Dr.
Liliana Taru 2013
Evaluarea
durerii la animalul de
experien Evaluarea durerii la om
Evaluarea durerii la animalul de experien
Recunoaterea prezenei durerii este subiectiv, iar msurarea sa se face, de cele mai multe ori n mod indirect.
n cazul modelelor experimentale efectuate pe animale, nu exist posibilitatea de evaluare a caracteristicilor durerii (ex: neptur, lovitur de pumnal) sau de msurare a intensitii sale. Cu excepia comportamentului aversiv fa de stimuli poteniali nociceptivi (reacia sonor, vocalizare, muctur, tremurtur, linsul labei), toate modelele experimentale i interpretrile lor, se bazeaz pe cronometrarea reflexului nocifensiv. Acest reflex, reprezint perioada de reacie defensiv, la un anumit stimul nociceptiv, avnd manifestri diferite n funcie de specia de animal folosit n experiment.
Evaluarea durerii la animalul de experien
Rezultatele obinute n studiul durerii viscerale pe animale de laborator sunt limitate pe de o parte, de principiile etice ale cercetrii experimentale, iar pe de alt parte, de dificultatea cuantificrii durerii resimite de animal, dar i de diferenele mari, existente n modul de percepie nociceptiv la diverse specii.
Evaluarea durerii la animalul de experien
Dei efectele analgezice obinute la animalele de experien, prin administrarea diferitelor substane, nu pot fi comparabile cu efectele terapeutice la pacieni, rezultatele pot constitui puncte de plecare pentru cercetarea clinic a unor noi ageni, care i-au dovedit aciunea antinociceptiv n cursul experimentelor de laborator.
Principii etice privind investigarea durerii experimentale la animale neanesteziate
Este esenial ca protocoalele experimentale care implic durerea la animalele neanesteziate s fie examinate nainte de nceperea cercetrii de ctre specialitii n domeniu i juriti.
Beneficiul acestor experimente pentru nelegerea mecanismelor procesului algezic sau pentru terapia durerii. Investigatorul trebuie s fie contient c trebuie s respecte continuu n cercetrile sale principiile etice. Ori de cte ori este posibil, investigatorul trebuie s ncerce stimulul dureros pe propria persoan; acest principiu se aplic pentru cea mai mare parte dintre stimulii non-invazivi care determin durerea acut. Pentru a face posibil evaluarea nivelului de durere, cercettorul trebuie s investigheze cu atenie devierile animalului de la comportamentul normal.
Principii etice
n studiile de durere acut sau cronic efectuate pe animale trebuie luate msurile menite s asigure numai durerea minim necesar pentru obiectivele experimentului. La animalele la care se realizeaz modele de durere cronic, atunci cnd nu se interfereaz cu obiectivele experimentului, trebuie s se efectueze un tratament analgezic sau animalul poate fi condiionat pentru administrarea de analgezic. Studiile efectuate asupra animalelor paralizate cu ageni curarizani sunt permise numai sub anestezie general sau dup o intervenie chirurgical care elimin transmiterea senzorial. Durata experimentului trebuie s fie redus la minimum posibil i trebuie folosit cel mai mic numr de animale care pot oferi rezultate semnificative.
Principii etice
Pentru aezarea pe baze etice noi, a dezideratelor cu privire la experimentarea pe animale, Organizaia Mondial a Sntii i Asociaia Mondial pentru Protecia Animalelor au organizat, n anul 1979, Congresul Internaional de Standardizare Biologic de la San Antonio (Texas), la care s-a convenit acceptarea conceptului celor 3R formulat iniial de Russel i Burch, n 1959: 1. REDUCTION (reducere) 2. REPLACEMENT (nlocuire) 3. REFINEMENT (perfecionare, mbuntire)
Testul de contorsiune
Acid acetic 0,6% intraperitoneal
NUMRAREA CONTORSIUNILOR
5 min
pauz
0-5
5-10
10-15
15-20
20-25
25-30
Model experimental de cistit indus de ciclofosfamid
Ciclofosfamid 300mg/Kg intraperitoneal
OBSERVAREA MODIFICRILOR COMPORTAMENTALE ALE ANIMALELOR
2 ore pauz
120-122
150-152
180-182
210-212
240-242
Testul de provocare a colitei inflamatorii cu capsaicin
Capsaicin 0,1% intracolonic
OBSERVAREA MODIFICRILOR COMPORTAMENTALE ALE ANIMALELOR
0-5
5-10
10-15
15-20
Testul pensrii cozii
Se aplic o pens arterial la rdcina cozii unui oarece i se noteaz timpul de reacie al acestuia.
