Г. Н.

Дранник

КЛИНИЧЕСКАЯ
ИММУНОЛОГИЯ
и
АЛЛЕРГОЛОГИЯ

Одесса
«АстроПринт»
1999
Моим слушателям,
которые вдохновляли меня,
и моей семье, которая, я надеюсь,
все еще любит меня
 Автор с удовольствием выражает свою искреннюю благодарность со-
трудникам кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом
детской клинической иммунологии и аллергологии НМУ и сотрудникам
лаборатории иммунологии Института урологии и нефрологии АМН
Украины В. Е. Казмирчук, Т. С. Монтаг, А. И. Курченко, А. А. Нако-
нечной, Е. В. Свидро, Г. В. Федорук, И. Ю. Муратовой за помощь в
подготовке отдельных разделов рукописи, а также за моральную под-
держку в период работы над книгой. Особая благодарность автора
Р. Е. Сухину, Н. В. Михайленко, Я. В. Пивовару за огромную тех-
ническую помощь, оказанную на всех этапах работы над рукописью.
Автор выражает искреннюю признательность Институту иммуно-
логических исследований Новой Англии, США (директор проф.
Л. ДуБаски) за помощь, оказанную в подготовке и издании книги.
Author sincerity thanks the Immunology Research Institute of New
England (I. R. I. N. E.), U. S. A. (director prof. L. DuBuske) for assistance
rendered in preparation and publishing of the book.
Автор благодарит фирмы "Биотехнолог", "Solvay Pharma", "Glaxo
Wellcome", "Novartis", "Mucos Pharma", "Pierre-Fabre Medicament", "Lek",
"Polfa-Grodzisk", "Teva", "Shering-Plough" за спонсорскую помощь.
 ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие...! 11

Часть первая. ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Глава 1. Основные задачи и проблемы клинической иммунологии 13v

Глава 2. Врожденный неспецифический (естественный) иммунитет 18
Глава 3. Система комплемента 31»
3.1. Классический путь активации системы комплемента 32-
3.2. Альтернативный путь активации системы комплемента 35>
3.3. Биологические последствия активации системы комплемента 37
Глава 4. Антигены 43*
Глава 5. Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет 48
5.1. Основные сведения о структуре и функции специфического (адаптивного)
иммунитета 50
5.1.1. Созревание Т- и В-лимфоцитов 52
5.1.2. Отбор (селекция) лимфоцитарного набора (репертуара); отбор
лимфоцитов, не реагирующих на собственные (self) антигены. Создание
толерантности 54
5.2. Т-лимфоциты 56
5.2.1. Апоптоз 69-
5.2.2. Т-лимфоциты-супрессоры 72
5.3. В-лимфоциты 73
5.3.1. Т-независимая продукция антител 75
5.3.2. Т-зависимая продукция антител 76
5.4. Дифференцировка Т-лимфоцитов 78
5.5. Дифференцировка В-лимфоцитов 80
Глава 6. Иммуноглобулины 81 ,
6.1. Иммуноглобулин М 85
6.2. Иммуноглобулин G 87
6.3. Иммуноглобулин А 88
6.4. Иммуноглобулин Е 89
6.5. Иммуноглобулин D 91
Глава 7. Иммунные комплексы 91
Глава 8. Цитокины — регуляторы и эффекторы иммунной системы 96
8.1. Интерлейкины 98
8.2. Ростовые факторы 101
8.3. Опухольнекротизирующие факторы 102-
8.4. Хемокины 103
8.5. Краткая характеристика наиболее важных хемокинов 104
Глава 9. Интерфероны 106
Глава 10. Молекулы клеточной адгезии (адгезивные молекулы) 108
Глава 11. Иммунная система слизистых оболочек •. 111
11.1. Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудком и кишечником 113
11.2. Миграция лимфоцитов при развитии иммунного ответа в области
слизистых оболочек 119
11.3. Толерантность, индуцируемая введением антигена per os 121
11.4. Секреция IgA 122
11.5. Транспорт секреторного IgA 124
11.6. Функциональное значение секреторного IgA 124
11.7. Гамма-, дельта-Т-лимфоциты 125
Глава 12. Главный комплекс гистосовместимости: структура и функции 127
12.1. Взаимосвязь антигенов системы HLA с предрасположенностью к за-
болеваниям 140
12.2. Определение HLA-фенотипа 142

Часть вторая. ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Раздел I. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ 147

Глава 1 3. Первичные иммунодефициты 148
13.1. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета 149
13.2. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета 152
13.3. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты 153
13.4. Дефицит системы фагоцитов : 155
13.5. Взаимосвязи между видом иммунодефицита, возбудителем и клиниче-
скими проявлениями 158
13.6. Дефицит компонентов системы комплемента 160
13.6.1. Врожденный ангионевротический отек 162
13.6.2. Приобретенный ангионевротический отек 164
13.6.3. Лечение и профилактика врожденного ангионевротического отека 166
Глава 14. Вторичные иммунодефициты 166
14.1. Классификация вторичных иммунодефицитов 168
14.2. Причины развития вторичных иммунодефицитов 169

6
14.3. Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита 172
14.4. План иммуно-лабораторного обследования 174
Глава 15. Резюме к главам о первичных и вторичных иммунодефицитах 177
15.1. Нарушения гуморального иммунитета 177
15.2. Нарушения клеточного иммунитета 180
15.3. Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента 182
15.4. Нарушения системы фагоцитоза 185
Глава 16. Взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем (нейро-
иммуноэндокринология) 186
Глава 17. Экологический иммунодефицит 189
Глава 1 8. Синдром повышенной утомляемости 191
Глава 19. Синдром хронической усталости 193
Глава 20. Иммунитет и инфекция 202
20.1. Врожденный неспецифический иммунитет 204
20.2. Специфический адаптивный иммунитет 207
20.3. Вирусы и иммунный ответ 209
20.4. Прямое действие вирусов 213
20.5. Механизмы уклонения вирусов от иммунной реакции 214
20.6. Повреждения, вызванные иммунным ответом на вирусную инфекцию ... 216
20.7. Бактерии и иммунный ответ 218
20.8. Механизмы уклонения бактерий от иммунной защиты 220
20.9. Повреждения, вызванные иммунным ответом на бактериальную
инфекцию 221
Глава 2 1. Аутоиммунные заболевания 224
21.1. Системная красная волчанка 238-
21.2. Тяжелая миастения 251
21.3. Рассеянный множественный склероз 255
21.4. Ревматоидный артрит 263.
Глава 22. Трансплантационный иммунитет 278
22.1. Селекция пары донор — реципиент 278
22.2. Механизмы отторжения аллотрансплантата 282
22.3. Иммунологический мониторинг реципиента после трансплантации 286
22.4. Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации 287
22АЛ. Неадекватная иммуносупрессия и инфекционные осложнения
у реципиентов аллотрансплантата 289
Глава 23. Иммунология опухолей 290
23.1. Опухольассоциированные антигены 292
23.2. Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией 293
23.2.1. Собственно иммунотерапия опухолей 293
Глава 24. Иммунология репродукции 294
24.1. Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности... 294-

7
24.2. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия 300 '
24.2.1. Вторичный иммунодефицит у женщины как один из факторов
риска бездетности в семье '. 302-
24.2.2. Местный иммунный конфликт, обусловленный антигаметным
иммунитетом 304
24.2.2.1. Антиспермальные антитела и их функциональные особенности 306
24.2.2.2. Аутоиммунитет к женским половым клеткам 308
24.2.3. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе спонтанных
абортов 309
24.3. Относительное бесплодие. Роль иммуногенетических особенностей
супругов при бесплодии в браке 311
24.3.1. Механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с HLA и TLX 313
24.4. Методы лечения бесплодия в браке при повышенной гистосовместимо-
сти супругов по HLA 315
24.5. Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития
вследствие несовместимости супругов по системе Rh-антигенов 316
24.5.1. Конфликт по антигенам системы АВО между матерью и плодом ... 318
24.5.2. Тромбоцитопения новорожденных 320
Глава 25. Иммунотропные препараты 320
25.1. Продукты физиологического (биологического) происхождения 322
25.2. Продукты микробного происхождения 335
25.3. Синтетические иммунотропные препараты 347,
25.4. Витамины, витаминные препараты и антиоксидантные комплексы 351
25.5. Растительные препараты 362
25.6. Иммуносупрессоры 365,
25.7. Интерфероны , 375
25.8. Энтеросорбенты 382
25.9. Некоторые рекомендации по принципам применения иммунотропных
препаратов " 390

Раздел II. АЛЛЕРГОЛОГИЯ 392

Глава 26. Механизмы развития аллергических реакций 392
Глава 27. Аллергены .• 406
27.1. Неинфекционные аллергены 406
21.1.1. Пыльцевые аллергены 406
27.1.2. Пищевые аллергены 407
27.1.3. Бытовые аллергены 410
27.1.4. Эпидермальные аллергены 410
27.1.5. Инсектные аллергены 411
27.1.6. Лекарственные аллергены 412
27.1.7. Промышленные аллергены 412
27.2. Инфекционные аллергены 412
27.2.1. Бактериальные аллергены 412
27.2.2. Вирусные аллергены 412
27.2.3. Аллергены грибов 413
27.2.4. Аллергены гельминтов 413
Глава 28. Факторы, способствующие развитию аллергии 413

Глава 29. Общие вопросы диагностики аллергических заболеваний 416

Глава 30. Гистамин и антигистаминные препараты 423

Глава 31. Лекарственная аллергия 433

31.1. Аллергия к пенициллину 446
31.2. Аллергия к йодсодержащим радиоконтрастным веществам 456
31.3. Аллергия к аспирину и нестероидным противовоспалительным препа-
ратам 459
31.4. Аллергия к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента 462
31.5. Аллергия к бета-блокаторам 463
31.6. Аллергия к мышечным релаксантам 465

Глава 32. Бронхиальная астма : 467

32.1. Клиника 469
32.2. Факторы риска 469
32.3. Иммунные механизмы развития бронхиальной астмы 472
32.4. Патоморфология 475
32.5. Классификация и диагностика 475
32.6. Определение тяжести бронхиальной астмы 484
32.7. Профилактика 485
32.8. Лечение 486
32.8.1. Ступенчатый подход к фармакотерапии 492
32.8.2. Способы введения лекарственных средств 494

Глава 33. Анафилактический шок 502

33.1. Патоморфология 503
33.2. Патогенез 503
33.3. Клиника и лечение 506
33.4. Анафилактические реакции на введение аллергенных экстрактов при
кожном тестировании и проведении специфической иммунотерапии 519
33.5. Анафилактические реакции на пищевые продукты 522

Глава 34. Поллиноз 524

34.1. Патогенез : 528
34.2. Клиническая картина '. 529
34.3. Диагностика 532

Глава 35. Ринит 533

35.1. Определение и классификация ринитов 534
35.2. Патогенез 535
35.3. Клиника '. 535
35.4. Диагностика 537
35.5. Лечение 538
35.5.1. Элиминация (удаление) пыльцевых аллергенов 538
35.5.2. Фармакотерапия 538
Г л а в а 36. Специфическая иммунотерапия 545
Глава 37. Крапивница и ангионевротический отек 552
37.1. Патогенез и классификация 553
37.2. Острые крапивница и ангионевротический отек 556
37.3. Хронические крапивница и ангионевротический отек 557
37.4. Диагностика и лечение 562
Глава 38. Механизмы противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов. 568
38.1. Рецепторы к глюкокортикоидам 568
38.2. Усиление транскрипции противовоспалительных генов 572
38.3. Подавление транскрипции провоспалительных генов 572
38.4. Влияние ингаляционных кортикостероидов на функцию клеток-мише-
ней в дыхательных путях 574
38.5. Тканевая гиперреактивность 577
38.6. Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов и возможности
снижения их системного действия 577
38.7. Механизмы резистентности к глюкокортикоидам 578
38.7.1. Первичная стероидная резистентность 578
38.7.2. Вторичная стероидная резистентность 580
38.8. Современные тенденции в тактике использования ингаляционных
кортикостероидов 580
Краткий словарь иммунологических терминов 586
Список рекомендуемой литературы 602
 ПРЕДИСЛОВИЕ

Иммунология сегодня представляет собой бурно развивающуюся

дисциплину, в которой за последние годы накоплено огромное коли-
чество фактов, позволяющих по-новому взглянуть на многие пробле-
мы в биологии и медицине. Накопление новых знаний подчас идет
так быстро, что даже ученым-иммунологам трудно уследить за ними.
Клиническая иммунология представляет собой прикладную дисцип-
лину, которая, используя достижения фундаментальной иммунологии,
позволяет добиться лучшего понимания механизмов болезней челове-
ка, улучшить их диагностику и лечение. В настоящее время установле-
но, что в патогенезе огромного числа болезней принимают участие
иммунные механизмы, вот почему базисные иммунологические зна-
ния нужны не только клиническому иммунологу, но и фактически всем
врачам, занимающимся лечебной практикой. Сегодня ни у кого нет
сомнений, что иммунология вносит и будет вносить существенный
вклад в решение многих задач здравоохранения.
Становление клинической иммунологии как самостоятельной дис-
циплины, возрастающее понимание ее важной роли во многих облас-
тях медицины поставило вопрос о необходимости ее преподавания сту-
дентам и практикующим врачам. В Украине и в бывшем СССР было
издано несколько хороших учебников, освещающих общие вопросы
иммунологии, однако учебника (или хотя бы учебного пособия) по
клинической иммунологии для высших медицинских учебных заведе-
ний, который можно было бы использовать в учебном процессе, к со-
жалению, пока нет. Настоящая книга — попытка заполнить пустую-
щую нишу. При ее написании автор основывался на собственном опыте
чтения лекций врачам лечебного профиля в период с 1987 по 1994 гг.,
а с 1994 г. — на опыте преподавания дисциплины на первой в Украине
кафедре клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской
клинической иммунологии. Материал, представленный в книге, осве-
11
щает основные вопросы программы по курсу клинической иммуноло-
гии и аллергологии (1998) и состоит из двух частей — в первой части
изложены общие вопросы иммунологии и аллергологии, во второй —
прикладные.
В общей части даны базовые знания, без которых сегодня невоз-
можно понять сложный механизм функционирования иммунной систе-
мы и ее роль в развитии иммунозависимых патологий. В доступной
форме приведены современные данные, касающиеся: 1) строения и
функции главного комплекса гистосовместимости (система HLA), его
роли в иммунном ответе; 2) механизмов распознавания чужеродных
антигенов с участием Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-кил-
леров/супрессоров; 3) цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул;
4) факторов врожденного неспецифического иммунитета; 5) созрева-
ния Т- и В-лимфоцитов и роли антигенраспознающих рецепторов в
реализации их функции; 6) строения и функции иммуноглобулинов;
7) структуры и особенностей иммунной системы слизистых оболочек;
8) особенностей механизмов IgE-опосредованных аллергических ре-
акций немедленного типа.
В специальной прикладной части рассматриваются: 1) первичные
и вторичные иммунодефициты; 2) инфекция и иммунитет; 3) взаимо-
связь между нервной, иммунной и эндокринной системами; 4) синд-
ром быстрой утомляемости и синдром хронической усталости; 5) ауто-
иммунные заболевания; 6) трансплантационный иммунитет; 7) имму-
нология опухолей; 8) иммунология репродукции; 9) общие вопросы
развития и диагностики аллергических заболеваний; 10) лекарствен-
ная аллергия; 11) анафилактический шок; 12) бронхиальная астма;
13) врожденный и аллергический ангионевротический отек; 14) кра-
пивница; 15) антигистаминные препараты первого и второго поколе-
ния; 16) классификация иммунотропных препаратов и некоторые ре-
комендации по их применению; 17) поллинозы; 18) риниты; 19) меха-
низм противовоспалительного действия глюкокортикоидов.
Поскольку при изложении материала уже с первых страниц исполь-
зуются иммунологические термины, которые могут затруднить вос-
приятие материала непосвященным читателем, книга снабжена крат-
ким толковым словарем иммунологических терминов.
Автор с благодарностью примет все замечания и рекомендации по
улучшению содержания книги.

12
 Часть первая
ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Глава 1

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ

КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ
Благодаря исключительным успехам в области фундаментальной
иммунологии за прошедшие 30—40 лет во всем мире в последнее вре-
мя резко возросло понимание важной роли клинической иммуноло-
гии как самостоятельной научной и практической дисциплины.
На сегодняшний день в большинстве экономически развитых стран
определено место клинической иммунологии в системе охраны здоро-
вья. Интенсивное развитие в этих странах клинической иммунологии,
существование системы подготовки кадров — клинических иммуно-
логов, высокий уровень образования позволяют решать огромное ко-
личество вопросов, важных для клинической практики, легко внедрять
достижения клинической иммунологии в клиниках любого профиля.
В странах с высокоразвитой промышленностью постоянно растет
количество иммунозависимых и аллергических заболеваний.
По прогнозам ВОЗ, в XXI веке аллергические и иммунодефицит-
ные заболевания и состояния по распространенности выйдут на пер-
вое место.
Принято считать, что наиболее подверженным развитию иммуно-
зависимых заболеваний является городское население.
К основным причинам роста иммунозависимых заболеваний и со-
стояний относятся: экологические загрязнения, полипрагмазия, приме-
нение вакцин и сывороток, стрессовые ситуации, курение, злоупотреб-
ление алкоголем, прием наркотиков, ВИЧ-инфекция. Таким образом,
вполне очевидно, что роль клинической иммунологии будет постоянно
возрастать.
В 1993 г. в Украине в номенклатуру врачебных специальностей впер-
вые были включены специальности "врач-клинический иммунолог",
"врач-педиатр иммунолог" и "врач-лаборант иммунолог".
Согласно общепринятому на сегодня определению, клиническая им-
мунология — это клиническая и лабораторная дисциплина, которая за-
13
нимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболе-
ваниями или патологическими процессами, развивающимися в резуль-
тате нарушения иммунных механизмов, а также теми случаями, когда
иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или
профилактики (коммюнике экспертов ВОЗ, МСИО, МААКИ, 1993).
Выделяют четыре основные группы заболеваний, являющиеся пре-
рогативой клинической иммунологии:
1. Связанные со снижением функции иммунной системы — генети-
чески обусловленным или приобретенным (так называемые иммуно-
дефициты, в том числе СПИД);
2. Развивающиеся в результате того, что специфические антитела
и/или сенсибилизированные лимфоциты непосредственно сами или с
помощью разных ассоциированных эффекторных систем приводят к
повреждению тканей хозяина (аллергия и аутоиммунитет);
3. Случаи, когда повреждение тканей хозяина может быть результа-
том действия иммунной системы при защите хозяина против микроорга-
низмов (инфекция и иммунитет) или при отторжении органов и клеток;
4. Заболевания, лечение которых включает применение иммуноге-
нетики и иммунотропной терапии.
Клинический иммунолог — это врач, который имеет базовое обра-
зование, как правило, по внутренним болезням (для взрослого населе-
ния) или по педиатрии (для детей). Кроме базового последипломного
образования, такой врач проходит специальное обучение, длитель-
ность которого в большинстве случаев составляет не менее 2 лет.
У врача-лаборанта иммунолога (или иммунопатолога) базовое об-
разование может быть не только медицинским, но и биологическим.
Длительность специального образования в этом случае составляет не
менее 3 лет.
Таким образом, по специальности "клиническая иммунология" нуж-
ны не менее двух видов специалистов:
1) врачи, работающие с пациентами и непосредственно курирую-
щие их (для взрослого и детского населения);
2) врачи, работающие в лаборатории.
Эти специалисты работают в тесном контакте с врачами другой
врачебной специализации в зависимости от профиля заболевания (на-
пример с ревматологом при лечении ревматоидного артрита, с дерма-
товенерологом — при иммунозависимых кожных заболеваниях, хирур-
гом, урологом, офтальмологом и т. д.); назовем такого специалиста
"врач лечебного профиля, который проявляет интерес к иммуноло-
гии". В идеальном варианте все три врача обязаны работать рядом, а
врач-лаборант-иммунолог и клинический иммунолог, кроме того, обя-
14
заны быть взаимозаменяемыми и в диагностическом и, желательно, в
лечебном процессе.
Таким образом, клиническая иммунология — это дисциплина, ко-
торая базируется на достижениях фундаментальной иммунологии и мо-
жет применяться в разных областях медицины, и в которой лаборатор-
ный компонент является неотъемлемой частью.
Международный опыт развития клинической иммунологии был из-
ложен в совместном Коммюнике трех международных организаций:
иммунологического отдела Всемирной организации здравоохранения,
Международного союза иммунологических обществ и Международ-
ной ассоциации аллергологии и клинической иммунологии, которое
было опубликовано в 1993 г. под названием "Клиническая иммуноло-
гия: руководство по организации, тренингу и сертификации. Взаимо-
связь с аллергологией и другими медицинскими дисциплинами". В этом
документе обобщен опыт развития клинической иммунологии и ал-
лергологии более чем в 30 странах и даны рекомендации о возможных
путях развития этих дисциплин в тех странах, где они только начина-
ют развиваться. Подчеркивается важность подготовки клинических
иммунологов и аллергологов по вопросам фундаментальной и лабо-
раторной иммунологии для формирования у клиницистов соответству-
ющего мышления. Делается вывод, что общей тенденцией в развитии
клинической иммунологии и аллергологии является сближение этих
практических медицинских специальностей с появлением в будущем
единого специалиста — врача иммунолога-аллерголога.

Программа базовых знаний при подготовке

клинического иммунолога-аллерголога
1. Знания по иммунной системе:
— анатомия и клеточные элементы;
— механизмы иммунного ответа;
— механизмы гиперчувствительности;
— цитокины и иммуномодуляторы;
— иммунорегуляция;
— трансплантационная иммунология;
— онкоиммунология;
— иммунотоксикология;
— иммунотерапия;
— иммунология репродукции.
2. Знание лабораторных методов и умение провести иммунологическое обсле-
дование.
Ниже перечисляются основные виды патологий, в диагностике и
лечении которых требуется участие клинического иммунолога-аллер-
голога.
15
 Основные виды патологических состояний, в диагностике и лечении
которых необходимо участие клинического иммунолога-аллерголога
1. Иммунодефициты:
— первичные;
— вторичные;
— ВИЧ-индуцированные.
2. Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма).
3. Болезни коллагена и соединительной ткани:
— васкулиты;
— большие коллагенозы;
— синдром Шегрена;
— эозинофильный фасциит.
4. Иммунные эндокринопатии:
— тиреоидит;
— тиреотоксикоз;
— сахарный диабет I типа (инсулинзависимый);
— первичная адреналовая недостаточность;
— полиэндокринопатия.
5. Болезни крови:
— аутоиммунная гемолитическая анемия;
— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
— пернициозная анемия (Аддисона-Бирмера анемия);
— болезни плазматической клетки;
— амилоидоз.
6. Болезни нервной системы:
— множественный склероз;
— синдром Гулиана-Барре;
— тяжелая миастения.
7V Опухоли иммунной системы:
— лимфомы;
— неоплазия, которая ассоциируется с иммунодефицитом.
8. Иммуноопосредованная патология кожи.
9. Иммуноопосредованная патология почек.
10. Иммуноопосредованная патология органов пищеварения.
11. Болезни иммунных комплексов.
12. Иммунотерапия при злокачественных опухолях.
13. Пересадка органов и костного мозга.
Очень важную роль в правильной оценке иммунного статуса и на-
значении соответствующей иммунотропной терапии играет специаль-
ное иммунологическое обследование больного. Приводим перечень
принципиальных лабораторных методов, применяемых сегодня в кли-
нической иммунологии.
Принципиальные лабораторные методы,
применяемые в клинической иммунологии и аллергологии
1. Определение специфических антител к:
— микробным антигенам;
16
 — аутоантигенам;
— аллоантигенам;
— аллергенам;
2. Иммунохимические:
— определение цитокинов и их растворимых рецепторов;
— определение иммуноглобулинов, их фрагментов, иммунных комплексов;
— определение продуктов иммунных эффекторных клеток и воспалительных
реакций;
— определение компонентов комплемента;
— определение белков острой фазы;
— определение других белков (например, микроглобулин, неоптерин).
3. Клеточные:
— определение популяций и субпопуляций лимфоцитов;
— определение пролиферации in vitro, продукции Ig;
— определение функциональной активности популяций и субпопуляций лим-
фоцитов;
— определение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов;
— определение функциональной активности мастоцитов, базофилов и эозино-
филов.
4. Иммуногистологические.
5. Иммуногенетические:
— HLA-типирование (серологическое и ДНК);
— определение аллотипов белка;
— пренатальная диагностика генетически детерминированных расстройств им-
мунной системы.

