Objetivo 7 - Definir a entidade tireotoxicose gestacional transitória e descrever sua epidemiologia, patogênese, morfologia e complicações materno-fetais.

INTRODUÇÃO Durante a gestação, ocorrem diversos mecanismos adaptativos na função tireoidiana:

■Maior inativação placentária dos hormônios tireoidianos (HT) por ação das deiodinases (DIO), pois a placenta humana expressa DIO tipos 2 e 3 (DIO2 e DIO3)
■Grande transferência dos HT maternos para o feto, através de transportadores transmembrana desses hormônios, sendo que até a 16a semana de gestação o
desenvolvimento fetal é dependente desse processo
■Redução das frações livres dos HT, secundária ao incremento da produção hepática de globulina ligadora de tiroxina (TBG; do inglês, thyroxine-binding globulin)
provocada pela elevação do estrogênio sérico (E)
■Maior estímulo do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano, resultando em aumento das concentrações séricas do hormônio tireoestimulante (TSH) e consequente
estimulação global da biossíntese de HT pela tireoide materna
■Elevação dos níveis séricos do hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG), que exerce crucial ativação cruzada no receptor do TSH (TSHR), contribuindo
também para adicional incremento na função tireoidiana
■Modificações no pool de iodo materno, com significativa transferência transplacentária de iodo, com progressivo aumento da demanda fetal, sobretudo a partir da
14a semana de gestação, quando se inicia a produção do HT por parte da tireoide em desenvolvimento. Na gestação, a necessidade diária de iodo aumenta de 150 para 250
μg/dia. Além disso, há maior perda desses micronutrientes por conta do aumento da taxa de filtração glomerular e consequente elevação da clearance renal de iodo.
O pico fisiológico de hCG ocorre entre a 7a e a 11a semana gestacional, provocando aumento fisiológico da função tireoidiana, que se manifesta com TSH < 0,01
mU/ℓ (ou indetectável) em até 5% das gestações e quadro clínico brando e transitório de hipertireoidismo, conhecido como hipertireoidismo transitório gestacional (HTG). Esta
situação é esperada e deve ser diferenciada de outros quadros patológicos de tireotoxicose na mulher grávida. O HTG é, geralmente, pouco intenso, mas pode associar-se à
hiperêmese gravídica (quadro associado aos níveis mais elevados de hCG) acompanhada de todas as suas manifestações (vômitos, desidratação, perda ponderal e cetonúria).
Normalmente, a partir do início do segundo trimestre (14a a 18a semana), o HTG perde intensidade e com progressiva normalização do TSH sérico. Em casos de hiperêmese
gravídica grave, há necessidade de maior atenção para manejo da desidratação e distúrbios hidreletrolíticos, mas o uso de drogas antitireoidianas (DAT) é contraindicado,
principalmente no primeiro trimestre, pelo risco de malformação fetal.

HIPERTIREOIDISMO NA GESTAÇÃO O hipertireoidismo franco (ou clínico), diagnosticado quando o nível de TSH está suprimido e os de HT ultrapassam os
limites superiores de referência na gestação, associa-se a grande impacto negativo em muitos desfechos obstétricos: aborto, parto prematuro, descolamento prematuro de
placenta, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, insuficiência cardíaca congestiva e crise tireotóxica. No entanto, quadros mais leves de hipertireoidismo subclínico, quando somente os
níveis de TSH encontram-se suprimidos, não têm sido fortemente associados a tais complicações. A Figura 33.2 resume a investigação diagnóstica do hipertireoidismo
diagnosticado na gestação. Em resumo, quando o TSH supresso é detectado, torna-se crucial obter anamnese e exame físico mais detalhados, acompanhados de avaliação dos
níveis séricos de HT (tiroxina livre [FT4], preferencialmente), TSH e anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb).
Depois de HTG, a doença de Graves (DG) é a causa mais comum de hipertireoidismo na gestação. Outras etiologias mais incomuns: tireoidite subaguda, bócio uni
(BUT) ou multinodular tóxico (BMNT); ou raras: adenoma hipofisário produtor de TSH (TSHoma), struma ovarii, metástases funcionantes de câncer de tireoide ou mutação
germinativa no TSHR.12 Uma dessas condições, de caráter genético (mutação germinativa no TSHR), aumenta a sensibilidade do TSHR à típica elevação de hCG observada na
gestação, gerando quadro de hipertireoidismo moderado-grave, não autoimune, hereditário, exclusivamente durante a gestação. Uma condição especial é a tireotoxicose
iatrogênica, seja por ingestão excessiva de hormônios tireoidianos ou de iodo, ou induzida por medicamentos, como amiodarona.

Figura 33.1 Adaptações fisiológicas da tireoide na gestação. TBG: globulina ligadora de tiroxina; FT4: tiroxina livre; FT3: tri-iodotironina livre; TSH: hormônio
tireoestimulante; TSHR: receptor do TSH; TRAb: anticorpo antirreceptor de TSH; hCG: gonadotrofina coriônica humana; D1: deiodinase tipo 1; D2: deiodinase tipo 2; D3:
deiodinase tipo 3; HT: hormônios tireoidianos.

Utilização do TRAb na gestação Quanto à propedêutica diagnóstica, é importante lembrar que a cintilografia de tireoide é contraindicada durante a gestação. O uso do
TRAb é a ferramenta mais adequada e sensível na investigação etiológica do hipertireoidismo. Em 95% das pacientes não gestantes com DG, o TRAb é positivo e pode
manter-se em títulos elevados mesmo após terapias definitivas com radioiodo ou cirurgia.Deve-se sempre avaliar o TRAb no início da gestação, sobretudo se:
 ■For importante para o diagnóstico diferencial da causa do hipertireoidismo
■Houver pacientes com diagnóstico atual de autoimunidade tireoidiana (mesmo hipotireoidismo) com histórico de tireotoxicose neonatal
■Existir história pregressa de tireotoxicose pré-concepção, mesmo havendo eutireoidismo, especialmente em casos tratados com cirurgia ou radioiodo.
Se a concentração do TRAb estiver elevada já no início da gestação, nova dosagem deve ser repetida entre a 18a e a 22a semana. Na persistência de elevação desse
anticorpo nesse período, nova dosagem deve ser realizada ao final da gestação, entre a 30a e a 34a semana. O TRAb tem passagem transplacentária, podendo atuar na tireoide
fetal, estimulando-a e causando tireotoxicose fetal ou neonatal, sobretudo se os níveis séricos ultrapassam 3 vezes o limite superior do ensaio. Nesses casos, sempre devem-se
pesquisar sinais precoces de hipertireoidismo no período neonatal. O monitoramento ultrassonográfico durante a gestação é importante para detecção de bócio e taquicardia
fetais, aceleramento da maturação óssea e redução na taxa de crescimento intrauterino. Do mesmo modo, estes recém-nascidos possuem risco aumentado de hipertireoidismo
transitório e de hipotireoidismo central, consequente à supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano pelo excesso de hormônios tireoidianos circulantes.

Tratamento O HTG e o hipertireoidismo subclínico não necessitam de tratamento específico. DAT devem ser evitadas, se possível, sobretudo no primeiro trimestre.
Nos casos de hipertireoidismo franco, deve-se instituir a terapêutica com DAT (primeira escolha), objetivando-se manter o FT4 sérico materno no limite superior da normalidade
ou ligeiramente acima desse limite. O controle inadequado da tireotoxicose materna associa-se com riscos de: aborto, hipertensão, prematuridade, retardo de crescimento
intrauterino, óbito fetal e crise tireotóxica.

No primeiro trimestre da gestação, o propiltiouracil (PTU) é a medicação de escolha, pelo menor risco de malformações embrionárias em comparação ao uso de
metimazol (MMI). Na verdade, ambos os medicamentos promovem efeito teratogênico, quando usados no primeiro trimestre gestacional, contudo a frequência e a gravidade das
malformações atribuídas ao PTU são menores. A síndrome da embriopatia do metimazol caracteriza-se por achados como aplasia cutis, atresia de esôfago, defeitos da parede
abdominal e do sistema urinário, além de malformação cardíaca (defeitos de septo) e ocorre em 3 a 4% das gestações que tiveram exposição ao MMI no primeiro trimestre.
Após a 16a semana de gestação, o PTU deve preferencialmente ser trocado pelo MMI, já que existe maior risco de hepatite medicamentosa associada a ele.
No primeiro trimestre de uma gestação, se o eutireoidismo é alcançado com doses baixas de DAT (MMI: ≤ 5 a 10 mg/dia, PTU ≤ 100 a 200 mg/dia), deve-se
considerar a suspensão dessa medicação, levando-se em conta o tempo de doença, surgimento de bócio, nível do TRAb sérico etc. Obviamente, esta paciente deve permanecer
em constante observação clinicolaboratorial a cada 1 a 2 semanas e, posteriormente, a cada 2 a 4 semanas, caso permaneça eutireoidiana. Nas pacientes que necessitam de uso
de DAT, recomenda-se PTU na dose de 100 a 600 mg/dia (em geral, entre 200 e 400 mg/dia), divididas em 2 ou 3 tomadas diárias, já que a sua meia-vida é mais curta.6 O MMI
é usado em dose única de 5 a 30 mg/dia (em geral, 10 a 20 mg/dia). A potência de equivalência do metimazol para o PTU é de aproximadamente 1:20 (p. ex., 5 mg de MMI =
100 mg de PTU). Adicionalmente, podem-se, temporariamente e na menor dose possível, utilizar betabloqueadores (preferencialmente o propranolol, na dose de 10 a 40 mg, a
cada 8 horas) para o controle dos sintomas de elevada frequência cardíaca e/ou de arritmia, até atingir-se o controle da disfunção tireoidiana. Destacam-se, porém, os riscos de
retardo do crescimento intrauterino, bradicardia e hipoglicemia fetal com uso desses betabloqueadores.

Figura 33.2 Fluxograma com recomendações para tratamento das disfunções tireoidianas na gestação. ATPO: anticorpo antiperoxidase; FT4: tiroxina livre; T4T:
tiroxina total; PTU: propiltiouracil; MMI: metimazol; LSN: limite superior da normalidade; L-T4: levotiroxina.

As doses iniciais de DAT devem ser reduzidas progressivamente durante a gestação, de acordo com a resposta materna. Níveis séricos de TSH, tiroxina (T4) total e
FT4 devem ser monitorados inicialmente a cada 15 dias e, após controle adequado, podem ser medidos mensalmente, com o objetivo de manter os níveis de FT4 no limite
superior da normalidade ou ligeiramente elevados, evitando-se o hipotireoidismo materno. Assim como o TRAb, as DAT também atravessam a barreira placentária e atuam na
tireoide fetal. Nesse momento, o bócio pode ser um sinal de hipotireoidismo fetal, o que exige medidas urgentes de confirmação e de correção para evitar consequências
irreparáveis ao desenvolvimento neurocognitivo do feto. A tireoidectomia, indicada sobretudo no segundo trimestre da gestação, pode ser uma opção no controle do
hipertireoidismo mais exacerbado, em situações excepcionais de efeitos colaterais graves em virtude do uso de DAT ou em pacientes com necessidade de doses muito elevadas
de medicamento. Apesar da escassez de estudos controlados, betabloqueadores e solução de iodeto de potássio podem ser utilizados no preparo pré-operatório de tais gestantes.
A cirurgia não diminui o risco de hipertireoidismo fetal se houver título muito alto de TRAb sérico, portanto, o recém-nascido deve sempre ser monitorado.
Pacientes com diagnóstico de DG em uso de DAT que engravidam deveriam preferencialmente utilizar PTU, para sua manutenção ao longo do primeiro trimestre. O
ideal seria programar o tratamento definitivo da doença no período pré-concepcional, com consequente normalização dos níveis hormonais e redução dos títulos de TRAb,
objetivando gestação com menos riscos materno-fetais. Mulheres em uso de MMI que planejam engravidar, sobretudo a curto prazo, devem efetuar a troca para PTU antes da
concepção ou no máximo na 5a semana gestacional. É preciso sempre avaliar se a DAT é realmente necessária ou se o hipertireoidismo está em remissão. A terapia com 131I é
contraindicada na gestação, já que o iodo radioativo atravessa a barreira placentária, podendo causar bócio e hipotireoidismo fetais.

