Fundamentos da

toxicologia
Sumário
O histórico e os princípios da Toxicologia 5

O que é Toxicologia?

Origem da Toxicologia

Áreas da Toxicologia

Classificação dos agentes tóxicos

Classificação da exposição ao agente tóxico

Processo de intoxicação e classificação dos sintomas

Os três pilares da Toxicologia

Relação dose-resposta e a sua curva 14

Mecanismos de toxicidade 21

Etapa 1 – Liberação do agente tóxico para o tecido-alvo

Etapa 2 – Interação do toxicante com a molécula-alvo

Etapa 3 – Disfunção celular e o desfecho tóxico

Etapa 4 – Reparo celular ou apoptose

Avaliação de risco 39

Identificação do risco

Avaliação do risco

Caracterização do risco

Avaliação de exposição

Percepção do risco

Referências 51

CL I QUE N O CAP Í T UL O P A RA SE R RE DI RE C I O N A DO
Objetivos Definição
Para o início do Se houver necessidade
desenvolvimento de uma de se apresentar um novo
nova competência; conceito;

Nota Importante
Quando forem necessárias As observações escritas
observações ou tiveram que ser priorizadas
complementações para o para você;
seu conhecimento;

Explicando Melhor Você Sabia?

Algo precisa ser melhor Curiosidades indagações
explicado ou detalhado; lúdicas sobre o tema em
estudo, se forma necessárias;

Saiba Mais Reflita

Textos, referências Se houver a necessidade
bibliográficas e links para de chamar a atenção
aprofundamento do seu sobre algo a ser refletido ou
conhecimento; discutido sobre;

Acesse Resumindo
Se for preciso acessar um Quando for preciso se fazer
ou mais sites para fazer um resumo acumulativo
download, assistir vídeos, ler das últimas abordagens;
textos, ouvir podcast;

Atividades Testando
Quando alguma atividade Quando o desenvolvimento de
de autoaprendizagem for uma competência for concluído
aplicada; e questões forem explicadas.
 @faculdadelibano_

1
O direito e a sua
relação com a
justiça e a moral
 Fundamentos da toxicologia Capítulo 1

O histórico e os princípios da
Toxicologia

Objetivos

Ao final deste capítulo, você será capaz de compreender como iniciou o

estudo dos venenos, substância tóxicas que atuam em um organismo
vivo. Além disso, também entenderá os seus principais conceitos, os
mecanismos que causam a toxicidade e como realizar a análise de risco
de intoxicações. Por fim, iniciaremos a nossa trajetória a toxicocinética e
toxicodinâmica. Com isso, teremos a base para compreender assuntos
mais complexos que empregam vocabulário próprio e conceitos que
para quem não é da área podem se tornar difíceis. Então, vamos que
vamos!

Saiba Mais

Os livros utilizados para a elaboração deste material são Fundamentos

de Toxicologia de Casarett e Doull, dos autores Klaassen e Watkins (2012),
e Introdução à Toxicologia de Alimentos, de Shibamoto e Bjaldenes (2014).

O que é Toxicologia?

Toxicologia é a parte da ciência que estuda os efeitos adversos, nocivos ou letais das
substâncias químicas sobre um organismo vivo – seja qual for.

Por meio desse ramo de estudo é possível identificar o que, como, porquê e onde ocorrem
as lesões devido às exposições químicas, podendo, inclusive, avaliar qualitativamente e
quantitativamente as alterações biológicas causadas pelos agentes químicos.
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

Um dos principais motivos da realização desses estudos é para que haja prevenção
quanto a ação desses fatores de risco, antecipadamente ao desenvolvimento de
doenças.

Definição

Klaassen e Watkins (2012) definem Toxicologia como o estudo dos efeitos

adversos das substâncias químicas sobre organismos vivos.

O toxicologista é treinado para examinar a natureza desses efeitos (incluindo os

mecanismos de ação bioquímica, celular e moleculares) e avaliar a probabilidade de
sua ocorrência (KLAASSEN; WATKINS, 2012).

Além da identificação dos fatores e da prevenção à exposição a eles, a Toxicologia

também participa do diagnóstico e no tratamento de doenças, possibilitando a cura
ou a diminuição dos efeitos negativos. No caso de mortes ou intoxicações, a Toxicologia
tem caráter investigativo.

A Toxicologia é uma área que envolve profissionais de diversos ramos de formação, já

que cada qual contribui de maneira completar para a condução de uma boa pesquisa
e análise toxicológica.

Origem da Toxicologia

A história da Toxicologia inicia-se a partir do momento em que o homem começa a reparar

que determinadas plantas, por exemplo, causavam nele sensações desagradáveis e
até a morte. Com o passar dos anos e o aperfeiçoamento das tecnologias, o homem
passou a utilizar esse conhecimento para facilitar a caça, a conquista e a Guerra.

O primeiro transcrito sobre o assunto refere-se ao papiro de Ébers (cerca de 1500 a.

C.) onde foi possível encontrar uma listagem de substâncias químicas tóxicas, como
a cicuta, o acônito, o ópio, o chumbo e o antimônio. Outras referências também foram
encontradas no livro bíblico de Jó (cerca de 1400 a. C.) e em postulados de Hipócrates (400
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

a.C.). Teofrasto (370-286 a. C.), discípulo de Aristóteles, escreveu De História Plantarum,

trabalho que, mais tarde, foi continuado/complementado por Dioscórides, intitulado De
Matéria Médic, com referência a mais de 600 plantas.

Já na Idade Média, Maimônides, no escrito Poisons and theirAntidotes (1198), descreveu

como a alimentação poderia retardar a intoxicação. Atualmente, denominamos esse
estudo como Biodisponibilidade. A partir disso, surgiu a crença de que ingerir leite resolve
intoxicações – Maimônides verificou que, empregando leite, manteiga ou creme de
leite, os venenos de cobras, insetos e “cachorros loucos” (portadores do vírus da raiva)
desapareciam. No mesmo período, Catarina de Médici testou em pobres e doentes
misturas tóxicas, a fim de verificar o início da ação, a potência, a especificidade e local
de ação e quais os sinais e sintomas. Logicamente, essa observação foi macroscópica.

No renascimento, Paracelso estabeleceu alguns princípios que até hoje norteiam o

estudo toxicológico e farmacológico. Para ele, o agente tóxico primário é uma entidade
química que:
• Necessita de experimentações para verificar as análises de resposta às substâncias.
• Necessita ser distinguida as suas propriedades terapêuticas (se houver) e tóxicas.
• As propriedades terapêuticas e tóxicas muitas vezes podem ser distinguidas apenas
pela dose.
• Precisa ser analisada quanto ao grau de especificidade dos agentes às suas
características terapêuticas e tóxicas.