Основные задачи учреждений клинической иммунологии:

— выявление иммунозависимых и аллергических заболеваний и со-
стояний;
— оценка иммунного статуса;
— лечение иммунозависимых и аллергических заболеваний;
— диспансерное наблюдение за больными с тяжелыми формами им-
мунозависимой патологии;
— иммунопрофилактика и иммунореабилитация;
— специализированная консультативная помощь лечебным учреж-
дениям;
— методическая работа по учету иммунозависимых и аллергиче-
ских заболеваний и состояний;
— пропаганда достижений клинической иммунологии и аллерго-
логии среди медицинских работников и популяризация необхо-
димых знаний среди населения;
Отсюда вытекают и основные задачи врача-клинического имму-
нолога-аллерголога:
— диагностика иммунозависимых и аллергических состояний и за-
болеваний;

17
 — оценка иммунного статуса;
— лечение больных и профилактика иммунозависимых заболева-
ний;
— иммунореабилитация;
— организация учета больных, определение потребности в диагно-
стических и лечебных препаратах;
— разработка плана мероприятий по улучшению специализирован-
ной помощи больным, направление больных на стационарное
лечение, на ВКК и МСЭК;
— изучение распространенности иммунозависимых и аллергических
заболеваний;
— определение зависимости возникновения заболеваний от клима-
тических, экологических, социально-экономических особенно-
стей региона и условий жизни.
На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Зем-
ле природа создала сложную, но надежную систему, получившую на-
звание иммунной, или иммунокомпетентной. Основной задачей этой
системы является создание условий для того, чтобы конкретный орга-
низм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контро-
лем иммунной системы находится функционирование очень многих
органов и систем организма. Однако прежде всего было важно, чтобы
организм не погибал от инфекционных заболеваний, которые разви-
ваются под влиянием экзогенных инфекционных возбудителей, либо
тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сап-
рофитам.
Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отде-
ла (части, подсистемы), совместное функционирование которых созда-
ет очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный
неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факто-
ры естественной резистентности) и приобретенный специфический (адап-
тивный) иммунитет.

Глава 2
ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(ЕСТЕСТВЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ
При возникновении необходимости защитить организм, например
при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь
"в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета.
18
 Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естествен-
ного) иммунитета, какие факторы и системы?
Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факто-
ры, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в
организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секре-
ты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт
между разнообразными патогенами и организмом. К факторам есте-
ственной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту
и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению
микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпи-
телия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей.
К неспецифическим факторам резистентности можно отнести та-
кие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые
также способствуют элиминации патогенных агентов из организма.
Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как темпе-
ратура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот по-
следний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. На-
пример увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспали-
тельные процессы и снижает резистентность организма к инфекции.
Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах
отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими
дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чув-
ствительность к инфекционным агентам.
Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подав-
ляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты
с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных же-
лез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фер-
мент лизоцим, который содержится в различных секретах организма
и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии;
низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятству-
ющих колонизации организма различными микроорганизмами. На-
пример кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока под-
держивает способность противостоять патогенным микроорганизмам.
Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета явля-
ется клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (моно-
циты, тканевые макрофаги), гранулоциты — нейтрофилы, эозинофи-
лы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки),
а также киллерные клетки — естественные (ЕК-клетки), просто киллер-
ные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).
Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макро-
фагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С од-
19
ной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от
чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антите-
лозависимого киллинга. Эти функции моноцитов и тканевых макро-
фагов реализуются в рамках врожденного неспецифического иммуните-
та. С другой стороны, клетки моноцитарно-макрофагальной системы
способны взаимодействовать с лимфоидными, "включая" и регулируя
механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции
моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способно-
сти презентировать (представлять) чужеродный антигенный матери-
ал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины.
Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происхо-
дят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, мо-
ноциты в течение 2—3 суток расселяются в ткани, где они превраща-
ются в тканевые макрофаги.
Тканевые макрофаги — производные моноцитов
1. Плевральные и пердтонеальные макрофаги.
2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени.
3. Альвеолярные макрофаги.
4. Интердигитарные клетки лимфатических узлов.
5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).
6. Костномозговые макрофаги.
7. Остеокласты.
8. Синовиальные клетки (тип А).
9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.
10. Мезангиальные клетки почек.
11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.
12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.
13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.
Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровя-
ное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% — пе-
чень; 14,9 — легкие; 7,6 — брюшная полость; 21,1% — другие ткани.
Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток.
Одной из основных особенностей тканевых макрофагов явля-
ется наличие гранул — лизосом диаметром 0,25—0,5 мкм, в которых
содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфа-
таза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катеп-
сины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также
катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые мак-
рофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают уча-
стие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воз-
действий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время
доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту имму-
20
ноглобулинов классов А, М, Е и разным субклассам иммуноглобули-
на G, различным лимфокинам, гормонам и регуляторным пептидам, а
также ко многим компонентам комплемента — СЗ, Clq, C4b, C5b, C5a.
На мембране зрелых макрофагов выявлены различные дифференци-
ровочные антигены. Тканевые макрофаги также несут дополнительно
тканеспецифические антигены.
Тканевые макрофаги обладают локомоторными функциями — ми-
грацией и хемотаксисом. В отличие от ненаправленной миграции, хе-
мотаксис макрофагов является целенаправленным, а ориентиром, оп-
ределяющим направление движения, служит хемотаксическое веще-
ство— хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты
системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а так-
же продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В
процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления, последо-
вательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает
перманентность поступления новых макрофагов из сосудистого русла.
Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов, задержи-
вают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интер-
ферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы
трипсиноподобных протеиназ и др. Саморегуляторный механизм вос-
паления заключается в том, что одновременно с хемотаксическим при-
влечением макрофагов в очаг воспаления и их иммобилизацией начи-
нается накопление ингибиторов хемотаксиса и миграции макрофагов.
Весьма важной в регуляции гомеостаза является секреторная функ-
ция макрофагов. К секреторным продуктам макрофагов относятся
ферменты (нейтральные протеазы и кислые гидролазы), компоненты
комплемента, ингибиторы ферментов, реактогенные метаболиты кис-
лорода, биоактивные липиды (простагландины, лейкотриены, факто-
ры хемотаксиса для лейкоцитов).
Одной из основных функций тканевых макрофагов и, одновремен-
но, чрезвычайно важным механизмом врожденного иммунитета явля-
ется фагоцитоз — процесс поглощения чужеродного материала, его
разрушение и выведение из организма. Клетками, ответственными за
эту функцию, являются моноциты и нейтрофилы. Точнее, они являют-
ся главными клетками, осуществляющими процесс фагоцитоза.
Процесс завершенного фагоцитоза включает несколько эта-
пов: 1) активацию фагоцитирующей клетки; 2) хемотаксис, т. е. ее про-
движение по направлению к объекту, который вызвал ее активацию;
3) прикрепление к данному объекту (адгезия); 4) собственно заглаты-
вание этого объекта; 5) переваривание, или процессинг, поглощенного
объекта. При отсутствии последнего этапа фагоцитоз нарушается и
21
носит название незавершенного. При этом фагоцитированные мик-
роорганизмы выживают и могут длительно оставаться во вторичных
лизосомах. После достаточно тесного прикрепления фагоцитирующей
клетки к клетке-мишени (адгезии) она поглощает объект фагоцитоза.
При этом образуется так называемая фагосома, или фагоцитарная ва-
куоль, которая формируется за счет мембраны фагоцитирующей клет-
ки вокруг поглощаемой частицы. Такая фагосома продвигается внутри
цитоплазмы клетки по направлению к лизосоме, и мембраны этих двух
вакуолей сливаются в одну вакуоль — фаголизо«ому. После образо-
вания фаголизосомы начинается процесс переваривания поглощенного
чужеродного материала. Содержимое лизосомальных гранул весьма
важно для разрушения поглощенного материала и уничтожения мик-
роорганизмов. Лизосомальные гранулы бывают двух типов: а) пер-
вичные, которые содержат много гидролитических ферментов, миело-
пероксидазу, лизоцим и катионные белки; б) вторичные (специфиче-
ские), которых больше, чем первичных и которые содержат щелочную
фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Содержимое первичных и вторич-
ных гранул при разрушении клеток-фагоцитов может попадать в ин-
терстициальное (межуточное) пространство. Этот процесс называется
экзоцитозом, он характеризуется повреждением тканей и воспалением.
Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разру-
шать чужеродные вещества двумя механизмами.
Первый из них — кислороднезависимый механизм —включа-
ет гидролитические ферменты — протеиназы, катионные белки, лизо-
цим, который является мукопептидазой, способной разрушать пепти-
догликаны бактериальной клетки, и лактоферрин — белок, который
активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.
Второй— кислородзависимый механизм разрушения микро-
организмов — осуществляется при участии миелопероксидазы, кото-
рая катализирует развитие токсического воздействия на различные
микроорганизмы перекисями водорода; а также перекиси водорода,
супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных ра-
дикалов, атомарного хлора.
Кроме внутриклеточного разрушения поглощенных микроорганиз-
мов, фагоцитирующие клетки, прежде всего тканевые макрофаги, спо-
собны секретировать большое количество цитокинов — биологически
активных веществ, обладающих регуляторными и защитными свой-
ствами. Прежде всего к ним нужно отнести факторы, влияющие на
клеточную дифференцировку и пролиферацию, например, гранулоци-
тарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Далее следуют
различные цитотоксические факторы, прежде всего, опухольнекроти-
22
зирующий, или фактор некроза опухолей (ФНО). Следующий важней-
ший фактор— интерлейкин-1 (ИЛ-1; старое название— эндогенный
пироген) синтезируется макрофагами и относится к факторам, кото-
рые имеют принципиально важное значение в развитии как специфи-
ческих, так и неспецифических иммунных реакций. Далее к числу био-
логически активных веществ, обладающих защитным действием, от-
носятся компоненты комплемента. И, наконец, такой фактор, как
альфа-интерферон, который также важен как для поддержания неспе-
цифических факторов защиты, так и развития специфического иммун-
ного ответа. Характеристике различных цитокинов (про- и антивос-
палительных) посвящен специальный раздел книги. Здесь же следует
отметить, что цитокины, которые продуцируют макрофаги при встрече
с чужеродными агентами, играют важную роль в поддержании резис-
тентности организма.
Метаболические изменения, которые развиваются в клетке, вовле-
ченной в процесс фагоцитоза, получили название респираторного взры-
ва. Он характеризуется следующими моментами: увеличением потреб-
ления кислорода, стимуляцией гексозомонофосфатного шунта, уве-
личением продукции перекиси водорода, супероксидного аниона и
синглетного кислорода. Супероксидный анион является чрезвычайно
токсичным для бактерий и тканей, однако он очень нестабилен и под
влиянием супероксидцисмутазы быстро превращается в перекись во-
дорода, которая все еще продолжает быть токсичной по отношению к
бактериям. Сама же перекись водорода разрушается под действием
фермента каталазы. Вещества, реализующие кислородзависимый ме-
ханизм разрушения микроорганизмов, могут действовать как сами по
себе, так и синергически, образуя в конечном итоге гипохлорид, кото-
рый является одним из наиболее сильных антимикробных агентов.
Процесс фагоцитоза можно наблюдать, например, со стороны ней-
трофилов, даже в том случае, если они будут находиться в физиологи-
ческом растворе. Однако, если фагоцитирующие клетки поместить в
сыворотку или плазму крови, то процесс фагоцитоза естественно уси-
лится. Такое усиление получило название опсонизации, а вещества, ко-
торые усиливают фагоцитоз, — опсонинов. Какие же вещества мо-
гут быть опсонинами и усиливать процесс фагоцитоза? Прежде всего,
это активированный 3-й компонент комплемента — СЗв. Фагоцити-
рующие клетки, в частности нейтрофилы и макрофаги, имеют на сво-
ей поверхности рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или
какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности компле-
мент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать
более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизма-
23
ми или таким материалом. Сильными опсонинами являются также
иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на
своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, вза-
имодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать
развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фа-
гоцитирующим клеткам легче будет связываться через Fc-рецептор с
такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами.
Наиболее селективными в этом процессе являются IgGl и IgG3. Опре-
деленный вклад в опсонизацию микробов вносит IgA.
Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсо-
низации, является фибронектин — гликопротеин, который связы-
вается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофи-
лов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связыва-
ние микроорганизмов, обработанных фибронектином.
Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают
также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт рас-
щепления молекулы IgG, обладающий способностью стимулировать
хемотаксис и фагоцитарную активность.
В последние годы много внимания уделяется маннозосвязыва-
ющему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации
микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе ком-
племента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже).
Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцито-
зом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и
способность оказывать повреждающее действие на различные клетки-
мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной
и антителозависимой цитотоксичности).
Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага
показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью
"клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функ-
ций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех
формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточ-
ных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и
иммунологической толерантности и вполне оправдывает название
"клетки-диспетчера" (И. С. Фрейдлин, 1986). В настоящее время обще-
признано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перераба-
тывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) имму-
ногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности
вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса
II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих гла-
вах). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфо-
24
Дитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими ан-
тигенпредставляющими клетками получил название процессинга.
Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации
клеточных реакций врожденного иммунитета принимают участие гра-
нулоциты. Эти клетки играют первостепенную роль в процессах им-
мунного воспаления, повреждения тканей, а также фагоцитоза.
Гранулоциты — это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирую-
щие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клет-
ки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три
типа гранулоцитов — нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.
Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наи-
большую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные
функции нейтрофилов — хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для вы-
полнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализо-
ванные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных
частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных
комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов
происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы
являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредствен-
ное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах.
Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено
следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотокси-
ческих факторов; 2) высокой чувствительностью ко всевозможным
локальным изменениям гомеостаза; 3) способностью, накапливаясь в
очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением ци-
тотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе
эффектор-ингибитор; 4) появлением при секреции нейтрофилов био-
логически активных веществ, активирующих предшественники меди-
аторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в ок-
ружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные про-
теазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую
и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непос-
редственное повреждающее воздействие на структурные белки окру-
жающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализа-
ции иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых
цитотоксических реакциях.
Эозинофильные гранулоциты (эозинофллы) помогают орга-
низму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые фи-
зически не могут быть фагоцитированы. Эти клетки крови, как и ней-
трофилы, относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, но отличаются
от них тем, что содержат в цитоплазме специальные гранулы. Способ-
25
ность гранул интенсивно окрашиваться кислыми красителями прида-
ет эозинофилам характерный вид при микроскопии. Гранулы состоят
из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов,
а в матриксе — катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в грану-
лах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза D и гистаминаза,
обладающие противоаллергической активностью. Активированные
эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период
полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 ч.
Кроме того, на поверхности эозинофилов имеются рецепторы к Fc-
фрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активирован-
ному СЗЬ, при связывании с которым в этих клетках активируется кис-
лородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов
кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему
комплемента по альтернативному пути с образованием СЗЬ, это по-
зволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет
своего рецептора к СЗЬ. Активируясь таким образом, эозинофилы
высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают
внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способ-
ностью к хемотаксису и фагоцитозу.
Следующими важными представителями врожденного иммунитета
являются базофильные гранулоциты (базофилы) периферической
крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много об-
щего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной си-
стеме и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы цир-
кулируют в крови, где они составляют 0,1—1% лейкоцитов. Тканевые
базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и со-
единительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количе-
ство находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами
(тучными клетками) и базофилами периферической крови существует
тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества
клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофи-
лы обоих типов являются основным депо гистамина, который содер-
жится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме
гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базо-
филах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафи-
лаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток облада-
ют способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной
особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецеп-
торов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE свя-
зываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в орга-
низм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта
26
реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов
обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных
компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции).
Так запускается один из мощнейших защитных механизмов —реакция
гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции
тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с
выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах
"поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что
приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникнове-
нию зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют
стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибрино-
лизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тром-
боцитов за счет продукции специфического фактора.
Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиато-
ров аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным
свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейт-
рофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетка-
ми сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тром-
боцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме
этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метабо-
литы арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация
и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами
аллергических реакций и процессов иммунного воспаления.
Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение
в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки.
К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки); просто киллер-
ные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки).
Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизиро-
вать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отли-
чает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологиче-
ски естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью
и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гра-
нулярным лимфоцитам (БГЛ).
Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все яд-
росодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки про-
являют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам.
Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется уча-
стия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил
название спонтанной клеточно-опосредованноп цитотоксичности (СКЦ
ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ин-
терферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).
27
 По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в орга-
низме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных за-
болеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До
недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-
лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолево-
го процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь
Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчи-
вость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекци-
онных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При
анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты
как единственно возможной, становится очевидным, что одних толь-
ко Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно
справедливо предполагали существование широко реагирующей си-
стемы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на по-
сторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор,
пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвеча-
ющая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоя-
щий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соот-
ветствует системе, которая может играть важную роль в первичной
иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от
разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных
агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.
Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и ре-
гуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические ак-
тивные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлей-
кины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточ-
ной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная —
простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.
На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспоз-
нающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобу-
линов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антитело-
зависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверх-
ности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор
(КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В
последнее время получены доказательства того, что на поверхности
ЕК-клеток имеются также киллингингибирующие рецепторы (КИР),
которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности
клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом
для всех ядросодержащих клеток организма человека являются анти-
гены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов
28
врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллер-
н ы е — К - к л е т к и . Они несут на своей поверхности рецепторы к Fc-
фрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной опосре-
дованной цитотоксичнбсти. Открытию этих киллерных лимфоцитов
предшествовали наблюдения Е. МбПег (1965), доказавшего, что клет-
ки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических ан-
тител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться
несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемен-
та. Этот феномен получил название антителозависимой клеточно-опо-
средованной цитотоксичности (АЗКОЦ) и является своеобразным от-
ражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммун-
ной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли
"наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чуже-
родные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве
клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтро-
филы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях
АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших
на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетка-
ми-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит
пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный меха-
низм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных ус-
ловиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень,
чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно раз-
рушить несколько клеток-мишеней.
В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки
принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний —
системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепа-
тита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способно-
стью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная
роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических забо-
леваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в
основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосре-
дованных антителами и К-клетками.
И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммуните-
та участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки.
К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы
под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллин-
говый эффект.
Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естест-
венного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нор-
мальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать
29
многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь
присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти
естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микро-
бами, способствуют активации системы комплемента и разрушению та-
ких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки
состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а
внутренний — пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эс-
теразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактери-
альной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который при-
сутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой.
Важным гуморальным (сывороточным) фактором врожденного (ес-
тественного) иммунитета является пропердин — белок, который отли-
чается от естественных антител и комплемента. Он активирует систе-
му комплемента по альтернативному пути.
Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-ли-
зин — антибактериальный белок, который высвобождается из тром-
боцитов при их разрушении. Он является активным первичным за-
щитным фактором против грамположительных бактерий.
Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном имму-
нитете играют иптерфероны — белки, которые продуцируются виру-
синфицированными клетками и защищают другие клетки данной об-
ласти от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной
клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию анти-
вирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной
м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса.
Различают три типа интерферонов: альфа-интерферон, который
секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетиче-
скими полинуклеотидами; бета-интерферон, секретируемый фибро-
бластами и продуцируемый под влиянием вирусов'или синтетических
полинуклеотидов; гамма-интерферон, или иммунный, который сек-
ретируется Т-лимфоцитами (хелперами 1-го типа) после стимуляции
специфическим антигеном.
Более подробно механизм противовирусного действия интерферо-
нов описан в соответствующей главе.
Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цито-
токсическую активность естественных киллерных клеток.
Еще одним фактором, который определяет антимикробную гумо-
ральную активность, является л актоферрин. Это белок, обладающий
способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бак-
териальной клетки. Подобным образом "работает" и трансферрин —
сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.
30
 В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лакто-
пероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе,
являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим, который
имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма — сле-
зах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает боль-
шой активностью по отношению к различным бактериям.
К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно
отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чу-
жеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного
иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффек-
тов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью
приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и
поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается им-
мунологической памяти.

Глава 3

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
Система комплемента — одна из важнейших защитных систем орга-
низма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности.
Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая,
которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией систе-
мы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают
патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом
процесс фагоцитоза.
Второй важной функцией системы комплемента является участие в
воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активи-
рованные компоненты комплемента приводят к выделению из ткане-
вых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови
биологически активных веществ, в том числе гистамина, который сти-
мулирует воспалительную реакцию.
Третья важная функция системы комплемента — цитотоксическая,
или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы
комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комп-
лекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует
мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позво-
ночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мемб-
ран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были
31
получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и дру-
гие биологические функции этого фактора, который позднее назвали
комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсониза-
ции, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток)
таких биологически активных аминов как гистамин, серотонин, бра-
дикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, на-
конец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, сни-
жение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное при-
липание и другие феномены.
Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс
белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредова-
нию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее
время известно, что систему комплемента составляют 9 основных бел-
ков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу фермен-
тативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нераство-
римых ферментов и комплексов, способных вызывать различные био-
логические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комп-
лемента обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми
номерами от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при
расщеплении компонентов комплемента, обозначаются порядковыми
номерами с малыми буквами (например С2а, СЗЬ и т. д.). Активирован-
ную форму комплемента, обладающую ферментолитической активно-
стью, обозначают штрихом сверху над указанием компонента компле-
мента с его субкомпонентами (например Cl, C142 и т. д.). Если активи-
рованный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность,
то для обозначения этого добавляется буква i (например СЗЫ). Компо-
ненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Ак-
тивация системы комплемента может осуществляться двумя путями —
классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым.