Medicamentul se administreaz la 15, 30, 60 sau 90 min naintea testrii. Animalul rspunde imediat la acest stimul dureros prin mucarea pensei sau a cozii n apropierea pensei. Se msoar timpul dintre stimulare i obinerea rspunsului folosind un cronometru cu diviziuni de zecimi de secund.
Testul compresiei labei cu analgezimetru
test de mecanoalgezie utilizeaz un dispozitiv ce exercit o for care crete constant cu un numr de grame pe secund, for care se aplic pe laba animalului.
determinrile pot fi fcute nainte de injectarea produsului de testat sau a produsului de referin i la intervale de 15, 30, 60, 90 min.
Testul retragerii cozii (tail flick)
evalueaz activitatea analgezic n experimentele pe animale, prin msurarea modificrilor de sensibilitate induse de medicament la aplicarea stimulilor termici pe coada oarecilor sau a obolanilor.
Testul plcii nclzite (hot plate)
Se aaz animalele pe placa fierbinte i se cronometreaz timpul pn cnd ncep s-i ling laba posterioar. Se msoar timpul de laten nainte i dup 20, 60 sau 90 min de la administrarea oral sau subcutanat a medicamentului de testat sau a martorului.
Testul imersiei cozii
Se testeaz sensibilitatea animalului prin introducerea cozii (aproximativ 1 cm din lungimea sa) n apa fierbinte, moment n care se pornete cronometrul. Se msoar perioada de laten a rspunsului nainte (la momentul zero), dup 15 minute, 30 minute, 60 minute, 90 minute de la administrarea substanelor de testat.
Testul cu formalin
0,05 ml formalin 10% n poriunea dorsal a labei posterioare. se urmresc rspunsurile la durere dup 30 i 60 min, parametrii nregistrai (direct sau pe videocamer) fiind ridicarea labei injectate, lingerea labei sau mucarea acesteia. se consider un efect analgezic dac ambele labe rmn pe podeaua cutii i animalul nu acord o atenie deosebit labei injectate. se determin volumul labei pletismometru.
Evaluarea durerii la om
Evaluarea clinic a durerii se poate efectua att pe voluntari sntoi, ct i pe pacieni cu diverse afeciuni nsoite de durere, n scopul stabilirii originii durerii, iar n unele cazuri chiar pentru diagnostic pozitiv sau diferenial. n astfel de studii clinice, exist un control precis al stimulului nociceptiv aplicat, precum i tehnici sofisticate de msurare a efectelor produse de acesta.
Studierea clinic a durerii trebuie s se bazeze pe utilizarea unor metode de investigare ct mai complexe, s asocieze modaliti diferite de stimulare, s urmreasc evaluarea mecanismelor centrale i modul de aciune a diverilor ageni farmacologici activi.
Evaluarea clinic a durerii
utilizarea metodelor experimentale ca adjuvant la evaluarea durerii n clinic; standardizarea evalurii nocicepiei; raportarea durerii i evaluarea caracteristicilor sale; evaluarea mecanismelor de baz ale durerii, precum i a mecanismelor de control; validarea metodelor de msurare ale durerii; determinarea eficienei analgezice.
Evaluarea clinic a durerii
Scopul final al cercetrii clinice a durerii este acela de a elucida mecanismele implicate n producerea, transmiterea, percepia i controlul durerii, att n condiii fiziologice ct i patologice, stabilirea modalitilor de ndeprtare a sa, cu metode farmacologice i nefarmacologice, precum i identificarea unor noi ageni cu posibiliti terapeutice. Metodele de evaluare sunt bazate pe tehnici psihofiziologice, electrofiziologice i de imagistic.
Evaluarea durerii
Metodele utilizate presupun c subiecii cuantific senzaia evocat pe o scal psihologic a mrimii dureroase. Metodele variaz prin tipul de rspuns, dar i prin analiza rspunsurilor. Rspunsurile sunt evaluate cu: scale numerice (110), verbale (uoar, moderat, sever), scala vizual analoag (VAS), dar i prin tehnici psihofiziologice de estimare a mrimii i modaliti de compatibilitate.