SUPLEMENTAÇÃO DE IODO NA GESTAÇÃO Nos EUA, a ATA recomenda rotineiramente a suplementação de iodo às suas gestantes. No entanto, é crucial
conhecer a realidade do status iódico das gestantes de qualquer região antes de se universalizar tal recomendação. É importante refletir que tanto a deficiência quanto o excesso
iódico estão associados a riscos maternos e fetais e disfunções hormonais. No maior estudo brasileiro avaliando o status nutricional de iodo em mulheres no primeiro trimestre
gestacional, conduzido no Rio de Janeiro, evidenciou-se que a conduta de suplementação iódica universalizada possivelmente não pode ser extrapolada para gestantes
brasileiras. Os resultados revelaram que a mediana da iodúria nas gestantes no primeiro trimestre do estado do Rio de Janeiro era normal, ou seja, essa população apresenta
suficiência de iodo. A iodúria tendeu a se correlacionar positivamente com TSH, e gestantes com excesso de ingestão de iodo apresentaram maior positividade para o ATPO e
associação com HSC. Torna-se irrefutável que a prática de suplementação de iodo universalizada, ou mesmo o uso de substâncias ricas em iodo (p. ex., lugol), em gestantes
pode ser perigoso e prejudicial. Contudo, é necessário, urgentemente, realizar estudos nacionais, abrangendo diferentes regiões do Brasil, dadas as diferenças geográficas e
socioeconômico-demográficas do país.

PARTE 2
Doenças da tireoide Os distúrbios da tireoide na gravidez apresentam uma oportunidade única para os profissionais de saúde usarem uma “abordagem de equipe”
semelhante àquela que melhorou com sucesso o cuidado das mulheres com diabetes melito. Devido às mudanças na economia da tireoide que ocorrem no início da gravidez, é
imperativo aconselhar as mulheres com doenças crônicas da tireoide que planejem suas gravidezes e que entrem em contato com seus profissionais de saúde antes ou tão logo o
diagnóstico de gravidez seja confirmado. A doença da tireoide autoimune ocorre cinco a oito vezes mais frequentemente em mulheres do que em homens, e seu curso pode ser
influenciado pelas mudanças imunológicas que ocorrem na gravidez e no período pós- parto.
No início da gravidez, a glândula tireoide materna é desafiada por uma demanda aumentada de secreção de hormônios tireóideos, devido principalmente a três fatores
diferentes: 1) o aumento na globulina ligadora de tiroxina (TBG) secundário ao efeito dos estrógenos no fígado, (2) o efeito estimulador da gonadotrofina coriônica humana
(hCG) sobre o receptor do hormônio tireoestimulante (TSH) e (3) o suprimento de iodo disponível para a glândula tireoide. Este último fator tem importância em áreas de
deficiência de iodo. Nos EUA, o conteúdo de iodo na dieta, embora reduzido nas décadas passadas, parece ser insuficiente em apenas cerca de 10% das gravidezes. A ingestão
diária total sugerida de iodo para gestantes é de 229 mcg/dia; as vitaminas pré-natais devem conter pelo menos 150 mcg de iodo na forma de iodo de potássio.
A glândula tireoide normal é capaz de compensar o aumento das demandas de hormônio tireóideo aumentando sua secreção de hormônios tireóideos e mantendo-os
dentro dos limites normais por toda a gestação. Entretanto, naquelas situações em que existe uma anormalidade patológica sutil da glândula tireoide, como tireoidite autoimune
crônica, o aumento normal na produção de hormônios tireóideos não é atingido. Como consequência, a gestante poderia desenvolver marcadores bioquímicos de hipotireoidismo
(ou seja, uma elevação no TSH sérico e um aumento no tamanho da glândula tireoide).
A secreção ativa de hormônios tireóideos pela glândula tireoide fetal começa com cerca de 18 semanas de gestação, embora a captação de iodo pela glândula fetal
ocorra entre 10 e 14 semanas.24 A transferência de tiroxina (T4) da mãe para o embrião ocorre desde o início da gravidez. A T4 materna tem sido demonstrada no líquido
celômico com 6 semanas e no cérebro fetal com 9 semanas. A transferência materna continua até o parto, mas apenas em quantidades significativas na presença de
hipotireoidismo fetal. A expressão do gene do receptor do hormônio tireóideo tem sido mostrada no cérebro fetal humano por volta de 8 semanas de gestação, apoiando o
importante papel do hormônio tireóideo durante o primeiro trimestre da gravidez humana no desenvolvimento do cérebro fetal. Vários estudos sugerem que mesmo a deficiência
tireóidea materna branda no primeiro trimestre poderia resultar em lesão neuropsicológica em longo prazo para a prole.
Os níveis das concentrações de hormônio tireóideo materno, tanto tiroxina total (TT4) quanto tri-iodotironina total (TT3), aumentam desde o início da gravidez como
resultado de uma elevação na TBG e de uma taxa reduzida de degradação da TBG periférica. A TBG atinge um platô por volta de 20 semanas de gestação e permanece imutável
até o parto. Apesar dessas mudanças agudas na concentração total do hormônio, as frações livres de T4 e T3 do soro permanecem dentro dos limites normais, a menos que exista
um suprimento reduzido de iodo para a mãe ou na presença de anormalidades da glândula tireoide.
A gonadotrofina coriônica humana é um tireoestimulante fraco, atuando sobre o receptor de TSH da tireoide. Calcula-se que um incremento de 10.000 UI/L na hCG
corresponda a um incremento médio de T4 no soro de 0,1 ng/dL e, por sua vez, a uma redução de TSH de 0,1 UI/L; os valores máximos de hCG são atingidos por volta de 9 a
12 semanas de gestação. Em situações em que existe uma alta produção de hCG, como nos casos de gravidezes múltiplas, mola hidatiforme e hiperêmese gravídica, as
concentrações séricas de T4 livre se elevam aos níveis observados na tireotoxicose, com uma supressão transitória nos valores séricos de TSH. Nas gravidezes de gêmeos, os
níveis de hCG são mais altos e a duração de seu pico é maior do que nas gravidezes de filho único, resultando em muitos casos em sintomas e exames laboratoriais compatíveis
com hipertireoidismo gestacional.
O bócio é visto comumente na gravidez em áreas de deficiência de iodo. Entretanto, nos EUA e em outras áreas do mundo com ingesta suficiente de iodo, a glândula
tireoide não aumenta clinicamente de tamanho durante a gravidez. Desse modo, a detecção de um bócio na gravidez é um achado anormal que precisa de avaliação cuidadosa. A
causa mais comum de bócio difuso é tireoidite autoimune crônica ou tireoidite de Hashimoto. A maioria das pacientes é eutireóidea, e o diagnóstico é feito pela determinação de
anticorpos tireóideos, principalmente peroxidase tireóidea (TPO). A concentração de anticorpo diminui durante a gravidez e aumenta no período pós-parto. Os valores altos no
primeiro trimestre da gravidez são preditores da síndrome de disfunção da tireoide pós-parto.

Testes da Função Tireóidea A medida do TSH sérico é o teste de rastreamento mais prático, simples e econômico da disfunção tireóidea. As concentrações normais
de TSH, bem como as determinações de T4 sérico, são específicas do trimestre, dependentes da ingesta de iodo em uma determinada população, da etnia e do tipo de teste
realizado; o TSH sérico é mais baixo no primeiro trimestre em comparação com os valores pré-gravidez e com o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Um valor elevado de
TSH sérico é compatível com o diagnóstico de hipotireoidismo primário, enquanto um valor baixo, com poucas exceções, é um achado normal no primeiro trimestre secundário
ao efeito estimulador da hCG sobre o receptor de TSH da glândula tireoide. Glinoer e Spencer revisaram estudos recentes usando um teste sensível de TSH sérico, relatando
uma variação entre 0,03 e 3,67 mUI/L, (percentis 25° e 97,5°); limites de referência de TSH diferentes ainda serão observados, de acordo com as provas usadas. Existem dados
clínicos significativos para apoiar um limite superior do normal de TSH sérico no primeiro trimestre da gravidez como um valor de 2,5 a 3 mUI/L no segundo e no terceiro
trimestres.

FIGURA 40-2 Algoritmo para a interpretação do teste da função tireóidea na gravidez. O limite superior do normal de TSH sérico no primeiro trimestre da gravidez é
de 2,5 mUI/L; no segundo e no terceiro trimestres, é de 3 mUI/L. O limite inferior do normal de TSH sérico no primeiro trimestre da gravidez pode ser tão baixo quanto 0,1
mUI/L ou mesmo indetectável. O hipertireoidismo subclínico na ausência de anticorpos do receptor de TSH (Ab) é um achado fisiológico do primeiro trimestre. A presença de
anticorpos da TPO sérica é compatível com o diagnóstico de tireoidite crônica. A presença de Ab receptor de TSH é compatível com o diagnóstico de doença de Graves. IT4 I,
Índice de tiroxina livre; T4 livre, tiroxina livre.
Uma palavra de cautela e necessária quanto à determinação dos níveis de T4 livre nos diferentes trimestres da gravidez. Embora tenham sido relatados achados
discrepantes, na maioria dos estudos a concentração de T4 livre aumenta ligeiramente no primeiro trimestre da gravidez e declina com a progressão da gravidez. Existe uma
inconsistência significativa nos valores de T4 livre na segunda metade da gravidez entre os diferentes imunoensaios, como relatado por laboratórios comerciais, devido à
metodologia usada, bem como à variação na ingesta dietética de iodo entre as diferentes populações estudadas. Atualmente, nenhuma das fabricações dos ensaios automatizados
de T4 livre tem proporcionado variações de referência específicas do trimestre. Valores de T4 livre nos limites mais baixos do normal e mesmo na variação hipotireóidea não são
incomumente observados na prática clínica diária, particularmente no terceiro trimestre da gravidez. Lee e colaboradores compararam os desempenhos diagnósticos de dois
imunoensaios diferentes das abordagens tradicionais para estimar T4 livre (T4 normal e índice de T4 livre [IT4 livre] com relação às mudanças fisiológicas de TSH que se sabe
ocorrerem em toda a gravidez. Eles estudaram mulheres eutireóideas que eram negativas para o anticorpo peroxidase da tireoide no primeiro, segundo e terceiro trimestres de
gestação. As mulheres de controle eram pré-menopáusicas, mulheres não grávidas pareadas por etnia.
Como esperado, TT4 sérica era elevada em todos os três trimestres, e o IT4 livre era elevado no primeiro trimestre em comparação com os controles (P < 0,05) e
retornou à variação de não gravidez no segundo e terceiro trimestres; em contrapartida, os valores de T4 livre, medidos por dois imunoensaios diferentes, eram comparáveis ou
inferiores aos dos controles, e por volta do segundo e do terceiro trimestres, eram cerca de 65% dos controles. Os autores concluíram que TT4 e IT4 livre conservaram uma
relação inversa apropriada com o TSH sérico durante toda a gravidez e pareceram proporcionar uma estimativa mais confiável de T4 livre do que o teste de T4 livre. Como a
determinação de T4 livre pelo método de diálise, o padrão ideal para avaliação de T4 livre, ou o uso de espectrometria de massa em série não estão rotineiramente disponíveis
devido ao seu alto custo, ao incômodo e ao consumo de tempo, tem-se sugerido a determinação de T4 total ajustada por um fator de 1,5 para gestantes. Assim, é imperativo que
o médico esteja familiarizado com a interpretação e o significado dos exames da tireoide como relatado por um determinado laboratório comercial. O uso de um número
limitado de testes da função tireóidea, adequadamente prescritos e interpretados, permitirá que o profissional de saúde avalie a função tireóidea e tome as decisões terapêuticas
apropriadas. Um valor de TSH sérico suprimido e concentrações altas de T4 livre ou IT4 livre são diagnósticos de hipertireoidismo. Existem situações raras em que o
hipertireoidismo pode ser diagnosticado na presença de TSH suprimido e concentrações normais de T4 livre, como no caso de um nódulo tireoidiano autônomo. Em tais casos,
deve ser obtida a determinação de TT3 sérica ou o índice de tri-iodotironina livre (IT3 livre).