Atividades

Os princípios de Paracelso são essenciais, pois forneceram os conceitos

para a elaboração do estudo de relação dose- resposta.

Durante o renascimento, também, iniciaram-se às pesquisas quanto a Toxicologia

ocupacional: ações do chumbo e mercúrio, por exemplo, na saúde de mineiros.

No Iluminismo, o ramo da Toxicologia foi enriquecido pela experimentação. Nesse período,

cientistas estabeleceram fundamentos para a caracterização de assassinatos por
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

envenenamento, mecanismos de ação de substâncias como a estricnina e a emetina

foram experimentalmente estabelecidos.

Por fim, a Toxicologia moderna traz a incorporação de diversas áreas da ciência o que
auxilia na fundamentação de suas pesquisas, princípios e conceitos. Nesse período leis
que ditavam a necessidade de ensaios de toxicidade de medicamentos e alimentos
foram publicadas; além disso, cresceu a preocupação sobre o uso dos agrotóxicos. Isso
culminou com o surgimento das agências de regulamentação como o FDA e ANVISA, a fim
de garantir que o produto quando chega ao consumidor, se devidamente empregado,
é seguro.

Áreas da Toxicologia

A Toxicologia é o ramo da Ciência que estuda o efeito negativo que substâncias químicas
causam no organismo vivo. Aquele que é treinado para observar, analisar e estudar tais
efeitos tem a titulação de toxicologista, quando especialista. Como o pensamento do
ser humano é cartesiano, a Toxicologia e as ações do toxicologista foram divididas em
áreas.

O toxicologista mecanicista é aquele que dedica o seu estudo a explorar os mecanismos,

ou seja, como agem, as substâncias químicas nos níveis celulares, moleculares e, por
vim, bioquímicos. Já, o toxicologista descritivo é aquele que realiza ensaios e descreve-
os para finalidades de publicações científicas e regulamentações de uso.

Algumas áreas da Toxicologia são:

Toxicologia Industrial – também conhecida como Toxicologia Ocupacional, estuda

as doenças causadas por intoxicações em ambiente de trabalho. Tem o objetivo de
estabelecer qual a concentração máxima e tempo máximo que uma pessoa poderia
estar exposta ao agente químico, de forma a evitá-lo, ou se não for possível, monitorar a
saúde do trabalhador quanto aos sintomas da intoxicação por aquela substância.
Toxicologia Ambiental – estuda os efeitos que as substâncias químicas – poluentes –
podem exercer em organismos biológicos, em especial aos não humanos, como: peixes,
aves e animais terrestres, considerando a magnificação trófica (acúmulo exponencial
de agentes tóxicos ao longo de uma cadeia alimentar).
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

Toxicologia Agrícola – é um segmento da Toxicologia Ambiental com foco no estudo

das substâncias tóxicas empregadas no campo/ ambiente rural e seus efeitos sobre
os organismos vivos. Nesse sentido, ganha destaque a Toxicologia dos agrotóxicos
considerando a vasta extensão de área plantada brasileira. O uso incorreto ou abusivo
dos pesticidas e herbicidas pode causar intoxicação e morte do trabalhador, da criação,
das plantas da lavoura, além de insetos que são necessários para a manutenção do
equilíbrio do ecossistema.
Toxicologia Alimentar – estuda os efeitos nocivos de substâncias químicas presentes
em alimentos para a saúde humana. Esses agentes podem ser provenientes do próprio
alimento ou gerados por organismos contaminantes ou, ainda, da industrialização da
matéria prima para o alimento – processamento e preparo dos alimentos.
Toxicologia Social – analisa os efeitos tóxicos das drogas de abuso, sejam lícitas ou
ilícitas e seus efeitos na sociedade.

Classificação dos agentes tóxicos

Agora, vamos dar uma parada? Quais são as definições necessárias antes de passarmos
para as classificações? Vamos lá!

Definição

Veneno – agente capaz de produzir efeito prejudicial a um sistema

biológico.
Agente tóxico – substância química que produz efeitos prejudiciais em
um sistema biológico.
Xenobióticos ou tóxicos – substâncias exógenas ao sistema biológico
que causam a intoxicação.
Toxina – substância química produzida por um organismo vivo e com
ação lesiva a outros.
Toxicante – caracteriza as substâncias tóxicas ou seus subprodutos que
agem em atividades antropogênicas.
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

Vejamos agora a classificação dos agentes tóxicos.

Ela pode ser realizada de diversas formas, a fim de atender o objetivo do analista.
Algumas das classificações:
• Características físicas: gás, líquido, sólido.
• Características químicas: de acordo com as suas estruturas químicas.
• Características tóxicas: de acordo com o potencial de causar intoxicação (muito
tóxica, tóxica, pouco tóxica e praticamente não- tóxica). Essa classificação é de acordo
com a DL50 (dose letal para cerca de 50% dos animais empregados no experimento)
e, ainda, pode ser subdividida por área de exposição ao agente tóxico.
• Características dos seus efeitos tóxicos: irritantes, neurotóxicos, teratogênico etc.

Os agentes tóxicos, da mesma forma que os medicamentos, podem apresentar efeito

aditivo (o efeito de um soma-se ao de outro), sinergismo (o efeito de um junto a outro
é muito superior do que se houvesse a soma de seus efeitos), potenciação (quando
uma substância na presença de outra inerte produz um efeito muito superior do que da
primeira isoladamente).

Classificação da exposição ao agente tóxico

Você Sabia?

Os efeitos tóxicos de uma substância química dependem de diversos

fatores que influenciam positivamente ou negativamente no tempo e
intensidade para o início, duração e fim dos sintomas.

Dessa forma, são necessárias para uma avaliação holística da intoxicação, as

informações:
• Vias ou locais de administração: endovenosa – ação mais rápida e intensa. As
demais, da absorção e ação mais rápida para a menos: inalação, intraperitoneal,
subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e dérmica.

Atenção: dependendo do que está carreando o agente tóxico pode haver aumento
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

ou diminuição do tempo de absorção. Por exemplo: suponhamos que um inseto

hematófago ao picar o homem injeta uma toxina e, junto a ela, substâncias que causem
a vasodilatação. Nesse caso, como a permeabilidade vascular estaria aumentada,
haveria a absorção facilitada da toxina.
• Duração e frequência de exposição: aguda (ocorrendo a partir de um único incidente
ou episódio), subcrônica (que ocorre repetidamente ao longo de várias semanas ou
meses) ou crônica (ocorre várias vezes por muitos meses ou anos).