3.1. КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Отличия классического пути активации системы комплемента (схе-

ма 1) от альтернативного прежде всего состоят в следующем:
1. Для активации системы комплемента по классическому пути не-
обходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или
IgM) и иммунных комплексов, что требует определенного времени;
2. Классический путь активации системы комплемента начинается с
первых, так называемых ранних, компонентов комплемента: С1, кото-
рый состоит из трех субкомпонентов (Clq, Clr, Cls), и далее С4, С2 и СЗ.
32
 Схема I
Классический путь активации комплемента

Имунный комплекс С1-ингибитор

(ИК): клетка-мишень +
IgG или IgM

С4а

ИК + СпБ

C3tw
Фактор

ИК + С14Ь2аЗЬ

С6789
ИК + С14Ь2аЗЬ5Ь6789

Для активации системы комплемента иммунным комплексом не-

обходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы
IgG; для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью
при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG,, IgG 2 , IgG 3 . Ак-
тивация системы комплемента происходит при связывании Clq со спе-
цифическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуногло-
булинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM — это СН4-домен, кото-
рый входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.
Как упоминалось, система комплемента активируется по каскад-
ному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента
комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов ос-
тается на поверхности клетки, которая участвует в образовании им-
мунного комплекса, а второй компонент является растворимым и "ухо-
дит" в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который
остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фер-
мента и способность воздействовать на последующие компоненты ком-
племента, активируя их.
Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1)
начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который
фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле
33
Clq возникают конформационные изменения, что дает возможность
фиксироваться к нему Clr, который, в свою очередь, приобретает спо-
собность фиксировать и активировать С Is. В результате образуется
активный комплекс из составных частей С1, который приобретает спо-
собность активировать С4.
Образованию активного С1 препятствует С 1 - и н г и б и т о р . Его
роль очень важна для контроля за активностью, с которой активиру-
ется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците
(количества или функции) С1-ингибитора развивается болезнь, полу-
чившая название ангионевротического отека (см. специальный раздел).
Образование активированного С1 приводит к активации С4, кото-
рый распадается на два фрагмента — С4а, переходящий в растворен-
ное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клет-
ки, входящей в состав иммунного комплекса, и приббретает свойства
фермента эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся
активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на
два фрагмента — С2а и С2Ь. При этом С2а присоединяется к С4Ь и
образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами, —
конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути актива-
ции. Образовавшаяся СЗ-конвертаза (С4Ь2а) расщепляет СЗ на СЗа и
СЗЬ. СЗа переходит в растворенное состояние, а СЗЬ является ключе-
вым как для классического, так и для альтернативного пути активации
комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента схо-
дятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе также
действует инактиватор (СЗЬ-инактиватор), который называют еще
фактором I. Он препятствует избыточной активации СЗ комплемента.
При этом СЗЬ расщепляется на неактивные фрагменты — СЗс и C3d.
Активированный СЗЬ, связываясь с комплексом С4Ь и 2а, превра-
щается в новый фермент — конвертазу 5-го компонента комплемента.
С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компо-
нентов системы комплемента С5 — С9, которые в конце концов фор-
мируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5-
конвертазы (С4Ь2аЗЬ) происходит расщепление С5 на С5а — мелкий
фрагмент и С5Ь — более крупный. С5а переходит в растворенное со-
стояние, а С5Ь является первым компонентом мембраноатакующего
комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки
в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся ком-
плекс С5Ь67 приобретает способность прикрепляться к мембране клет-
ки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активиро-
ванному комплексу С5Ь67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом
случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки

34
клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5Ь678 значительно
усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс
С5Ь6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки
цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8—12 мм, что
позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембра-
ну внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

3.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Отличия альтернативного пути активации системы комплемента
(схема 2) от классического состоят в следующем:
1. Для активации системы комплемента не требуется образования
иммунных комплексов, поэтому не уходит время на продукцию имму-
ноглобулинов;
2. Альтернативный путь не требует участия первых компонентов
комплемента — С1, С 4 и С2;
3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения ан-
тигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полиса-
хариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхно-
сти клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агре-
гированные иммуноглобулины.
Таким образом, альтернативный путь активации системы компле-
мента является своего рода "скорой помощью", которая включается в
работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, тре-

Схема 2
Альтернативный путь активации комплемента

Ва
C3b D

~t СЗЬВ • СЗЬВЬ Р
Г
в \ /
С 5 а

РСЗЬВЬ • СЗ
СЗЬРСЗЬВЬ • С5

I
С5Ь

I
С6 — 7 — 8 — 9
35
бующий немедленной защиты до того, как образуются специфические
иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.
Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов
альтернативного пути, представлена в организме группой белков, име-
ющих буквенное обозначение, — факторами D и В. Ф а к т о р D нахо-
дится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для
которого является ф а к т о р В. Расщепление последнего под влиянием
фактора D сопровождается образованием активного фрагмента —
фактора ВЬ. Однако фактор D не оказывает протеолитического воз-
действия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его про-
теолиз только после связывания фактора В с активированным фраг-
ментом комплемента СЗЬ. Последний образуется в организме в резуль-
тате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ.
Только после связывания активированного СЗЬ комплемента, имею-
щегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D
может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся ком-
плекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в раство-
ренное состояние, и ВЬ, который в комплексе с СЗЬ приобретает свой-
ства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации (см. схему 2). Таким
образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для клас-
сического пути активации — С4Ь2а, другая для альтернативного пу-
ти — СЗЬВЬ. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин
(Р), соединяясь с СЗЬВЬ, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает
его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернатив-
ного пути активации. РСЗЬВЬ активирует СЗ с последующим образо-
ванием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего ком-
плекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента
при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути ак-
тивации комплемента.
Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющих-
ся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации.
Прежде всего это С 1 - и н г и б и т о р . Он относится к плазменным аль-
фам-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментатив-
ную активность активированного С1 комплемента путем диссоциа-
ции его на первоначальные субкомпоненты Clq, С1ги Cls. Кроме того,
С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина,
калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора 11. Из-
вестно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию
врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонен-
там комплемента относится также ф а к т о р I (или СЗЬ-инактиватор),
36
который представляет собой инактиватор активированного СЗЬ ком-
племента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗЬ на
неактивные продукты — СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван
ф а к т о р о м Н.Он представляет собой бета-1-глобулин, который функ-
ционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщеп-
ление альфа-цепи от СЗЬ, что приводит к потере ферментативной ак-
тивности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗЫ. Существуют
еще и так называемые и н а к т и в а т о р ы а н а ф и л о т о к с и н о в , кото-
рые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сво-
дится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа,
С4а и С5а.

3.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ

СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Из приведенных выше данных видно, что активация системы ком-

племента приводит к образованию большого количества биологиче-
ски активных компонентов. Какие же они? На схеме 3 представлены
этапы активации комплемента по классическому и альтернативному
пути и приведены ее основные биологические последствия. Прежде
всего следует упомянуть о биологически активных компонентах, ко-
торые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафило-
токсинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде
всего г и с т а м и н а , из тканевых базофилов (тучных клеток) и базо-
фильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается со-
кращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемо-
сти. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать
сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капил-
ляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов
обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект дей-
ствия СЗа и С5а — прямой и опосредованный через тканевые базофи-
лы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как
иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную
активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцирован-
ном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли
хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по на-
правлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепле-
ние нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом,
приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в
них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать
продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей

37
 Схема 3
Этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути, биологические последствия

С4а (анафило- С2- С2Ь (предшест- СЗа (анафилотоксин)

токсин) венник кининов) Дегрануляция базофилов
/ СЗЬ инакт (фактор i)
С1 ингиб C1r + C1s С4 — - C4b — - С2а4Ь • СЗ- сзь
Нейтрализа- Конвертаза
ция вирусов классического/
пути
С5- — С5а
Классический путь (анафилотоксин,
(активаторы: IgG, IgM) СЗЬВЬР хемотаксический фактор)
Дегрануляция базофилов
Фактор Р С5Ь

Конвертаза СЗЬВЬ
альтернативного пути
С6
Фактор D
Биологические последствия ембрано
активации комплемента: СЗЬВ
такующий
1) сокращение гладкой мускулатуры С7 комплекс
(СЗа, С5а);
2) увеличение проницаемости сосудов Фактор В СЗЬ
(СЗа, С4а, С5а);
3) дегрануляция базофилов (СЗа, С5а); С8
4) агрегация тромбоцитов (СЗа, С5а);
5) опсонизация и фагоцитоз (СЗЬ); Лизис
6) активация кининовой системы (С2Ь); Альтернативный путь С9
7) МАК (мембраноатакующий комплекс), (активаторы: продукты мембран
лизис; бактериальных клеток,
8) хемотаксис (С5а) агрегированные иммуноглобулины
анафилактической активности под влиянием инактиватора анафило-
токсинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую актив-
ность и способность активировать нейтрофилы.
Следующий биологически активный компонент — СЗЬ. Его обра-
зование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее
важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗЬ иг-
рает важнейшую роль в активации альтернативного пути системы ком-
племента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности
фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-
клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗЬ уси-
ливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активиру-
ет процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗЬ-связан-
ных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам,
получило название феномена иммунного прикрепления.
Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗЬ, обла-
дает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного моз-
га, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.
Необходимо упомянуть о существовании так называемого СЗ-не-
фритического фактора, который представляет собой антитела против
активированного СЗЬВЬ, т. е. СЗ-эстеразы альтернативного пути ак-
тивации комплемента. Эти антитела, связываясь с СЗ-эстеразой, при-
водят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангио-
капиллярным гломерулонефритом.
Среди биологически активных компонентов комплемента следует
отметить комплекс С5Ь67, обладающий хемотаксической активностью.
Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверж-
дать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.
Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщеп-
ления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субком-
понент С4Ь остается на мембране клетки-мишени, на которой проис-
ходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от ак-
тивированного С1. Эти два компонента комплемента— С1 и С4 —
обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав ко-
торого входит вирус, и приводить к нейтрализации вирусной актив-
ности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности
С4Ь), предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мише-
ни. С 4 а — еще один фрагмент активации С4, который переходит в
растворимое состояние, также как СЗа и С5а, обладает анафилоток-
сической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базо-
филов обоих типов.
Следующий компонент комплемента — С2. Известно, что при его
39
расщеплении С2Ь переходит в растворимое состояние и тесно связан с
продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь уси-
ливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускула-
туры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионев-
ротического отека — заболевания, которое контролируется присут-
ствием в организме ингибитора С1.
Следующий фактор — это фактор В альтернативного пути актива-
ции комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и ВЬ. Фраг-
мент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемо-
таксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент ВЬ активирует
макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на
поверхности клеток.
Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактерио-
лиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав
иммунных комплексов.
Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней
иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элими-
нации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплек-
сов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает усло-
вия для длительной активации системы комплемента, приводит к от-
ложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.
В заключении раздела о системе комплемента следует более подроб-
но охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключитель-
но важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.
Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микро-
организму различных молекул, выступающих впоследствии в роли ли-
гандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеар-
ные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лиган-
дам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в
1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались не-
известными. В настоящее время этот процесс представляется доволь-
но сложным, в нем участвуют по меньшей мере две большие группы
опсонинов: 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-ий ком-
понент комплемента (СЗ).
На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоци-
тирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами
иммуноглобулинов. Так, например, Fc-raMMa-Rl-рецептор на моно-
нуклеарных клетках связывается с Ig G,, G 3 и G 4 . Другой рецептор —
Fc-raMMa-R2 с низкой афинностью имеется на многих типах клеток,
включая нейтрофилы; он распознает Ig G 3 и G 4 и связывается с ними.
Имеется также рецептор Fc-raMMa-R3. Он также отличается низкой
40
афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодей-
ствует с Fc-фрагментом Ig G, и G3. Недавно был описан Fc-альфа-
рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может свя-
зываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,.
Таким образом, первая большая группа опсонинов'— это молеку-
лы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.
Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ ком-
понентом комплемента. В настоящее время описано по крайней ме-
ре три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток
(табл. 1), — CR,, CR2 и CR3. Доказано, что CR, связывается с активи-
рованным СЗ (СЗЬ); CR2 с C3d, a CR3 — с инактивированным СЗ (СЗЫ).
Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцито-
за опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия
между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами
на клетках представляют собой главный защитный механизм, кото-
рый играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела
и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действу-
ют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компен-
сируя недостаточность друг друга.
Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека
Рецептор
Тип клеток
CR, CR ; CR,
Эритроциты + - -
Моноциты + - +

Эозинофилы + - -
Нейтрофилы + - +

Эпителиальные клетки почечных клубочков + - -

В-лимфоциты + + +

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы

открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отноше-
ние к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязыва-
ющий белок является кальцийзависимым лектином, который секрети-
руется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека.
При полимеризации, по структуре ,он начинает напоминать первый
субкомпонент системы комплемента— Clq. Подобно Clq, маннозо-
связывающий белок способен взаимодействовать с Clr и Cls комп-
лемента и активировать классический путь активации комплемента
независимо от присутствия антител. Происходит это следующим об-
разом: на мембране довольно большого количества различных инфек-
ционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобак-
41
терий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к
которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводород-
ной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоеди-
няться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза.
Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозо-
связывающий белок, который, как указано выше, структурно напо-
минает Clq, присоединяет C l r n C l s n таким образом запускает клас-
сический путь активации комплемента, что в конце концов приводит
к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.
В настоящее время считается, что активация классического пути
комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой
яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы,
в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения
в защитных реакциях организма. Например в раннем послеродовом пе-
риоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в
организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным
различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточ-
ный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень IgG,
являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, кото-
рый способен активировать систему комплемента и усилить опсониче-
ский эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень
маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором
риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного
рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних
дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.
Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышен-
ной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка
появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут спо-
собны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих
опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекци-
онных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться.
Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (кон-
кретно в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в
достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобули-
нов и манозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей
частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен прибли-
зительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четы-
рех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть
недостаточности классического пути активации комплемента. Уста-
новлено, что продукты генного локуса С4Ь функционально работают
в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локу-
42
сом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым про-
дуктам С4Ь локусов будет реализовываться у детей в виде различных
инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.
Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сыворо-
точной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной
из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах,
что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвя-
зывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозо-
связывающего белка у больных кодирует дефективный белок.
В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвя-
зывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы
и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как
ИЛ-1иИЛ-6.

Глава 4

АНТИГЕНЫ
Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммун-
ного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного спе-
цифического иммунитета является понимание того, какое вещество
может претендовать на название антиген.
К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ-
ными свойствами: 1) иммуиогенностъю — способностью индуцировать
специфический иммунный ответ, в результате чего продуцируются ан-
титела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью — способностью
специфически реагировать с антителами или клетками, которые про-
дуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества
всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда спо-
собны быть иммуногенами.
Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гапте-
нов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им-
мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но
они способны с ними реагировать. Кроме того гаптены, представляю-
щие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь-
ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при со-
единении с большой белковой молекулой (которая в данном случае
называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Но-
сителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или син-
тетические полипептиды.
43
 Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпи-
топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминан-
та) — это место на антигене или внутри него, которое специфически
реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфич-
ность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы
чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных
или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. име-
ют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из кото-
рых в организме продуцируются свои специфические антитела. Анти-
генные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавле-
ния или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным
путем. Классическим примером в клинике является аллергическая ре-
акция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пени-
цилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белка-
ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на та-
кой новый эпитоп, в состав которого входят пеницилловая кислота и
белки организма, при последующем введении пенициллина может вы-
зывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.
Эпитопы на антигенах могут быть л и н е й н ы м и , т . е. представлять
собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или
к о н ф о р м а ц и о н н ы м и , образующимися в результате свертывания мо-
лекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигура-
ции белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные де-
терминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, рас-
положенных вблизи друг от друга. Такие детерминанты формируются
при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или
при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура).
Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформа-
ционные эпитопы.
Необходимо проанализировать условия, определяющие иммуноген-
ность антигенов.
Иммуногенность может быть выражена как совокупность следую-
щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со-
става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.
Чужеродность антигена является одним из основных условий, оп-
ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа-
ют аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кро-
ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены,
которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,
гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежден-
ные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются
44
чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ.
В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный
ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а
при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов
органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления.
Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный
ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.
Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) явля-
ется его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки,
построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющие-
ся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпи-
топами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка.
Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются силь-
ными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отли-
чаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.
Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не-
полные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным
химическим различием, а также, как правило, очень быстро разруша-
ются после попадания в организм. Однако полисахариды все же мо-
гут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные суб-
станции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие про-
тективного иммунного ответа.
Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон-
стрирована наличием антител к антигенам групп крови.
Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свой-
ствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны
роста, инсулин.
Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами,
однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании" в
цепи, они могут выступать как иммуногены.
Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них
нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у
больных системной красной волчанкой часто продуцируются антите-
ла к нуклепротеинам.
Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуно-
генами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены,
например кардиолипин.
Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность
можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер
молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны ис-
ключения.
45
 Как правило, молекулы с массой менее 5 • 103 D не являются имму-
ногенами.
Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-
первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка уве-
личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз-
мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а
значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более
активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан-
тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-
муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не
может быть представлена информация об этих молекулах для после-
дующего развития иммунного ответа.
Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо
упомянуть об адъювантах.
Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифиче-
скую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных мо-
лекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью ко-
торых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не
известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой
как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из
классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейн-
да, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.
Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться
с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп-
лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи-
нитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи
между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами моле-
кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-
пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин-
тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро-
статичные и др.), и тем выше аффинитет.
Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой
сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото-
рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею-
щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф-
финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.
Важным свойством антигенности является специфичность антиге-
н о в — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от
друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви-
д о в а я специфичность обеспечивает отличие представителей одного
вида организмов от особей другого вида. Примером г р у п п о в о й спе-
46
цифичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-
специфичность обусловлена антигенными различиями между клет-
ками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером
органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой —
основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, суще-
ствует еще так называемая органоидная специфичность антигенов —
отражающая антигенные различия между отдельными клеточными ор-
ганоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.
Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирую-
щие, антигены, которые по своей специфичности являются общими
для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-
мана (открытый им в 1911 г.) — общий для тканей морской свинки и
эритроцитов барана.
Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов,
некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека
(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов
с антигенами человека уделяется большое внимание при объяснении
механизмов развития аутоиммунных заболеваний.
Своеобразной разновидностью антигенов являются так называе-
мые промежуточные, или комплексные. Они возникают при ин-
теграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей
экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс-
ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против кле-
ток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатоло-
гического процесса.
Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга,
вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми-
руется иммунный ответ в виде продукции гуморальных антител на все
введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун-
ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это
явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти-
генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан-
тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз-
ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре-
имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной
конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление
характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак-
теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.
При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с
иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое рас-
познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-,
47
так и В-лимфоциты. Тимуснезависимыми называются те антигены, вы-
работка антител к которым осуществляется В-клетками без участия
Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены
В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-
клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена
является жесткость структуры и множество тождественных друг другу
эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мульти-
гаптенную обойму.
Тимусзависимые антигены — это антигены, иммунный ответ на ко-
торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-
ров и макрофагов.
Большинство известных природных и синтетических антигенов яв-
ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан-
тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу-
жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.
Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до-
статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгу-
тиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает вы-
сокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то
же время, в форме полимера с молекулярной массой более 106 D он
уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность
стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

Глава 5
ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ
(АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ
Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализу-
ется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента
(звена): гуморальный и клеточный.
Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцита-
ми и продуцируемыми ими иммуноглобулинами.
Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-
лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.
Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-
лимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенрас-
познающими рецепторами, с помощью которых осуществляется про-
цесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self)
от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз-
48
 Схема 4
Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия
{по Playfair, 1998 в нашей модификации)

Вирусы Подавление Лизис бактерий Нейтрализация (инактивация)

репликаций препятствие генерализации
Интерферон Лизоцим
Активация,..--}. Антитела
Бактерии

Специфические
антигены
(бактерии, вирусы,
грибы и т. д.)

Врожденный, Приобретенный
естественный, (адаптивный)
неспецифический иммунитет
Цитотоксич ность
""*• (вирусы)

Клеточные факторы: Фагоцитоз Цитотоксичность Клеточные факторы: Гуморальные факторы:

1. Моноциты- Т-лимфоциты 1. В-лимфоциты;
макрофаги (МФ); Гуморальные Факторы: — киллеры; 2. Плазматические
2. Нейтрофилы (НФ); 1. Комплемент; Миелоидные клетки Лимфоциты — хелперы; клетки;
3. Базофилы; 2. Лизоцим; — супрессоры 3. Ig M, G, А, Е (специ-
4. Эозинофилы; 3. Естественные антитела; фические антитела)
5. ЕК-клетки; 4. Интерферон;
СО 6. К-клетки 5. Фактор некроза опухолей (ФНО-а)
мы продукции антител — иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-кил-
леров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам,
вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной
реакции остается специфическая иммунологическая память, существо-
вание которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагиро-
вать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.
Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень
тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают ра-
боту друг друга. На схеме 4 представлены факторы врожденного и при-
обретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

5.1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ

И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный им-

мунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и перифериче-
ские (вторичные).
К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа
(тимус) и костный мозг; к периферическим •— селезенка, лимфатиче-
ские узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых обо-
лочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в перифериче-
ской крови.
Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диф-
фузный орган, объединенный общей функцией; масса его около 1,5—
2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах 1—2 • 10'2.
Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, защи-
та организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки ге-
нетически чужеродной информации (Р. В. Петров, 1982).
Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови) про-
исходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотен-
тной стволовой клетки (схема 5).
Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка в свою очередь
происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у
эмбриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной пече-
ни. После рождения местом ее пребывания является костный мозг. Ге-
мопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфо-
идной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а
также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам,
гранулоцитам и моноцитам.
Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается
в прикостной части костного мозга в тесном контакте со специализиро-
50
 Схема 5
Основные сведения о структуре иммунной системы

Костный мозг Кровь

О Т-лимфоцит

Рециркуляция

В-лимфоцит :

Плазматическая
клетка
Тромбоциты
С J Эритроцит

Примечание:
ЛСтКл — лимфоидная стволовая
клетка;
ГСтКл -— гемопоэтическая ство-
ловая клетка; Тканевой
базофил
ЭрСтКл — эритроидная стволо- (тучная
вая клетка; клетка)
ГМСтКл — гранулоцитарно-мо-
ноцитарная стволовая клетка;
МК — мегакариоцитарная ство-
ловая клетка
ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой стромы и ло-
кальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые ре-
гулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки.
Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной
стволовой клетки:
1. При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клет-
ка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направ-
лении — дифференцировочное деление;
2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клет-
ки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция.
Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (напри-
мер, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул
стволовой клетки.
Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы —
способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно
в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обя-
зательным событием не только для разных этапов ранней стадии раз-
вития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы
при реализации функции иммунного надзора.