Aconselhamento Pré-gestacional O médico pode enfrentar situações clínicas diferentes ao aconselhar a mulher que sofre de doença tireoidiana contemplando a
gravidez. Com o advento da disponibilidade de informação na mídia eletrônica, é importante que o profissional de saúde ofereça à paciente e aos familiares dados objetivos e
científicos, apoiados pela literatura médica publicada em revistas e jornais médicos revisados por pares reconhecidos. As situações clínicas podem ser resumidas como se segue:
1. Hipertireoidismo sob tratamento com fármaco antitireóideo. Deve-se dar opção de escolha entre as três terapias clássicas de tratamento do hipertireoidismo: (1)
terapia em longo prazo com fármaco antitireóideo, (2) ablação com iodo- 131 (I131) radioativo, ou (3) tireoidectomia quase total. Os efeitos colaterais potenciais dos fármacos
antitireóideos sobre o feto devem ser discutidos com os futuros pais. Se a paciente optar pela terapia de ablação com I131, não existe efeito adverso em longo prazo do I131
dado à futura mãe ou à prole. Entretanto, é costume esperar três a seis meses após a dose terapêutica ser administrada antes de a gravidez ser contemplada, para atingir
valores-alvo de TSH sérico. A cirurgia é outra opção, selecionada por alguns médicos e pacientes preocupadas com os potenciais efeitos adversos dos fármacos antitireóideos ou
do tratamento radioativo. Independentemente da forma de terapia escolhida, é importante que a paciente esteja eutireóidea no momento da concepção. Uma questão de
significado clínico é a titulação dos anticorpos séricos maternos do receptor tireóideo (TRAbs), no momento da terapia ablativa. A atividade estimulante de TRAb pode estar
acima dos valores normais e não se normaliza imediatamente após a terapia, podendo mesmo aumentar após a administração de I131. Desse modo, a terapia cirúrgica poderia
ser considerada nas pacientes que contemplam a gravidez quando as titulações de TRAb sérico são cinco vezes mais altas do que o normal e existe risco potencial para o feto.
Uma titulação alta de TRAb na segunda metade da gravidez implica um risco de hipertireoidismo fetal ou neonatal. Em uma série grande de gestantes hipertireóideas, relatou-se
uma duplicação na incidência de malformações congênitas quando o hipertireoidismo não era controlado no primeiro trimestre da gravidez em comparação com aquela em
mulheres que eram eutireóideas no início da gestação.
2. Tratamento prévio com I131 para carcinoma de tireoide. É razoável que as pacientes tratadas com doses ablativas de I131 esperem seis meses a um ano após o
tratamento ser completado antes da concepção. Nenhum efeito em longo prazo na prole tem sido relatado. O ajuste da dose de levotiroxina (L-tiroxina) deve ser feito
precocemente na gravidez e a cada trimestre; o TSH sérico deve ser mantido na variação normal baixa ou indetectável, mas o hipertireoidismo clínico deve ser evitado. Os dados
obtidos de 2.673 gravidezes em pacientes tratadas para carcinoma de tireoide mas sem radiação externa significativa para os ovários foram analisados por Garsi e colaboradores.
Não houve evidência de que a exposição a radioiodo influenciasse o resultado de gravidezes subsequentes e da prole. A questão de a incidência de malformações e cânceres de
tireoide e não tireoide relacionar-se com irradiação gonadal ainda precisa ser estabelecida.
3. Hipotireoidismo tratado. As mulheres em tratamento com hormônio tireóideo geralmente demandam um aumento nas doses de L-tiroxina logo após a concepção.O
aumento nas demandas é observado tão precocemente quanto nas primeiras quatro a oito semanas de gestação. Tão logo o diagnóstico de gravidez seja feito, devem ser
realizados os testes da função tireóidea e as doses de tireóideos, ajustadas de acordo. Tem-se recomendado acrescentar duas doses extra de L-tiroxina por semana às doses
costumeiras tão logo o diagnóstico de gravidez seja confirmado, até os resultados dos testes da função tireóidea se tornarem disponíveis. Recentemente, relatou-se que em
mulheres hipotireóideas (excluindo aquelas que se submetem a tireoidectomia devido a câncer de tireoide) em terapia de reposição de L-tiroxina, caso o TSH sérico estivesse
abaixo de 1,3 mUI/L antes da concepção, apenas 17% das mulheres necessitaram de um aumento na L-tiroxina no primeiro trimestre da gravidez, em comparação com 58%
daquelas com TSH sérico acima de 1,3 mUI/L. Após o parto, a dose deve ser reduzida aos níveis pré-gravidez na maioria das mulheres. Medicamentos comuns podem
influenciar a absorção de L-tiroxina, como sulfato ferroso e cálcio, entre outros. As pacientes devem tomar L-tiroxina pela menos 2 horas distante de outros medicamentos e 1
hora antes ou após a ingestão de comida, idealmente no início da manhã ao despertar e 1 hora antes da ingestão de alimentos. Entretanto, durante a gravidez, a dose pode ser
tomada na hora de dormir, com o estômago vazio.
4. Tireoidite crônica eutireóidea. As pacientes com tireoidite de Hashimoto correm maior risco de desenvolver hipotireoidismo de novo no início da gravidez, abortos
espontâneos, prematuridade e tireoidite pós-parto.

Interações Materno-Placentária-Fetal Estudos nas últimas décadas têm mostrado um importante papel dos hormônios tireóideos maternos na embriogênese.24,35
Aceita-se que a T4 cruza a placenta na primeira metade da gravidez no momento em que a glândula tireoide fetal não é funcional. O TSH materno não cruza a placenta. O TRH
não cruza a barreira placentária, mas seu significado fisiológico não é conhecido. TRH tem sido dado às mães para acelerar a maturação pulmonar fetal em lactentes prematuros.
O metimazol (MM), o profiltiouracila (PTU) e o carbimazol (CZ), fármacos usados para o tratamento do hipertireoidismo, cruzam a placenta e, se dados em doses
inapropriadas, podem produzir bócio fetal e hipotireoidismo. O CZ é usado em alguns países europeus. As preparações contendo iodo dadas em doses grandes ou por períodos
prolongados são contraindicadas na gravidez porque o acúmulo pela tireoide fetal pode induzir bócio e hipotireoidismo.
 Hipertireoidismo O hipertireoidismo autoimune acomete a gravidez em cerca de 0,1% a 0,4% das pacientes.36 Classicamente, tem-se afirmado que a doença de
Graves é a causa mais comum de hipertiroxinemia na gravidez, com outras etiologias sendo incomuns (Tabela 40-2). Como será discutido subsequentemente, o hipertireoidismo
decorrente de secreção ou ação imprópria de hCG é reconhecido como a causa mais comum de hipertireoidismo transitório na gravidez.37 Em nossa experiência, são
encontrados adenoma tóxico isolado e bócio tóxico multinodular em menos de 10% dos casos. A tireoidite subaguda é raramente observada durante a gestação.

Hipertireoidismo Gestacional Também conhecida como tireotoxicose gestacional ou hipertireoidismo gestacional transitório, essa condição é definida como
hipertireoidismo transitório no primeiro trimestre de gravidez devido, com poucas exceções, a títulos altos de secreção de hCG estimulando o receptor tireóideo de TSH. As
causas mais comuns de hipertireoidismo gestacional são hiperêmese gravídica, gestação múltipla e mola hidatiforme. Outros relatos isolados incluíram hiperplacentose.

Hipertireoidismo Transitório da Hiperêmese Gravídica Esse distúrbio se caracteriza por náusea e vômito graves, com início entre 4 e 8 semanas de gestação,
exigindo visitas frequentes à emergência e, algumas vezes, hospitalizações repetidas para hidratação intravenosa. Perda de peso de pelo menos 5 kg, cetonúria, testes anormais
da função hepática e hipocalemia são achados comuns, dependendo da gravidade do vômito e da desidratação. Os níveis de T4 livre e TT4 estão elevados, algumas vezes até
quatro a seis vezes os valores normais, enquanto os valores de TT3 e T3 livre estão elevados em até 40% das mulheres acometidas, embora os valores de T3 livre não estejam
tão altos como aqueles de T4 livre sérica. A razão T3/T4 é menos que 20, em comparação com o hipertireoidismo de Graves, no qual a razão é mais de 20. O TSH sérico
medido por um ensaio sensível é consistentemente indetectável ou suprimido. Apesar do hipertireoidismo biomecânico significativo, os sinais e sintomas de hipermetabolismo
são brandos ou ausentes. As pacientes podem se queixar de palpitações brandas e intolerância ao calor, mas perspiração, fraqueza de músculo proximal e evacuações frequentes
são raras. No exame físico, não existem oftalmopatia e bócio, observa-se ocasionalmente um tremor brando dos dedos estirados para fora e pode existir taquicardia decorrente,
em parte, de desidratação. Significativa no histórico clínico é a ausência de sintomas hipertireóideos antes da concepção, porque a maioria das pacientes com doença de Graves
diagnosticada pela primeira vez durante a gestação fornece um histórico de sintomas hipermatabólicos precedendo a concepção. A normalização espontânea da hipertiroxinemia
faz paralelo com a melhora do vômito e ganho de peso, com a maioria dos casos curando-se espontaneamente entre 14 e 20 semanas de gestação, embora se tenha relatado a
persistência de hipertireoidismo além de 20 semanas de gestação em 15% a 25% dos casos. O TSH sérico suprimido pode atrasar por algumas poucas semanas após a
normalização dos níveis do hormônio tireóideo livre. Não são necessários medicamentos antitireóideos. Em uma série em que o medicamento antitireóideo foi usado, o resultado
da gravidez não foi significativamente diferente em um grupo semelhante de pacientes não recebendo terapia. Além do mais, relatou-se um caso no qual o vômito persistiu
apesar da normalização dos níveis tireóideos séricos com medicamentos antitireóideos; o vômito cedeu após o término da gravidez. Ocasionalmente, o vômito grave e o
hipertireoidismo podem demandar nutrição parenteral.

FIGURA 40-3 Um exemplo representativo do hipertireoidismo da hiperêmese gravídica. Por volta de seis semanas, o vômito começa, e se torna grave por volta de 10
semanas. O índice sérico de tiroxina livre (IT4 livre) é elevado, e a tirotrofina está suprimida. Por volta de 16 a 18 semanas, o vômito se cura, com melhora acentuada do valor
de IT4 livre. Nesse período, a paciente perde 3,6 kg. Por volta da semana 18, o IT4 livre sérico retorna ao normal, mas a tirotrofina sérica permanece suprimida até a semana 26.
A paciente ganha peso de novo, com o parto a termo de um lactente saudável. A faixa cinza indica variação de referência. UPMN, último período menstrual normal.

O grau de anormalidades tireóideas relaciona-se diretamente com a gravidade do vômito e da perda de peso. Em 67 pacientes estudadas por Goodwin e
colaboradores,37 foram rotineiramente encontradas anormalidades hepáticas e eletrolíticas em mulheres com sintomas piores, incluindo vômito grave, perda de peso de pelo
menos 5 kg e desidratação significativa. Elas também se apresentaram com elevações mais significativas nos níveis de T4 livre e supressão dos valores de TSH sérico; também,
em 30% de suas pacientes, o TSH sérico estava indetectável (< 0,04 mUI/L). Aquelas com grau menor de hiperêmese tinham um distúrbio menos grave da função tireóidea. O
hipertireoidismo transitório decorrente de hiperêmese gravídica deve ser suspeitado em mulheres que se apresentam nas primeiras semanas após a concepção com início súbito
de náusea e vômito graves e testes da tireoide na variação de hipertireoidismo. Essas pacientes não se queixam de sintomas hipermetabólicos precedendo a gravidez, o bócio não
é detectado pela palpação e os sintomas ou sinais de tireotoxicose tecidual são brandos ou ausentes. Além disso, os anticorpos tireóideos anti-TPO e TRAb, marcadores de
doença tireóidea autoimune, são negativos. O diagnóstico diferencial também pode ser difícil porque o vômito também pode ser um sintoma de apresentação do hipertireoidismo
da doença de Graves.