A duração e frequência também pode ser classificada de acordo com o tempo de

exposição. Assim: exposição aguda (menos de 24 horas), exposição repetida ou crônica
(aquela em que há uma frequência de exposição ao agente tóxico). Os efeitos tóxicos
crônicos podem ocorrer se a substância química se acumula no sistema biológico (taxa
de absorção excede a taxa de biotransformação e/ou excreção), se ela produz efeitos
tóxicos irreversíveis ou se não houver tempo suficiente para o sistema se recuperar dos
danos tóxicos dentro do intervalo de frequência de exposição.

A exposição repetida, por sua vez, é dividida em três categorias: subaguda, subcrônica e
crônica. A subaguda refere-se à exposição repetida a um produto químico durante um
mês ou menos; a subcrônica, de um a três meses, e a crônica, por mais de três meses.

Processo de intoxicação e classificação dos sintomas

O processo de intoxicação pode ser dividido em quatro fases a fim de facilitar o ensino
e a compreensão do aluno. São elas:
• Fase de exposição: quando alguma das partes do organismo entra em contato com
o toxicante.
• Fase de toxicocinética: a absorção, a distribuição, o armazenamento, a transformação
e a excreção das substâncias químicas. Na toxicocinética também é avaliada a
biodisponibilidade, isto é, quanto efetivamente será disponível para a distribuição no
corpo.
• Fase de toxicodinâmica: compreende a interação entre as moléculas do toxicante e os
sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, consequentemente, o aparecimento
de desequilíbrio homeostático.
• Fase clínica: é a fase em que se percebem sinais e sintomas da intoxicação, ou ainda,
 Fundamentos da toxicologia O histórico e os princípios da Toxicologia Capítulo 1

alterações detectadas por exames laboratoriais que caracterizam patológicas

detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos
provocados pela interação do toxicante com o organismo.

Esses sinais e sintomas detectados ainda podem ser classificados em:

• Reações alérgicas.
• Reações idiossincráticas – resposta genética anormal.
• Toxicidade imediata ou retardada.
• Efeitos reversíveis ou irreversíveis.
• Toxicidade local ou sistêmica.

Importante

É importante destacar que a variabilidade genética entre indivíduos

pode resultar em diferentes desfechos após a exposição a determinado
agente tóxico.

Os três pilares da Toxicologia

A Toxicologia se apoia, então, em três pilares básicos:

1. O agente químico capaz de produzir um efeito danoso.
2. O organismo vivo em que o agente químico irá agir.
3. O desfecho (efeito resultante) que deve apresentar com característica primordial
um dano ao organismo que teve contato.

Resumindo

Neste capítulo, você pôde compreender o conceito de Toxicologia, bem

como sua origem e os três pilares que a compõem. Ainda, vimos as áreas
de estudo da Toxicologia e a classificação dos agentes tóxicos. Por fim,
você entendeu como se dá o processo de intoxicação e a classificação
dos sintomas.
 @faculdadelibano_

2
Relação
dose-resposta
e a sua curva
 Fundamentos da toxicologia Capítulo 2

Relação dose-resposta e a
sua curva

Objetivos

Ao final deste capítulo, você será capaz de relacionar a dose-resposta e

sua curva. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais
complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para
quem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos!

Paracelso no início da jornada já nos alertou: a diferença entre o medicamento e o

veneno é a dose. Klaassen e Watkins (2012) explicam com maior precisão:

A relação dose-resposta relaciona as características de exposição a um

agente e seu espectro de efeitos. Seja qual for a resposta selecionada
para a medida, a relação entre o grau de resposta do sistema biológico
e a quantidade de agente administrada ocorre de tal forma consistente,
que pode ser considerada o conceito mais fundamental e abrangente em
Toxicologia (KLAASSEN; WATKINS, 2012, [n. p.]).

Ainda, segundo esses autores, existem dois tipos de relações entre a dose e a resposta
obtida:
• Dose-resposta individual ou graduada: descreve a resposta de um único organismo
a diferentes doses de uma substância química, daí a designação graduada. Nesse
caso, o efeito é medido continuamente, entre os intervalos das doses. Relações
individuais dose-resposta são caracterizadas por um aumento na gravidade da
resposta relacionado à dose. As avaliações da toxicidade com organismos-teste
individuais não são utilizadas com frequência, porque a sensibilidade aos agentes
tóxicos pode variar entre os organismos individuais, até mesmo entre as espécies
puras de roedores utilizadas em laboratório.
• Dose-resposta quântica: é a avaliação da resposta de uma população de indivíduos
 Fundamentos da toxicologia Relação dose-resposta e a sua curva Capítulo 2

a doses de diferentes concentrações. A resposta da população será a resposta para

o indivíduo, se fala que esse tipo de avaliação é “tudo ou nada”. Isso significa
que, em qualquer dose administrada, um indivíduo da população é classificado
como “respondente” ou como “não respondente” a população. Ao contrário da dose-
resposta gradativa individual, esse tipo de avaliação da toxicidade depende de os
indivíduos que estão sendo testados desenvolverem ou não uma resposta específica.

A curva dose-resposta é construída empregando a intensidade de resposta do eixo

das ordenadas; enquanto, na abscissa, localiza-se log10 da concentração fornece uma
curva sigmoide.

FIGURA 1

Curva dose-resposta hipotética

FONTE

Farinde (2016).

Todas as curvas dose-resposta apresentam características que variam entre substâncias

e entre indivíduos, são elas:
Potência – localização da curva ao longo do eixo das doses. Eficácia máxima ou efeito
platô – maior resposta alcançável. Inclinação – mudança na resposta por dose unitária.
Shibamoto e Bjeldanes (2014) explicam que, por meio desse gráfico, também é possível
estabelecer alguns parâmetros que são essenciais para a avaliação toxicológica: NOAEL
(no observed adverse effect level) – nível no qual não se observa efeito adverso) e a
dose mais alta na qual nenhum sintoma de toxicidade é percebido.
 Fundamentos da toxicologia Relação dose-resposta e a sua curva Capítulo 2

LOAEL (lowest observed adverse effect level) – nível mais baixo no qual se observa efeito
adverso) e a dose mais baixa na qual há toxicidade.
DT50 e a dose determinada estatisticamente que produz toxicidade em 50% dos
organismos-teste.
DL50 é a dose suficientemente alta para que 50% dos indivíduos faleçam.

Como os valores da DL e da DT são determinados estatisticamente e estão baseados

nos resultados de experimentos com vários organismos-teste, os valores devem ser
acompanhados de algum recurso que estime a sua variabilidade.

As substâncias com valores de DL50 maiores que aproximadamente 2 g/kg de peso

corporal são consideradas de toxicidade leve, e são necessárias quantidades altas para
produzir efeito letal em um ser humano adulto. No outro lado, as que possuem DL50 <
1 mg/kg são consideradas de alta toxicidade, necessitando de apenas uma pequena
quantidade para que o indivíduo se intoxique.