5.1.1. СОЗРЕВАНИЕ Т- И В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую же-

лезу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов; другая их часть остает-
ся в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания
(дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая
клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лим-
фоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили назва-
ние антигеннезависимой дифференцировки.
Первый этап —это появление на стволовой клетке структур, ука-
зывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов)
пойдет ее развитие; он происходит еще в костном мозге.
Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране
так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а
ранний предшественник Т-лимфоцитов — гликопротеин с молекуляр-
4
ной массой 3,3 • 10 D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с
бета-цепью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.
Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопо-
этической стволовой клетки, игр'ают важную роль: 1) задают путь диф-
ференцировки Т- и В-лимфоцитов; 2) передают сигнал ранним пред-
шественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их проли-
ферация.
52
 Например, на этапе появления суррогатной L-цепи и ГП-33 таких
клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по 3—5 • 106.
Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в 10—100 раз
и составляет 5-10 7 — 108 клеток. Таким образом, наличие суррогат-
ной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого
количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня.
В т о р о й э т а п дифференцировки лимфоцитов—это появление не-
зрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов.
Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов ан-
тигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфо-
циты после этого этапа дифференцировки приобретают способность
распознавать антигены.
Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) яв-
ляется мембранный IgM, а для Т-лимфоцита (ТАГРР) — специальная
димерная молекула, имеющая альфа- и бета-цепи, и относящаяся к су-
персемейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих
рецепторах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах).
Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки,
о которых здесь не упоминается.
Таким образом, появление на поверхности ранних предшественни-
ков лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит
тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в спе-
цифическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки-
предшественники мигрируют в определенную область центральных
иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим мик-
роокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произош-
ла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткой-
предшественником, в стромальных клетках локального микроокруже-
ния в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые
направлены на "обучение" (коммитирование) клеток-предшественни-
ков для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию.
Показано, что клетки-предшественники в тесном контакте с их стро-
мальным клеточным микроокружением сохраняют очередную стадию
дифференцировки до тех пор, пока имеется достаточно пространства
в соответствующей зоне (компартменте) центрального органа имму-
нитета (тимуса или костного мозга), и пока соответствующий цито-
кин, ответственный за пролиферацию и дифференцировку продуци-
руется в данной зоне.
Таким образом, отсутствие контакта со стромальными клетками и
потеря сигнала через цитокиновый рецептор являются теми условия-
ми, при которых клетка-предшественник переходит к дальнейшей ста-
53
дии дифференцировки. Это позволяет ей осуществить новый контакт
в следующем, новом месте микроокружения.

5.1.2. ОТБОР (СЕЛЕКЦИЯ) ЛИМФОЦИТАРНОГО НАБОРА (РЕПЕРТУАРА);

ОТБОР ЛИМФОЦИТОВ, НЕ РЕАГИРУЮЩИХ НА СОБСТВЕННЫЕ (SELF)
АНТИГЕНЫ. СОЗДАНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется

тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфо-
цитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов
(ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собствен-
ные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенци-
ально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при оп-
ределенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантно-
сти и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап
развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула
Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы
не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли
способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап
антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток —разви-
тие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отно-
шению к аутоантигенам.
Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и ВАГРР на предше-
ственниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью пере-
дается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных
клеток, реагирующих на ауто-АГ.
Вторичная функция ТАГРР и ВАГРР— участие в иммунном
ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.
Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.
1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, об-
ладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная
селекция; происходит в центральных органах иммунитета.
2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных
клеток. Этот путь селекции реализуется н^ периферии, лимфоциты при
этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению
к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки
в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но
при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореаги-
рующие рецепторы.
Поскольку этот период является периодом формирования толерант-
ности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужерод-
ным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм.
54
 3. Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном моз-
ге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуци-
рует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток полу-
чается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация кле-
ток не наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.
Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерант-
ности за счет формирования на периферии активной супрессии в ре-
зультате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелпе-
ров 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.
Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные
Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать при-
чиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.
На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоци-
тов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и
являются так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются суб-
популяции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-килле-
ры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).
На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференци-
ровки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и кост-
ный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) перифериче-
ских органов иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называ-
ются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу.
Все они находятся в G(0) фазе клеточного цикла.
Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрес-
сируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распоз-
нать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит диффе-

ренцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лим-
фоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде —
печень, во взрослом организме — костный мозг.
Различают следующие основные этапы развития и дифференциров-
ки Т- и В-лимфоцитов.
П е р в ы й э т а п — продуцирование большого числа Т- и В-лимфо-
цитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том
числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две
важные стадии:
1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности буду-
щего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина,
а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов
ТАГРР);
55
 2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах
появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности
Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.
В т о р о й э т а п — элиминация из громадного количества зрелых
предшественников тех клеток, которые являются реактивными по от-
ношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения"
иммунной системы развивается состояние толерантности.
Т р е т и й э т а п —дозревание оставшихся лимфоидных клеток и пре-
вращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реа-
гировать на чужеродные антигены.
Далее более подробно рассматриваются морфологические и функ-
циональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реали-
зующих приобретенный (специфический) иммунитет.

5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволо-

вых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (ти-
мус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего
эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммуноком-
петентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфо-
цитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последова-
тельно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое
вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний.
У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации
и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхималь-
ной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе че-
ловека на 13—14-й гестационной неделе. Т и м у с — источник Т-лим-
фоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч
~ 20 млн. лимфоцитов.
Созревает тимус к 12—15 годам, после чего начинается так назы-
ваемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового ве-
щества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме
возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще
акцидентальную, обратимую, инволюцию тимуса, которая может раз-
виться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском воз-
расте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоци-
ональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как
и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития
вторичной иммунологической недостаточности.
Тимус продуцирует несколько гормонов, из них наиболее изучены
следующие:
56
 1. Тимозин (фракция 5) содержит около 30 термостабильных поли-
пептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свой-
ствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины — альфа-1, альфа-5 и
альфа-7 (изоэлектр. точка — < 5,5); 2) бета-тимозины — бета-3 и бета-
4 (5,5—7,0); 3) гамма-тимозины (> 7,0).
Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения ти-
моцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные
гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса — аль-
фа-1, 5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.
Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоци-
топоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование,
противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и
киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса,
повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.
2. Тимопоэтин — I и II — различаются по двум аминокислотным ос-
таткам. Активный центр тимопоэтина — пептид, соответствующий
20—41-й позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фраг-
мент (32—36-я позиции аминокислот), сохраняющий активность тимо-
поэтина, — ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфо-
цитах повышается уровень цАМФ, а в периферических — цГМФ. На
В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин — иммуномодулятор, по-
скольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Ви-
димо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще ка-
кие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает
иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.
3. Тимический гуморальный фактор (ТГФ) — термолабильный по-
3
липептид, массой 3,2 • 10 D, имеет 31 аминокислотный остаток.
Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина
(РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на
фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-кле-
ток, отменяет вастинг-синдром у тимэктомированных животных, уси-
ливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для него — Т-лимфо-
цит. Механизм действия типичный для пептидных гормонов — через
аденилатциклазную систему.
4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), — вы-
делен из сыворотки крови; молекулярная м а с с а — 8,57-102 D. Полу-
чен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ дер-
жится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает.
Нужен цинк для его синтеза. В сыворотке крови есть специальный
белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Уча-
ствует в дифференцировке как претимических, так и посттимиче-
57
ских лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и
Т-хелперов.
Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их
участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на
разных его этапах.
Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из ти-
муса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество
(ЛСВ)— низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из
2 групп веществ с молекулярной массой 6—7'• 102 D и 1,5—2-102 D.
ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония
сульфатом. Основная функция ЛВС — индукция пролиферации Т-лим-
фоцитов как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной
регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тиму-
се) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под
влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов — киллеры, суп-
рессоры и хелперы. Эффект — дозозависимый. Малые дозы стимули-
руют, большие — угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа
Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ — усиливать функцию
Т-лимфоцитов-супрессоров — легло в основу механизма действия пре-
парата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого
при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции
реагиновых (IgE) антител.
После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в
тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антиге-
ном, через кровоток расселяются в определенных областях перифери-
ческой лимфатической системы. Эти места получили название тимус-
зависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся
паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапилляр-
ными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а так-
же периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки
(белая пульпа).
Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется
специальный инструмент, с помощью которого происходит распозна-
вание чужеродного материала — Т-клеточный антигенраспознающий
рецептор (ТАГРР) (рис. 1).
Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух
полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора
находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельно-
го (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепто-
ры, состоящие из альфа- и бета-цепей (рис. 1, а). Иногда такие Т-лим-
фоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный
58
 а-цепь
р-цепь
Вариабель-
CD3 ный домен
структура

Константный
домен

в
П р и м е ч а н и е . С целью упрощения
"картинки" на последующих рисунках
будет использоваться только стилизо-
ванное изображение Т-лимфоцита с его
антигенраспознающим рецептором (в);
с этой целью на схеме CD3 структура
изображена в виде трех, а не пяти пеп-
тидов.

Рис. 1. Схематическое изображение строения Т-клеточного антиген-

распознающего рецептора (ТАГГР) (объяснение в тексте)

домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов раз-

ной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный
материал, попавший в организм. Обязательным условием является
наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), спо-
собного распознать только один антиген. Уже после распознавания
для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит
подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-
лимфоцита образуется целый клон (группа) клеток, обладающих той
же специфичность, что и первоначальный Т-лимфоцит.
У всех Т-лимфоцитов, несущих ТАГРР, последний нековалентно
связан в единый комплекс с пятью трансмембранными белками: гам-
ма (у), дельта (8), эпсилон (е), дзета (Q, эта (г\) (см. рис. 1, б), которые в
настоящее время обозначаются как единая дифференцировочная мо-
лекула CD3. Важнейшая функциональная роль молекулы CD3 состо-
ит в том, что она участвует в передаче сигнала от собственно распоз-
нающих антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс
ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР
представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и моле-
кулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс
следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В со-
59
ответствии с международной классификацией все основные антиген-
ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведе-
ны в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD
(claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдель-
ной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).
Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее:
1. На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР
с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того,
встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;
2. Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает
новый этап в жизни Т-лимфоцита— этап антигензависимой диф-
ференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в
тимусе);
3. Распознавание специфического антигена приводит к активации
Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся по-
явлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов оп-
ределенной специфичности, способной реализовывать иммунный ответ.
Процесс распознавания чужеродного материала Т-лимфоцитом
своеобразный, и отличается от процесса распознавания В-лимфоци-
том. Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирус-
ная и другие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам не-
обходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая ан-
тиген-представляющая клетка специальным образом "подготавливает"
чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки
носит название процессиига (переваривания) и заключается в фермента-
тивном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного мате-
риала/Образующиеся в результате процессинга отдельные блоки, или
пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные
остатки — эпитопы чужеродного антигена. Именно эти пептиды и спо-
собны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают
на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса
гиспювместимости (ГКГ), или трансплантационными антигенами.
Более подробно механизмы распознавания будут описаны в специ-
альной главе.
Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно
рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том,
что длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15—
20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди попу-
ляции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммун-
ной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные послед-
ствия. Например удаление тимуса в период онтогенеза приводит к
60
нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточ-
ных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов
(антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в пе-
риферической крови приходится 55—75% от общего числа лимфоци-
тов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%.
Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются:
— рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отожде-
ствляют с СР2-структурой);
— рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок раститель-
ного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;
— рецепторы к интерлейкину 1, 2 (ИЛ-1, ИЛ-2);
— трансплантационные антигены класса I.
Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся
на поверхности Т-лимфоцитов.
Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рам-
ках иммунного ответа организма, связано с существованием различ-
ных субпопуляций Т-лимфоцитов, "запрограммированных" на реали-
зацию конкретной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза.
Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 под-
разделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки
имеют только один из этих белков — л и б о CD4, либо CD8, но не оба.
В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе,
могут быть одновременно CD4- и СО8-прложительными (двупозитив-
ными CD4+ CD8+).
CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индук-
торы, их количество в периферической крови достигает 55—60% от об-
щего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы Т-лимфоцитами-
киллерами/супрессорами, их содержание в периферической крови со-
ставляет 20—30%. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так
называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в ор-
ганизме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым дан-
ным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детермини-
ровано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято
считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет 1,5—3,5.
Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными гликопро-
теинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и
участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса
гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь
лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредстав-
ляющих клеток при антигенном распознавании.
CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функ-
61
цию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах
CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою
основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам
превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку;
во-вторых, CD8+ лимфоцитам — в зрелую цитотоксическую Т-клетку;
в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности
замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реа-
лизуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две суб-
популяции — 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функ-
ции за счет продукции разных цитокинов — интерлейкинов.
Т-Лимфоциты-хелперы 1-го типа (Txl) продуцируют гамма-ин-
терферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор
(ОНФ). Указанные цитокины активируют макрофаги, ЕК-клетки, со-
зревание цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров, обеспечивая пре-
имущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе,
при внутриклеточной инфекции.
Напротив, Т-лимфоциты-хеллеры 2-го типа (Тх2) продуцируют
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые отвечают за развитие гумораль-
ного ответа, в том числе, за продукцию IgE. Кроме того, ИЛ-10 обла-
дает ингибирующим эффектом по отношению к Txl.
Txl и Тх2 различаются не только по способности продуцировать
различные цитокины, но и по наличию на своей поверхности различ-
ных активационных маркеров. Так, после активации на мембране Тх2
экспрессируется CD30 (молекула, относящаяся к семейству рецепто-
ров для опухольнекротизирующего фактора), а на поверхности акти-
вированных Txl появляется LAG-3 (молекула, относящаяся к суперсе-
мейству иммуноглобулинов).
Одним из важнейших регуляторных цитокинов, поддерживающих
баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, является ИЛ-12, который
продуцируется макрофагами. ИЛ-12 увеличивает количество Т-хел-
перов 1-го типа, помогая таким образом хозяину защититься против
микроорганизмов, которые контролируются клеточным иммунным
ответом. Другой важный регуляторный компонент — это гамма-ин-
терферон, который подавляет функционирование Т-хелперов 2-го типа.
Со своей стороны, Т-хелперы 2-го типа могут продуцировать ИЛ-10,
который является супрессивным интерлейкином и подавляет функцию
Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В настоящее время принято счи-
тать, что цитокины, которые продуцируются Txl и Тх2, используют-
ся как аутокринные факторы, и как факторы, способные вызывать ре-
ципрокную супрессию (взаимное подавление функции).
На схеме 6 представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го
62
 Схема 6
Дифференцировка Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа (Txl и Тх2)

Антиген

Базофильные
(макрофаг) гранулоциты
-"
ИЛИ 2 Наивный
Т-лимфоцит-хелпер
ТхО

Гамма-интерферон

аОНФ/ I Гамма- \ ИЛ-2 ИЛ-5

интерферон ИЛ-4
ИЛ-13

Активирвван- CD8+
ный макрофаг Цитотоксический ) ( В-лимфоцит Плазматиче-
ЕК-клетки Т-лимфоцит ская клетка

типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки. Как вид-

но из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием ИЛ-12,
который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), диф-
ференцировка ТхО идет преимущественно в сторону созревания Txl,
которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ.
В случае воздействия на ТхО ИЛ-4, который продуцируется тканевы-
ми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами
крови, ТхО начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой
цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Гамма-ИНФ и
ИЛ-10 способны рецикпрокно подавлять функционирование Txl и Тх2.
ИЛ-12 обладает способностью не только влиять на созревание Txl,
но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точ-
но так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифферен-
цировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их
пролиферации.
Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных
иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция
Txl преобладает при развитии множественного (рассеянного) склеро-
за, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреои-
дита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата, при-
63
вычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2
преобладает при нормально протекающей беременности, трансплан-
тационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, про-
грессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных
с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергиче-
ской патологии.
Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и 2-го типа представ-
ляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функциональ-
ного баланса которых зависит направленность иммунного ответа в
норме и особенности клинических проявлений при развитии иммуно-
патологии. На этом основании Т-хелперы получили название "дири-
жеры иммунного ответа". В табл. 2 приведена сравнительная характе-
ристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.
Таблица 2. Сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа
Свойства Txl Тх2
Продукция ИЛ-2, ИНФ, альфа-ОНФ + -
Продукция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 - +

Усиление клеточного иммунитета и гипер-

+ -
чувствительности замедленного типа
Усиление продукции антител - +

Стимуляция под влиянием ИЛ-12 + -

Стимуляция под влиянием ИЛ-4 - +

Другая субпопуляция Т-лимфоцитов, меньшая по количеству, не-

сет на своей поверхности отличительный признак в виде молекулы
CD8 и относится, как уже упоминалось, к Т-лимфоцитам-киллерам/су-
прессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция
Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитоток-
сический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные
функции в зависимости от потребностей организма.
До недавнего времени безоговорочно признавалось существование
CD8+ супрессорных клеток, которые вместе с CD4+ клетками относи-
лись к иммунорегуляторным субпопуляциям. Однако, данные после-
дних лет, особенно открытие Т-хелперов 1-го и 2-го типа, внесли неко-
торые сомнения в существование постулированных ранее супрессор-
ных CD8+ клеток, хотя функциональных доказательств предостаточно.
В связи с этим предполагается, что способность Т-лимфоцитов-хелпе-
ров 2-го типа продуцировать супрессорный ИЛ-10 и является тем мо-
ментом, который позволяет Т-лимфоцитам-хелперам 1-го и 2-го типа
без участия других клеток реализовывать регуляторный потенциал
иммунного ответа.
64
 Будущие исследования покажут, существует ли морфологически
очерченный тип Т-лимфоцитов-супрессоров, или иммунорегуляторная
роль будет полностью закреплена за соотношением субпопуляций Т-
лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа. Тем не менее, сегодня продол-
жают считать, что GD8+ клетки киллеры/супрессоры существуют, а
соотношение Тх:Тс является важным иммунорегуляторным индексом,
играющим существенную роль в поддержании нормального иммун-
ного ответа. Более того, недавно получены доказательства о существо-
вании морфологической структуры на поверхности CD8+ клеток, с
помощью которой эту субпопуляцию можно разделить на две, функ-
ционально отличающиеся между собой группы клеток: киллеры и суп-
рессоры. По имеющимся данным, для Т-киллеров характерен поверх-
ностный фенотип CD8+CD28+, а для Т-супрессоров — CD8+CD28-
(М. Е. North и соавторы, 1998).
Итак, прежде всего, охарактеризуем CD8+ лимфоциты, выполня-
ющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специ-
фические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах
отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разруша-
ют вирусинфицированные и опухолевые клетки.
Таким образом, Т-лимфоцит-киллер — основная эффекторная клет-
ка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет ли-
зис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней сре-
ды организма.
Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоид-
ных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, — так называе-
мая зрелая покоящаяся CD8+ клетка. Для того, чтобы произошла ее
дифференцировка в зрелый Т-киллер, способный осуществлять кил-
линговый эффект, требуется несколько условий. Во-первых, нужно рас-
познать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для созда-
ния клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый
эффект. Для распознавания чужеродного антигена у CD8+ клетки, так
же, как и у CD4+, есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор
в комплексе с СОЗ-структурой. Точно так же, как и в случае с CD4+
клеткой (хелпером), CD8+ клетка (киллер) распознает не весь чуже-
родный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды,
которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в
сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное
различие в "работе" CD4+ клеток (хелперов) и CD8+ клеток (киллеров)
при распознавании антигенов.
Так, CD4+ клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чуже-
родный пептид только в том случае, если он находится в сочетании
65
(презентируется) с молекулами гистосовместимости класса II на поверх-
ности антигенпрезентирующей клетки. В норме в организме таких кле-
ток немного — это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и дендритные
клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм
чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помо-
щью целого ряда ферментов, разрезая антиген на блоки — пептиды,
а затем транспортировать их из глубины клетки на ее поверхность в
сочетании с молекулами гистосовместимости класса II. Только после
этого CD4+ клетка (хелпер) сможет распознать эти чужеродные, так
называемые экзогенные, пептиды; это повлечет за собой активацию и
пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на
Т-хелперы 1-го и 2-го типа, о чем уже упоминалось.
Совсем иначе осуществляется распознавание пептидов CD8+ клет-
кой (Т-лимфоцитом-киллером). Основное отличие состоит в том, что
пептид подается для распознавания (презентируется) в составе молеку-
лы гистосовместимости класса I, а не класса II, как для хелперов. Это
очень важный момент, поскольку молекулы гистосовместимости класса
I присутствуют на всех ядерных клетках организма. Исходя из этого,
все изменения гомеостаза организма, происходящие на внутриклеточ-
ном уровне, будут отражаться на мембране клетки в виде так называе-
мых эндогенных пептидов, находящихся в составе молекул гистосовме-
стимости класса I. То или иное изменение гомеостаза клетки превра-
щает ее в чужеродную (например мутация, поражение вирусом и др.),
CD8+ клетка (киллер) распознает это по пептидам, проактивируется
и разрушит такую измененную клетку. Таким образом, CD8+ Т-клетка
(киллер), распознающая эндогенные пептиды в составе молекул гисто-
совместимости класса I, которые имеются на мембране всех ядерных
клеток организма, выполняет своеобразную цензорную функцию, по-
зволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством
внутренней среды организма. Следует добавить, что с помощью моле-
кул гистосовместимости класса I презентируются также экзогенные пеп-
тиды, "сделанные" из внутриклеточных паразитов, например, вирусов.
Существует еще одно условие, необходимое для созревания цито-
токсических CD8+ клеток: после распознавания чужеродного пепти-
да эти клетки должны получить дополнительный сигнал от CD4+ кле-
ток (хелперов), который позволит им делиться (пролиферировать), в
результате чего из одной клетки образуется целый клон (группа) кле-
ток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциа-
лом для реализации клеточного иммунного ответа. Отсюда ясно, на-
сколько важна способность клеток пролиферировать. Сигнал к про-
лиферации CD4+ клетка (хелпер) подает с помощью ИЛ-2, который
66
она продуцирует; для восприятия этого сигнала на CD8+ клетке (кил-
лере) есть рецептор к ИЛ-2. Более точная хронология событий состо-
ит в следующем.
После поглощения антигена, активированный макрофаг среди про-
чего продуцирует ИЛ-1, одна из основных задач которого заключает-
ся в том, чтобы "заставить" Т-лимфоциты-хелперы продуцировать
ИЛ-2. Одновременно под влиянием ИЛ-1 на поверхности лимфоци-
тов появляется рецептор к ИЛ-2. В том случае, если иммунный ответ
пойдет по клеточному пути, то Т-лимфоцит-киллер после распознава-
ния чужеродного пептида получит дополнительный сигнал в виде ИЛ-2
и начнет пролиферировать.
Рассмотрим цитотоксическую реакцию на примере разрушения ви-
русинфицированных клеток (рис. 2). При появлении в организме ви-