Scala analog a durerii
D U R E R E I N T E N S
F R D U R E R E
Scala de durere la copil
S c o r p e n t r u c u a n t i f i c a r e a d u r e r i i
Evaluarea durerii viscerale
n durerea visceral trebuie urmrite i evaluate att sensibilitatea visceral i manifestrile de nsoire; sensibilitatea dureroas este dependent de sex; msurarea rspunsurilor evocate de stimularea nociceptiv visceral, poate fi influenat de memoria experienelor dureroase anterioare; limite - datorate pe de o parte variabilitii mari a rspunsului la stimulare nociceptiv ntre diferite persoane i chiar la acelai individ, precum i numrului redus de metode de studiu existente. se recurge la metode indirecte de evaluare a durerii, n special cele legate de exprimarea crescut la nivel spinal a genelor timpurii cFos (ca markeri ai durerii) sau evidenierea potenialelor evocate la nivel central dup stimulare nociceptiv visceral.
Producerea durerii prin distensie gastrointestinal
tehnica intubrii - distensia esofagului, stomacului i a intestinului subire este relativ simplu de realizat cu un dispozitiv format dintr-un balona montat pe un tub; - este de preferat intubarea care se realizeaz prin gur (balona); - trecerea n intestin poate fi apreciat cu ajutorul unui tub gradat, care permite poziionarea corect; - se folosete pentru a stabili dac pacienii ce acuz durere la diferite niveluri ale tractului gastrointestinal sunt mai sensibili la distensie dect persoanele normale, dar studiile efectuate pn n prezent nu sunt concludente.
Producerea durerii prin distensie gastrointestinal
distensia de volum fix a intestinului - se insufl un volum fix de aer n balona gonflabil, presiunea din interiorul acestuia fiind monitorizat n cursul distensiei, cu ajutorul unui traductor de presiune conectat la un tub; - distensia progresiv a balonaului la nivelul colonului determin o intensificare a simptomatologiei dureroase; - studiile valideaz reactivitatea dureroas la modularea psihosenzorial (relaxare i stres) n cursul distensiei colonului.
distensia cu presiune fix - se realizeaz cu ajutorul unui balona, ce menine o presiune constant de distensie; - barostatul poate fi utilizat pentru orice organ cavitar (stomac, intestinul subire, rect).
Tehnici de stimulare
- sunt folosite pentru activarea cilor patogenice specifice, reprezentnd metode de stimulare, alternative la metodele de distensie; stimularea nervoas electric transmucoas - este aplicat la nivelul tractului gastrointestinal (esofag, colon sigmoid i rect) prin intermediul unor electrozi intraluminali ce produc un curent stimulator continuu i cu ajutorul crora se studiaz potenialele senzoriale evocate. - curba de rspuns la stimul este similar celei obinute n cazul distensiei, cu un interval larg ntre intensitatea care induce percepie i cea care produce discomfort. - n urma stimulrii prin distensie se produce hiperalgezie cu extinderea ariei durerii de nsoire, ca rezultat a fenomenului de hiperexcitabilitate central indus de influxul nociceptor visceral.
metode de stimulare termic
- astfel de metode presupun aplicarea att a unor stimuli reci ct i calzi, intraluminal, n stomac, duoden sau jejun i se folosesc pentru studierea aferenelor viscerale. - stimularea termic a tractului gastrointestinal se poate realiza prin intermediul unei pungi intraluminale cu ap recirculant, la care se poate ajusta corespunztor temperatura. - stimulii termici aplicai la nivel gastric, produc modificarea semnificativ a tonusului gastric, care ns, nu e influenat i de stimulii termici aplicai la nivel intestinal
Teste farmacologice de provocare
- produc reproducerea durerii - diagnostic a durerii toracice non-cardiace (esofagiene). testul Bernstein - provocarea durerii prin infuzie acid la nivelul esofagului; - permie stabilirea faptului c hiperaciditatea poate constitui cauza durerii i c aceasta are origine esofagian, - sugereaz rolul benefic al terapiei antireflux n ameliorarea durerii, - nu stabilete cu exactitate dac refluxul acid reprezint anomalia primar; - specificitate de diagnostic foarte bun (90%), dar o sensibilitate sczut (36%) - testul este nlocuit de monitorizarea ph-ului esofagian i de trialurile bazate pe utilizarea terapiei supresive antiacide; ! perfuzia esofagian acid se nsoete de modificri EKG de ischemie la unii pacieni cu afeciuni coronariene, (dificulti de diagnostic diferenial a durerii);
testul Tensilon - provocarea spasmului esofagian cu discomfort i durere la acest nivel, prin instilarea de edrofoniu (inhibitor de acetilcolinesteraz cu aciune de scurt durat) la nivelul esofagului (produce potenarea activitii motorii indus de eliberarea de acetilcolin, cu creterea amplitudinii i duratei contraciilor la acest nivel i determin durere); - nu produce n mod obinuit durere la persoanele normale, ci doar la cele care au manifestat anterior durere; - poate fi considerat un test marker pentru provocarea unei dureri spontane; - interpretarea rezultatelor este dificil deoarece s-a constatat frecvent faptul c, stimularea colinergic produce dilatarea coronarelor, ca urmare a eliberrii unui factor endotelial relaxant, dar totodat contract vasele aterosclerotice.