Na Figura 2, estão listadas uma série de substâncias e seus valores para DL50.

FIGURA 2

Lista de substâncias químicas, valores de DL50 e classificação quanto à toxicidade

FONTE

Shibamoto e Bjaldanes (2014).

 Fundamentos da toxicologia Relação dose-resposta e a sua curva Capítulo 2

Alguns outros fatores estabelecidos pela relação dose-resposta.

Segundo Klaassen e Watkins (2012), são:

Índice terapêutico (IT) – é definido como a relação entre a dose necessária para produzir
um efeito tóxico e a dose para a resposta terapêutica desejada.

Índice de toxicidade comparativo – é obtido pela razão das doses de dois produtos
diferentes para produzir uma resposta idêntica, ou a razão de doses do mesmo produto
necessária para produzir efeitos tóxicos diferentes.

Para efeitos de cálculo se emprega a mediana da dose e a metade dos sintomas

estudados. No entanto, doses medianas não informam sobre as inclinações das curvas
dose-resposta para efeitos terapêuticos e tóxicos.

Para evitar esse problema se emprega a dose terapêutica com efetividade tendendo
a 100% e dose letal tendendo a zero. Por meio desse valor é possível calcular a margem
de segurança. Para os produtos químicos não terapêuticos, a margem de segurança é
um indicador da magnitude da diferença entre uma dose exposta em uma população
humana e o nível de efeitos adversos não observáveis (NOAEL) determinada em animais
experimentais.

Potência – é definida como o intervalo de doses em que uma substância química produz
respostas crescentes.
Eficácia máxima – é definida como o limite da relação dose-resposta no eixo resposta
a um determinado produto químico.

Verifique os gráficos.
 Fundamentos da toxicologia Relação dose-resposta e a sua curva Capítulo 2

FIGURA 3

Relação dose-resposta dos produtos químicos A e B e dos produtos C e D

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

O produto químico A parece ser mais potente do que o B, e C é mais potente do que D,
em razão de suas posições relativas ao longo do eixo da dosagem.

Os produtos químicos A e B têm uma eficácia máxima igual, enquanto a máxima eficácia
de C é menor do que de D.

UFA! Agora vamos falar um pouco sobre os mecanismos de toxicidade. É muito

importante que você estude com atenção o próximo tópico, pois ele irá facilitar muito o
seu aprendizado sobre a toxicocinética e toxicodinâmica.
Fundamentos da toxicologia Relação dose-resposta e a sua curva Capítulo 2

Resumindo

Neste capítulo, vimos que há dois tipos de relações entre a dose e a

resposta obtida: a dose-resposta individual ou graduada e a dose-
resposta quântica. Ainda, você pôde compreender que todas as curvas
dose-resposta apresentam características que variam entre substâncias
e indivíduos. Por fim, vimos os valores de DL50 e a classificação quanto à
toxicidade de algumas substâncias químicas.
 @faculdadelibano_

3
Mecanismos de
toxicidade
 Fundamentos da toxicologia Capítulo 3

Mecanismos de toxicidade

Objetivos

Ao final deste capítulo, você será capaz de identificar os mecanismos de

toxicidade. Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais
complexos, que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para
quem não é da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos!

Segundo Klaassen e Watkins (2012), de modo geral, o toxicante é liberado para o alvo
com o qual interage e realiza alguma alteração celular que causa uma disfunção celular
que pode ser uma mudança ou a completa falha da função final da célula. Esse último
caso pode ser ilustrado pelo cianeto e monóxido de carbono que se ligam de forma
irreversível a hemoglobina e impedem permanentemente o transporte de oxigênio pela
hemoglobina, o que pode resultar na morte do organismo.

Por vezes, o xenobiótico não reage com o alvo celular, mas influencia o ambiente
biológico, causando disfunções em órgãos, moléculas, organelas e células, causando
efeitos deletérios.

Quando esse efeito é tão grave que o organismo não consiga se recuperar por meio dos
mecanismos de reparo celular, pode ocorrer a morte da célula, tecido ou órgão. Necrose
tecidual, câncer e fibrose são exemplos de toxicidade quimicamente induzida.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 4

Processos biológicos que podem modular respostas às substâncias químicas

FONTE

Shibamoto e Njeldanes (2014).

De uma forma mais complexa, a via para o desenvolvimento dos sintomas da toxicidade
apresenta mais fases. Resumidamente, vamos abordar nesse capítulo:
Etapa 1 – o toxicante é liberado para o órgão-alvo ou alvos.
Etapa 2 – interação com as moléculas-alvo endógenas ou alterando o ambiente
biológico.
Etapa 3 – as perturbações celulares ocorrem.
Etapa 4 – mecanismos de autorreparo.
Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 5

Esquema das
quatro etapas dos
mecanismos de
toxicidade
FONTE

Klaassen e Watkins (
2012).
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

Agora vamos destrinchar um pouco cada uma delas!

Etapa 1 – Liberação do agente tóxico para o tecido-alvo

Essa etapa inicia-se com a exposição ao agente tóxico e sua absorção. A absorção em
Toxicologia e Farmacologia diz respeito ao movimento em que o agente tóxico faz da via
de administração (oral, cutânea) até atingir a circulação sanguínea. Pode-se dizer que
a via endovenosa não possui essa etapa considerando que ela é aplicada diretamente
na circulação sanguínea.

Alguns fatores podem alterar a absorção: concentração, área de superfície exposta,

características do tecido que o agente tóxico se encontra em contato, ionização do
agente e lipofilicidade.

Explicando Melhor

Durante a etapa de exposição, parte do agente pode ser eliminado. Isso

ocorre, principalmente, quando administrado via oral, já que parte pode
se perder nas fezes. Além disso, após a passagem para a circulação
sanguínea, ainda pode ser parcialmente eliminado pelos rins (se
hidrossolúvel o suficiente) e pelo pulmão. Outra forma de eliminação
é o chamado de metabolismo de primeira passagem. Isto é, quando
absorvido, o agente tóxico cai na corrente sanguínea e chega ao fígado.
Lá, ocorre a metabolização das substâncias, geralmente, com o intuito de
deixá-las mais hidrossolúveis, o que facilita a eliminação pela urina. Essa
nova molécula formada pode ser, inclusive, mais tóxica ao organismo
que a molécula original.