A causa das elevações dos hormônios tireóideos nas pacientes com hiperêmese gravídica é o efeito endócrino da hCG. Mais provavelmente, os níveis altos de hCG,
um estimulante conhecido do receptor do TSH, desempenham um papel importante, bem como prolongamento da sua atividade biológica, como observado nas gravidezes de
gêmeos. Existe uma correlação significativa, se bem que fraca, entre o grau de estimulação tireóidea e os níveis de hCG total em mulheres normais e naquelas com hiperêmese.
Os títulos de hCG de mais de 200.000 mUI/mL levam consistentemente o TSH sérico para valores indetectáveis. Determinadas frações de hCG podem ter atividade biológica
mais potente como tireoestimulantes. A atividade tireoestimulante da hCG no início da gravidez e nas gestações molares se correlaciona melhor com a porcentagem da hCG
básica, parcialmente desialilada no soro. Relatou-se um caso em uma mãe e filha com hiperêmese recidivante, nas quais os níveis de hCG não eram elevados. Ambas eram
heterozigóticas para uma mutação de sentido imperfeito no domínio extracelular do receptor de tirotrofina. O receptor mutante era mais sensível do que o receptor de tipo amplo
de hCG, respondendo pela ocorrência de hipertireoidismo apesar da presença de níveis normais de hCG.
Como observado anteriormente, o diagnóstico de hipertireoidismo transitório da hiperêmse gravídica deve ser considerado em mulheres com vômito grave, nenhuma
manifestação clínica da doença de Graves e evidência bioquímica de hipertireoidismo no início da gravidez, valores suprimidos ou indetectáveis de TSH sérico e T4 livre sérica
elevada. O TSH sérico normal no início da gravidez pode ser tão baixo quanto 0,01 mUI/L; desse modo, a presença de T4 livre sérica elevada é necessária para o diagnóstico. O
vômito deve ser persistente e grave com significativa perda de peso, porque a maioria das mulheres com enjoo matinal da gravidez apresenta testes normais da função tireóidea.
A síndrome pode se repetir em gravidezes futuras. A hiperêmese gravídica também pode ocorrer em mulheres com hipertireoidismo de Graves. Ela pode ocorrer durante a
remissão da doença, explicada pela ação adicional da hCG no início da gestação; o diagnóstico diferencial entre as duas entidades pode ser difícil, mas a presença de TRAb
favorece o diagnóstico de hipertireoidismo de Graves.
O resultado obstétrico não é influenciado pelo hipertireoidismo gestacional. O peso ao nascimento pode ser ligeiramente mais baixo, mas não significativamente
diferente, em comparação com fetos de mães de grupo-controle, e se relaciona com perda de peso materno. Doenças trofoblásticas gestacionais, molas hidatiformes parciais e
completas e coriocarcinoma são outras causas de hipertireoidismo precoce na gravidez. As pacientes podem apresentar-se com sintomas apesar do hipertireoidismo químico ou
com vários graus de gravidade, incluindo insuficiência cardíaca congestiva. A evacuação da mola elimina a fonte de hCG excessiva e reverte as características clínicas e
bioquímicas do hipertireoidismo. O tratamento com bloqueadores alfa-adrenérgicos é efetivo no controle dos sintomas. Tem sido usado iopanoato de sódio para reduzir a
liberação de hormônios pela glândula tireoide e bloquear a conversão periférica de T4 para T3.

Doença de Graves O curso natural do hipertireoidismo devido à doença de Graves na gravidez caracteriza-se por uma exacerbação dos sintomas no primeiro trimestre
e durante o período pós-parto e melhora dos sintomas na segunda metade da gravidez. A estimulação da glândula tireoide pela hCG no primeiro trimestre e uma elevação nos
valores de TRAb têm sido sugeridas como causa da exacerbação. As respostas imunológicas causadas pelas mudanças nos subgrupos de linfócitos poderiam explicar a melhora
espontânea na segunda metade da gravidez e recidivas no período pós-parto. Kung e Jones, em um estudo comparando a doença de Graves em gestantes e não gestantes,
postularam que a melhora dos sintomas observada com a progressão da gravidez se devia a um aumento nos títulos de TRAbs com atividade estimulante e a um aumento em
TRAbs com atividade bloqueadora da tireoide. O oposto é verdadeiro no período pós-parto, quando geralmente ocorre o agravamento do hipertireoidismo de Graves. Em outro
estudo, sugeriu-se que a melhora da doença de Graves na última metade da gravidez é induzida por uma redução dos anticorpos do receptor da tireoide (TRAb)
(imunoglobulinas tireoestimulantes, ou TSIs), mas não pelo aparecimento de anticorpos bloqueadores da estimulação da tireoide (TSBAs). Quando o hipertireoidismo é
adequadamente tratado em toda a gravidez, o resultado para a mãe e o feto é bom; entretanto, as complicações maternas e neonatais para as mães sem tratamento ou com
hipertireoidismo deficientemente controlado aumentam significativamente.
 Na maioria das pacientes cujo diagnóstico é feito pela primeira vez durante a gravidez, sintomas hipertireóideos antecipam a concepção. O diagnóstico clínico de
tireotoxicose pode ser difícil durante a gestação porque muitos sintomas e sinais são comumente observados na gestação normal, como palpitações brandas, frequência cardíaca
entre 90 a 100 batimentos/minuto, intolerância leve ao calor, dispneia ao exercício e pele quente. Existem algumas indicações clínicas que aumentam a probabilidade do
diagnóstico de hipertireoidismo: presença de bócio, oftalmopatia, fraqueza de músculo proximal, taquicardia com frequência de pulso de mais de 100 batimentos/minuto e perda
de peso ou incapacidade de ganhar peso apesar de um bom apetite. Ocasionalmente, a paciente pode ser vista pela primeira vez em insuficiência cardíaca congestiva, e o
diagnóstico etiológico é difícil porque muitos dos achados físicos são sugestivos de doença valvular cardíaca, particularmente insuficiência ou estenose mitral. O
hipertireoidismo com controle deficiente é frequentemente complicado por pré-eclâmpsia, lactentes pequenos para a idade gestacional (PIG) e parto pré-termo. O médico deve
suspeitar de hipertireoidismo na presença de hipertensão sistólica com uma pressão arterial diastólica impropriamente baixa e uma pressão de pulso ampla, também observadas
em outras condições como insuficiência aórtica.
Os sintomas clássicos de hipertireoidismo incluem nervosismo, sudorese aumentada, maior apetite, intolerância ao calor, insônia, fraqueza de músculo proximal,
irritabilidade, mudanças de personalidade, evacuações frequentes, tolerância reduzida a exercício (algumas vezes manifestada como dispneia), irritação do olho, lacrimejamento
frequente, prurido e perda de peso. Nem todos os sintomas se manifestam em uma determinada paciente. O médico deve estar consciente de queixas sutis, particularmente na
presença de perda de peso ou inabilidade para ganhar peso. Como mencionado, no primeiro trimestre da gravidez, a diferenciação diagnóstica entre hipertireoidismo transitório e
hiperêmese gravídica apresenta um desafio real para o profissional de saúde.
No exame físico, a glândula tireoide está aumentada em quase todas as gestantes com doença de Graves. Também, a ausência de bócio torna o diagnóstico improvável
em pessoas jovens. A glândula está difusamente aumentada, entre duas e seis vezes o tamanho normal, e varia de macia a firme, algumas vezes sendo irregular à palpação, com
um lobo sendo mais proeminente do que o outro. Um frêmito pode ser sentido ou um ruído auscultado, indicações de circulação hiperdinâmica. O exame dos olhos pode revelar
oftalmopatia óbvia, mas, na maioria dos casos, a exoftalmia é ausente ou branda, com um olho ligeiramente mais proeminente que o outro. Os movimentos extraoculares podem
estar deteriorados no exame cuidadoso do olho. O olhar fixo é comum, como também injeção ou edema da conjuntiva. A oftalmopatia grave é rara na gravidez; a terapia com
glicocorticosteroide e descompressão cirúrgica da parede orbital pode ser necessária para restaurar a atividade visual. É raro o mixedema pré-tibial, visto em menos de 10% das
mulheres. Um achado comum é o coração hiperdinâmico com sopro sistólico alto. A fraqueza de músculo proximal, o tremor fino dos dedos estendidos para fora e os sintomas
hipercinéticos são observados com frequência. A pele é quente e úmida, e o eritema palmar é acentuado.
Como discutido anteriormente (ver Testes da Função Tireóidea), a determinação de T4 livre ou o cálculo de IT4 livre (usando os níveis de TT4 e um teste para
avaliação de TBG, como captação de resina de T3) são testes padrão na maioria dos laboratórios clínicos, com os resultados disponíveis em 24 a 48 horas. Quase todas as
pacientes com doença de Graves terão uma concentração de T4 livre elevada. Um valor indetectado de TSH na presença de T4 livre alto ou TT4 ajustado para gravidez confirma
o diagnóstico de hipertireoidismo.36 Em algumas situações incomuns, a T4 livre sérica pode estar no limite superior do normal ou ligeiramente elevada, em cujo caso a
determinação de TT3 ou TT3 ajustada confirmará o diagnóstico de hipertireoidismo. Os anticorpos da peroxidase tireóidea (TPOAb) ou anticorpos antimicrossômicos
tireoideos, marcadores de doença autoimune da tireoide, estão elevados na maioria das pacientes com doença de Graves; TSHRAb, tanto imunoglobulina inibidora da ligação da
tireoide (IILT) quanto ITE, estão elevadas, e seus títulos têm importância prognóstica significativa para o hipertireoidismo fetal e neonatal (ver discussão adiante).
Morbidade e mortalidade maternas e perinatais significativas foram relatadas nos estudos iniciais de gravidezes complicadas pelo hipertireoidismo. Nos últimos 20
anos, entretanto, tem havido uma redução significativa na incidência de complicações maternas e fetais diretamente relacionadas com o controle melhorado do hipertireoidismo
materno. Nas pacientes cujo hipertireoidismo é deficientemente controlado, uma das complicações maternas mais comuns é a hipertensão induzida pela gravidez (HIG). Nas
mulheres com hipertireoidismo descontrolado, o risco de pré-eclâmpsia grave foi cinco vezes maior do que em pacientes com doença controlada. Outras complicações incluem
parto pré-termo, rompimento da placenta, peso ao nascimento de menos de 2.500 g, parto de natimorto e aborto. A insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer nas mulheres
sem tratamento ou tratadas por um curto período na presença de HIG ou parto cirúrgico. A disfunção ventricular esquerda é geralmente detectada pela ecocardiograma em
mulheres com manifestações cardiovasculares. Embora essas mudanças sejam reversíveis, elas podem persistir por várias semanas ou meses após o alcance do estado
eutireóideo. Em um estudo, a redução na resistência vascular periférica e o aumento do débito cardíaco ainda estavam presentes apesar da normalização dos níveis de T4. Esse é
um achado importante com implicações clínicas significativas. A descompensação ventricular esquerda na gestante hipertireóidea pode se desenvolver na presença de
pré-eclâmpsia sobreposta, no momento do parto, ou com complicações subcorrentes como anemia ou infecção. Temos observado insuficiência cardíaca congestiva na primeira
metade da gravidez em mulheres com hipertireoidismo de longa duração. É provável que o agravamento do hipertireoidismo observado na primeira parte da gravidez
desempenhe um papel importante no desenvolvimento dessa complicação. O monitoramento cuidadoso da administração de líquido é imperativo nessas situações. Tem-se
relatado a tempestade tireóidea na gravidez e foi relatada duas semanas pós-parto em uma mulher cujo hipertireoidismo estava descontrolado durante a gravidez em associação
com falência multiórgãos.
 As complicações fetais e neonatais também são relacionadas com o controle materno do hipertireoidismo. A restrição do crescimento intrauterino (RCIU), a
prematuridade, o parto de natimorto e a morbidade neonatal são as complicações mais comuns. Millar e colaboradores41 demonstraram que o hipertireoidismo descontrolado na
gestação inteira estava associado a incidência nove vezes maior de lactentes com peso baixo ao nascimento em comparação com a população de controle. Ele era quase 2,5
vezes maior naquelas cujo hipertireoidismo foi tratado durante a gravidez e se tornaram eutireóideas ao mesmo tempo durante a gestação. Nas mães que atingem um estado
eutireóideo antes ou no início da gravidez, a incidência de lactentes com baixo peso ao nascimento não era diferente daquela na população de controle. Mitzuda e colaboradores
correlacionaram o risco de parto de lactente PIG com a presença de tireotoxicose materna durando mais de 30 semanas de gravidez, duração da doença de Graves por mais de 10
anos e início da doença de Graves antes de 20 anos de idade. Momotani e Ito relataram as incidências de abortos espontâneos (25,7%) e parto prematuro (14,9%) em mães
hipertireóideas no momento da concepção, em comparação com 12,8% e 9,5%, respectivamente, em mães eutireóideas. O hipotireoidismo central neonatal tem sido relatado em
lactentes cujas mães permanecem hipertireóideas ao longo de toda a sua gravidez. Muitos desses lactentes recuperaram a função tireóidea normal em poucas semanas, enquanto
outro grupo teve disfunsão hipopituitária de longa duração.
O uso de ultrassonofragia para monitorar o tamanho da glândula tireoide fetal como indicador de disfunção tireóidea e a possível intervenção terapêutica foram
avaliados por Luton e colaboradores na França. Em um grupo de mulheres hipertireóideas consideradas correndo alto risco (presença de TSHRAbs) e sob terapia antitireóidea, o
bócio fetal foi detectado em 11 de 41 pacientes. Quatro fetos eram hipertireóideos, e sete eram hipotireóideos secundariamente a altas doses de tratamento materno com fármaco
antitireóideo. Todos eles se beneficiaram do ajuste da farmacoterapia. Os autores concluíram que a ultrassonografia da glândula tireoide fetal realizada por um ultrassonografista
experiente é uma excelente ferramenta diagnóstica, junto com uma equipe de trabalho íntima, para assegurar a função tireóidea fetal normal.
O tratamento do hipertireoidismo é essencial para evitar complicações maternas, fetais e neonatais. O objetivo do tratamento é a normalização dos testes tireóideos tão
logo possível e a manutenção de eutireoidismo com uma quantidade mínima de medicamento antitireóideo. Quantidades excessivas de fármacos antitireóideos cruzando a
placenta podem acometer a tireoide fetal, com o desenvolvimento de hipotireoidismo fetal com ou sem bócio. As pacientes devem ser monitoradas a intervalos regulares e a
dose de seus medicamentos, ajustadas para manter T4 livre e IT4 livre muito próximos do limite superior do normal ou logo acima dele. Momotani e colaboradores mostraram
que o TSH sérico fetal estava elevado mesmo em mães com T4 livre dentro da variação normal; além disso, eles demonstraram que a normalização de TT3 sérica é um fator de
risco para o desenvolvimento de hipotireoidismo fetal, apoiando a recomendação de que a determinação de TT3 sérica raramente deve ser usada para avaliar a função materna
durante a gestação.