Вирус
ГКГИ
Инфици-
рованная
клетка

Пептид

ТАГРР

Рис. 2. Этапы "созревания" цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+ клетки)

при вирусной инфекции (объяснение в тексте).
67
русифицированных клеток, CD8+ Т-лимфоциты (киллеры) распозна-
ют вирусный антиген, который представляется им совместно с моле-
кулой ГКГ класса I на поверхности этой клетки. В свою очередь CD4+
Т-лимфоцит (хелпер) распознает вирусный антиген, который представ-
ляется ему с молекулой ГКГ класса II антигенпредставляющей клетки
(АПК), например макрофага. Одновременно макрофаг продуцирует
ИЛ-1, что запускает интерлейкиновый каскад. Хелперный Т-лимфо-
цит секретирует ИЛ-2, который позволяет предшественнику CD8+ ци-
тотоксической Т-клетки пролиферировать, что приводит к образовы-
ванию клона вирусспецифических клеток-киллеров. В последующем
эти цитотоксические Т-клетки разрушают вирусинфицированные клет-
ки. Одновременно с клеточным ответом на вирус развивается и гумо-
ральный ответ, заканчивающийся продукцией специфических анти-
тел. Здесь также очень важна роль CD4+ клеток (хелперов). Более под-
робно об этом будет сказано ниже.
Механизм цитолитического действия Т-лимфоцитов-киллеров в
настоящее время представляется следующим образом: на первом эта-
п е (программирования лизиса) между клеткой-эффектором (киллером)
и клеткой-мишенью устанавливается специфический контакт; на вто-
ром этапе (летального удара) клетки-киллеры оказывают литиче-
ское действие на клетки-мишени; на третьем (заключительном) эта-
пе осуществляется непосредственное повреждение клеток-мишеней. В
цитотоксической реакции разрушаются только клетки-мишени: кил-
лерные клетки после летального удара отделяются от клеток-мише-
ней. Таким образом, Т-киллеры только запускают цитолитическую ре-
акцию, но не участвуют в непосредственном разрушении клеток-ми-
шеней. Сама киллерная клетка может участвовать в последовательном
разрушении нескольких клеток-мишеней, оставаясь при этом непов-
режденной и функционально активной.
Убитые вирусные вакцины не активируют CD8+ Т-клетки (килле-
ры) потому, что в этом случае вирус не реплицируется в пораженной
клетке, и, следовательно, вирусные эпитопы (пептиды) не презентиру-
ются в ассоциации с молекулами ГКГ класса I и не распознаются CD8+
клетками.
Следует учитывать, что активирование Т-клетки не является про-
стой функцией "включения-выключения". Связывание эпитопов (пеп-
тидов) Т-клеточным распознающим рецептором может приводить либо
к полной активации Т-клеток, либо к частичной, либо, наконец, не
вызывать активацию. Все это зависит от того, на каком этапе преры-
ваются сигналы трансдукции, идущие внутрь клетки, т. е. насколько
данный пептид-эпитоп может индуцировать этот сигнал трасдукции.
68
 Для большей стабилизации взаимодействующих между собой Т-
лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток в иммунном ответе не-
обходимы также так называемые ко-стимулирующие сигналы. Они со-
стоят в следующем: на Т-лимфоцитах имеется белок LFA-1, который
связывается с соответствующим белком ICAM-1 на антигенпрезенти-
рующей клетке. Кроме того, на поверхности Т-лимфоцитов есть бе-
лок CD28, который соединяется с белком CD80 на антигенпрезенти-
рующих клетках. Для полной активации Т-лимфоцитов связь CD28 и
CD80 крайне необходима. Если этого контакта не будет, то наступит
анергия или апоптоз Т-лимфоцита.

5.2.1. АПОПТОЗ
Термин "апоптоз" появился в литературе в 1972 г. для обозначения
особого типа гибели клеток, отличного от некроза. Установлено, что
в клетках организма существует генетическая программа, которая обес-
печивает определенный по времени жизненный цикл и при определен-
ных физиологических или патологических условиях включает програм-
му гибели клетки.
Таким образом, апоптоз, или программированная (физиологиче-
ская) смерть клетки, является тем механизмом, посредством которого
осуществляется генетическая программа клеточной гибели. Морфологи-
чески апоптоз характеризуется конденсацией хроматина, фрагментаци-
ей ДНК и изменением мембраны клетки. В конце концов клетка фраг-
ментируется и подвергается фагоцитированию без развития воспаления.
Апоптоз играет важную роль в следующих нормальных биологи-
ческих процессах: эмбриональном развитии; регуляции состава и чис-
ленности клеточных популяций в тканях взрослого организма (напри-
мер в обновлении клеток иммунной системы); различного рода гор-
мональных перестройках организма (например атрофия эндометрия у
женщин в процессе менструального цикла).
Важна роль апоптоза и при различных патологических процессах.
Наиболее полно она изучена при опухолевом росте. С одной стороны,
развитие опухоли (гиперплазия в широком смысле) в некоторых случаях
может быть следствием не усиления митоза, а ослаблением апоптоза. С
другой стороны, усиление апоптоза имеет значение при регрессии опу-
холей — сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей.
Таким образом, апоптоз является общим механизмом регулируемой
(программированной) гибели клеток в нормальных и патологических
процессах.
Какие же структуры со стороны иммунной системы и со стороны
клетки-мишени участвуют во включении механизма апоптоза?
69
 Одним из мембранных клеточных рецепторов, ответственных за
контролируемый тканевой гомеостаз и иммунный ответ, является бе-
лок с молекулярной массой 45 KD, получивший название Fas-рецепто-
ра (CD95/APO-1). Он экспрессируется на клетках многих тканей, в том
числе селезенки, лимфатических узлов, печени, легкого, почки, яични-
ков и др.
Роль этого рецептора в "судьбе", в частности, гемопоэтических кле-
ток чрезвычайно важна, поскольку связана со скоростью созревания
и восстановления пула клеток. У мышей с отсутствием на мембране
иммунных клеток Fas-рецептора развивались генерализованная лим-
фаденопатия, лимфоцитоз, сплено- и гепатомегалия.
Кроме Fas-рецептора, на поверхности многих клеток, в том числе
Т-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, тимоцитов и др., имеется
еще один мембранный белок с молекулярной массой 4,0 • 104 D — Fas-
лиганд (FASL). Он принадлежит к семейству опухольнекротизирующе-
го фактора и впервые был обнаружен на мембране активированных Т-
лимфоцитов. Впоследствии было установлено, что FasL может экспрес-
сироваться на самых различных типах клеток (помимо указанных) в
ответ на разнообразные стимулы, например на макрофагах, инфици-
рованных ВИЧ-инфекцией, гепатоцитах, обработанных химиопрепа-
ратами, а также на иных клетках при их опухолевой трансформации.
Fas-Лиганд имеет растворимую форму в виде белка с молекуляр-
ной массой 1,7 • 104 D.
Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом приводит к включению
механизмов апоптоза. При этом мембранносвязанная форма FasL вклю-
чает сигнал апоптоза при прямом контакте клетки с клеткой, тогда как
растворимая форма FasL ответственна за киллинг клеток по типу ауто-
кринного самоубийства или паракринной смерти близлежащей клетки.
Возвращаясь к специфическим Т-лимфоцитам-киллерам, следует
подчеркнуть, что они реализуют свою киллинговую функцию, вклю-
чая апоптоз, двумя независимыми путями.
П е р в ы й путь индукции апоптоза — внедрение в клетку-мишень
перфорин-гранзимсодержащих гранул (рис. 3).
После специфического распознавания CD8+ Т-клеткой за счет сво-
его антигенраспознающего рецептора чужеродного пептида, который
находится на мембране клетки-мишени в составе молекулы гистосов-
местимости класса I, в CD8+ клетке (киллере) образуется специаль-
ный белок перфорин, способный формировать поры в мембране клет-
ки-мишени. Кроме того, в CD8+ клетке образуется целое семейство
сериновых протеаз, собранных в гранулы и названных гранзимами;
наиболее важную роль из них играет г р а н з и м В. На этапе летального
70
удара ("поцелуя смерти") при взаимодействии Т-киллера и клетки-ми-
шени перфорин повреждает ("пунктирует") мембрану клетки-мишени
и растворимые гранзимы попадают внутрь клетки. Здесь они активи-
руют целую серию цистеиновых протеаз — каспаз (сегодня их известно
10). В результате включается механизм апоптоза, который заканчива-
ется активацией эндонуклеаз и фрагментацией ядра (см. рис. 3).
Т-лимфоцит-киллер

Клетка-мишень

Цитохром С

Ядро

Эндонуклеазы

Рис. 3. Летальный удар ("поцелуй смерти") Т-лимфоцита-киллера

Гранзимы, в частности, гранзим В, активирует каспазу 10; взаимодействие Fas и FasL
активирует каспазу 8; взаимодействие О Н Ф а и рецептора ОНФ активирует каспа-
зу 2. Все они, в свою очередь, способны активировать каспазу 3. Эту каспазу активи-
рует также цитохром С. Каспаза 3 активирует каспазу 7, которая активирует ядерные
эндонуклеазы, что заканчивается гибелью клетки. Кроме того, гранзим В способен
напрямую активировать каспазу 3 и каспазу 7.

Таким образом, описанная выше дегрануляция цитотоксических

Т-лимфоцитов и перфорининдуцированный апоптоз клеток являются
конечным этапом специфического процесса, который требует пред-
варительного взаимодействия Т-клеточного рецептора и комплекса
(молекула ГКГ + пептид) для распознавания специфической клетки-ми-
шени. До настоящего времени этот механизм разрушения клеток под
71
влиянием Т-лимфоцитов-киллеров считается классическим при раз-
витии реакции отторжения аллогенных трансплантатов, аутоиммунной
патологии, разрушении вирусинфицированных и опухолевых клеток.
В т о р о й путь индукции апоптоза — связывание Fas-лиганда, име-
ющегося на поверхности CD8+ клетки (киллера), с Fas-рецептором на
поверхности соответствующей клетки-мишени.
Одновременно с первым, специфическим, механизмом киллинга, Т-
киллер включает и второй, неспецифический, за счет связывания свое-
го Fas-лиганда с Fas-рецептором клетки-мишени. Это также приводит
к активации цйстеиновых протеаз и включению механизма апоптоза.
Подобный механизм гибели клетки развивается также под влия-
нием ЕК-клеток, фактора некроза опухолей-альфа и цитохрома С (по-
следний высвобождается митохондриями стрессированной клетки-
мишени) (см. рис. 3).

5.2.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ-СУПРЕССОРЫ

Чрезвычайно важной регуляторной функцией Т-лимфоцитов явля-

ется подавление (супрессия) иммунного ответа — наиболее противо-
речивая из функций лимфоцитов в настоящее время. Как упоминалось
выше, в настоящее время подвергается сомнению существование Т-лим-
фоцитов-супрессоров как морфологически очерченной субпопуляции
Т-клеток. Тем не менее, признается, что определенные Т-клетки могут
супрессировать (подавлять) иммунный ответ, в частности, продукцию
антител. Нарушение такой регуляторной функции может приводить к
неограниченной продукции антител по отношению к собственным ан-
тигенам и в конечном итоге явиться причиной аутоиммунного забо-
левания. Относительно конкретных субпопуляций, реализующих суп-
рессорные функции, имеются доказательства, что в некоторых ситуа-
циях супрессорную функцию могут выполнять CD8+ клетки, однако
ингибиторные лимфокины, которые продуцируются субпопуляциями
Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа также могут играть роль в
подавлении иммунного ответа. Если продуцируется ИЛ-10 хелперами
2-го типа, то будет подавляться клеточный иммунный ответ, а если
гамма-интерферон хелперами 1-го типа — гуморальный ответ.
В любом случае, при развитии дисбаланса в количестве или актив-
ности CD4+ и CD8+ клеток, механизмы иммунного ответа будут на-
рушены. Так, при лепроматозной лепре имеется неограниченная реп-
ликация микобактерий лепры, что отражает недостаток замедленной
гиперчувствительности по отношению к микробным антигенам, и ста-
ло быть недостаточность клеточного иммунитета по отношению к это-
му организму. При этом же наблюдается избыток CD8+ клеток. До-
72
казано, что удаление определенного количества этих клеток может
восстановить клеточный иммунитет у таких больных и лимитировать
развитие лепроматозных бактерий.
При ВИЧ-индуцированном синдроме приобретенного иммуноде-
фицита соотношение CD4+ и CD8+ клеток снижено вследствие разру-
шения у больных CD4+ клеток под влиянием вируса, вызвавшего
заболевание. При этом возрастает количество CD8+ клеток. Такой
дисбаланс в иммунорегуляторных субпопуляциях — снижение хел-
перной активности и повышение супрессорной — является причиной
повышенной чувствительности больных СПИДом к оппортунисти-
ческой инфекции и развитию опухолей.

5.3. В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоциты способны выполнять две важные функции: 1) диф-

ференцироваться в плазматические клетки и продуцировать антитела;
2) выступать в роли антигенпредставляющих клеток.
Как упоминалось, в процессе эмбриогенеза стволовая клетка, из
которой образуются В-лимфоциты, мигрирует в костный мозг, где и
продолжает оставаться в течение всей жизни конкретного человека.
Таким образом, после рождения у человека В-лимфоциты образуются
из стволовой клетки в костном мозге
под влиянием костномозгового мик- Легкие цепи
роокружения и в отличие от Т-лим-
фоцитов не требуют для своего созре-
вания прохождения через тимус.
Созревание В-лимфоцитов проис-
ходит в две фазы.
П е р в а я ф а з а — антигеннезави- Тяжелые
симая; проходит в костном мозге и цепи
заканчивается образованием зрелого
покоящегося В-лимфоцита, отличи-
тельной особенностью которого яв-
ляется наличие на поверхности анти-
генраспознающего рецептора (рис. 4).

Рис. 4. Схематическое изображение В-кле-

точного антигенраспознающего рецептора:
Fab — антигенсвязывающий фрагмент; Fc —
кристаллизующийся (константный) фрагмент.
73
 Он представляет собой мономерный IgM, в отличие от циркулиру-
ющего в крови IgM, который является пентамером. Строение В-клеточ-
ного антигенраспознающего рецептора традиционно для молекулы Ig
и характеризуется наличием тяжелых и легких цепей, соединенных меж-
ду собой дисульфидными мостиками. Легкие и часть тяжелых цепей
формируют антигенсвязывающие фрагменты (Fab), с помощью кото-
рых происходит распознавание и связывание антигена. В отличие от
Т-клеточного антигенраспознающего рецептора, В-клеточный рецеп-
тор не требует превращения антигена в пептиды, а может распознать
цельный антиген. Для передачи сигнала (трандукции) в ядро после свя-
зывания антигена по бокам от Fc-фрагмента В-клеточного антигенрас-
познающего рецептора имеются белковые молекулы, получившие на-
звание Ig-альфа и Ig-бета. Они выполняют такую же функцию, как и
CD3-CTpyKTypa у Т-клеточного антиген-распознающего рецептора.
Свидетельством зрелости В-лимфоцита является наличие на его по-
верхности IgD, который в некоторых случаях может выполнять функ-
ции рецептора для антигена.
В-лимфоциты обладают способностью трансформироваться в лим-
фобласты (т. е. пролиферировать) под влиянием поликлональных сти-
муляторов. Избирательным митогеном для В-клеточной популяции
лимфоцитов является липополисахарид (ЛПС). Специфическими мем-
бранными маркерами В-лимфоцитов являются рецепторы к Fc-фраг-
менту Ig и активированному третьему компоненту комплемента (СЗЬ).
В циркулирующей периферической крови количество В-лимфоци-
тов достигает приблизительно 30% от общего количества лимфоци-
тов, продолжительность их жизни невелика, она исчисляется днями
или неделями. Каждый день в периферической крови появляется при-
близительно 107—109 новых В-лимфоцитов. В лимфатических узлах
В-лимфоциты локализованы в герминативных центрах, в селезенке
они обнаруживаются в белой пульпе (В-зоны); выявлены В-лимфоци-
ты также и в сгруппированных лимфоидных фолликулах (пейеровых
бляшках) кишечника.
Каждый иммунологически зрелый В-лимфоцит имеет на своей по-
верхности антигенраспознающий рецептор, который реагирует толь-
ко с одним антигеном или с группой близкородственных антигенов.
Таким образом, в организме каждого индивидуума имеется прибли-
зительно 107—109 различных специфичностей В-лимфоцитов. Взаимо-
действуют с В-лимфоцитами только те антигены, которые имеют очень
близкое сродство с иммуноглобулиновыми рецепторами на поверх-
ности В-лимфоцита.
Находящиеся на поверхности зрелого покоящегося В-лимфоцита
74
иммуноглобулиновые молекулы могут слущиваться и циркулировать
в периферической крови, составляя в совокупности довольно большой
пул по количеству (~ 5 • 1016 в 1 мл) и специфичности естественных ан-
тител. При попадании в организм любого антигена (бактерии, виру-
сы, растворимые антигены и др.) ему в циркулирующей крови немед-
ленно противостоят эти естественные антитела. Некоторые из этих
антител обладают достаточной специфичностью к попавшему антигену
и могут связываться с ним, образуя иммунный комплекс. Иммуногло-
булин, входящий в состав иммунного комплекса, связывает и активи-
рует систему комплемента, что приводит к активации фагоцитоза и, в
конечном итоге, к разрушению антигена. Таким образом, можно ска-
зать, что уже на этом этапе В-лимфоциты "помогают" более эффектив-
но функционировать защитным факторам врожденного иммунитета.
Одновременно с этим другая часть антигена связывается с мемб-
ранным В-клеточным антигенраспознающим рецептором.
После связывания антигенов В-клетки активируются, начинают про-
лиферировать и формировать клон специфических плазматических кле-
ток. Такая селекция В-лимфоцитов и превращение их в плазматиче-
ские клетки с последующей секрецией специфических антител приво-
дит к накоплению этих антител в периферической крови. С этого
момента начинается в т о р а я ф а з а дифференцировки В-лимфоци-
тов — антигензависимая. Во время продукции иммуноглобулинов про-
исходит переключение с одного класса иммуноглобулина на другой.
Например после продукции IgM начинает продуцироваться IgG, за-
тем IgA и IgE. При этом надо помнить, что антигенная специфичность
при переключении одного класса иммуноглобулина на другой не из-
меняется. Сказанное выше иллюстрирует функцию В-лимфоцитов в
качестве клеток, продуцирующих антитела.
Как правило, для продукции антител В-лимфоцитами требуется
участие Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) — так называемый
Т-зависимый иммунный ответ. Однако в некоторых случаях В-лимфо-
циты способны продуцировать антитела на антигены без участия Т-
хелперов. Такой иммунный ответ называется Т-независимым. Только
часть антигенов вызывает Т-независимый иммунный ответ — это преж-
де всего капсулярные полисахариды бактериальных клеток.

5.3.1. Т-НЕЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

Независимая от Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) стимуля-

ция В-лимфоцитов — быстрый способ увеличения количества есте-
ственных антигенспецифических антител, представленных только од-
ним классом иммуноглобулинов — IgM.
75
 Стимуляция В-лимфоцитов без участия Т-клеток-хелперов. может
произойти в том случае, если внедрившийся в организм агент имеет
достаточно ригидную мембрану, а на ней — повторяющиеся одинако-
вые антигенные детерминанты. Хорошим примером Т-независимого
антигена являются поверхностные полисахаридные структуры капсу-
лы бактериальной клетки.
Подсчитано, что один В-лимфоцит имеет на своей поверхности 10 4 —
5
10 копий антигенраспознающего рецептора (т. е. мембранной мо-
лекулы IgM). Попавший в организм Т-независимый антиген за счет
своеобразия своих повторяющихся одинаковых антигенных детерми-
нант оккупирует одновременно большое количество расположенных
рядом на мембране антигенраспознающих рецепторов. Образовавший-
ся крупный комплекс (кластер) даст сильный сигнал в ядро В-лимфо-
цита, что будет достаточным для его активации и последующего деле-
ния (хотя активация В-клетки происходит без участия Т-хелперов, но
для пролиферации В-лимфоцитов необходимы цитокины, продуциру-
емые макрофагами).
Установлено, что в течение 5—6 дней, которые уходят на развитие
первичного иммунного ответа, в организме образуется клон специфи-
ческих В-лимфоцитов в количестве 10" клеток. Образовавшиеся 106
В-лимфоцитов в течение одного дня смогут продуцировать 10 1 3 —10 й
антигенспецифических молекул IgM.
Таким образом, независимая от Т-клеток-хелперов (CD4+ клеток)
стимуляция В-лимфоцитов имеет следующие особенности: 1) индуци-
руется за счет одновременного связывания большого числа В-клеточ-
ных антиген-распознающих рецепторов повторяющимися.одинаковы-
ми антигенными детерминантами возбудителя; 2) не требует для акти-
вации В-клеток поглощения такого антигена и его процессинга.
К недостаткам такого иммунного ответа относится: 1) продукция
антител, принадлежащих только к одному классу иммуноглобули-
нов — IgM; 2) отсутствие иммунологической памяти. После одной-
двух недель пролиферативная способность В-лимфоцитов снижается
и секретирующие клетки погибают.