Depois da absorção o transporte da molécula para o local de ação é denominado

de distribuição. O local de ação apresenta moléculas-alvo que interagem com os
agentes tóxicos. Elas podem ser proteínas, lipídeos, material genético, carboidratos entre
outras. Alguns mecanismos naturalmente presentes nos organismos podem auxiliar
na distribuição do agente tóxico e chegada dele ao seu sítio de ação: porosidade do
endotélio capilar, transportadores especializadas de membrana, acumulação dos
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

agentes tóxicos em organelas celulares, ligações a moléculas específicas

intracelulares.

Outros podem dificultar o transporte: ligações a proteínas plasmáticas, presença de

barreiras biológicas especializadas (placenta, por exemplo), presença de sítios de
armazenamento (tecidos em que são inertes, mas que se acumulam, reabsorção renal
e intestinal.

Algumas definições são particulares à Toxicologia:

Toxificação ou ativação metabólica – equivale a biotransformação de uma molécula
para outra com potencial danoso.
Detoxificação – é a biotransformação para a eliminação das moléculas tóxicas ou a
prevenção para a sua formação.

FIGURA 6

Esquema da liberação do agente

toxicante para a molécula-alvo
FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

Etapa 2 – Interação do toxicante com a molécula-alvo

Você Sabia?

A reação que gera as reações adversas inicia-se pelo reconhecimento

e ligação da molécula tóxica a molécula- alvo, também chamada de
receptor. Esse receptor pode ser o material genético (o mais relevante
sob o ponto de vista toxicológico), enzimas (que podem afetar todo o
ambiente biológico e gerar uma cadeia de eventos nocivos).

Para identificar se o receptor é de fato o principal influenciado pelo agente tóxico deve ser
demonstrado que ele reage com o agente tóxico e afeta negativamente a sua função,
apresenta concentração efetiva no sítio-alvo, e, altera o alvo de maneira semelhante
aos mecanismos conhecidos da toxicidade observada.

A ligação do toxicante aos alvos pode ser covalente (necessita de muita energia para
se quebrar por isso é considerada como permanente) ou não covalente – iônica, ponte
de hidrogênio etc.

Outras reações químicas possíveis: abstração de hidrogênio, transferência de elétrons,

e, reações enzimáticas.

Explicando Melhor

Essas reações levam a alterações nas moléculas alvo causando a

sua disfunção, seja pelo bloqueio do receptor às substâncias que
deveriam se ligar naquele receptor para exercer a devida atividade
ou por sua modificação causando uma cadeia de sinais anômalos
no ambiente celular. Uma última forma é a ligação dos toxicantes às
moléculas essenciais ocasionando alteração em sua conformação e
desestabilização celular. Nesse último caso, um dos efeitos mais graves
é a alquilação do DNA, levando a erros de pareamento que se não forem
corrigidos podem levar a célula a morte.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

As ligações feitas entre o agente tóxico e o receptor podem ser realizadas de tal forma
que causam a desestabilização do sítio ativo, como do receptor inteiro, podendo levar
à destruição total ou parcial. Algumas moléculas-alvo são especialmente suscetíveis à
degradação espontânea. Lipídeos encontrados nas membranas celulares e a própria
fita de DNA são, especialmente, afetados por radicais livres.

Os radicais livres como o hidroxil e o 3-cloro carboxil, causam uma reação de destruição
em cascata, ou seja, a cada ataque mais radicais livres são formados em situações em
que não há nada que os impeça de continuar.

Por fim, outras reações adversas não estão relacionadas a ligação do agente tóxico a
um ligante. As reações possíveis são as alérgicas/ imunes, alterações do valor do pH
fisiológico e a desestabilização das membranas celulares pelo uso de detergentes e
solventes.

Etapa 3 – Disfunção celular e o desfecho tóxico

Após a interação do agente toxicante com o alvo molecular, ocorre a resposta celular
correspondente a função da molécula alvo que foi afetada. Isso quer dizer que se essa
molécula sinaliza para funções intracelulares, aquela via metabólica será afetada de
alguma forma, o mesmo ocorreria se ela fosse responsável pela sinalização de alguma
alteração no ambiente externo à célula, por exemplo.

O esquema publicado no livro de Klaassen e Watkins apresenta, resumidamente, algumas

das consequências possíveis de ocorrerem quando da ligação do agente tóxico em
moléculas alvo com dois papéis distintos: de sinalização celular e de manutenção celular.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 7

Alteração da função reguladora ou de manutenção da célula

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

Algumas desregulações causadas pelas substâncias químicas são:

• Desregulação da expressão gênica.

Transcrição: a transcrição é geralmente afetada pela interação dos xenobióticos com
os fatores de transcrição, dentre eles ganham destaque a região promotora do gene e
o complexo de iniciação de transcrição.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

Transdução de um sinal quimicamente alterado com efeito proliferativo: esses sinais

ocasionam ou a estimulação constante pela alteração da cadeia de sinalização seja
por alteração nas fosfatases, seja por meio do aumento da disponibilidade do NF-kB
(sinalizadores de proliferação) por meio da inibição da sua enzima regulatória).
• Desregulação da produção de sinais extracelulares.
• Desregulação de atividades celulares em progresso.
• Desregulação das células eletricamente excitáveis: xenobióticos influenciam a
atividade celular em células excitáveis, tais como as células neuronais, esqueléticas,
cardíacas e as do músculo liso. A perturbação ocorre por alteração da concentração
de neurotransmissores e/ou da função do receptor e/ou da transdução de sinal
intracelular e/ou dos processos de finalização de sinal.

Pode ocorrer por meio de interações do receptor de neurotransmissor com o toxicante,

que inclui agentes tóxico que possam ser agonista, antagonistas, ativadores e inibidores.

Também pode haver interações do transdutor de sinal com o toxicante: muitos

compostos químicos alteram a atividade neuronal e/ou muscular pela ação do processo
de transdução de sinal.

Interações do finalizador de sinal com o toxicante: o sinal celular gerado pela entrada de
cátions é finalizado pela remoção de cátions por meio de canais ou transportadores. A
inibição da saída de cátions prolonga a excitação.

Nos quadros que seguem há uma relação de receptores, substâncias químicas e

desfechos.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 8

Agentes que agem sobre os sistemas de sinalização de neurotransmissores, causando

desregulação da atividade momentânea das células eletricamente excitáveis
FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 9

Agentes que agem sobre os sistemas de sinalização de neurotransmissores causando

desregulação da atividade momentânea das células eletricamente excitáveis
FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

Resumindo

Além das alterações em processos bioquímicos que sinalizam para

funções-resposta celulares, certos agentes tóxicos também realizam
modificações em moléculas vitais para manter a homeostasia da célula.
Klaassen e Watkins (2012 descrevem essas moléculas como “moléculas
endógenas, constroem complexos macromoleculares, membranas
e organelas celulares, mantém o ambiente intracelular e produzem
energia para operação”.