FIGURA 40-4 Um exemplo representativo de tratamento do hipertireoidismo na gravidez. A paciente é hipertireóidea no momento da concepção e encontra-se sob
tratamento com metimazol (MM), 10 mg diariamente. Quando a gravidez foi disgnosticada, o MM foi descontinuado, e acrescentou-se propiltiouracila (PTU), na dosagem de
150 mg três vezes ao dia. Por volta do final do primeiro trimestre, o PTU é descontinuado e o MM é dado em uma dosagem de 20 mg diariamente. Por volta de 20 semanas, o
índice de tiroxina livre (IT4 livre) é quase normal, e a dosagem de MM é reduzida para 10 mg. Por volta de 26 semanas, o IT4 livre está na variação superior de referência, e a
tirotrofina continua suprimida. A dosagem de MM é reduzida para 5 mg diariamente. O IT4 livre permanece na variação superior de referência, e por volta de 34 semanas, o
MM é descontinuado (D/C), e a paciente permance eutireóidea até o parto. A faixa cinza indica a variação de referência. UPMN, último período menstrual normal.

Para atingir o estado eutireóideo e com o objetivo de manter a T4 livre no limite superior da variação de referência de não gravidez, e mesmo ligeiramente acima do
normal, os testes tireóideos devem ser realizados a cada duas semanas no começo do tratamento e a cada duas a quatro semanas quando se atinge o eutireoidismo. Como
mencionado, devido às mudanças imunológicas que ocorrem com a progressão da gravidez, as demandas de medicamentos antitireóideos reduzem-se após a segunda metade da
gestação. Algumas mulheres com bócios pequenos, duração curta de sintomas e quantidades mínimas de medicamento antitireóideo são capazes de descontinuar os fármacos
antitireóideos por volta de 34 semanas de gestação ou além. Estima-se que 30 a 40% são capazes de permanecer eutireóideas sem terapia nas últimas semanas de gestação.
Em um estudo de 44 mulheres em 46 gravidezes, estudou-se a correlação entre a atividade de TRAb, a dose de terapia antitireóidea, e o resultado neonatal. O
medicamento foi descontinuado em 30 gravidezes 3 a 18 semanas antes do parto. Observou-se tireotoxicose neonatal em quatro lactentes cujos níveis de IILT das mães
excediam 70% (normal, < 15%). Curiosamente, dos lactentes nascidos com TSH sérico elevado, o TBII materno era de menos de 30% na maioria, sugerindo que, nas gravidezes
hipertireóideas associadas a doença de Graves, um título baixo de TBII é uma indicação para usar a quantidade mínima de terapia antitireóidea visando-se evitar o
desenvolvimento de hipotireoidismo fetal com ou sem bócio.
Nos EUA, os dois medicamentos antitireóideos disponíveis são PTU e MM (Tapazol). Ambos os medicamentos são efetivos no controle dos sintomas. Recentemente,
o risco de toxicidade hepática decorrente do PTU foi revisado. Um número alarmante de casos exigindo transplante de fígado e casos de morte foi observado (Tabela 40-5). O
MM também pode induzir toxicidade hepática, mas esses efeitos são mais brandos, restritos à colestase, não associados à insuficiência hepática, e observados mais
frequentemente em pacientes com mais de 61 anos de idade. Estima-se que cerca de 4.000 gestantes por ano nos EUA seriam tratadas com fármacos antitireóideos, a maioria das
quais com PTU, como recomendado pelas diretrizes de prática anteriores. Embora nenhuma incidência específica de lesão hepática induzida por PTU na gravidez esteja
disponível, tem-se estimado que quatro mulheres por ano terão complicações hepáticas graves relacionadas com PTU. Embora a incidência de toxicidade hepática devida à PTU
e embriopatia devida ao MM seja muito baixa, um painel convocado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA) e pela American Thyroid Association (ATA) recomendou
o uso de PTU apenas no primeiro trimestre da gravidez e depois uma mudança para MM no segundo trimestre. Outras indicações para o uso preferencial de PTU sobre MM são
alergia a fármaco para MM e, na tempestade tireóidea, devido à capacidade de PTU de inibir a conversão periférica de T4 para T3.

Para nosso conhecimento, nenhum estudo tem mostrado que PTU seja superior a MM no tratamento do hipertireoidismo na gravidez; ambos os fármacos têm cinética
de transferência placentária semelhante. Além disso, quando as eficácias de ambos os fármacos foram comparadas, atingiu-se eutireoidismo igualmente com quantidades
equivalentes dos fármacos e na mesma semana de tratamento. Os resultados neonatais não foram diferentes em ambos os grupos.
A aplasia cutis congênita, uma lesão localizada na área parietal do couro cabeludo caracterizada por ausência congênita de pele e uma lesão do tipo úlcera perfurada,
tem ocorrido em um grupo pequeno de lactentes nascidos de mães sob terapia com MM. Ela nunca foi relatada com o uso de PTU. Entretanto, a incidência na população geral é
de 0,03% dos recém-nascidos. Em uma carta ao editor, foi relatada uma observação de aplasia da pele em um aninal cuja alimentação foi contaminada por MM. Vários estudos
têm descrito uma embriopatia específica em lactentes nascidos de mães tratadas com MM no primeiro trimestre de gravidez. Ela tem sido denominada embriopatia do
metimazol e inclui atresia coanal ou atresia esofágica, características dismórficas mínimas e atraso do desenvolvimento. Muito poucos casos têm sido descritos, nenhum com o
uso de PTU. A prevalência dessas malformações na população geral é de um em 2.500 para a atresia esofágica e de um em 1.000 para a atresia coanal. As doses de MM foram
de 5 a 50 mg/dia em um estudo; no segundo estudo, ambas as mães acometidas tomaram mais de 20 mg/dia. Barbero e colaboradores,em um recente estudo epidemiológico,
relataram uma odds ratio (OR) de 18 (95% de IC, 3 a 121) para atresia coanal entre lactentes cujas mães receberam MM no primeiro semestre em comparação com a população
geral; entretanto, os autores não puderam excluir a possibilidade de que o próprio hipertireoidismo possa se associar a essa e outras anormalidades.
A dose inicial recomendada de PTU é de 100 a 450 mg/dia, e para MM, de 10 a 20 mg/dia; raras vezes é exigida uma dose inicial maior. O MM é dado uma ou duas
vezes ao dia, permitindo a melhora da adesão da paciente. O PTU, devido à sua meia-vida mais curta, deve ser dado a cada 8 horas. Em nossa experiência, 20 mg/dia de MM ou
100 a 150 mg de PTU três vezes ao dia constituem uma dose inicial efetiva na maioria das pacientes. Os efeitos colaterais do fármaco se relacionam com a dose do fármaco
antitireóideo. Aquelas com bócios grandes e duração mais longa da doença podem necessitar de doses mais altas no início da terapia. Nas pacientes com sintomas mínimos,
pode ser iniciada uma dose inicial de 10 mg de MM diariamente ou 50 mg de PTU duas ou três vezes ao dia. Na maioria das pacientes, observa-se melhora clínica em duas a
seis semanas, e a melhora nos testes tireóideos ocorre nas primeiras duas semanas de terapia, com normalização para eutireoidismo químico em 3 a 7 semanas. A resistência à
farmacoterapia é incomum, mais provavlemente um resultado de baixa adesão da paciente. Uma vez que ocorra melhora, principalmente ganho de peso e redução da taquicardia,
a dose de medicamento antitireóideo pode ser reduzida pela metade da dose inicial. A dose diária é ajustada a cada semana de acordo com a resposta clínica e os resultados dos
testes tireóideos. O TSH sérico permanece suprimido apesar da normalização dos níveis do hormônio tireóideo. A normalização do TSH sérico é um indicador para reduzir a
dose do medicamento. Se houver uma exacerbação dos sintomas ou piora dos testes tireóideos, a quantidade de medicamento antitireóideo é dobrada.
As principais preocupações com a farmacoterapia materna são os potenciais efeitos colaterais no feto, principalmente bócio e hipotireoidismo — daí a importância de
usar a dose mínima para manter T4 livre no limite superior do normal ou logo acima da variação não gravidez normal. Entretanto, elevações pequenas no TSH sérico no neonato
têm sido relatadas mesmo com doses mais baixas de medicamento antitireóideo. Além disso, em um estudo, os valores de T4 livre do sangue do cordão não se correlacionavam
com a dose de medicamento antitireóideo a termo. Como mencionado,43 na presença de valores de TBII materna acima de 50%, a dose de MM exigida para controlar o
hipertireoidismo pode ser maior do que em mulheres com títulos negativos ou baixos de TBII visando proteger o feto de hipertireoidismo. Não recomendamos acrescentar T4 à
farmacoterapia antitireóidea no tratamento da doença de Graves na gravidez. É difícil interpretar o nível de T4 sérica e pode exigir mais medicamentos antitireóideos
desnecessários.
Ocorrem efeitos colaterais dos fármacos antitireóideos em 3 a 45% das pacientes tratadas. As complicações mais comuns dos fármacos são prurido e erupção cutânea.
Esses geralmente se curam após troca para o outro medicamento antitireóideo. Em geral, a erupção ocorre duas a seis semanas após o início da terapia. Como o prurido pode ser
um sintoma inicial de hipertireoidismo, é costume indagar da paciente na primeira visita se ela sente isso. Poliartrite migratória, uma síndrome semelhante a lúpus, e icterícia
colestática são outras complicações muito menos comuns. A agranulocitose, uma complicação grave mas incomum, tem sido relatada em uma de 300 pacientes que recebem o
fármaco. Ela se manifesta como febre, mal-estar, gengivite e dor de garganta. A agranulocitose ocorre nas primeiras 12 semanas de terapia e parece relacionar-se com a dose do
medicamento. Bruner e colaboradores relataram um caso de alergia a ambos os medicamentos antitireóideos em uma gestante com diabetes melito tipo 1. As pacientes devem se
tornar conscientes dos potenciais efeitos adversos desses medicamentos na ocasião da prescrição e advertidas a descontinuar o medicamento uma vez que esses efeitos
apareçam. Nesse cenário, deve ser obtida a contagem de leucócitos imediatamente. Embora alguns tenham recomendado a contagem de leucócitos rotineira nas pacientes sob
terapia antitireóidea, esse teste não é indicado porque pode aparecer granulocitopenia ou agranulocitose sem sintomas de alerta.
Os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol, 20 a 40 mg a cada 6 horas, ou atenolol, 25 a 50 mg/dia) são muito efetivos no controle dos sintomas
hiperdinâmicos e são indicados nas primeiras semanas nas pacientes que manifestam sintomas. Uma situação em que os agentes bloqueadores beta-adrenérgicos podem ser
muitos efetivos é no tratamento do hipertireoidismo durante o trabalho de parto. Em um caso relatado em que a mãe e o feto foram acometidos, o labetalol foi infundido a uma
taxa de 2 mg/minuto, controlando a taquicardia materna e fetal em 45 minutos.
A tireoidectomia subtotal na gravidez é efetiva para controlar a doença. Entretanto, atualmente, são poucas as indicações para tratamento cirúrgico e elas incluem
alergia aos fármacos antitireóideos, pacientes demandando doses grandes de medicamento, preferência da paciente e o caso excepcional de resistência à farmacoterapia. Existem
duas questões significativas ao se recomendar a terapia cirúrgica: (1) a mãe deve ser preparada com agentes bloqueadores beta-adrenérgicos para tornar-se hemodinamicamente
estável e com solução de Lugol por pelo menos 10 dias para reduzir a vascularidade da glândula tireoide (não existe contraindicação ao uso de iodeto de potássio por um curto
período); e (2) a determinação de TRAb é da máxima importância porque uma valor três vezes maior que o normal coloca o feto em risco de hipertireoidismo fetal.30
A terapia com I131 está contraindicada na gravidez porque, quando dada após 12 semanas de gestação, ela pode produzir hipotireoidismo fetal.49 É obrigatório o teste
de gravidez em qualquer mulher em idade procriativa antes de ser administrada uma dose terapêutica ou diagnóstica de I131. O iodo cruza a placenta. Se dado em grandes
quantidades e por períodos prolongados, ele pode produzir bócio fetal e hipotireoidismo. Desse modo, seu uso terapêutico não é recomendado na gravidez. Entretanto, o iodo foi
usado em pequenas quantidades, 6 a 40 mg/dia, em um grupo de gestantes japonesas com hipertireoidismo brando. Observou-se elevação no TSH sérico em dois de 35 neonatos,
e as mães eram ligeiramente hipertireóideas no momento do parto. Apesar dessa observação, a terapia com iodo não é rotineiramente indicada no tratamento do hipertireoidismo
na gravidez.
Quantidades excessivas de fármacos antititeóideos têm induzido hipotireoidismo fetal e bócio. O diagnóstico de bócio é feito por ultrassonografia, que mostra um
aumento do volume da tireoide e, em casos extremos, hiperextensão do pescoço devido a uma grande massa de pescoço. Poucos casos de hipertireoidismo têm sido confirmados
medindo-se T4 sérica e TSH no sangue fetal obtido por cordocentese.50 A cordocentese deve ser realizada no centro de referência terciário e deve limitar-se às raras situações
em que o diagnóstico de disfunção tireóidea fetal não pode ser estabelecido no campo clínico. O tratamento com injeção intra-amniótica de L-tiroxina, bem como
descontinuação dos fármacos antitireóideos, tem resultado em cura do bócio.
A amamentação ao seio deve ser permitida se a dose diária de PTU ou MM for inferior a 300 mg/dia ou 20 mg/dia, respectivamente. É prudente dar a dose total em
doses divididas após cada amamentação. Às vezes, os testes da função tireóidea podem ser feitos no bebê. Em um estudo muito provocativo, deu-se PTU a mães hipertireóideas
que amamentavam cujos lactentes tinham nascido com níveis elevados de TSH sérico. Os níveis de TSH do lactente normalizaram-se mesmo com a continuação da terapia com
PTU pelas mães. Em outro estudo, foram feitos testes da tireoide a intervalos regulares nos lactentes amamentados por mães tomando até 20 mg de MM diariamente, não
mostrando evidências de hipotireoidismo. Os autores acompanharam as crianças até 74 meses de idade, e não existiram evidências de déficits físicos ou do desenvolvimento
intelectual em comparação com 176 controles. A vigilância fetal com ultrasonografia seriada, teste de não estresse e perfil biofísico está indicada para os casos com
hipertireoidismo descontrolado, na presença de taquicardia fetal ou RCIU, em gravidezes complicadas por pré-eclâmpsia, ou quando indicada por outras complicações
obstétricas ou clínicas.