5.3.2. Т-ЗАВИСИМАЯ ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антиген-

представляющие клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические
клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном
ответе В-лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами
связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосо-
ме В-лимфоцитов антиген подвергается перевариванию. Пептиды, по-
76
лученные из такого антигена, возвращаются на поверхность В-лим-
фоцитов в ассоциации с молекулами гистосовместимости класса II.
Здесь они распознаются Т-клеточным распознающим рецептором, ко-
торый имеется на поверхности CD4+ клетки. Это приводит к стиму-
ляции CD4+ лимфоцита (хелпера) и продукции ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5.
Образовавшиеся интерлейкины стимулируют В-клеточную пролифе-
рацию и дифференцировку с превращением, в конце концов, в антите-
лопродуцирующую плазматическую клетку. Следует учитывать, что
поглощение антигена (интернализация) само по себе не способно выз-
вать активацию В-клетки. Необходимо, чтобы произошла продукция
соответствующих интерлейкинов. Но и этого для запуска дифференци-
ровки В-лимфоцитов недостаточно. Требуется, чтобы помимо продук-
ции интерлейкинов, связывались соответствующие белки, имеющиеся,
с одной стороны, на поверхности В-клеток, с другой, — на поверхности
Т-клеток, — так называемые костимуляционные молекулы (факторы).
Одним из таких белков, имеющихся на активированных Т-лимфоци-
тах-хелперах, является лиганд CD40 (CD40L), который взаимодействует
с белком, расположенным на поверхности покоящегося В-лимфоци-
та, — белком CD40. Связывание CD40L с CD40 приводит к стимуляции
В-клеток, и эти клетки под влиянием такого стимула дифференциру-
ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.
Таким образом, при Т-зависимом иммунном ответе для созревания
клона В-лимфоцитов необходимы следующие этапы синергично дей-
ствующих сигналов: 1) связывание антигена В-клеточным антигенрас-
познающим рецептором; 2) поглощение, процессирование антигена и
подача его на поверхность клетки в виде пептида в сочетании с моле-
кулой ГКГ класса И; 3) распознавание пептида Т-клеточным антиген-
распознающим рецептором CD4+ лимфоцита (хелпера); 4) продукция
Т-лимфоцитом-хелпером интерлейкинов 2, 4, 5 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5),
действующих на В-лимфоцит; 5) связывание костимуляционных моле-
кул CD40L (Т-лимфоциты) с CD40 (В-лимфоциты).
Вначале В-клетки продуцируют и секретируют только IgM. Одна-
ко в отличие от Т-независимой стимуляции, здесь В-лимфоциты пере-
ключают синтез с IgM на IgG и далее на IgA и IgE. Таким образом,
при Т-зависимом иммунном ответе индуцируется продукция иммуно-
глобулинов всех классов.
Продукция IgG с более высоким аффинитетом делает защитную
стратегию иммунной системы более разнообразной и эффективной.
Например, усиление аффинитета помогает в комплементопосредован-
ном лизисе антигена. Кроме того, связываясь с рецептором к Fc-фраг-
менту, IgG способен "вооружать" макрофаги, придавая им специфич-
77
ность по отношению к антигенам. В силу своей более низкой молеку-
лярной массы IgG может проникать в те области организма, куда не
проникает IgM и где может находиться возбудитель и т. д.
Кроме того, важной отличительной чертой Т-зависимого иммун-
ного ответа является то, что он оставляет после себя иммунологиче-
скую память.
Подсчитано, что плазматические клетки секретируют тысячи мо-
лекул антител в секунду в течение нескольких дней, а затем погибают.
Однако некоторая часть активированных В-клеток превращается в В-
клетки памяти, которые сохраняют память об антигене, вызвавшем
их активацию, и при последующем, через какое-то время, контакте с
ними способны быстро активироваться и быстро начинать продук-
цию антител. На поверхности В-клеток памяти имеется рецептор к IgG,
а не к IgM. Некоторое количество IgM тоже есть на поверхности В-кле-
ток памяти. При повторном попадании антигена в организм, Т-клет-
ки памяти начинают продуцировать интерлейкины, которые усили-
вают продукцию антител В-клетками памяти.

Учитывая важность и сложность материала, касающегося диффе-

ренцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов ниже более четко выде-
лены и детально рассмотрены основные этапы этого процесса.

5.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в т^шус, превра-

щается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокруже-
ния в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию
чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е.
осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать толерантность по отно-
шению к собственным (self) антигенам. Тимус играет главную роль в
этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит ан-
тигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генериро-
вание) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антиген-рас-
познающих Т-клеточных рецепторов.
Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую
зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита.
Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-,
CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего
рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 струк-
тура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.
78
 Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического
микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний пред-
шественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фено-
тип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+.
Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка
способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;
2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее актива-
ции с помощью CD3 структуры; 3) превратиться как в CD4+ (хелпер),
так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена им-
мунного ответа.
На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник
Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается
тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших
события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким об-
разом минимизируется возможность развития аутоиммунного забо-
левания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуля-
ции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забы-
вать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и
CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.
Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находят-
ся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны перифе-
рических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется
следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные
антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью мо-
лекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть им-
мунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство ауто-
логичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул
на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию ауто-
иммунного ответа.
Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распоз-
навать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты)
либо подвергаются делеции (разрушению) в периферических органах,
либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и
реализации эфферентной части иммунного ответа).
Т-Лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпо-
пуляциями: т. н. н у л е в ы м и Т-хелперами (ТхО), которые дифферен-
цируются в Т-хелперы 1-го т и п а (Txl) и 2-го т и п а (Тх2). В этой
дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интер-
ферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.
Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании ан-
тигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ
79
класса II. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим до-
полнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается спе-
циальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпе-
ра. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная
молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если GD4+ Т-
лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо
анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Сле-
дует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также
имеют на мембране молекулу CD4.
Т-Лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки) участвуют в распознавании
антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул
ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса I имеется специальное ме-
сто (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть
молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56 (lck)). Связывание мо-
лекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является до-
полнительным, костимуляционным, сигналом, приводящим к актива-
ции CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотокси-
ческий Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным
сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт меж-
ду ТАГРР и пептидом.
Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и моле-
кул ГКГ класса II АПК необходим дополнительный, костимуляцион-
ный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28
(Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще
нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию кле-
ток: 1) ICAM-1 (АПК) и LFA-1 (Т-клетка), в результате чего усилива-
ется продукция ИЛ-1, гамма-интерферона и ОНФ; 2) LFA-3 (АПК) и
CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана,
наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для поста-
новки метода розеткообразования и подсчета, таким образом, коли-
чества Т-лимфоцитов. Его связывание с LFA-3 играет вспомогатель-
ную роль для реализации функций при связывании пары молекул
LFA-1/ICAM-1.

5.5. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть стволовых гемопоэтических клеток не покидает костный

мозг, а здесь же, под влиянием костномозгового микроокружения и
различных цитокинов дифференцируется в В-лимфоциты.
При этом стволовые'гемопоэтические клетки проходят несколько
этапов дифференцировки: 1) раннего предшественника В-лимфоцита;
80
2) незрелого предшественника В-лимфоцита; 3) зрелого покоящегося
В-лимфоцита.
Этапы дифференцировки связаны с появлением на поверхности В-
лимфоцита антигенраспознающего рецептора. Зрелый В-клеточный
антигенраспознающий рецептор представляет собой комплекс, распо-
ложенный на мембране клетки и состоящий из мономерной молекулы
IgM (в отличие от пентамерного IgM, циркулирующего в крови) и двух
трансмембранных белков — Ig-альфа и Ig-бета, которые располага-
ются по бокам IgM. Указанные Ig-альфа и Ig-бета играют такую же
роль, как молекула CD3 для Т-лимфоцитов: они участвуют в передаче
сигнала (трансдукции) внутрь В-лимфоцита после его связывания с
антигеном.

Глава 6

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
Иммуноглобулины (Ig), выполняющие в организме функцию анти-
тел, синтезируются плазматическими клетками, которые являются ко-
нечным этапом дифференцировки В-лимфоцита, наступившей в резуль-
тате антигенного стимула и хелперного сигнала.
Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при
электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффуз-
ную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их
гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным
белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически
распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные анти-
гены); 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками,
имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему
комплемента. Структуры, ответственные за различные функции им-
муноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков.
В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобу-
линов человека: IgA, IgM, IgG, IgE и IgD.
На рис. 5 представлена структура молекулы иммуноглобулина G.
Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов
иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ.
heavy — тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light — лег-
кий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалент-
ными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представле-
81
 Fab ч
Константная область
Папаин
Пепсин

Шарнирная область 'Fc

S
I •
~Fc

Fab Гипервариабельные участки

Рис. 5. Структура молекулы иммуноглобулина G и функциональные свойства

ее различных частей (по И. Ройту, 1991):

Fab — специфический участок, антигенсвязывающий фрагмент; Fc — неспецифиче-

ский участок, функционально активная часть молекулы Ig: фиксация на мембранах
клеток, связывание комплемента, проникновение через мембраны.

ны двумя типами: лямбда (X) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) — пя-

тью: альфа (а), мю (д), гамма (у), дельта (б) и эпсилон (е). Тяжелые
цепи определяют класс иммуноглобулинов — А, М, G, D, и Е.
Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3 • 104 D
и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взя-
тая молекула иммуноглобулина любого класса может содержать иден-
тичные либо каппа-, либо лямбда- цепи, но никогда — обе.
Тяжелые цепи имеют молекулярную массу приблизительно вдвое
большую (0,005—1 • 104 D) и состоят примерно из 400 аминокислот-
ных остатков.
Как видно из рис. 5, молекулы иммуноглобулинов состоят из двух
видов фрагментов: Fab {fragment antigen binding, англ.) — антигенсвя-
зывающего и Fc {fragment crystalline, англ.) — кристаллизующегося.
Если на молекулу IgG воздействовать папаином, она распадется на
три фрагмента: два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Область, в
которой соединяются Fab- и Fc-фрагменты молекул иммуноглобули-
нов, называется шарнирной. За счет шарнирной области субъедини-
цы молекул иммуноглобулинов (цепи) обладают способностью к вра-
82
щению по отношению друг к другу, что обусловливает гибкость мо-
лекул иммуноглобулинов.
По первичной структуре тяжелых цепей Ig делятся на подклассы. У
человека обнаружено четыре подкласса IgG и два подкласса IgM и
IgA. У каждого человека одновременно могут присутствовать все клас-
сы и подклассы Ig, что само по себе уже обусловливает гетерогенность
всей популяции Ig, не касающейся, однако, их специфичности к анти-
генам.
В то же время между L- и Н-цепями есть определенное сходство,
очень важное для всего комплекса иммунологических реакций: обе они
имеют вариабельную и константную область (см. рис. 5).
Вариабельная область Ig состоит из легких и тяжелых цепей, раз-
лична для разных Ig, и именно она отвечает за специфичность Ig в
отношении определенного антигена. Принадлежность Ig к тому или
иному классу не влияет на их специфичность к антигенам, но степень
специфичности различна у разных классов Ig: наиболее специфичны
IgG, менее IgA и еще меньше IgM.
После соединения с антигеном и образования иммунного комплек-
са (ИК) молекула Ig сохраняет достаточно выраженную активность за
счет второго, неспецифического, участка молекулы — Fc. Fc-констант-
ная область молекулы Ig состоит только из тяжелых цепей, не имеет
отношения к специфичности, но обусловливает ряд важных биологи-
ческих свойств Ig, получивших название э ф ф е к т о р н ы х .
Сложная и многогранная роль Ig, их функциональная неоднознач-
ность еще раз заставляют обратить внимание на особенности их син-
теза. Как указывалось выше, синтез иммуноглобулинов, осуществляе-
мый В-лимфоцитами, напрямую с действием какого-либо антигена не
связан. Так, в организме еще до появления того или иного антигена
существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать
разнообразные по специфичности Ig. Синтез Ig происходит постоянно
и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигена.
При расщеплении молекул иммуноглобулина пепсином образуют-
ся два фрагмента: F(ab)2 и Fc. Двухвалентный Р(аЬ)2-фрагмент вслед-
ствие своей двухвалентности действует как полное антитело и облада-
ет способностью преципитировать или агглютинировать специфиче-
ские антигены.
Специфичность антител обусловлена первичной последовательно-
стью расположения аминокислот в вариабельной области Fab-фрагмен-
та, которая, собственно, и обеспечивает связь с антигеном и поэтому
считается активным центром молекулы Ig. Зоны повышенной изменчи-
83
вости аминокислот в вариабельных областях тяжелых и легких цепей
названы гипервариабельными участками ("горячие точки") (см. рис. 5).
Считается, что этим обеспечивается разнообразие спектра специфич-
ности антител.
В Fc-фрагменте молекул Ig расположены центры, ответственные за
их разнообразные биологические функции: 1)фиксацию на лимфоци-
тах и фагоцитах; 2) связывание первого компонента системы компле-
мента; 3)транспорт через плаценту и другие биологические мембраны.
Способность Ig связываться с антигенами характеризуется следу-
ющими их свойствами: авидностью и аффинностью (или аффини-
тетом).
Прочность связи антитела с соответствующим антигеном называет-
ся авидностью. Авидность (жадность) антител в процессе иммунного
ответа меняется и зависит от их валентности. В свою очередь, валент-
ность антител зависит от числа их активных центров. Так, например,
молекула IgG двухвалентна, a IgM — десятивалентна. Антитела с дву-
мя валентностями более полноценно связывают антиген, в отличие от
моновалентных антител (неполных или блокирующих), которые не
способны самостоятельно вызвать агглютинацию или преципитацию
антигенов.
Точность совпадения (сродства) пространственной конфигурации
активного центра иммуноглобулина с конфигурацией антигенной де-
терминанты обозначается термином "аффинитет", или "аффинность
антитела". Ее определяют как сумму межмолёкулярных сил притяже-
ния и отталкивания, возникающих при взаимодействии антигенсвя-
зывающего центра антител и антигенной детерминанты. Аффинность
антител в процессе иммунизации нарастает и обеспечивает более пол-
ную связь с антигеном.
Таким образом, прочность связи антител зависит как от аффинно-
сти, так и от валентности, приходящейся в среднем на одну молекулу
иммуноглобулинов. При равной аффинности авидность IgM будет
больше, чем IgG, поскольку молекула IgM десятивалентна, a IgG —
двухвалентна.
Разнообразие иммуноглобулинов вытекает из особенности их струк-
туры. Иммуноглобулины имеют изотипические, аллотипические и идио-
типические характеристики.
Изотипы отражают классоспецифические особенности иммуногло-
булина данного биологического вида. Изотипические различия им-
муноглобулинов обусловлены структурой тяжелых цепей, что как уже
говорилось, позволяет выделить пять классов иммуноглобулинов раз-
ных изотипов: М, G, А, Е и D.
84
 6.1. ИММУНОГЛОБУЛИН М
5
Иммуноглобулин М имеет молекулярную массу 9,6-10 D, состав-
ляет 5—10% всех сывороточных иммуноглобулинов (табл. 3).
Таблица 3. Основные характеристики иммуноглобулинов
Количество Период
Доля от общего
Ig в сыворотке
количества Ig, %
Функция полураспада,
крови дни
IgM 0,4—2,2 г/л = 10 Вырабатываются у плода. Ран- Около 4—5
ние антитела против вирусов
и грамотрицательных бакте-
рий; активируют комплемент,
усиливают фагоцитоз
IgG = 70 Поздние антитела против по- Около 21
лисахаридных антигенов бак-
IgG, 60 от общего терий (G 2 >G,); активируют
количества IgG комплемент (G3 > G 2 > G,), уси-
ливают фагоцитоз, проникают
IgG2 7—18 г/л 30 через плаценту, нейтрализуют
токсины
IgG3 7
IgG 4 3
IgA 0,8—3,7 г/л = 15 Защищают слизистые оболоч- Около 5—6
ки (секреторный IgA), нейтра-
лизуют вирусы и бактериаль-
ные токсины
IgE ~ 0,25 мг/л < 5 Индуцируют аллергию, анафи- Около 2—3
лаксию; реализуют защиту от
паразитов; активируют ткане-
вые базофилы
IgD 3—170мг/л < 1 Дифференцировка лимфоцитов Около 2—3

В сыворотке крови содержится 0,4—2,2 г/л Ig M, период его полу-

распада 4—5 дней. Антитела класса IgM относятся к "ранним", пред-
ставляют собой основную массу антител, продуцируемых организмом
новорожденных при инфицировании и вакцинации, обладают высо-
кой авидностью, активируют комплемент по классическому пути, за-
щищают организм от вирусов и бактерий, не проходят через плацен-
ту. На каждый "новый" для организма антиген образуются антитела
класса IgM. К 4—6-му дню после иммунизации биосинтез антител "пе-
реключается" на IgG.
Иммуноглобулины М по своей структуре являются наиболее круп-
номолекулярными — их молекула состоит из пяти мономеров, соеди-
ненных специальной связью в единую структурную форму, т. е. имеет
десять активных центров.
85
 Мы уже писали, что в организме человека IgM определяются еще
до встречи с антигеном: именно они формируют пул естественных ан-
тител и в мономерной форме являются антигенраспознающими рецеп-
торами В-лимфоцитов.
Вследствие того, что IgM не проходит через плаценту, обнаруже-
ние в крови новорожденного IgM-антител к инфекционному возбуди-
телю подтверждает инфицированность самого ребенка, поскольку IgM
не могут путем пассивного переноса передаваться от матери (если от-
сутствует патология сосудов плаценты).
К IgM относятся холодовые гемагглютинины, антистрептокковые
антитела, ревматоидный фактор, изогемагглютинины групп крови —
анти-А и анти-В.
Очень важными свойствами IgM являются привлечение ими фаго-
цитирующих клеток в места расположения антигена или в очаг инфек-
ции и активация фагоцитоза. Опсонизируя антигенный раздражитель,
в частности, микроорганизмы, и усиливая фагоцитоз, IgM, с одной
стороны, снижают антигенную нагрузку, а с другой стороны, опсони-
зируя возбудитель — антиген, повышают продуктивность фагоцито-
за. По мере увеличения синтеза IgG и нарастания его титра резко тор-
мозится синтез малоспецифичных IgM , который регулируется только
уровнем соответствующего ему по специфичности IgG.
Синтез IgM, поскольку в нем не участвуют Т-лимфоциты, резис-
тентен к действию иммунодепрессантов и облучению.
Длительный синтез исключительно (или преимущественно) IgM —
признак нарушения регуляторной функции Т-лимфоцитов-хелперов.
Гипериммуноглобулинемия М — один из первичных иммунодефици-
тов, обусловленный отсутствием на Т-лимфоцитах-хелперах CD40
лиганда и в связи с этим — невозможностью передачи костимуляци-
онного сигнала В-лимфоцитам для переключения синтеза IgM на син-
тез Ig другого класса.
Об особенностях Т-независимого иммунного ответа уже упомина-
лось выше. В этой связи интересен тот факт, что грамотрицательные
микробы (например все возбудители кишечных инфекций) вызывают
выработку только IgM без последующего образования клеток иммуно-
логической памяти. Это позволяет понять, почему вакцинация препа-
ратами, полученными из этих микроорганизмов, не дает длительного
иммунитета.
Являясь слабоспецифичными, IgM могут связывать сразу пять мо-
лекул антигена. Это ведет к образованию крупных иммунных комп-
лексов и способствует более быстрому выведению антигенов из цирку-
ляции, а также предотвращает возможность их прикрепления к клеткам
и инициации патологического процесса. Подсчитано, что агглютини-
рующая и комплементсвязывающая способности IgM в сотни раз ак-
тивнее, чем у IgG. Следует помнить, что часть IgM продуцируется ло-
кально и относится к секреторным.

6.2. ИММУНОГЛОБУЛИН G
5
Иммуноглобулин G имеет молекулярную массу 1,5 • 10 D и, в отли-
чие от Ig других классов, способен проникать через плаценту, защищая
организм новорожденного от инфекции в первые месяцы жизни. Он
составляет до 70% всех сывороточных иммуноглобулинов (см. табл. 3).
Концентрация IgG в сыворотке крови находится в пределах от 7 до
18 г/л. Он является основным антителом вторичного иммунного отве-
та. Период полураспада IgG самый продолжительный — 21 день. Ос-
новная биологическая функция иммуноглобулинов этого класса — за-
щита организма от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедея-
тельности за счет активации комплемента, опсонизации и активации
фагоцитоза. Однако не все субклассы IgG человека одинаково связы-
вают комплемент: он легко соединяется с IgG, и IgG,, слабо — с IgG 2 и
совсем не связывается с IgG 4 .
Являясь тимусзависимыми, IgG вырабатываются лишь при обяза-
тельном участии Т-лимфоцитов. Поэтому облучение, как и действие
различных иммунодепрессантов, не только нарушает синтез IgG, но
может подавить его полностью.
Максимальный синтез IgG наблюдается после повторного введения
антигена с соблюдением определенного интервала, иногда до 30—35
дней. Характер процессов, происходящих на каждом этапе формиро-
вания иммунитета, влияет на конечный результат иммунизации, т. е.
на завершенность иммунного ответа, его полноценность и появление
клеток иммунологической памяти. Эти обстоятельства явились обо-
снованием схем иммунизации — доз антигенов и интервалов их вве-
дения. В них учтены характер антигенов и особенности вызываемых
ими процессов. Изменения разработанных и обоснованных схем им-
мунизации, если это не оправдано иммунологически, могут привести
к нарушению синтеза Ig и формирования клеток иммунологической
памяти, а следовательно, и всего эффекта иммунизации, вплоть до его
"извращения" — сенсибилизации.
Уровень IgG в организме регулируется двояко: антигенной стимуля-
цией, вызывающей его синтез, и разрушением Ig. Конечная концентра-
ция IgG зависит от соотношения процессов его синтеза и деструкции.
При недостаточном уровне IgG его разрушение замедляется.
87
 Таким образом, IgG представляют собой наиболее многочислен-
ный класс Ig. Обладая высокой специфичностью, они активно уча-
ствуют в иммунном ответе и одновременно регулируют его, влияя на
активность других механизмов иммунного ответа — клеточных и гу-
моральных, определяя в конечном итоге полноценность иммунного
ответа.
В значительной степени IgG осуществляют контроль за образовани-
ем Ig по типу обратной связи.

6.3. ИММУНОГЛОБУЛИН А

Иммуноглобулин А имеет молекулярную массу 1,6-105 D (моно-

мер) и 5,0-105 D (полимер) и составляет до 15% всех сывороточных
иммуноглобулинов (см. табл. 3). IgA существует в двух формах — сы-
вороточной и секреторной.
Концентрация сывороточного IgA составляет 0,8—3,7 г/л, период
полураспада 5—6 дней; он способен обезвреживать микробы и токси-
ны, циркулирующие в крови, однако его действие слабее, чем секре-
торного IgA. Сывороточный IgA может активировать комплемент по
альтернативному пути. Инактивация сывороточного IgA может на-
ступить под влиянием IgA-протеаз, которые продуцируются некото-
рыми микроорганизмами (например Neisseria gonorhoeae).
Секреторный IgA отличается наличием дополнительного секретор-
ного компонента (S), синтезирующегося эпителиальными клетками
слизистых оболочек и присоединяющегося к молекуле IgA в момент
ее прохождения через эпителиальные клетки. S-компонент повышает
устойчивость молекулы иммуноглобулина к действию протеолитиче-
ских ферментов. Секреторный IgA остается на слизистых оболочках,
где нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, а так-
же стимулирует фагоцитоз, обеспечивая тем самым местную резистент-
ность к инфекции.
Секреторный IgA преобладает в слюне, слезах, секретах желудка и
кишок (особенно тонкой кишки), желчи, во влагалищном секрете и в
амниотической жидкости, в содержимом легких, бронхов, мочеполовых
путей. Богатым источником секреторного IgA является грудное моло-
ко и, особенно, молозиво, где его количество значительно превышает
содержание в крови. Благодаря этому обеспечивается достаточно вы-
раженная защита детей первых месяцев жизни при естественном вскар-
мливании. Это обстоятельство трудно переоценить, поскольку IgA от-
носится к тимусиезависимым Ig и самостоятельный его синтез в самом
раннем возрасте недостаточен для полноценной защиты. Поступление
88
IgA с молозивом и грудным молоком матери предупреждает раннее за-
селение кишечника ребенка грамотрицательными бактериями, в част-
ности кишечной палочкой, и способствует формированию грамположи-
тельной микрофлоры кишок, более благоприятной для новорожденного.
Известно, что грамположительные микроорганизмы являются анта-
гонистами возбудителей кишечных инфекций (грамотрицательных
бактерий кишечной группы). Это обеспечивает при естественном вскар-
мливании достаточно выраженный иммунитет у детей первых меся-
цев жизни к возбудителям кишечных инфекций. IgA, связывая микро-
организмы, предотвращает их прикрепление к слизистой оболочке пи-
щеварительного канала.
Таким образом, секреторный IgA, являясь важным элементом мест-
ного иммунитета, защищает слизистые оболочки как от поселения на
них патогенных микроорганизмов, так и от проникновения последних
во внутреннюю среду организма. Тем более важно наличие синергиз-
ма между IgA и механизмами неспецифической защиты — комплемен-
том, лизоцимом, фагоцитирующими клетками и их ферментами, что
способствует осуществлению антибактериальной защиты, повышая в
целом ее эффективность.