Os três principais distúrbios são:

Depleção de ATP – o ATP é o combustível celular quando transportado em ADP ou AMP

e, também, é utilizado como substrato para biossíntese, sendo que muitas vezes está
incorporado a cofatores e ao ácido nucleico.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 10

Agentes comprometendo a síntese de ATP mitocondrial

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

Aumento prolongado de Ca2+ intracelular – os níveis de Ca2+ intracelular são altamente

regulados e mantidos pela impermeabilidade da membrana plasmática ao Ca2+
e pelos mecanismos de transporte que removem o Ca2+ do citoplasma. A elevação
prolongada de Ca2+ intracelular é prejudicial porque pode resultar na depleção da
reserva de energia pela inibição da ATPase usada na fosforilação oxidativa; na disfunção
de microfilamentos e na geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS e
RNS).
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

FIGURA 11

Agentes acarretando elevação sustentada de Ca2+ citosólico

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

Transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) e necrose – com a captação de

Ca2+ mitocondrial, o potencial de membrana mitocondrial diminuído, a geração de
ROS e RNS, a depleção de ATP e as consequências de distúrbios metabólicos primários
são considerados os fatores causais para o aumento abrupto na permeabilidade da
membrana interna da mitocôndria, nomeado MPT.

• Indução do apoptose como efeito alternativo da MPT.

Etapa 4 – Reparo celular ou apoptose

O organismo humano possui mecanismos a fim de se proteger contra os agentes tóxicos

a que foi exposto. Alguns mecanismos de reparo são:

• Reparo molecular: algumas alterações químicas, tais como a oxidação de grupos

tióis de proteínas e a metilação do DNA,são revertidas. Nesses casos há a remoção
hidrolítica das unidades danificadas.

Nas proteínas, quando ocorre a oxidação dos grupos tióis presentes nessas moléculas,
acontece a recuperação dessas moléculas empregando NADPH. Por sua vez, o reparo
da hemoglobina oxidada (metemoglobina) dá-se utilizando elétrons do citocromo b.

Nos lipídeos que estão peroxidados, uma série de reações empregando enzimas
redutoras: glutationa redutase e glutationa peroxidase. A recuperação dessas, por sua
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

vez, se dá pelo NADPH.

O DNA nuclear é altamente estável e pode-se autorreparar com facilidade. No entanto,

isso não acontece no mitocondrial tornando-o suscetível a danos.

Ainda, em relação ao DNA, os reparos podem se dar por meio de reparos diretos como
a excisão e o reparo do material genético pós-replicação, também chamado de
recombinacional (pós divisão celular).

Você Sabia?

A apoptose, ou seja, morte celular programada, pode ser considerada

uma forma de defesa do organismo, tendo em vista que para a proteção
de um tecido é melhor que uma célula morra que todo o resto do tecido
seja “contaminado” pela intoxicação. Dessa forma, ocorre a proteção do
organismo contra o câncer, por exemplo.

Aapoptose de células danificadas temvalor como processo de reparo somente para

tecidos constituídos de células que são constantemente renovadas (por exemplo:
medula óssea, sistema respiratório, epitélio gastrintestinal e epiderme) ou para células
de divisão condicionadas (por exemplo: células parenquimatosas renais e hepáticas),
pois as células apoptóticas são constantemente substituídas.

Assim, é importante frisar que o reparo de tecidos lesados envolve tanto a regeneração
de células perdidas e matriz extracelular quanto a reintegração em tecidos e órgãos
dos novos elementos formados.

Klaassen e Watkins (2012) explicam:

O processo regenerativo é provavelmente iniciado pela liberação de

mediadores químicos das células danificadas. Células não parenquimais,
tais como macrófagos residentes e células endoteliais, são receptivas a
esses sinais químicos e produzem uma série de moléculas sinalizadoras
que promovem e propagam o processo regenerativo. As citocinas TNF-
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

alfa e a interleucina-6 (IL- 6) supostamente promovem a transição de

células quiescentes para o ciclo celular (priming), enquanto os fatores de
crescimento, em especial o de hepatócitos (HGF) e o fator de transformação
do crescimento alfa (TGF-alfa), iniciam a progressão das células primordiais
no ciclo para a mitose. (KLAASSEN; WATKINS, 2012, [n. p.]).

Resumindo

Em situações crônicas de danos, as células dos tecidos não sofrem a

recuperação e passam a apresentar características distintas daquelas
iniciais. Essa adaptação pode levar a: menor disponibilidade do agente
tóxico no alvo de ação; menor suscetibilidade do alvo; capacidade
aumentada do organismo de se reparar; e mecanismos fortificados
para compensar a disfunção infligida pelo agente tóxico. Um exemplo
de adaptação é o que ocorre na traqueia de fumantes. A temperatura
e substâncias tóxicas do fumo causam danos às células ciliadas, essas
células ao longo do tempo param de expressar os genes de produção
de cílios e passam a apresentar características de células fibrosas.

Daí, aquela tosse com pigarro do fumante. Os cílios são responsáveis pela limpeza da
nossa traqueia, encaminhando o muco em direção a boca. Como o fumante não possui
os cílios, é necessário que haja o esforço muscular/mecânico para que o muco seja
expelido.

Você Sabia?

Algumas vezes a lesão induzida pelo agente tóxico afeta o próprio

processo de reparo. A falha no reparo ocorre em nível molecular, celular e
tecidual. A lesão celular progride para necrose celular se os mecanismos
de reparo molecular são ineficientes ou se o dano molecular não é
rapidamente revertido.
 Fundamentos da toxicologia Mecanismos de toxicidade Capítulo 3

Pois é, a progressão de lesão celular para necrose tecidual pode ser interceptada por
dois mecanismos de reparo trabalhando em conjunto: apoptose e proliferação celular.
As células lesadas podem iniciar apoptose, que se opõe à progressão da lesão tóxica
prevenindo a necrose das células danificadas e a consequente resposta inflamatória.

A proliferação de células adjacentes às danificadas contribuem para a restauração

rápida e completa do tecido lesado e prevenção da necrose, quando iniciada logo após
a formação da lesão.

A necrose tecidual ocorre porque a lesão sobrepuja e desabilita os mecanismos de

reparo, incluindo reparo das moléculas danificadas; eliminação das células danificadas
por apoptose; e substituição das células perdidas por divisão celular.

Outras consequências da falha da é a formação da fibrose e a geração de tumores.

A fibrose é caracterizada pelo acúmulo excessivo de matriz extracelular causado pela

falha no reparo do tecido lesado.