Studii histochimice
- biopsie de la nivelul colonului i studii imunohistochimice ale probelor prelevate; - se poate determina de exemplu prezena oxid nitric sintazei inductibile (NOs inductibil) i a nitrotirozinei, n cantiti crescute, la pacienii cu sindrom de colon iritabil (evideniat n toat zona colonului dar nu i la nivelul rectului). - NO are numeroase efecte asupra funciei gastrointestinale, evidenierea unei infiltraii crescute de mastocite, putnd fi considerat, ca rezultat al generrii sale n cantitate crescut. - prezena limfocitelor B i T la pacienii cu IBS, sugereaz c, aceste celule sunt activate i obiectiveaz prezena inflamaiei.
Evaluarea durerii pelvine
- alegerea unui test de diagnostic al durerii pelvine este dificil, de aceea se prefer folosirea frevent a testelor iniiale, care s pun n eviden cauza generatoare a durerii. - examenul clinic i examenul de laborator (prezena patologiei genitale) - teste adiionale (ultrasonografia pelvin, transvaginal, abdominal) - alte metode de diagnostic (explorri radiologice, examenul laparoscopic, teste mult mai invazive de provocare a durerii pelvine).
testul Carnett - este folosit pentru diagnosticul diferenial al durerii pelvine cu origine parietal, de cea visceral; Test ,,pozitiv- durerea crete n intensitate (sever) durere pelvin cu origine parietal. n aceste condiii injectarea unui anestezic local la nivelul zonei de sensibilitate crescut, urmat de dispariia durerii, constituie un argument n favoarea diagnosticrii corecte a unei dureri parietale; Test ,,negativ- durerea diminu (chiar pn la dispariie complet) durere pelvin visceral (intraabdominal, care este protejat de musculatura abdominal aflat sub tensiune); Test ,,fals pozitiv'' inflamaia peritoneului parietal ascendent.
injectarea peretelui abdominal
- permite identificarea punctelor int (trigger-point)
pelvine unde prin administrarea de anestezic local, se obine atenuarea durerii (80-100%); - const n injectarea a 2-4 cm2 bupivacain 0,25% n fascia Camper, reprezentnd prima rezisten ntmpinat de ac ntre piele i teaca rectal; - se utilizeaz pentru a reduce durerea pelvin sever prin injectare la nivelul fasciei; - n aceste condiii, durerea intens i prelungit, peste durata de aciune a anestezicului local semn de diagnostic al durerii neuropate.
stimularea zonelor trigger vaginale i blocajul paracervical cu bupivacain 0,25% (3-5 cm2)
- n cazul pacienilor cu orgasm dureros (n cursul actului sexual sau n cazul masturbrii), ca test de diagnostic dar i terapeutic se practic blocaj paracervical (cu anestezic local), care are relevan n aproximativ 50% din cazuri; - diagnosticul durerii pelvine, durerii din endometrioz sau neuromatoz vaginal; - se folosete n special pentru studierea cilor patogenice ale hiperalgeziei aprute n orgasm.
Evaluarea durerii cardiace
- examenul clinic - testrile paraclinice specifice, - metode suplimentare de investigare cardiologic: probele de efort, testele farmacologice de provocare, identificarea unor markeri biochimici de suferin ischemic miocardic, metode scintigrafice, angiografia coronarian i ventriculografia.