6.4. ИММУНОГЛОБУЛИН Е
Иммуноглобулин Е был обнаружен в 1966 г. у больных атопиче-
скими заболеваниями одновременно двумя учеными — К. Ишизака в
Америке и Г. Йоханссоном в Швеции. Было установлено, что при реак-
ции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляют-
ся специфические антитела (реагины), обладающие способностью сен-
сибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из
известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный
ими белок, который имел активность реагинов, был назван IgE. Кон-
центрация IgE в сыворотке крови здоровых людей составляет в сред-
нем 0,25 мг/л, а у больных с атопическими заболеваниями — в десятки
и даже сотни раз больше (см. табл. 3). Период полужизни IgE — 2—3
дня, скорость биосинтеза — 0,02 мг/кг массы тела в сутки. IgE являет-
ся белком (гамма 1-гликопротеидом) с молекулярной массой 1,9 • 105 D.
Способность к образованию IgE в большей степени, чем других Ig,
связана с наследственными факторами. Принято считать, что услови-
ем развития атопического заболевания является наследственно пере-
дающаяся предрасположенность к повышенной продукции IgE. В ре-
зультате длительных наблюдений за большой популяцией людей ус-
тановлено, что вероятность заболеть аллергическим заболеванием
прямо пропорциональна содержанию IgE в сыворотке крови новорож-
денного. Содержание IgE в крови меняется с возрастом. У детей до
1 года оно составляет приблизительно 10% от уровня, регистрируемо-
го у здоровых людей среднего возраста. Само по себе повышение уров-
ня IgE не обязательно свидетельствует о наличии аллергического за-
болевания. Повышенный уровень IgE к наиболее распространенным
антигенам обнаружен у 15% вполне здоровых лиц.
Иммуноглобулин Е не связывает комплемент, не проходит через
плаценту; быстро и прочно связывается с тканевыми базофилами и с
Fc-рецепторами на других "клетках воспаления". В результате взаи-
модействия фиксированного на поверхности этих клеток IgE со спе-
цифическим антигеном происходит их дегрануляция с выделением во
внеклеточное пространство биологически активных веществ, обуслов-
ливающих клинические проявления аллергического воспаления. До-
казано, что IgE-антитела принимают участие в связывании антигенов
на слизистой оболочке.
Иммуноглобулин Е продуцируется плазматическими клетками се-
лезенки, миндалин, аденоидов, слизистых оболочек дыхательных пу-
тей, желудка и кишок. Продукция IgE начинается у плода очень рано.
В отличие от других иммуноглобулинов, IgE термолабилен (разруша-
ется при 56 °С). Одна из защитных функций IgE — участие в иммуни-
тете против гельминтов.
Представление о том, что IgE в основном являются причиной мно-
гих аллергических заболеваний, не полностью отражает их значение в
физиологии и патологии иммунологических процессов. На самом деле
IgE, которые действительно участвуют в развитии ряда аллергичес-
ких реакций, вместе с тем представляют одну из главных линий защи-
ты именно слизистых оболочек, контактирующих с окружающей сре-
дой, — верхних и нижних отделов дыхательных путей, кишок.
Инфекционные агенты или чужеродные вещества, прорвавшие "пер-
вую линию обороны", которую осуществляют, как правило, IgA, свя-
зываются специфическим IgE на поверхности тканевых базофилов. Ре-
зультатом этого взаимодействия является следующий этап защиты —
высвобождение из тканевых базофилов, эозинофилов и базофилов кро-
ви вазоактивных аминов и веществ, которые обладают хемотаксиче-
ской активностью. Это усиливает приток в очаг воспаления других
защитных факторов, клеточных и гуморальных: IgG, комплемента,
миграцию нейтрофилов, эозинофилов и т. д.

90
 6.5. ИММУНОГЛОБУЛИН D

Иммуноглобулин D был обнаружен в 1965 г. в виде миеломного

белка. Он имеет молекулярную массу 1,8 • 105 D, концентрация в сыво-
ротке крови в среднем составляет от 3 до 170 мг/л, период полужиз-
ни — 3 дня (см. табл. 3). IgD не связывает комплемент, не проходит
через плаценту, не обладает тропностью к тканям. По современным
данным, IgD может выполнять роль антигенраспознающего рецепто-
ра В-лимфоцитов и играть важную роль в процессе их дифференци-
ровки под влиянием антигенной стимуляции. До настоящего времени
биологическая функция этого Ig не изучена.
Кроме описанных выше характеристик, отличающих молекулы Ig
одного класса (изотипа) от другого, есть еще два свойства, которые
позволяют отличить молекулы Ig внутри класса: это аллотипические
и идиотипические различия.
Аллотипические различия Ig обусловлены особенностями строения
тех участков его молекул, которыми этот белок одного индивида от-
личается от Ig такого же класса, но синтезированного другим индиви-
дом такого же вида. Аллотипические маркеры обнаруживаются в тя-
желых и легких цепях в их константных областях.
Идиотипические различия Ig определяются антигенной специфично-
стью какого-либо одного Ig, синтезируемого одним клоном лимфоидных
клеток определенного индивида. Идиотипические различия обусловлены
индивидуальной последовательностью расположения аминокислот в ва-
риабельных участках легких и тяжелых цепей, и, как считается, отража-
ют антигенные свойства активного центра молекулы антитела.

Глава 7

ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ
Одной из важнейших биологических функций Ig является связыва-
ние антигена и образование иммунного комплекса (ИК), представля-
ющее собой физиологический процесс, перманентно протекающий в
организме человека и направленный на поддержание постоянства его
внутренней среды. Образование ИК — один из компонентов нормаль-
ного иммунного ответа. Оно должно заканчиваться нейтрализацией
или элиминацией антигена. Однако при определенных условиях ИК
могут фиксироваться в сосудах и вызывать воспалительную реакцию.
Локализация ИК зависит от места их формирования и циркуляции с
91
последующим отложением в тканях; в последнем случае, если процесс
приобретает генерализованный характер, это может привести к раз-
витию иммунокомплексной патологии.
Формирование, "судьба" и биологическая активность ИК зависят
от многих факторов, и, прежде всего, от природы антител и антигена,
входящих в состав ИК, а также от их соотношения. Особенности ИК
зависят от свойств антител (класс, аффинность, валентность, способ-
ность связывать комплемент, скорость синтеза) и антигена (размер,
валентность, заряд, растворимость, пространственное распределение
и плотность эпитопов — антигенных детерминант).
Важной характеристикой ИК является их величина. Установлено,
что ИК, образованные при избытке антител, хотя и способны связы-
вать комплемент, однако имеют большие размеры, нерастворимы,
быстро фагоцитируются, обладают ограниченной патогенностью. Наи-
большим патологическим потенциалом обладают растворимые ИК
средних размеров, сформированные при некотором избытке антиге-
на, способные активировать комплемент.
В развитии иммунокомплексной патологии большое значение име-
ют также степень выраженности антигенемии и длительность персис-
тенции антигена. Если продолжительность циркуляции последнего в
организме невелика, то даже при условии образования иммунных ком-
плексов поражение тканей и клинические проявления будут транзи-
торными. Напротив, если антиген длительное время циркулирует в
организме (хроническая инфекция, аутоантиген), то поддерживаются
условия для продолжительного формирования ИК и поражения тка-
ней-мишеней.
Способность активировать систему комплемента и взаимодейство-
вать с рецепторами к Fc-фрагменту, расположенными на мембране раз-
личных клеток, является важнейшей способностью ИК, определяющей
их роль в развитии воспаления и регуляции функциональной активно-
сти иммунной системы.
Роль комплемента в' развитии иммунокомплексного процесса дво-
яка. С одной стороны, активация иммунными комплексами системы
комплемента сопровождается описанными выше биологическими из-
менениями и является ведущим фактором развития иммунного воспа-
ления. С другой стороны, комплемент способен растворять ИК, при-
водить даже к исчезновению комплексов, отложившихся в тканях. Воз-
можно, это объясняется тем, что при включении СЗЬ в решетку ИК не
только изменяются первичные связи антигена и антитела, но может
происходить ее перестройка путем разрыва неспецифических межмо-
лекулярных связей за счет конкурентного связывания СЗЬ, обладаю-
92
щего большим сродством к тем Fc- или Fab-детерминантам IgG, ко-
торые формируют эти связи.
ИК, взаимодействуя с клеточными рецепторами, способны акти-
вировать разнообразные клетки: Т-, В-лимфоциты, моноциты, макро-
фагоциты, гранулоциты (нейтрофильные, эозинофильные и базофиль-
ные), тромбоциты, эритроциты, имеющие на мембране рецепторы к
Fc-фрагменту IgG. Кроме того, В-лимфоциты, моноциты, макрофаго-
циты и нейтрофильные гранулоциты имеют также рецептор к СЗЬ.
Тромбоциты человека в ответ на воздействие ИК выделяют вазо-
активные амины, фосфолипидный прокоагулянт, факторы 3 и 4 тром-
боцитов, что увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет ИК
откладываться в базальных мембранах стенок сосудов.
При контакте ИК с нейтрофильными гранулоцитами из последних
выделяются гранулы, содержащие протеолитические ферменты и ос-
новные пептиды. Указанные вещества также увеличивают сосудистую
проницаемость, стимулируют тканевые базофилы и образуют тром-
бопластины, что в конечном итоге приводит к активации системы свер-
тывания крови.
Эозинофильные гранулоциты, активированные ИК, обладают ци-
тотоксическими свойствами.
Базофильные гранулоциты способны связывать IgE, которые фик-
сируются на их поверхности. При взаимодействии антител с антиге-
ном выделяется содержимое гранул базофильных гранулоцитов: гис-
тамин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, ана-
филаксический фактор хемотаксиса эозинофильных гранулоцитов и
фактор, активирующий тромбоциты. Эти изменения способствуют
повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего создаются
благоприятные условия для отложения ИК в тканях.
В результате взаимодействия ИК с моноцитами и макрофагоцита-
ми отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контак-
те ИК с рецептором к Fc-фрагменту или СЗЬ, экспрессированными на
мембране этих клеток, возникают различные реакции: в первом слу-
чае секретируются гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз
ИК; во втором — ИК прикрепляются к макрофагоцитам, но поглоще-
ния их при этом не происходит.
Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регу-
ляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызы-
вать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших — угнетать. Подавле-
ние иммунного ответа возможно также за счет повышения активности
Т-супрессоров под влиянием больших концентраций ИК, в частности,
содержащих IgG. ИК способны подавлять активность К- и ЕК-клеток.
93
Большое значение в регуляции иммунного ответа придается иммунным
комплексам, содержащим идиотип-антиидиотипические антитела.
Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых
ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (по-
давляя) или стимулируя (усиливая) его.
Влияние ИК на гуморальный иммунитет
Супрессия
1. Маскировка или защита антигена.
2. Взаимодействие ИК с антигеном и Fc-рецептором на В-лимфоцитах (анти-
генспецифическая супрессия).
3. Взаимодействие ИК с Fc-рецептором на В-лимфоцитах (антигеннеспецифи-
ческая супрессия).
4. Высвобождение супрессорных факторов из В-лимфоцитов.
5. Блокада клеток-эффекторов.
6. Активация Т-супрессоров.
7. Блокада антигенных рецепторов на Т-лим"фоцитах.
8. Блокада взаимодействия Т- и В-клеток.
9. Влияние ИК на макрофагоциты.
Усиление
1. Увеличение синтеза ДНК в В-лимфоцитах.
2. Быстрая локализация антигена в лимфатических фолликулах.
3. Усиление связывания антигена клетками, несущими рецептор к антигену.
4. Усиление обработки антигена макрофагоцитами.
5. Обработка антител и высвобождение Fc-фрагментов с адьювантнодобной
активностью.
6. Стимуляция Т-хелперов.
7. Усиление контакта взаимодействующих клеток за счет Fc- и СЗ-рецепторов.
Влияние ИК на клеточный иммунитет
1. Ингибиция или усиление антитеяозависимой клеточно-опосредованной
цитотоксичности.
2. Блокада клетояно-опосредованных лимфоцитарных реакций.
3. Блокада замедленной гиперчувствительности.
4. Нарушение транспорта лимфоцитов.
ИК взаимодействуют не только с клетками крови, но и с клетками
различных тканей, несущими Fc- и СЗ-рецепторы (эпителиоциты, эн-
дотелиоциты, гепатоциты, фибробласты, мезангиальные клетки и др.).
Вполне возможно, что наличие подобных рецепторов в тканях явля-
ется определяющим моментом при локализации ИК.
Большая часть ИК, особенно крупных и комплементсвязывающих,
выводится из сосудистого русла фагоцитами и, прежде всего, звездча-
тыми ретикулэндотелиоцитами. Комплексы небольшого размера или
не способные связывать комплемент частично удаляются селезенкой
или фиксируются в клубочках почечного тельца, легочной ткани, стен-
94
ках кровеносных сосудов или сосудистых сплетениях. Интересно, что
захват ИК, включающих IgM и СЗЬ, происходит преимущественно в
печени, в то время как очищение эритроцитов, нагруженных IgG, — в
селезенке. Как правило, ИК, отложившиеся в тканях, бесследно исче-
зают в результате местной активации комплемента и последующего
фагоцитоза местными тканевыми фагоцитами. Если же циркулирую-
щие ИК по той или иной причине вовремя не элиминируются систе-
мой мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной си-
стемой) печени и селезенки, то большое их количество попадает в тка-
ни. При функциональной недостаточности или перегрузке местных
защитных факторов активируется система комплемента с развитием
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, образова-
нием фибриновых тромбов, "привлечением" циркулирующих моноци-
тов, макрофагоцитов и возникновением воспалительной реакции.
Таким образом, снижение активности системы комплемента, бло-
када моноцитарно-макрофагальной системы, повышение проницае-
мости сосудов, снижение функциональной активности местных защит-
ных факторов — основные причины, которые приводят к отложению
большого количества ИК в тканях.
В последние годы установлено, что болезней, ассоциирующихся с
ИК, очень много: аутоиммунные, гломерулонефрит, опухоли, инфек-
ционные заболевания бактериальной, вирусной и паразитарной этио-
логии, некоторые кожные, легочные, глазные заболевания и др. Это
послужило причиной, побудившей к поиску методов определения ИК
в биологических жидкостях. К настоящему времени их предложено
более 30. Все ОНРГ делятся на две большие группы.
1. Антигеннеспецифические методы, предназначены для обнаруже-
ния ИК вне зависимости от природы присутствующего в них антиге-
на. Эти методы базируются на физических свойствах или биологиче-
ской активности ИК.
2. Антигенспецифические методы, позволяют избирательно разру-
шать ИК, содержащие антиген, с последующей его идентификацией.
ВОЗ рекомендует следующие, наиболее чувствительные, специфич-
ные и воспроизводимые методы: 1) связывания Clq в твердой и жид-
кой фазе; 2) основанный на изменении содержания Clq; 3) с использо-
ванием моноклонального ревматоидного фактора, бычьего конглю-
тинина и клеток Раджи.
Однако даже при одновременном применении нескольких из ука-
занных методов нет уверенности в правильности результата. Более
достоверным методом обнаружения ИК, фиксированных в тканях, яв-
ляется иммунофлюоресцентная микроскопия.
95
 Следует различать аутоиммунные и иммунокомплексные заболева-
ния. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний имеют суще-
ственные отличия, о чем будет сказано ниже. В то же время это не зна-
чит, что оба процесса не перекрещиваются. Так, развившееся аутоим-
мунное заболевание может стать причиной выраженной и длительной
антигенемии, что создаст условия для формирования ИК и присоеди-
нения иммунокомплексного компонента, отягощающего течение болез-
ни. И наоборот, патологический процесс, вызванный отложением ИК
в каком-либо органе, при несвоевременном купировании может при-
вести к формированию измененных аутоантигенов, нарушению гормо-
нально-иммунных взаимоотношений, срыву естественной толерантно-
сти и развитию аутоиммунной реакции. Примером такого процесса
может быть гломерулонефрит, возникший после стрептококковой ин-
фекции, — заболевание с выраженным иммунокомплексным механиз-
мом. При хроническом течении процесса у таких больных выявляются
противопочечные аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты.
Важная роль в персистенции иммунных комплексов и в развитии
на этой основе аутоиммунного процесса отводится врожденным или
приобретенным нарушениям в системе комплемента, в частности, не-
достаточности первых компонентов комплемента (С1, С4, С2).

Глава 8
ЦИТОКИНЫ — РЕГУЛЯТОРЫ
И ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Под термином "цитокины" объединяются так называемые росто-
вые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку
и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.
Цитокины секретируются, главным образом, клетками крови и
иммунной системы и оказывают аутокринное и паракринное воздей-
ствие.
Для осуществления своей функции цитокины связываются со спе-
цифическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися
при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою оче-
редь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецеп-
тора на своей мембране, обладает способностью контролировать дей-
ствие цитокинов.
Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е.
действует на различные клетки-мишени, другая — оказывает специ-
96
 Схема 7
Влияние цитокинов на дифференцировку клеток крови

ИЛ-2 ИЛ-10
ИЛ-4 ИЛ-12 Т-лимфоцит
ИЛ-5
ИЛ-6 ПП[
ИЛ-7
у-Интерферон
В-лимфоцит
ИЛ-1 ИЛ-10 (плазматическая
ИЛ-2 ИЛ-11 клетка)
ИЛ-4 ИЛ-13
ИЛ-6 ПП!
ИЛ-7
ИЛ-2
ИЛ-4 DDf Базофильный
ИЛ-5 гранулоцит

Эозиноф ильный
гранулоцит

Нейтрофильный
ГМ-КСФ гранулоцит
ил-з
ИЛ-6
Моноцит

Примечание: Тромбоцит
ГСтКл — гемопоэтическая стволо-
вая клетка;
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моно- Эритропоэтин
цитарный колониестимулирующии ИЛ-4 Эритроцит
фактор ИЛ-13 oar.
фическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние ци-
токинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней под-
чиняется определенной последовательности; немаловажным также яв-
ляется концентрация и комбинация действующих цитокинов.
Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:
1. Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом
клеток;
2. Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;
3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;
4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функ-
цию у конкретно взятого типа клеток.
На схеме 7 показано участие цитокинов в дифференцировке клеток
крови (обведены специфически действующие цитокины).
Цитокины можно разделить на несколько "семейств": интерлейки-
ны, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформиру-
ющие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др.

8.1.ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор). Мо-

лекулярная масса— 17,5 KD. Продуцируется главным образом акти-
вированными макрофагами, хотя может продуцироваться и другими
клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фиброб-
ластами, кератиноцитами. Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и
ИЛ-1 бета, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что
гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета состав-
ляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором.
Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под его влия-
нием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хел-
перам 1-го типа последние начинают продуцировать ИЛ-2. Кроме того,
одновременно под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах начинает эксп-
рессироваться рецептор к ИЛ-2. Таким образом, создаются условия
для пролиферации лимфоцитов и созревания клона специфически ак-
тивированных клеток.
ИЛ-1 оказывает синергичный эффект с ИЛ-4 по усилению пролифе-
рации В-лимфоцитов и продукции антител. Вызывает продукцию гепа-
тоцитами белков острой фазы; воздействуя на ЦНС, способствует раз-
витию сонливости, анорексии. Повышает продукцию простагландина
Е2 и фосфолипазы А2, вследствие чего развивается лихорадка. Усили-
вает экспрессию адгезивных молекул, что приводит к повышению адге-
зии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Повышает продукцию дру-
98
гих провоспалительных цитокинов — гамма-интерферона, опухоль-не-
кротизирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-8. Активирует гранулоциты, фиб-
робласты, остеокласты, кератиноциты, ЕК-клетки. Индуцирует состо-
яние, подобное септическому шоку, особенно в комбинации с ОНФ.
ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток). Продуцируется активированными
Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. Индуцирует пролиферацию Т-
клеток, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, пролиферацию и
дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает функцию ЕК-клеток и
моноцитов, стимулирует продукцию гамма-интерферона, ОНФ, ИЛ-6,
ИЛ-8. Способствует созреванию антигеннеспецифических лимфоки-
нактивированных киллеров (ЛАК-клеток).
ИЛ-3 (колониестимулирующий фактор, полипоэтин). Продуцируется
активированными Т-хелперами, а также тканевыми базофилами, эпи-
телиальными клетками тимуса. Совместно с гранулоцитарным коло-
ниестимулирущим фактором (Г-КСФ) усиливает продукцию нейтро-
филов, а с эритропоэтином — эритроцитов.
ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется ак-
тивированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в
переключении синтеза IgGl на синтез IgG4 и IgE. Совместно с други-
ми цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Уси-
ливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-
фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию мо-
лекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом
гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8,
ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов.
Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-5 (эозинофильный фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами-
хелперами 2-го типа. Индуцирует дифференцировку, активацию и хе-
мотаксис эозинофилов, повышает их жизнеспособность. Усиливает
пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцированную
ИЛ-5. Повышает продукцию Ig E и экспрессию рецептора к нему на
эозинофилах. Усиливает продукцию IgA. Относится к антивоспали-
тельным цитокинам.
ИЛ-6. Продуцируется разными типами клеток —макрофагами, Т-
и В-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпидермальны-
ми и микроглиальными клетками, хондроцитами, остеоцитами. Об-
ладает более разнообразными эффектами, чем другие цитокины. Во
многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков ост-
рой фазы, кортикотропина, индуцирует лихорадку. Усиливает терми-
нальную дифференцировку В-клеток и продукцию антител. В коопе-
рации с другими цитокинами усиливает пролиферацию и дифферен-
99
цировку стволовых клеток, активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.
Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками,
Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клетками
тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль
в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лимфоцитов.
ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует Т-лимфоциты и
тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции IgE и IgG4.
ИЛ-10 (супрессорный фактор). Продуцируется, главным образом,
Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Подавляет функцию Т-хелперов
1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцито-
кинов (гамма-интерферон, ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-8); Усиливает пролифера-
цию В-лимфоцитов и тканевых базофилов.
Таким образом, ИЛ-10 является одним из важнейших регулятор-
ных цитокинов, во многом определяющих направленность иммунно-
го ответа: под влиянием ИЛ-10 подавляется клеточный ответ (регули-
руемый Т-хелперами 1-го типа) и стимулируется гуморальный ответ
(Т-хелперы 2-го типа). Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-11 (тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами
и стромальными клетками костного мозга. Основная функция — сти-
муляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).
ИЛ-12. Продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами.
Это важнейший цитокин, способствующий дифференцировке "наив-
ных" Т-хелперов (ТхО) в Т-хелперы 1-го типа. Усиливает генерацию
ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышает продукцию
гамма-интерферона Т-лимфоцитами и ЕК-клетками. Усиливает актив-
ность ЕК- и К-клеток. Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-13. Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.
Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, свя-
занные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает син-
тез IgE и IgG4, повышает экспрессию CD23 и молекул ГКГ класса II
на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофа-
гов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цито-
кинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-14. Продуцируется фолликулярными дендритными клетками и
Т-лимфоцитами. Повышает пролиферацию В-лимфоцитов, увеличи-
вает генерацию В-лимфоцитов памяти (клеток памяти). Подавляет
синтез иммуноглобулинов.
ИЛ-15. Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышечны-
ми клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.
ИЛ-16. Продуцируется Т-лимфоцитами, клетками микроглии моз-
100
га (глиальными макрофагами), тимуса, селезенки и поджелудочной
железы. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов. Инду-
цирует пролиферацию Т-клеток.
ИЛ-17. Продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами. Усиливает секрецию
ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирую-
щего фактора эпителиальными, эндотелиальными и фибробластны-
ми клетками.
ИЛ-18. Продуцируется моноцитами-макрофагами. Повышает про-
дукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами. Усиливает активность
ЕК-клеток.