A carcinogênese química envolve a função inapropriada de vários mecanismos

de reparo como a falha no reparo ao DNA; falha no apoptose; e falha em encerrar a
proliferação celular.
 @faculdadelibano_

4
Avaliação de risco
 Fundamentos da toxicologia Capítulo 4

Avaliação de risco

Objetivos

Ao final deste capítulo, você será capaz de fazer a avaliação de risco.

Com isso, teremos a base para compreender assuntos mais complexos,
que empregam vocabulário próprio e conceitos que, para quem não é
da área, podem ser difíceis. Então, vamos que vamos!

A avaliação de risco é conceituada como a caracterização científica sistemática dos

potenciais efeitos adversos à saúde resultantes da exposição humana a agentes tóxicos.
Risco pode ser definido como a probabilidade da ocorrência do efeito danoso/adverso
a um determinado tempo e determinada potência de exposição a um ou mais agentes
tóxicos.

As informações necessárias para a avaliação do risco são evidências com peso de

confiabilidade adequado e a natureza (classificação) dos sinais e sintomas obtidos
como desfecho da intoxicação. Outros dados são igualmente importantes como o
número e a duração da exposição, a suscetibilidade do indivíduo àquele agente tóxico
e qual a gradação de toxicidade daquela substância.

Os principais objetivos da avaliação de risco para Klaassen e Watkins (2012) são:

1. Balancear riscos e benefícios.
2. Definir níveis do risco.
3. Definir prioridades para atuação (diferentes locais - agências regulatórias, fabricantes,
organizações ambientais etc.).
4. Estimar os riscos residuais e a extensão da redução do risco após tomadas de
decisões para reduzir riscos.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Saiba Mais

Essa avaliação é especialmente empregada pelas agências

governamentais para a liberação de um novo produto, por exemplo.

As principais etapas da avaliação de risco são identificação do perigo, avaliação da

dose-resposta, análise de exposição e caracterização dos riscos.

FIGURA 1

Carteira de trabalho
FONTE

Freepik

A caracterização de riscos se refere a uma série de análises qualitativas e quantitativas.

O esquema compreende seis estágios: formulação do problema no contexto amplo de
saúde pública; análise dos riscos; definição de opções; tomada de decisões de redução
do risco; implementação dessas ações; e avaliação da eficácia das ações tomadas.
Para que esse esquema para a caracterização dos riscos ocorra com comprometimento
é imperativo o envolvimento de todos os stakeholders, isto é, partes interessadas.

O gerenciamento de risco ocorre após a avaliação e a caracterização de riscos, é

por meio desse gerenciamento em que são estabelecidas políticas para controlar os
perigos previamente identificados. Para isso, são avaliadas as evidências científicas e a
probabilidade da ocorrência do risco; além disso, devem ser avaliados fatores legais, de
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

engenharia, econômicos, sociais e políticos. Dessa forma, alternativas são colocadas e

as melhores opções são selecionadas.

Por fim, deve-se haver a comunicação do risco que apesar de parecer simples, não
é. Por exemplo: a linguagem utilizada deve ser compreensível aos stakeholders, sejam
eles grupos da comunidade, advogados, representantes locais eleitos, juízes, executivos,
trabalhadores e ambientalistas. Essa é uma das grandes dificuldades para a execução
dessa atividade. O trabalho multidisciplinar é necessário para demonstrar as evidências
científicas e a sua significância clínica dos compostos que possam causar os riscos
toxicológicos às partes interessadas de maneira adequada.

Além disso, a identificação de biomarcadorespara a exposição, de efeito ou de

suscetibilidade individual são necessários e, por vezes, raros. Isso quer dizer que
possam relacionar a presença do agente tóxico em locais ou organismos são ideais
para a previsão da incidência dos agentes tóxicos, das reações adversas e das demais
respostas locais específicas de ação em órgãos-alvo e no hospedeiro.

Identificação do risco

Para avaliar a toxicidade das substâncias químicas alguns métodos são consagrados:
• Estudo das relações estrutura-atividade.
• Testes in vitro e de curta duração.
• Bioensaios com animais.
• Utilização de dados epidemiológicos para a avaliação do risco.

Alguns comentários:

Os estudos das relações estrutura-atividade são considerados ainda caros e os modelos

computacionais ainda apresentam problemas mesmo, mas em menor proporção,
aqueles moleculares e em 3D.

Os testes in vitro ou de curta duração são realizados com bactérias, fungos, parasitas,
pequenos insetos, vegetais e cultura de células. Nem sempre esses organismos ou
células refletem o organismo como todo.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Os bioensaios com animais têm sido substituídos por outras tecnologias, tanto pelo
apelo do sofrimento animal, quanto que esses dados por vezes não são fidedignos aos
obtidos em humanos, por exemplo.

FIGURA 13

Representação gráfica da variabilidade entre espécies e na própria espécie

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

Os dados epidemiológicos são obtidos por meio de estudos publicados por diferentes
fontes. Como nem sempre os dados são confiáveis primeiramente pode-se verificar na
primeira figura as características dos tipos de estudo epidemiológicos e, em segundo
lugar, a classificação empregada em estudo de revisão sistemática com meta-análise.
Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

FIGURA 14

Representação gráfica da variabilidade entre espécies e na própria espécie

FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

FIGURA 15

Níveis de confiança das evidências científicas segundo o GRADE

FONTE

Brasil (2014).
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Saiba Mais

Caso queira se aprofundar no assunto, acesse o Caderno de

Apresentação de Projetos em BIM clicando no link: https://bvsms.saude.
gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_sistema_grade.pdf

Avaliação do risco

A avaliação quantitativa do risco deve ser realizada utilizando dados como a relação
dose-resposta, a exposição ao agente tóxico e, por fim, a caracterização das incertezas.

A avaliação da relação dose resposta é a chave para a obtenção de medidas

quantitativas da substância química. A análise deve iniciar-se com a determinação dos
efeitos críticos que serão avaliados quantitativamente.

Vimos anteriormente que essa curva fornece dados importantes como as abordagens
limítrofes – NOAEL que é identificado como a maior dose testada não estatisticamente
significante e a LOAEL que é a menor dose testada com um efeito estatisticamente
significante. Por meio desses dados ainda é possível calcular as doses de referência e o
valor aceitável de consumo diário.

Definição

Conforme Klaassen e Watkins (2012), doses de referência (RfDs) ou

concentrações de referência (RfCs) são estimadas de uma exposição
diária a um agente que é considerada não induzir efeitos adversos à
saúde na população humana.

Ingestões diárias toleráveis (TDI) podem ser usadas para descrever as ingestões de
um composto que não são “aceitáveis”, mas “toleráveis”, pois estão abaixo dos níveis
conhecidos por causar efeitos adversos à saúde.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Esses cálculos são realizados empregando os índices para os fatores de incerteza ou

fatores modificadores. Esses fatores são empregados com o intuito de diminuir os erros
inerentes a espécie ou aos indivíduos.

