reconhecer a
TNF-á humanizado, também parece ser efetivo em fisiopatologia destas doenças para finalmente poder
casos de moderados a graves da doença de Crohn. Os alcançar o tratamento adequado.

SUMMARY: The therapeutic options to inflammatory bowel diseases, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), promote
the remission of the crisis but not its cure. Between the best well-known therapies we find: sulfasalazine, 5-aminosalicylic acid (5-
ASA), the corticosteroids, immunosuppressive and immunoregulatory agents (azathioprine, mercaptopurine, methotrexate,
cyclosporine). Many studies are being made with new therapeutic agents such as: cytokines and anti-cytokines (IL-1, IL-2, IL-10,
IL-11, IL-12, IL-18), interferon-alpha and gamma (IFN-á and IFN-ã), ), anti-therapy (thalidomide, green tea polyphenol extract),
vitamin D, antibiotics and probiotics, nicotine and fish oil. In this paper we reviewed these therapeutic options.

Key words: inflammatory bowel diseases. Crohn's disease. ulcerative Colitis

180
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

REFERÊNCIAS BILIOGRÁFICAS 17. Hanauer SB, Robinson M, Pruitt R, Lazenby AJ, Persson T,
Nilsson LG, Walton-Bowen K, Haskell LP, Levine JG.
1 Bauditz J, Wedel S, Lochs H. 1,25-dihydroxycholecalciferol Budenoside enema for the treatment of active, distal ulcerative
prevents and ameliorates symptoms of experimental murine colitis and proctitis: a dose ranging student. Gastroenterology
inflammatory bowel disease. J Nutr 2000; 130:2648-52. 1998; 115:525-32.
2. Bauditz J, Wedel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumours 18. Henderson AD. Gene delivery. J Control Release 1997; 46:75-87.
necrosis factor (alpha) and interleukin 12 production in patients 19. Herfarth H, Scholmerich J. IL-10 therapy in Crohn's disease: at
with chronic active Crohn´s disease. Gut 2002; 50:196-200. the crossroad. Gut 2002; 50:146-7.
3. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli 20. Hermida-Rodrigues C, Cantero Perona J, Garcia-Valriberas R,
M. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses Pajares Garcia JM, Mate-Jimenez J. High-dose intravenous
in Crohn's disease. N Engl J Med 1996; 334:1557-60. cyclosporine in steroid refractory attacks of inflammatory bowel
4. Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, Mahon BD. 1,25- disease. Hepatogastroenterology 199; 46:2265-8.
Dihydroxyclolecalciferol prevents and ameliorates symptoms 21. Kuby, J. Cytokines. In: Immunology. 2.ed.Kuby J. New York.
of experimental murine inflammatory bowel disease. J Nutr W.H. Freeman. 1994; p.320-1.
2000; 130:2648-52. 22. Lewis JD, Lichtenstein GR, Stein RB, Deren JJ, Judge TA, Fogt
5. Cohen RD, Stein R, Hanauer SB. Intravenous cyclosporine in F, Furth EE, Demissie EJ, Hurd LB, Su CG, Keilbaugh SA,
ulcerative colitis: a five-year experience. Am J Gastroenterol Lazar MA, Wu GD. An open-label trial of the PPAR-gama ligand
199; 94:1587-92. rosiglitazone for active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol
6. Colombel JF, Rutgeerts P, Malchow H, Jacyna M,Nielsen OH, 2001; 96:3323-8.
Rask-Madsen J, Van Deventer S, Ferguson A, Desreumaux P, 23. Lindgren S, Löfberg R, Bergholm L, Hellblon M, Carling L,
Forbes A, Geboes K, Malani L, Cohard M. Interleukin 10
Ung KA, Shiöler R, Unger P, Wallin C, Strom M, Persson T,
(Tenovil) in the prevention of postoperative recurrence of
Suhr OB. Effect of budesonide enema on remission and relaped
Crohn's disease. Gut 2001; 49:42-6.
rate in distal ulcerative colitis and proctitis. Scand J
7. Damião AOMC, Habr-Gama A. Retocolite ulcerativa
Gastroenterol 2002; 37:706-10.
idiopática(RCUI).In: Dani R, Castro L de P. Gastroenterologia
24. Loftus Jr EV, Sandborn WJ. Lymphoma risk in inflammatory
Clínica . Rio de Janeiro.Guanabara Koogan. 1993:1037-69.
bowel disease: influences of referral bias and therapy.
8. Drewe E, Powell RJ. Clinically useful monoclonal antibodies
Gastroenterology 2001; 121:1239-42.
in treatment. J Clin Pathology 2002; 55:81-5.
25. Magalhães AFN. Doença de Crohn(CH). In: Gastroenterologia
9. Forbes A. Medical therapy. In: _____. Clinicians guide to
Clínica . Dani R, Castro L de P.. Rio de Janeiro.Guanabara
inflammatory bowel disease. London. Chapaman & Hall
Koogan. 1993, p.765-76.
Medical 1998, p.87-136.
26. Mahmud N, Donald GW. The urban diet and Crohn' s disease:is
10. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azithioprine
there a relationship? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:93-5.
for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year
27. McCormack G, McCormick PA, Hyland JM, O'Donoghue DP.
review. Gut 2002; 50:485-9.
Cyclosporin therapy in severe ulcerative colitis: is it worth the
11. Fraser AG, Morton D, McGovem D, Travis S, Jewell DP. The
efficacy of methotrexate for maintaining remission in effort? Dis Colon Rectum 2002; 45:1200-5.
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 28. Matsumoto S, Watanabe N, Imaoka A, Okabe Y. Preventive
16:693-7. effects of bifidobacterium- and lactobacillus- fermented milk
12. Green JT, Thomas GA, Rhodes J, Williams GT, Evans BK, on the development of inflammatory bowel disease in
Russell MA, Feyerabend C, Rhodes P, Sandborn WJ. Nicotine senescence-accelerated mouse P1/Yit strain mice.Digestion
enemas for active ulcerative colitis: a pilot study. Aliment 2001; 64:92-9.
Pharmacol Ther 1997; 11:859-63. 29. Peakman M, Vergani D. Terapias de Base Imunológica.
13. Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, Leicester RJ, Gibson JA, In:_____. Imunologia básica e clínica. Rio de Janeiro.
Kerr GD, Hodgson HJ, Parkins KJ, Taylor MD. Balsalazide is Guanabara Koogan.1999, p.292-303.
more effective and better tolerated than mesalamine in the 30. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med
treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology 1998; 2002; 347(6):417-29.
114:15-22. 31. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, von
14. Greenwood-Van MB, Tyler K, Keith Jr JC . Recombinant human Hagezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody
interleukin-11 modulates ion transport and mucosal KL, Schaible TF, vanDeventer SJ. Infliximab for the treatment
inflammation in the small intestine and colon. Lab Invest of fistulas in patients with Crohn's disease. N England J Med
2000;80:1269-80. 1999; 340:1398-405.
15. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, Sutherland LR. Meta- 32. Reimund JM, Allison AC, Muller CD, Dumont S, Kenney JS,
analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Baumann R, Duclos B, Poindron P. Antioxidants inhibit the in
Crohn's disease. Gastroenterology 1995; 108:1056-67. vitro production of inflammatory cytokines in Crohn's disease
16. Grosfeld JL, Du X, Willliams DA. Interleukin-11: its biology and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest 1998; 28:145-50.
and prospects for clinical use. Journal of Parenteral and 33. Rigaud D, Cosnes J, Le Quintrec Y, Rene E, Gendre JP, Mignon
Enteral Nutrition 1999; 23:67-9. M. Controlled trial comparing two types of enteral nutrition in