Tratamento da Tempestade Tireóidea A tempestade tireóidea é um diagnóstico clínico que se baseia em sinais graves de tireotoxicose, com hiperpirexia significativa
(>40°) e sintomas neuropsiquiátricos que são essenciais para o diagnóstico clínico. A taquicardia com frequência de pulso excedendo 140 bpm não é incomum, e insuficiência
cardíaca congestiva é uma complicação frequente. Têm sido relatados sintomas gastrointestinais como náusea e vômito, acompanhados de comprometimento hepático. Burch e
Wartofsky derivaram um sistema de graduação com base nos sintomas clínicos para predizer a probabilidade de tempestade tireóidea. Os exames laboratoriais mostram as
mudanças hipertireóideas clássicas, embora a elevação real dos valores de T4 livre não ajude no diagnóstico. O tratamento inclui o seguinte:
1. Admissão à unidade de cuidado intensivo para terapia de apoio como líquidos e correção das anormalidades eletrolíticas, oxigenoterapia conforme necessário e
controle da hiperpirexia. O acetominofeno é o medicamento preferido porque a aspirina pode aumentar os hormônios tireóideos livres.
2. Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, que pode demandar doses grandes de digoxina.
3. Antibioticoterapia apropriada no caso de infecção.
4. Terapia com bloqueador beta-adrenérgico para controlar os sintomas hiperadrenérgicos, como propranolol, 60 a 80 mg a cada 4 horas por via oral ou 1 mg/minuto
por via intravenosa. Pode ser dado o esmolol, um antagonista da ação β de curta ação, dado por via intravenosa com uma dose de carga de 250 a 500 mcg/kg de peso corporal,
seguidos de infusão contínua a 50 a 100 mcg/kg por minuto.
5. MM, 30 mg, ou PTU, 300 mg a cada 6 horas. Se a paciente for incapaz de tomar medicamentos por via oral, pode ser necessário um tubo nasogástrico; as tioamidas
bloqueiam a síntese dos hormônios tireóideos em poucas horas.
6. Uma hora após a administração das tioamidas, administra-se iodo na forma de solução de Lugol, 10 gotas três vezes por dia, ou, se disponível, iodeto de sódio, dado
por via intravenosa, 1 g a cada 12 horas.
7. Os glicocorticosteroides também são úteis porque reduzem a conversão periférica de T4 e T3 séricas na forma de hidrocortisona a cada 8 horas; ou quantidades
equivalentes de outros glicocorticosteroides.
Em resumo, a tempestade tireóidea é uma condição potencialmente letal, com taxa de mortalidade de 20 a 30%, exigindo reconhecimento precoce e terapia agressiva
no ambiente de cuidado da unidade intensiva.

Hipertireoidismo Neonatal O hipertireoidismo neonatal é infrequente, com uma incidência de menos de 1% dos lactentes nascidos de mães com doença de Graves,
acometendo assim um em 50.000 neonatos. Na maioria dos casos, a doença é causada pela transferência de anticorpos de imunoglobulina materna para o feto. Esses anticorpos
estimuladores da tireoide para o receptor de TSH (TSIs), quando presentes em altas concentrações no soro materno, cruzam a barreira placentária, estimulam o receptor do TSH
da glândula tireoide fetal e podem produzir hipertireoidismo fetal ou neonatal. Quando a mãe é tratada com medicamentos antitireóideos, o feto se beneficia da terapia materna,
permanecendo eutireóideo durante a gravidez, apesar do alto título de anticorpo circulante. Entretanto, o efeito protetor do fármaco antitireóideo é perdido após o parto, e o
hipertireoidismo neonatal pode se desenvolver em poucos dias do nascimento. Os títulos altos de anticorpos do receptor TSI, um aumento de três a cinco vezes sobre o basal, no
terceiro trimestre da gravidez, são um preditor de hipertireoidismo neonatal. Se o hipertireoidismo neonatal não for reconhecido e tratado adequadamente, a mortalidade
neonatal pode ser tão alta quanto de 30%. Como a meia-vida dos anticorpos é de apenas algumas semanas, a resolução completa do hipertireoidismo neonatal é a regra. Têm
sido relatados poucos casos de doença de Graves neonatal familiar. A patogênse não é bem compreendida. Essa condição pode persistir por vários anos.
 Têm sido publicados casos esporádicos de hipertireoidismo neonatal sem evidências da presença de TSI circulante na mãe ou lactente. A ativação de mutações na
molécula do receptor de TSH é a causa dessa entidade. Ela é herdada como traço autossômico dominante e, ao contrário do hipertireoidismo neonatal de Graves, a condição
persiste indefinidamente. O tratamento com medicamentos antitireóideos, seguidos de terapia de ablação tireóidea, acabará sendo necessário.

Hipertireoidismo Fetal Nas mães com hipertireoidismo ativo decorrente de doença de Graves, as altas concentrações de TSIs cruzando a barreira placentária
estimulam o receptor de T4 fetal e podem causar hipertireoidismo fetal. Entretanto, nas mães com doença ativa que estão sob tratamento, a tireoide fetal hiperativa é controlada
pela terapia materna, e o feto permanece eutireóideo durante a vida fetal. Em alguns dias após o nascimento, quando o efeito benéfico da terapia antitireóidea cessa, o neonato
pode desenvolver hipertireoidismo neonatal. As mulheres com risco de hipertireoidismo fetal são aquelas com histórico de doença de Graves anteriormente tratada com terapia
de ablação, tanto por cirurgia quanto por I131, porque esses anticorpos da classe G de imunoglobulina (IgG) podem permanecer elevados após a terapia de ablação, apesar do
eutireoidismo materno. Os fetos das mulheres com hipertireoidismo associado a doença de Graves que se submetem a tireoidectomia terapêutica no segundo trimestre da
gravidez também correm risco de hipertireoidismo se a mãe carregar altos títulos de TSHRAbs. O receptor de TSH da tireoide fetal começa respondendo à estimulação de TSI
durante o segundo trimestre, e a transferência placentária de IgG da mãe para o feto aumenta por volta do final do segundo trimestre, atingindo um nível no feto semelhante
àquele da mãe com cerca de 30 semanas de gestação. Portanto, os sintomas de hipertireoidismo fetal não são evidentes até 22 a 24 semanas de gestação.
O hipertireoidismo fetal é diagnosticado na presença de taquicardia fetal persistente (>160 bpm), RCIU, oligoidrâmnio e, às vezes, bócio identificado na
ultrassonografia, algumas vezes manifesto como hiperextensão do pescoço fetal. O diagnóstico pode ser confirmado medindo-se os níveis de hormônio tireóideo no sangue do
cordão obtido por cordocentese. A cordocentese seriada para monitoramento da farmacoterapia tem sido proposta, mas seu valor é questionável. Um traçado do monitoramento
cardíaco fetal demonstrando uma linha basal sustentada de 170 a 180 bpm com variabilidade moderada que exibiu aceleração com ausência de desaceleração esteve presente em
dois fetos de mães hipertireóideas. Os autores afirmaram que “esse padrão é único da tireotoxicose fetal”. Heckel e colaboradores revisaram nove casos de hipertireoidismo fetal
tratados pela administração materna de medicamentos antitireóideos. A taquicardia fetal foi o sinal mais frequente, enquanto oligoidrâmnio e RCIU foram relatados em apenas
dois casos. O bócio fetal foi detectado pela ultrassonografia em três casos. O tratamento consistiu em medicamento antitireóideo dado à mãe (MM, 10 a 20 mg/dia). A dose é
orientada pela melhora e pela resolução da taquicardia fetal, por uma redução no tamanho do bócio e pela normalização do crescimento fetal. Todas são indicadoras de boa
resposta terapêutica.
Luton e colaboradores realizaram uma avaliação fetal clínica em 72 mães com histórico pregresso ou presente de hipertireoidismo de Graves. As principais
ferramentas foram a determinação de TSHRAbs materno e ultrassonografia fetal. A cordocentese foi raramente indicada. Em 31 mães, os títulos de TRAb foram indetectáveis, e
nenhuma das pacientes recebeu medicamentos antitireóideos. Todos os lactentes nasceram eutireóideos. De 30 mulheres positivas para TRAb e em terapia, a função neonatal foi
normal. Onze fetos foram diagnosticados com bócio pela ultrassonografia, e sete deles eram hipotireóideos ao nascimento. Suas mães tinham títulos baixos de TRAb e haviam
recebido terapia antitireóidea, provavelmente em doses mais altas do que necessário. Nos quatro neonatos hipertireóideos, os títulos maternos de TRAb eram muito altos, e suas
mães podem não ter recebido medicamento suficiente. Os autores recomendaram ultrassonografia fetal uma vez por mês após 20 semanas de gestação, com determinação de
TRAbs precocemente na gestação e de novo por volta de 24 a 28 semanas de gestação.
Em resumo, o diagnóstico de hipertireoidismo fetal deve ser suspeitado na presença de taquicardia fetal, RCIU, oligoidrâmnio ou poli-hidrâmnio e maturação óssea
acelerada, com ou sem bócio fetal, em mães com hipertireoidismo ativo ou em mulheres com histórico de doença de Graves tratada previamente por terapia de ablação, e na
presença de títulos altos de TRAbs sérico. As indicações para prescrever uma determinação de TRAbs estão descritas na Tabela 40-6. Isso deve ser feito em pacientes em risco
entre 22 e 28 semanas de gestação, embora alguns pesquisadores tenham recomendado esse teste precocemente na gravidez e mais tarde no segundo trimestre.45 O diagnóstico
pode ser confirmado pela determinação dos hormônios tireóideos fetais por cordocentese, naqueles centros com experiência nessa técnica.