Explicando Melhor

Dividindo a NOAEL por esses fatores, inclui-se a variabilidade interespécie

(animal para humano) e intraespécie (humano para humano).

Fatores de incerteza adicionais podem ser usados para melhorar a acurácia do resultado,
por exemplo: inadequações experimentais, para extrapolação de estudos de exposição
de curta duração para uma situação mais relevante, como estudos crônicos, ou para
considerar números inadequados de animais ou outras limitações experimentais.

Fatores modificadores podem ser usados para ajustar o fator de incerteza se os

dados de mecanismos, de farmacocinética ou de relevância da resposta animal para o
risco humano justificarem tal modificação. Esses fatores são previamente estudados e
estabelecidos numericamente para que esse ajuste seja feito adequadamente.

Ainda assim, mesmo com a realização dessas “correções” do resultado, essa metodologia
vem sendo muito criticada no ambiente científico. Por quê? Os principais motivos são:
• O NOAEL deve, por definição, ser uma das doses experimentais testadas.
• Após a identificação do NOAEL, geralmente, o restante da curva dose-resposta é
ignorado.

Saiba Mais

Considerando esta situação, outra abordagem passou a ser

denominado de Benchmark dose ou BMD. O BMD é o resultado de uma
ferramenta estatística e significa a dose ou concentração produza uma
menor taxa de efeitos adversos/ tóxicos. A resposta (efeito adverso/
tóxico) a ser avaliada é previamente estabelecida e tem o nome de
Benchmark response ou BMR.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

As principais vantagens do método BMD sobre o NOAEL são:

• Possibilidade de extrapolar o resultado e considerar a curva dose- resposta.
• Inclusão da medida da variabilidade (limite de confiança).
• Uso de um nível de BMR consistente para os cálculos de RfD entre os estudos.

As limitações dos bioensaios em animais com relação ao número de doses, ao número

de animais testados, às concentrações e aos desenhos dos experimentos, podem limitar
tanto a determinação da NOAEL quanto BMD, podendo causar a variação do resultado.

Além dos métodos da NOAEL e BMD, que são classificados como abordagens limítrofes,
também são utilizadas abordagens não limítrofes.

Lembra que falamos que o método NOAEL considera somente parte da curva dose-
resposta e não é considerado o resto da curva? Pois bem... A abordagem não limítrofe.
Klaassen e Watkins (2012) explicam que os pesquisadores precisam extrapolar os dados
experimentais para além das extremidades em que estão disponíveis. Para isso, estão
disponíveis modelos para gerar curvas na área em que os métodos limítrofes não
são capazes de detectar, isoladamente. Dois tipos de modelos gerais são propostos:
modelos estatísticos (ou modelos de distribuição probabilística) e modelos baseados
em mecanismos.

Na distribuição probabilística supõe-se que cada indivíduo possui uma tolerância

específica a um agente e que o nível de resposta pode ser previsto por meio de uma
função de distribuição probabilística.

Por sua vez, os modelos derivados de hipóteses baseadas em mecanismos se baseiam

em equações matemáticas que são capazes de espelhar a resposta biológica a um
determinado agente.

O interessante nesse modelo é que a resposta biológica é considerada uma resposta

aleatória aos eventos que os deram origem, isto é, a exposição a um fator de risco
pode ou não ocasionar o desenvolvimento de câncer – se esses fatores (genética +
sedentarismo + alimentação irregular) forem combinados entre si, pode-se desenvolver
a doença.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Como nenhum dos modelos propostos resolvem 100% dos problemas, é claro que os
pesquisadores continuam aprimorando e desenvolvendo novos tipos de modelo para a
avaliação da curva dose-resposta.

Caracterização do risco

Importante

A caracterização do risco se trata da avaliação da suscetibilidade de

um indivíduo a uma substância. A suscetibilidade é variável entre
indivíduos e isso é ocasionado pela herança genética, mas, infelizmente,
o conhecimento e interpretação sobre os biomarcadores gênicos para
a detecção precoce ainda é dificultosa. Ainda assim, com a crescente
evolução diagnóstica, o aumento dos bancos de dados sobre as
substâncias químicas e desfechos patológicos, se prevê a melhoria
qualitativa e quantitativa da detecção de marcadores precoces para
determinadas suscetibilidades.

Avaliação de exposição

O objetivo da avaliação da exposição é verificar qual a fonte, o tipo, a magnitude e a

duração do contato com a substância tóxica avaliada. Além disso, é essencial saber
o quanto de fato alcança a determinado órgão/tecido a dado tempo de exposição.
Deve-se ter claro quais são as vias de contato/administração são as mais relevantes
tecido e para que o agente tóxico alcance o tecido-alvo.

A partir disso, quantifica-se cada via em relação a dose x resposta para que se possa
calcular a exposição total. Logicamente, para essa avaliação, parâmetros como tempo
de exposição e frequência devem ser considerados.
 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Percepção do risco

Por fim, o que as pessoas acham sobre o risco de uma coisa ou outra causar um evento
adverso? Considerando que a percepção e a formação da ideia variam conforme as
próprias experiências pessoais e conhecimentos obtidos ao longo da vida, a percepção
de risco é variável. Considere o diagrama. Nos quatro quadrantes estão fatores de risco
e nas extremidades as percepções sobre aquele fator de risco causar um efeito adverso.

FIGURA 16

Diagrama que representa as percepções de risco de uma determinada

população a uma série de agentes tóxicos
FONTE

Klaassen e Watkins (2012).

 Fundamentos da toxicologia Avaliação de risco Capítulo 4

Com esses dados e informações, o gestor deve tomar decisões preventivas e curativas,
bem como emitir comunicados para os stakeholders. Pode-se dizer que essa é uma
das etapas mais difíceis considerando a necessidade da simplificação da linguagem
técnica para que os indivíduos interessados possam entender.

Resumindo

Neste capítulo, você aprendeu o conceito de risco e como identificá-

lo. Ainda, vimos como deve ser feita a avaliação do risco e sua
caracterização. Por fim, você compreendeu como deve ser feita a
avaliação de exposição e a percepção do risco.
 Fundamentos da toxicologia

Referências

FARINDE, A. Relações dose-resposta. Manual MSD, 2019. Disponível em: https://www.

msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacodinâmica/
relações-dose-resposta. Acesso em: 27 ago. 2019.

KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull. 2. ed.

Porto Alegre: AMGH, 2012.

SHIBAMOTO, T.; BJELDANES, L. F. Introdução à Toxicologia de Alimentos. 2. ed. Rio de

Janeiro: Elsevier, 2014.