181
Rev bras Coloproct Opções Terapêuticas para as Doenças Inflamatórias Intestinais: Revisão Vol. 23
Julho/Setembro, 2003 Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões e Cols. Nº 3

treatment of active Crohn's disease: elemental versus polymeric 42. Sutherland LR, Rotly DE, Beck PL. Alternatives to
diet. Gut 1991; 32:1492-7. sulfasalazine: a meta-analysis of 5-ASA in the treatment of
34. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Offord KP, Lawson GM, Petersen ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 1997; 3:65-78.
BT, Batts Kp, Croghan IT, Dale LC, Schroeder DR, Hurt RD. 43. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ,Mayer L, Present
Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ. A
colitis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor
Ann Intern Med 1997; 126:364-71. necrosis factor a for Crohn's disease. N Engl J Med 1997;
35. Saxon A, Shanahan F, Landers C, Ganz T, Targan SA. A distinct 337:1029-35.
subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated 44. Tilg H, van Montfrans C, van den Ende A, Kaser A, van
with inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol Deventer SJ, Schreiber S, Gregor M, Ludwiczek O, Rutgeerts
1990; 86:202-10. P, Gasche C, Koringsberger JC, Alren L, Kuhn I, Cohrard M,
36. Sivakumar PV, Westrich GM, Kanaly S, Garka K, Born TL, LeBeaut A, Grint P, Weiss G. Treatment of Crohn's disease with
Deny JM, Niny JL. Interleukin 18 is a primary mediator of the recombinant human interleukin 10 induces the proinflammatory
inflammation associated with dextran sulphate sodium induced cytokine interferon gamma. Gut 2002;50:191-5.
colitis blocking interleukin 18 attenuates intestinal damage. Gut 45. Turunen UM, Farkkila MA, Hakala K, Seppãlã K, Sivonen A,
2002;50:812-20. Ogren M, Vuoristo M, Valtoren W, Miettnen TA. Long-term
37. Slonim AE, Bulone L, Damore MB, Goldberg T, Wingertzahn treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin: a prospective,
MA, McKinley MJ. A preliminary study of growth hormone therapy double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology
for Crohn's disease. N England J Méd 2000; 342:1664-8. 1998; 115:1072-8.
38. Sparano JA, Brandt LJ, Dutcher JP, Dubois JS, Atkins MB. 46. Varilek GW, Yang F, Lee EY, deVilliers WJS, Zhong J, Oz HS,
Symptomatic exacerbation of Crohn's disease after treatment with Westberry KF, McClain CJ. Green tea polyphenol extract
high-dose interleukin-2. Ann Intern Med 1993;118:617-8. attenuates inflammation in interleukin-2-deficient mice, a model
39. Spurgeon D. Tabacco could be used to produce interleukin 10. of autoimmunity. J. Nutr 2001;131:2034-9.
BMJ 1999;319:24.
40. Steidler L, Hans W, Schotte L, Neirynck S, Obermeier F, Falk
W, Fiers Walter, Remaut E. Treatment of murine colitis by
Lactococcus lactis secreting interleukin-10. Science 2000; Endereço para correspondência:
289:352-4. Maria de Lourdes Pessole Biondo Simões
41. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, Hanauer S, Krawitt E, Rua Ari José Valle, 1987 - Santa Felicidade
Rankin G, Summers L, Mekhijian H, Greenberger N, Kelly, M. 82030-000 - Curitiba (PR)
Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Telefones: 0XX41.297.43.59 ou 9991.55.66
Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071-5. E-mail: [email protected]

182