PARTE 3
DISTÚRBIOS DA TIREOIDE Considerados em conjunto, os distúrbios da glândula tireoide são comuns em mulheres jovens e, portanto, frequentemente observados
na gravidez. A função tireoidiana materna e fetal está intimamente relacionada, e os medicamentos que afetam a tireoide materna também afetam a glândula fetal. Além disso,
os autoanticorpos da tireoide foram associados a taxas aumentadas de perda precoce da gravidez. Além disso, tireotoxicose não controlada e hipotireoidismo não tratado estão
associados a resultados adversos da gravidez. Por fim, as evidências sugerem que a gravidade de alguns distúrbios autoimunes da tireoide pode ser melhorada durante a
gravidez, apenas para ser exacerbada no pós-parto.

■ Fisiologia da tireoide e gravidez As mudanças na tireoide materna são substanciais, e a função e a estrutura da glândula normalmente alteradas algumas vezes são
confundidas com anormalidades da tireoide. Essas alterações são discutidas em mais detalhes no Capítulo 4, e os valores normais do nível de hormônio sérico são encontrados
no Apêndice. Primeiro, a concentração sérica materna de globulina ligadora da tireoide aumenta concomitantemente com os níveis de hormônio da tireoide total ou ligado.
Segundo, a tireotrofina, ou hormônio estimulante da tireoide (TSH), desempenha atualmente um papel central no rastreamento e no diagnóstico de muitos distúrbios da tireoide.
Destaca-se que os receptores de TSH são estimulados de maneira cruzada, embora fraca, por grandes quantidades de gonadotrofina coriônica humana (hCG) secretada pelo
trofoblasto placentário. Como o TSH não atravessa a placenta, ele não apresenta efeitos fetais diretos. Durante as primeiras 12 semanas de gestação, quando os níveis de hCG
materna no soro são máximos, a secreção do hormônio da tireoide é estimulada. Os níveis mais altos resultantes de tiroxina livre (T4) no soro atuam para suprimir o hormônio
liberador da tireotrofina (TRH) hipofisário e, por sua vez, limitam a secreção de TSH hipofisário. Consequentemente, o TRH é indetectável no soro materno. Por outro lado, no
soro fetal, a partir da metade da gestação, o TRH se torna detectável, mas os níveis são estáticos e não aumentam.
Durante toda a gravidez, a tiroxina materna é transferida para o feto. A tiroxina materna é importante para o desenvolvimento normal do cérebro fetal, em especial
antes do início da função da glândula tireoide fetal. Ainda que a glândula fetal comece a concentrar iodo e sintetizar o hormônio da tireoide após 12 semanas, a contribuição de
tiroxina materna permanece importante. Na verdade, a tiroxina materna é responsável por 30% da tiroxina no soro fetal a termo. Ainda assim, os problemas de desenvolvimento
associados ao hipotireoidismo materno após a metade da gestação permanecem pouco compreendidos.
 FIGURA 58-1 Valores específicos da idade gestacional para os níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH) (linhas pretas) e de tiroxina livre (T4) (linhas azuis).
Os dados foram derivados de 17.298 mulheres testadas durante a gravidez. Para cada cor, as linhas escuras sólidas representam o 50º percentil, enquanto as linhas finas
superiores e inferiores representam os 2,5º e 97,5º percentis, respectivamente.

■ Autoimunidade e doença da tireoide A maioria dos distúrbios da tireoide estão intrinsecamente ligados a autoanticorpos contra quase 200 componentes tireócitos.
Esses anticorpos variavelmente estimulam a função da tireoide, bloqueiam a função ou causam inflamação na tireoide que pode levar à destruição das células foliculares. Com
frequência, esses efeitos sobrepõem-se ou mesmo coexistem. Os autoanticorpos estimulantes da tireoide, também chamados imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSIs),
ligam-se ao receptor de TSH e o ativam, causando hiperfunção e crescimento da tireoide. Embora esses anticorpos sejam identificados na maioria dos pacientes com doença de
Graves clássica, a produção simultânea de anticorpos bloqueadores de tireoestimulantes pode neutralizar esse efeito. A tireoperoxidase (TPO) é uma enzima da glândula tireoide
que normalmente funciona na produção de hormônios da tireoide. Os anticorpos antitireoperoxidase, anteriormente chamados autoanticorpos microssômicos da tireoide são
direcionados contra a TPO e, conforme mostrado na Figura 58-2, foram identificados em 5 a 15% de todas as gestantes. Esses anticorpos foram associados em alguns estudos a
perda gestacional precoce e parto pré-termo. Em outro estudo com mais de 1.000 mulheres grávidas positivas para anticorpos anti-TPO, o risco de parto pré-termo não foi
elevado; no entanto o risco de descolamento prematuro de placenta foi maior. Essas mulheres também correm alto risco de disfunção tireoidiana pós-parto e um risco para a vida
toda de insuficiência tireoidiana permanente.

FIGURA 58-2 Incidência em porcentagem de anticorpos antitireoperoxidase em 16.407 mulheres que são normais ou eutireóideas, em 233 com hipotiroxinemia
materna isolada (HMI), em 598 com hipotireoidismo subclínico (HS) e em 134 com hipotireoidismo clínico.

Microquimerismo fetal A doença autoimune da tireoide é muito mais comum em mulheres do que em homens. Uma explicação intrigante para essa disparidade é o
trânsito de células do feto para a mãe. Sabe-se que as células fetais entram na circulação materna durante a gestação. Quando os linfócitos fetais entram na circulação materna,
podem viver por mais de 20 anos. O intercâmbio de células-tronco pode levar ao enxerto em vários tecidos maternos e é denominado microquimerismo fetal. Em alguns casos,
isso pode envolver a glândula tireoide. Uma alta prevalência de células positivas para o cromossomo Y também foi identificada usando hibridização por fluorescência in situ
(FISH) nas glândulas tireoides das mulheres com tireoidite de Hashimoto (60%) ou doença de Graves (40%). Em outro estudo de mulheres dando à luz um feto do sexo
masculino, Lepez e colaboradores (2011) identificaram uma circulação significativamente maior de células mononucleares masculinas naqueles com tireoidite de Hashimoto.
Ironicamente, esse microquimerismo pode ter um papel protetor nos distúrbios autoimunes da tireoide.

■ Hipertireoidismo A incidência de tireotoxicose ou hipertireoidismo na gravidez varia e complica entre 2 e 17 por 1.000 nascimentos quando os valores limiares de
TSH adequados à idade gestacional são empregados. Como a gravidez normal simula alguns achados clínicos similares ao excesso de tiroxina, a tireotoxicose leve pode ser de
difícil diagnóstico. Achados sugestivos incluem taquicardia, que excede aquela normalmente vista com a gravidez normal, tireomegalia, exoftalmia e incapacidade de ganhar
peso apesar da ingestão adequada de alimentos. Os exames laboratoriais são confirmatórios. Os níveis de TSH estão acentuadamente deprimidos, enquanto os níveis de T4 livre
no soro (T4L) estão elevados. Raramente, o hipertireoidismo é causado por níveis de tri-iodotironina (T3) anormalmente altos no soro, denominado T3-toxicose.

Tireotoxicose e gravidez A causa principal de tireotoxicose na gravidez é a doença de Graves, um processo autoimune específico do órgão geralmente associado a
anticorpos do receptor de TSH estimulantes da tireoide, como discutido anteriormente.Como esses anticorpos são específicos ao hipertireodismo de Graves, tais testes foram
propostos para diagnóstico, manejo e prognóstico em gestações complicadas por hipertireoidismo. No Parkland Hospital, esses testes de anticorpo contra o receptor geralmente
são reservados para casos nos quais há suspeita de tireotoxicose fetal. Com a doença de Graves, durante o curso da gravidez, os sintomas de hipertireoidismo inicialmente
podem piorar devido à estimulação de hCG, mas então decaem subsequentemente com as diminuições nos títulos de anticorpos contra o receptor na segunda metade da
gravidez. Amino e colaboradores (2003) descobriram que os níveis de anticorpos bloqueadores também diminuem durante a gravidez.
Tratamento. A tireotoxicose durante a gravidez pode quase sempre ser controlada por fármacos tionamidas. A propiltiouracila (PTU) historicamente é preferida
porque, em parte, inibe a conversão de T4 para T3 e atravessa a placenta menos prontamente que o metimazol. Esse último foi associado a uma rara embriopatia de metimazol
caracterizada por atresia esofágica ou de coanas, bem como aplasia cutânea, um defeito cutâneo congênito. Yoshihara e colaboradores (2012, 2015) analisaram os resultados de
mulheres japonesas com hipertireoidismo no primeiro trimestre e descobriram um aumento dobrado no risco de malformações fetais maiores em gestações expostas ao
metimazol comparado com PTU ou iodeto de potássio. Especificamente, 7 de 9 casos com aplasia cutânea e 1 caso de atresia esofágica estavam no grupo de fetos expostos ao
metimazol. Também houve relatos de uma embriopatia associada à PTU.
Em 2009, a Food and Drug Administration (FDA) publicou um alerta de segurança sobre a hepatotoxicidade associada à PTU. Esse aviso instigou a American
Thyroid Association e a American Association of Clinical Endocrinologists (2011) a recomendar a terapia com PTU durante o primeiro trimestre, seguida por metimazol
iniciando no segundo trimestre. A óbvia desvantagem é que isso poderia levar a um controle insatisfatório da função da tireoide. Então, no Parkland Hospital, continuamos a
prescrever tratamento com PTU durante toda a gravidez. A leucopenia transitória pode ser documentada em até 10% das mulheres que ingerem fármacos antitireoidianos, mas
não requer interrupção da terapia. Em aproximadamente 0,3%, contudo, a agranulocitose se desenvolve subitamente e demanda a interrupção do fármaco. Não é relacionada à
dosagem e, devido ao seu início agudo, as contagens de leucócitos em série durante a terapia não são úteis. Assim, se houver febre ou dor de garganta, as mulheres são instruídas
a interromper imediatamente a medicação e fazer um hemograma completo.
A terapia pode ter outros efeitos colaterais. Primeiro, como observado, a hepatotoxicidade é uma possibilidade e se desenvolve em aproximadamente 0,1% das
mulheres tratadas. A determinação seriada dos níveis de enzimas hepáticas não se mostrou preventiva da hepatotoxicidade fulminante relacionada à PTU. Segundo, cerca de
20% das pacientes tratadas com PTU desenvolvem anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Apesar disso, apenas uma pequena porcentagem destas desenvolve
subsequentemente vasculite grave. Por fim, embora as tionamidas tenham o potencial para causar complicações fetais, estas são incomuns. Em alguns casos, as tionamidas
podem até ser terapêuticas para o feto, porque os anticorpos do receptor de TSH atravessam a placenta e podem estimular a glândula tireoide fetal a causar tireotoxicose e bócio.
A dose inicial de tionamida é empírica. Para pacientes não gestantes, a American Thyroid Association recomenda que o metimazol seja usado em uma dose diária
inicial mais alta de 10 a 20 mg, via oral, seguida por uma dose de manutenção mais baixa de 5 a 10 mg. Se a PTU for selecionada, uma dose de 50 a 150 mg, via oral, três vezes
ao dia, pode ser iniciada dependendo da gravidade clínica. No Parkland Hospital, em geral inicialmente administramos 300 ou 450 mg por dia de PTU, divididos em três doses,
para as gestantes. Às vezes, doses diárias de 600 mg ou mais são necessárias. Como abordado, geralmente não mudamos a medicação para metimazol durante o segundo
trimestre. O objetivo é o tratamento com a mais baixa dose de tionamida possível para manter os níveis do hormônio da tireoide levemente acima ou na variação normal alta,
enquanto os níveis de TSH permanecem suprimidos. As concentrações de T4L no soro são medidas a cada 4 a 6 semanas.
A tireoidectomia subtotal pode ser feita após a tireotoxicose ser clinicamente controlada. Ela raramente é realizada durante a gravidez, mas pode ser apropriada para
poucas mulheres que não podem aderir ao tratamento clínico ou nas quais a terapia com fármaco é tóxica. A cirurgia é mais bem realizada no segundo trimestre. Obstáculos
potenciais da tireoidectomia incluem ressecção inadvertida das glândulas da paratireoide e lesão do nervo laríngeo recorrente.
A ablação terapêutica com iodo radioativo é contraindicada durante a gravidez. As doses necessárias também podem causar destruição da glândula tireoide fetal.
Assim, quando o iodo radioativo é administrado sem intenção, a maioria dos médicos recomenda o abortamento. Qualquer feto exposto deve ser cuidadosamente avaliado, e a
incidência de hipotireoidismo fetal depende da idade gestacional e da dose de iodo radioativo. Não há evidência de que o iodo radioativo administrado antes da gravidez cause
anomalias fetais se tiver passado tempo suficiente para permitir que os efeitos da radiação se dissipem e se a mulher é eutireóidea. A International Comission on Radiological
Protection recomendou que mulheres evitassem a gravidez por 6 meses após a terapia de radioablação. Além disso, durante a lactação, as mamas também concentram uma
quantidade substancial de iodo. Isso pode trazer risco neonatal devido à ingestão de leite contendo I131 e risco materno por significativa irradiação para as mamas. Para limitar
este último, um adiamento de 3 meses após a interrupção da amamentação garantirá com mais segurança a involução completa da mama.