teste de efort
- cu bicicleta ergonomic; - cu banda rulant; - cu scria; - semnul clinic pozitiv este reprezentat de apariia durerii precordiale; - EKG: subdenivelare ST >1mm cu durat >0,08 sec
monitorizarea Holter - identificarea episoadelor de ischemie tranzitorie la pacienii simptomatici sau asimptomatici, cu afeciuni ischemice coronariene (ischemie silenioas); - singura metod de investigare care cuantific efectiv durata, frecvena, precum i severitatea modificrilor ischemice ale segmentului S-T, la pacieni cu activitate fizic zilnic normal; - detectarea episoadelor de ischemie silenioas evideniz i variaiile circadiene ale acestor modificri (similare ca cele din angina pectoral, infarctul de miocard sau din moartea subit). - determinarea eficacitii terapeutice a medicaiei folosite n ameliorarea durerii cardiace.
teste farmacologice de provocare - la persoanele ce nu pot efectua probe de efort - substane utilizate (i.v.): dobutamina, adenozina - induc apariia durerii cardiace la persoanele cu suferin coronarian inaparent. - nu apar modificri electrocardiografice, ceea ce poate sugera faptul c adenozina nu provoac ischemie miocardic; - pe de alt parte administrarea oral de aminofilin, la pacieni cu afeciune coronarian i angin pectoral stabil, determin reducerea semnificativ a severitii durerii precordiale, n momentul maxim al efortului, comparativ cu placebo, n ciuda lipsei de modificare a amplitudinei depresiei segmentului ST (aminofilina, scade intensitatea durerii, fr a modifica ns intensitatea ischemiei miocadice n timpul efortului).
markeri de diagnosticare precoce a durerii cardiace - importan clinic la pacienii cu dureri precordiale i EKG normal, sau la cei cu ischemie silenioas. dozarea CK-MB (indicator de evaluare precoce a IM; crete - 3-8 ore de la producerea IM, max. - 24 ore, revine la normal - 2-3 zile).
determinarea cantitativ a troponinelor (markerii cu cea mai nalt sensibilitate i specificitate n diagnosticarea IM acut valorile cresc n 3-8 ore de la producerea IM, max. - 12-24 ore, persist la valori crescute 7-20 zile. Are importan clinic, mai ales dup 7 zile de la producerea IM, cnd valorile altor markeri (CK) sunt deja normalizate; dozarea mioglobinei (indicator de evaluare precoce a durerii cardiace niveluri crescute, n primele 1-3 ore de la producerea IM, dar revin rapid la normal, n 6-12 ore).
studiile cu izotopi marcai radioactivi
- explorarea scintigrafic miocardic, utiliznd izotopi marcai radioactivi: (Zalenski R.J. et al., 1997) - Taliu 201 (ce acioneaz n mod similar potasiului); (Houghton J.L. et al., 1990) - Tehneiu marcat radioactic (99mTc-MIBI), care evideniaz zone miocardice nefuncionale, cu lips de fixare a substanei. - probe de efort, probe de provocare farmacologic.
Metode moderne de evaluare a rspunsurilor senzoriale viscerale
Tomografia cu emisie de pozitroni - tomografie computerizat, bazat pe determinarea debitelor sanguine regionale cerebrale, cu realizarea unei cartografieri a creierului; - evidenierea unor zone cerebrale implicate cu precdere n nocicepia visceral, n condiiile stimulrii nociceptive gastrointestinale sau genitourinare. - hiperalgezia visceral se nsoete de o intensificare a fluxului sangvin cerebral n diferite zone, n special la nivelul cortexului cingulat anterior i a cortexului prefrontal. - studii experimentale efectuate att pe voluntari sntoi, ct i pe pacieni suferind de diverse afeciuni funcionale gastrointestinale (ex. sindrom de colon iritabil) au evideniat activarea intens a unor zone cerebrale, n cursul distensiei rectale cu balona.
Metode moderne de evaluare a rspunsurilor
senzoriale viscerale
Tomografia cu emisia unui foton
- este o metod de tomografie computerizat care folosete diferite trasoare, pentru detectarea modificrilor focale n fluxul sangvin cerebral sau coronarian i activitatea metabolic indus de diveri stimuli, permind astfel identificarea cilor patogenice senzoriale nociceptive i a formaiunilor implicate n nocicepia visceral. - ofer rezultate foarte precise i de o finee extrem, fiind extrem de util n studiul fiziopatologiei durerii viscerale.
Utilizarea acestor tehnici moderne este limitat de costul crescut i echipamentul foarte sofisticat necesar, care se gsete doar n laboratoarele cele mai perfomante.
DE REINUT !
! Evaluarea corespunzatoare a durerii in functie de pacient: stabilirea tipului de durere, aprecierea intensitatii durerii. TERAPIA OPTIMA A DURERII