Resultado da gravidez. As mulheres com tireotoxicose têm resultados na gravidez que dependem em grande parte de o controle metabólico ser atingido. Por exemplo,
o excesso de tiroxina pode causar abortamento espontâneo ou parto pré-termo. Nas mulheres não tratadas ou naquelas que permanecem com hipertireoidismo apesar da terapia,
as incidências de pré-eclâmpsia, insuficiência cardíaca e resultados perinatais adversos são mais altas. Um estudo de coorte prospectivo da China mostrou que as mulheres com
hipertireoidismo clínico tinham um aumento de 12 vezes no risco de dar à luz um bebê com perda auditiva.

Efeitos fetal e neonatal Na maioria dos casos, o recém-nascido é eutireóideo. Contudo, em alguns casos, hiper ou hipotireoidismo podem se desenvolver com ou sem
bócio. O hipertireoidismo clínico ocorre em até 1% dos neonatos nascidos de mulheres com doença de Graves. Se houver suspeita de doença da tireoide fetal, nomogramas
estão disponíveis para volume da tireoide medido ultrassonograficamente.
O feto ou o neonato que foi exposto à tiroxina materna excessiva pode ter qualquer uma de várias apresentações clínicas. Primeiro, a tireotoxicose com bócio é
causada por transferência placentária de imunoglobulinas estimulantes da tireoide. A hidropsia não imune e a morte fetal foram relatadas com a tireotoxicose fetal. O melhor
preditor de tireotoxicose perinatal é a presença de anticorpos contra o receptor de TSH estimulantes da tireoide em mulheres com a doença de Graves). Isso é verdade
especialmente se seus níveis estiverem três vezes mais altos que o limite superior normal. Em um estudo de 72 mulheres grávidas com doença de Graves, Luton e colaboradores
(2005) relataram que nenhum dos fetos em 31 mães com baixo risco tinha bócio e todos eram eutireóideos no parto. Baixo risco foi definido como não necessidade de
medicamentos antitireoidianos durante o terceiro trimestre ou ausência de anticorpos antitireoidianos. Por outro lado, em um grupo de 41 mulheres que estavam tomando
medicação antitireoidiana no parto ou que tinham anticorpos receptores da tireoide, 11 fetos (27%) tinham evidência ultrassonográfica de bócio com 32 semanas. Desses 11
fetos, 7 foram determinados como tendo hipotireoidismo e o restante tinha hipertireoidismo. Em resposta a tais resultados, a American Thyroid Association e a American
Association of Clinical Endocrinologists (2011) recomendam a avaliação de rotina dos anticorpos para receptores de TSH entre 22 e 26 semanas de gestação nas mulheres com
doença de Graves. O American College of Obstetricians and Gynecologists (2017), contudo, não recomenda esse teste. Se o feto for tireotóxico, as medicações tionamidas
maternas são ajustadas mesmo que a função tireoidiana materna esteja dentro da faixa-alvo. Embora geralmente de curta duração, a tireotoxicose neonatal pode exigir
tratamento com fármaco antitireoidiano de curta duração.
Uma segunda apresentação é o hipotireoidismo com bócio causado por exposição fetal a tionamidas administradas à mãe. Embora existam implicações neurológicas
teóricas de hipotireoidismo fetal, os relatos de efeitos fetais adversos parecem ser exagerados. Os dados disponíveis indicam que as tionamidas carregam um risco extremamente
pequeno de causar hipotireoidismo neonatal. Por exemplo, nas pelo menos 239 mulheres tireotóxicas tratadas mostradas na Tabela 58-1, foram encontradas evidências de
hipotireoidismo em apenas quatro recém-nascidos. Além disso, pelo menos quatro estudos de longo prazo não relataram nenhuma anormalidade no desenvolvimento físico e
intelectual dessas crianças. Se hipotireoidismo materno se desenvolver, o feto pode ser tratado por uma dose reduzida da medicação antitireoidiana materna e injeções
intra-amnióticas de tiroxina, se necessário. Uma terceira apresentação, o hipotireoidismo sem bócio, pode se desenvolver pela passagem transplacentária de anticorpos maternos
bloqueadores do receptor de TSH. E, por fim, após a ablação da glândula tireoide materna, em geral com iodo radioativo I131, a tireotoxicose fetal pode resultar dos anticorpos
tireoestimulantes transplacentários. Em um relato de exposição fetal precoce ao iodo radioativo, estudos da tireoide neonatal indicaram hipertireoidismo transitório proveniente
da transferência materna de anticorpos estimulantes.

Diagnóstico fetal. A avaliação da função da tireoide fetal é um tanto controversa. Embora o volume tireoidiano fetal possa ser medido por ultrassonografia em
mulheres que usam tionamidas ou naquelas com anticorpos tireoestimulantes, a maioria dos pesquisadores atualmente não recomenda esse procedimento rotineiramente.
Kilpatrick (2003) recomenda amostra do sangue do cordão umbilical e teste de anticorpo fetal apenas se a mãe tiver sido submetida previamente a uma ablação por iodo
radioativo. Como o hiper ou hipotireoidismo fetal pode causar hidropsia, restrição de crescimento, bócio ou taquicardia, a amostragem do sangue fetal pode ser adequada se
esses forem identificados. As diretrizes de prática clínica da Endocrine Society recomendam amostragem do sangue do cordão umbilical apenas quando o diagnóstico de doença
da tireoide fetal não puder ser razoavelmente determinado com base em dados clínicos e ultrassonográficos.

Crise tireotóxica e insuficiência cardíaca

Ambos os distúrbios são agudos e ameaçadores à vida na gravidez. A crise tireotóxica é uma condição hipermetabólica rara na gravidez. Em contraste, a hipertensão
pulmonar e a insuficiência cardíaca proveniente da miocardiopatia causada pelos efeitos miocárdicos profundos da tiroxina são comuns nas mulheres grávidas. Como mostrado
na Tabela 58-2, a insuficiência cardíaca se desenvolveu em 8% de 90 mulheres com tireotoxicose não controlada. Nessas mulheres, a miocardiopatia é caracterizada por um
estado de alto débito cardíaco, que pode levar à miocardiopatia dilatada. A gestante com tireotoxicose possui reserva cardíaca mínima, e a descompensação geralmente é
precipitada por pré-eclâmpsia, anemia, sepse ou uma combinação delas. Felizmente, a miocardiopatia induzida pela tiroxina e a hipertensão pulmonar costumam ser reversíveis.
Manejo. O tratamento é semelhante para a crise tireotóxica e a insuficiência cardíaca e deve ser realizado em uma área de terapia intensiva que pode incluir unidades
de cuidados especiais no trabalho de parto e parto. Está mostrada na Figura 58-4 nossa abordagem ao manejo clínico da crise tireotóxica ou da insuficiência cardíaca tireotóxica.
Após 1 ou 2 horas da administração inicial de tionamida, administra-se iodo para inibir a liberação por parte da tireoide de T3 e T4. Ele pode ser administrado de modo
intravenoso como iodeto de sódio ou via oral como solução saturada de iodeto de potássio (SSKI) ou solução Lugol. Com uma história de anafilaxia induzida por iodo,
administra-se carbonato de lítio, 300 mg, a cada 6 horas. A maioria dos especialistas recomenda dexametasona, 2 mg, de forma intravenosa, a cada 6 horas, em 4 doses, a fim de
bloquear a conversão periférica de T4 para T3. Se um fármaco betabloqueador for administrado para controlar a taquicardia, seu efeito sobre a insuficiência cardíaca deve ser
considerado. O propranolol, o labetalol e o esmolol foram todos usados com sucesso. Pré-eclâmpsia grave, infecção ou anemia coexistentes devem ser agressivamente tratadas.

FIGURA 58-4 Um exemplo de manejo para a crise tireotóxica ou insuficiência cardíaca tireotóxica. gts, gotas; IV, intravenoso; PTU, propiltiouracila; SNG, sonda
nasogástrica; VO, via oral.
 Hiperêmese gravídica e tireotoxicose transitória gestacional Aspectos bioquímicos passageiros do hipertireoidismo podem ser observados em 2 a 15% das mulheres
precocemente na gravidez. Muitas mulheres com hiperêmese gravídica têm níveis de tiroxina sérica anormalmente altos e níveis de TSH baixos. Isso resulta da estimulação do
receptor de TSH a partir de concentrações massivas – mas normais para a gravidez – de hCG. Essa condição transitória também é chamada de tireotoxicose transitória
gestacional. Mesmo se associada à hiperêmese, os fármacos antitireoidianos não são justificados. O grau de elevação do nível de hCG não se correlaciona com os valores de
tiroxina e TSH, que se tornam mais normais próximo da metade da gestação.

Tireotoxicose e doença trofoblástica gestacional A prevalência dos níveis aumentados de tiroxina nas mulheres com gravidez molar varia de 25 a 65%. Como
discutido, níveis de hCG anormalmente altos levam a um estímulo excessivo do receptor de TSH. Como hoje esses tumores geralmente são diagnosticados de forma precoce, o
hipertireoidismo clinicamente aparente se tornou menos comum. Com a evacuação molar, níveis de T4L no soro geralmente normalizam rapidamente, simultaneamente às
concentrações decrescentes de hCG. Isso é discutido com mais detalhes no Capítulo 20.

■ Hipertireoidismo subclínico Os testes de TSH de terceira geração com uma sensibilidade analítica de 0,002 mU/mL permitem a identificação de distúrbios
subclínicos da tireoide. Esses extremos bioquimicamente definidos em geral representam as variações biológicas normais, mas podem ser precursores dos primeiros sinais de
disfunção na tireoide. O hipertireoidismo subclínico é caracterizado por uma concentração de TSH sérico anormalmente baixa, juntamente com níveis normais de hormônio
tiroxina. Os efeitos em longo prazo da tireotoxicose subclínica persistente incluem osteoporose, morbidade cardiovascular e progressão para tireotoxicose clínica ou
insuficiência da tireoide. Casey e Leverno (2006) relataram que o hipertireoidismo subclínico foi encontrado em 1,7% das mulheres grávidas. É importante salientar que o
hipertireoidismo subclínico não estava associado a resultados adversos na gravidez. Em análises retrospectivas separadas de quase 25.000 mulheres que foram submetidas a
rastreamento da tireoide durante toda a gravidez, Wilson e colaboradores (2012) e Tudela e colaboradores (2012) também não encontraram nenhuma relação entre
hipertireoidismo subclínico e pré-eclâmpsia ou diabetes gestacional.
O tratamento do hipertireoidismo subclínico parece especialmente injustificado na gravidez porque os fármacos antitireoidianos podem afetar o feto. Essas mulheres
podem se beneficiar de acompanhamento periódico, e cerca da metade terá, por fim, concentrações normais de TSH.