8.2. РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Проду-
цируется стромальными клетками костного мозга, моноцитами-мак-
рофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых
и зрелых гранулоцитов.
M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор). Продуци-
руется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами. Усиливает рост,
дифференцировку и активацию незрелых и зрелых макрофагов.
GM-CSF (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий
фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофага-
ми. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зре-
лых гранулоцитов и моноцитов.
TGF-бета (трансформирующий фактор роста бета). Продуцируется
различными типами клеток, включая В- и Т-лимфоциты и моноциты-
макрофаги. Основной функцией этого фактора является подавление
роста и активности Т-клеток. Кроме того, может подавлять многие
функции макрофагов, В-клеток, нейтрофилов и естественных килле-
ров. Несмотря на то, что этот фактор получил название негативного
регулятора иммунного ответа, его повышенное образование в орга-
низме приводит к ускорению репаративных процессов при заживле-
нии ран вследствие усиления синтеза коллагенов под влиянием этого
фактора. Усиливает продукцию IgA.
Таким образом, основная роль TGF-бета заключается в подавле-
нии иммунного ответа тогда, когда более нет необходимости в его
развитии (например после ликвидации инфекции); способствует так-
же процессам репарации.
Кроме перечисленных факторов роста, выделены в отдельные се-
мейства эпидермальные, гепаринсвязывающие и инсулиноподобные
факторы роста, а также факторы роста нервов и др.
101
 8.3. ОПУХОЛЬНЕКРОТИЗИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ
Различают два опухольнекротизирующих фактора (ОНФ) — аль-
фа и бета.
Опухольнекротизирующий фактор-альфа (кахексин). Продуцирует-
ся различными типами клеток, включая моноциты-макрофаги, В- и Т-
лимфоциты. Относится к воспалительным цитокинам. Обладает боль-
шим разнообразием эффектов, которые зависят, прежде всего, от его
концентрации. В низких концентрациях ОНФ-альфа увеличивает син-
тез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что позволяет
нейтрофилам прикрепляться к стенке сосудов в местах воспаления.
Активирует респираторный взрыв в нейтрофилах, приводит к усиле-
нию киллинговой потенции фагоцитирующих клеток. Кроме того,
ОНФ-альфа усиливает синтез лимфокинов хелперными Т-лимфоцита-
ми и стимулирует рост В-клеток. В больших концентрациях он явля-
ется важным медиатором, приводящим к развитию эндотоксин-инду-
цированного септического шока. Липополисахарид (ЛПС), входящий
в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, связы-
вается со специальным плазменным белком (ЛПС-связывающий бе-
лок). Образовавшийся комплекс ЛПС+ЛПС-связывающий белок, при-
соединяется к CD 14, экспрессирующемуся на моноцитах-макрофагах,
что приводит к продукции ОНФ-альфа и развитию септического шока.
В больших концентрациях ОНФ-альфа известен как кахексин из-за его
способности подавлять липопротеиновую липазу жировой ткани, а,
следовательно, уменьшать утилизацию жирных кислот. Это приводит
к развитию кахексии. ОНФ-альфа, как это отражено в названии, яв-
ляется причиной некроза клеток определенных опухолей вследствие
развития под его влиянием внутрисосудистых тромбозов в пределах
опухолевой ткани, что приводит к инфарктам опухолевой ткани.
ОНФ-альфа способствует пролиферации Т- и В-лимфоцитов, акти-
вации ЕК-клеток и макрофагов. Усиливает продукцию простагланди-
нов (ПГЕ, и ПП 2 ), которые реализуют многие токсические эффекты
ОНФ-альфа.
ОНФ-альфа усиливает продукцию ИЛ-1, ИЛ-6 и экспрессию моле-
кул ГКГ класса I. Совместно с гамма-интерфероном усиливает эксп-
рессию молекул ГКГ класса II на макрофагах.
Опухольнекротизирующий фактор-бета (лимфотоксин). Продуциру-
ется активированными Т-лимфоцитами. Основная функция — индук-
ция апоптоза у клеток-мишеней. Кроме того, лимфотоксин обладает
эффектами, сходными с теми, которые опосредуются ОНФ-альфа, с
тем же рецептором, что и ОНФ-альфа.
102
 8.4. ХЕМОКИНЫ

Хемокины — это специальная разновидность цитокинов, контроли-

рующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы.
За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемоки-
нов (термин "хемокин" — производное двух понятий "хемотаксис" и
"цитокин"), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и
разделены на четыре семейства: 1) СХС (альфа-хемокины); 2) СС (бета-
хемокины); 3) С (гамма-хемокины); 4) СХЗС (дельта-хемокины). Раз-
деление хемокинов на семейства основано на сравнительной позиции
цистеиновых остатков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов
составляет от 8 до 12 K D , а процент гомологии по аминокислотным
остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти структурно родственные
молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролиру-
ют перемещение этих клеток при развитии воспаления.
В последние годы получены доказательства важной роли хемоки-
нов в различных патофизиологических процессах — хроническом и
остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-
генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых кле-
ток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демон-
страции того, что некоторые хемокиновые рецепторы функциониру-
ют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 является главным рецептором,
с которым связывается ВИЧ-1 своим поверхностным гликопротеином
(гп 120). Однако, сегодня доказано, что для инфицирования клетки
одного связывания гп 120 с молекулой CD4 недостаточно. Необходи-
мо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-рецеп-
торами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам.
Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит ре-
цептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-lbeta и RANTES. На Т-лимфоци-
тах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали
фузин) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на
поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспресси-
ровались указанные выше ко-рецепторы, такие лица были резистент-
ны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессированию заболевания. Это
открытие имеет очень важную практическую перспективу: искусствен-
ная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может
быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или
лечения больных СПИДом.

103
 8.5. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ХЕМОКИНОВ

ИЛ-8, или NAP-1 (neutrofil activating protein-1, нейтрофилы активи-

рующий белок-1), относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, име-
ет молекулярную массу 6—8 K D , продуцируется клетками различных
типов, включая моноциты, лимфоциты и гранулоциты. Основная функ-
ция — активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, повышение экс-
прессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам.
Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов ангиоге-
неза и повышает экспрессию рецепторов к комплементу.
NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофилы активирующий бе-
лок-2). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцирует-
ся тромбоцитами. Основная функция — усиление хемотаксиса и акти-
вация нейтрофилов.
PF-4 (platelet factor 4, тромбоцитарный фактор 4). Относится к се-
мейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Ин-
дуцирует освобождение (либерацию) гистамина из базофилов, усили-
вает экспрессию рецептора к IgE на эозинофилах, повышает хемотак-
сис гранулоцитов и моноцитов.
GRO-alfa (growth regulated oncogene, рост регулирующий онкоген).
Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную
массу 7—11 K D , продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и зндо-
телиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клетками
меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опухолей.
IP-10 (интерферон-альфа, индуцибельный протеин-10). Относится к
семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса 10—11 K D .
Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами и фибробластами, стро-
мальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активи-
рованных Т-лимфоцитов. Подавляет пролиферацию клеток эндотелия.
SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-1, продуцируемый стро-
мальными клетками). Относится к семейству СХС (альфа-) хемоки-
нов, имеет молекулярную массу 10 K D , продуцируется стромальными
клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-клеток.
Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.
MIG (monokin induced by IFN-gamma; монокин, индуцированный гам-
ма-интерфероном). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов;
молекулярная масса 14—15 K D . Продуцируется моноцитами и макро-
фагами, обработанными гамма-интерфероном. Основная функция —
усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.
МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарный хемоат-
104
трактант белок-1). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов с мо-
лекулярной массой 11—17 K D . Продуцируется разными типами кле-
ток, включая моноциты-макрофаги, фибробласты и клетки некоторых
опухолей. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотак-
сис и активацию моноцитов.
МСР-2 (monocyte chemoattractant protein-2, моноцитарный хемоат-
трактант белок-2). Отличается от МСР-1 только молекулярной мас-
с о й — 7,5—11 K D .
МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-3, моноцитарный хемоат-
трактант белок-3). Молекулярная масса 11 K D . Продуцируется теми
же клетками, что МСР-1 и МСР-2, усиливает хемотаксис эозинофилов
и Т-клеток. Индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.
MIP-lalfa (macrophage inflammatory protein-lalfa; макрофагальный
воспалительный белок-1альфа). Относится к семейству СС (бета-) хе-
мокинов; молекулярная масса 10 K D . Продуцируется разными типами
клеток, включая моноциты, лимфоциты, тканевые базофилы и клетки
стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет про-
лиферацию гемопоэтических стволовых клеток.
MIP-lbeta (macrophage inflammatory protein-1 beta; макрофагальный
воспалительный белок-1 бета). Продуцирование и функция такие же
как у предшествующего хемокина.
RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted;
регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток).
Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса
10 K D . Продуцируется разными типами клеток, включая Т-лимфоци-
ты, моноциты, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усилива-
ет хемотаксис Т-клеток (в частности, Т-хелперов), моноцитов, В-лим-
фоцитов, эозинофилов. Способствует освобождению (либерации) ги-
стамина из базофилов обоих типов.
Eotaxin (эотаксин). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов;
молекулярная масса 8—9 K D . Продуцируется эндотелиальными клетка-
ми, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких, кишечника,
тимуса, селезенки, печени, почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.
Lymphotactin (лимфотактин). Относится к семейству С (альфа-) хе-
мокинов; молекулярная масса 10 K D . Продуцируется тимоцитами и
активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.
Neurotactin (fractalkine, нейротактин). Относится к семейству СХЗС
(дельта-) хемокинов и представляет собой пока единственный хемо-
кин, связанный с мембраной клеток. Экспрессируется на мембране, в
основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрес-
сии неиротактина на эндотелиальных клетках указывает на его очень
105
важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов
из кровяного русла.

Глава 9

ИНТЕРФЕРОНЫ
Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, ко-
торые делятся на два типа.
Тип I в свою очередь подразделяется на альфа- и бета-интерферо-
ны. Семейство альфа-интерферона состоит из ~ 20 белков, которые
продуцируются в основном лейкоцитами и макрофагами, поэтому аль-
фа-интерферон еще называют лейкоцитарным.
Бета-интерферон продуцируется в основном фибробластами, по-
этому получил название фибробластного. Известно два бета-интер-
ферона: бета1 и бета2. В настоящее время бета2-интерферон иденти-
фицируют с интерлейкином-6. Способностью продуцировать альфа,
бета-интерфероны обладают также Т- и В-лимфоциты, эндотелиаль-
ные и эпителиальные клетки, ЕК-клетки.
Тип II интерферонов получил название гамма-интерферона. Он
продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типа
и ЕК-клетками.
Различают следующие биологические эффекты интерферонов:
а) противовирусный; б) антипролиферативный (противоопухолевый);
в) иммуномодулирующий; г) антибактериальный.
Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме 8.
Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуци-
рует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые за-
канчиваются:
1). Активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к раз-
рушению вирусной РНК;
2). Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;
3). Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект,
приводя к подавлению репликации вируса.
Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферо-
нов объясняется следующими механизмами:
1. Активацией цитотоксических клеток;
2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;
3. Модуляцией продукции антител;
106
 Схема 8
Противовирусный эффект интерферона

Активация латентной
2'5'-Олигоаде- Образование 2'5'- эндорибонуклеазы.
нилатсинтетаза олигоаденилатов Разрушение вирусной РНК

Интер- Индукция Подавление син- Противовирус-

ферон специфиче- теза вирусной ный эффект
ских белков матричной РНК

Фосфорилирование Подавление синтеза

РНК-зависимые белков вирусной
фактора-2 инициа-
протеинкиназы оболочки
ции транскрипции

4. Ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;

5. Ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;
6. Замедлением клеточного цикла с переходом в фазу "покоя";
7. Стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;
8. Восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;
9. Торможением образования новых сосудов в опухоли;
10. Ингибицией метастазирования;
11. Биомодуляцией активности цитостатиков: а) изменением мета-
болизма; б) снижением клиренса.
12. Преодоление лекарственной резистентности за счет ингибиции
генов множественной лекарственной резистентности.
В настоящее время с помощью генной инженерии получено боль-
шое количество интерферонов, которые широко используются для ле-
чения при вирусных и онкологических заболеваниях.
Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов яв-
ляется иммуномодулирующий эффект. Установлено, что он опосреду-
ется следующими механизмами:
1. Усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II;
2. Регуляцией чувствительности к цитокинам;
3. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.
В последние годы показано, что интерфероны обладают также
антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность
интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в по-
раженной клетке:
1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению
внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, яв-
107
ляется причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением
метаболизма;
2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции NO — мощного
бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериаль-
ной клетки.

Глава 10
МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ
(АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)
Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной си-
стемы является их способность к миграции, что позволяет им осуще-
ствлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к
миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной
адгезии, или адгезивных молекул.
Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что
они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при
выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо
постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на
ней в ответ на специфический стимул.
В настоящее время адгезивные молекулы делят.на три большие группы.
I. Суперсемейство иммуноглобулинов
1. ICAM-1 — intercellular adhesion molecule — молекула межклеточ-
ной адгезии.
2. LFA-3 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула
сосудистых клеток.
4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула
нейрональных клеток.
II. Интегрины
1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-
циируемый с функцией лимфоцитов.
2. VLA-1 — very late activation antigen— антиген поздней стадии
активации.
3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.
4. МАС-1 — monocyte adhesion complex — адгезивный комплекс мо-
ноцитов.
108
 III. Селектины
1. LECAM-1 — lectin-like cell adhesion molecule — лектинподобная
клеточная адгезивная молекула.
2. GMP-140 — granule membrane protein — гранулярный мембран-
ный протеин.
3. ELAM-1 — endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиаль-
но-лейкоцитарная адгезивная молекула.
4. РЕСАМ — platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци-
тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.
Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:
Для лейкоцитов:
1. Прикрепление к сосудистому эндотелию;
2. Трансмиграцию через эндотелий;
3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин,
ламинин, коллаген).
Для лимфоцитов:
1. Прикрепление друг к другу;
2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в пери-
ферических лимфоидных органах);
3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.
Для тромбоцитов:
1. Прикрепление к лейкоцитам;
2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.
При осуществлении своих основных функций для реализации им-
мунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в коо-
перативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические
лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4
приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их
функциональное назначение и распределение на клетках.

Таблица 4. Молекулы кооперации основных лимфоидных клеток,

их функциональное назначение и распределение на клетках
Молекулы Функциональное назначение Экспрессия
CD2 Рецептор к эритроцитам барана; ли- Т-клетки
ганд для LFA-3 — антигена, ассоци-
ируемого с функцией лимфоцитов
CD3 Сигнальный комплекс Т-клеточного Т-клетки альфа, бета,
антигенраспознающего рецептора гамма, дельта
TCR альфа, Т-клеточный антигенраспознающий Т-клетки (большинство)
бета рецептор (альфа, бета)
TCR гамма, Т-клеточный антигенраспознающий Т-клетки (внутриэпите-
дельта рецептор (гамма, дельта) лиальные)

109
 Продолжение табл. 4
Молекулы Функциональное назначение Экспрессия
CD4 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (хелперы/
плекса гистосовместимости класса II индукторы), моноциты
CD8 Рецептор для молекул главного ком- Т-лимфоциты (киллеры/
плекса гистосовместимости класса I супрессоры)
CD45 Общий антиген лейкоцитов Все лейкоциты
CD45 RA Маркер Т-клеток памяти (CD45 с "Наивные" и покоящие-
высокой молекулярной массой) ся Т-клетки памяти
CD45 RO Маркер Т-клеток памяти (CD45 с Активированные
низкой молекулярной массой) Т-клетки памяти
LFA-1 Антиген, ассоциируемый с функцией Все лейкоциты
( C D l l a , CD18) лимфоцитов; лиганд для ICAM-1-
молекулы межклеточной адгезии
ICAM-1 Молекула межклеточной адгезии; Индуцируется под влия-
(CD54) эндотелиальные клетки; лиганд для нием активации клеток
LFA-1-антигена, ассоциируемого с
функцией лимфоцитов
LFA-3 (CD58) Антиген, ассоциируемый с функцией все клетки (лейкоциты,
лимфоцитов; лиганд для СЕ)2-рецеп- эритроциты, эндотели-
тора к эритроцитам барана альные и эпителиальные
клетки, фибробласты)
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Все ядерные клетки;
ного комплекса для цитозольных, эндогенных пепти- экспрессия усиливается
гистосовмести- дов, а также для вирусных пептидов под влиянием интерфе-
мости класса I рона
Молекула глав- Антигенпредставляющая молекула Антигенпредставляющие
ного комплекса для эндосомальных, экзогенных пеп- щие клетки (макрофаги,
гистосовмести- тидов В-лимфоциты, дендрит-
мости класса II ные клетки); экспрессия
усиливается под влияни-
ем интерферона
CD25 Рецептор низкой аффинности для Активированные Т- и
ИЛ-2 В-лимфоциты
VCAM Адгезивная молекула сосудистых Активированные эндоте-
клеток; лиганд для VLA-4 — антиге- лиальные клетки, макро-
на поздней стадии активации фаги, дендритные клетки
CD14 Рецептор для ЛПС Моноциты-макрофаги
CD19 Маркер В-лимфоцитов В-лимфоциты
CD71 Рецептор для трансферрина Активированные Т-, В-
лимфоциты, ЕК-клетки,
моноциты, макрофаги
CD16 Маркер ЕК-клеток ЕК-клетки

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспале-

ния представляется следующим образом (рис. 6).
110
Эндотелий посткапиллярной венулы
этап

III этап

Рис. 6. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления

(объяснение в тексте).
I. Этап атаки. На этом этапе под влиянием цитокинов на поверх-
ности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селек-
тинов. Под их влиянием лейкоцит замедляет движение, приближается
к эндотелию и начинает "катиться" по его поверхности.
II. Этап адгезии {прикрепления). По мере приближения под влияни-
ем хемокинов к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию
(распластываются).
III. Этап трансмиграции. На этом этапе лейкоциты с помощью ин-
тегринов проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Глава 11
ИММУННАЯ СИСТЕМА
СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
Известно, что в пище, которую мы потребляем, в воде и в воздухе,
содержится большое количество различного рода экзогенных бакте-
рий, которые при попадании в организм могут вызвать его заболева-
ние. Первым барьером, который принимает на себя основной удар при
контакте с этими микроорганизмами, является поверхность слизистых
111
оболочек нашего организма: глаз (конъюнктива), полости носа, ды-
хательных путей, пищеварительного канала и мочеполовых путей.
Существует большое количество неспецифических и специфических
механизмов, которые берут участие в предотвращении заболевания.
Об этом шла речь в одной из первых глав настоящей книги. Неспеци-
фические факторы защиты включают механизмы, которые влияют на
рост микроорганизмов или их способность прикрепляться к поверх-
ности эпителия и проникать через него в организм. Слюна, желудоч-
ный сок (кислотность), желчь, слизь, перистальтика кишок — все это
относится к неспецифическим факторам, которые помогают поддер-
живать гомеостаз организма.
Главным специфическим механизмом для защиты указанных повер-
хностей слизистых оболочек является продукция антигенспецифиче-
ского секреторного IgA. Эти антитела локализуются, главным образом,
вдоль поверхности слизистых оболочек и на ней и практически не пред-
ставлены в сыворотке крови. Оптимальная стимуляция продукций сек-
реторного IgA требует другого пути иммунизации, других доз антиге-
на, других адъювантов, отличающихся от тех, хорошо известных и
высокоэффективных, которые используются при системной иммуниза-
ции. При парентеральном введении антигенов индивидууму развива-
ется сильный иммунный ответ в виде продукции IgG и IgM, которые
определяются в сыворотке крови, — то, что называют системным им-
мунитетом. Однако при этом фактически, очень мало или почти не
продуцируется секреторный IgA. Следовательно, хотя парентеральное
введение антигена является эффективным для индукции потенциально-
го протективного системного иммунного ответа в виде продукции IgG,
однако это неэффективно для индукции выработки секреторного IgA
на поверхности слизистых оболочек против такого антигена.
Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный ба-
рьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздейст-
вия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Защит-
ные механизмы на уровне слизистых оболочек протекают при развитии
минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровож-
даются повреждением тканей, чему во многом способствует то обсто-
ятельство, что IgA не активирует систему комплемента. Слизистые
оболочки имеют общую поверхность более чем 400 м2 (тогда как ко-
жа — 1,8 м2), а их иммунная система может быть условно разделена на
два участка: индуктивный и эффекторный.
В индуктивном участке происходят процессы иммунологического
распознавания, презентации антигена и формируется небольшая по-
пуляция антигенспецифических лимфоидных клеток.
112
 В эффекторном участке продуцируется секреторный IgA (slgA) и
накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточ-
но-опосредованные формы защиты поверхности слизистых оболочек.
Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным пу-
тем и через пищеварительный канал, где и происходит их первичный
контакт с лимфоретикулярной тканью этих органов. Лимфоретику-
лярная ткань бронхов и кишок составляет значительную часть всей
иммунной системы слизистых оболочек. Антигенная стимуляция, не-
зависимо от того, где она произошла, в кишках или в бронхах, ведет к
последующей диссеминации антигенспецифических В- и Т-лимфоци-
тов во все эффекторные участки слизистых оболочек, включая желу-
док, кишечник, дыхательные и мочеполовые пути, а также различные
секреторные железы.

11.1. ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ

С ЖЕЛУДКОМ И КИШЕЧНИКОМ

Как уже упоминалось, все поверхности слизистых оболочек защи-

щаются секреторным IgA. В этом разделе рассматривается иммунная
система желудка и кишечника как наиболее изученная. Она получила
название лимфоидной ткани, ассоциированной с желудком и кишечни-
ком (GALT — gut assochiated lymphoid tissue).
Выделяют также лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами
(BALT), лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (SALT) и др.
GALT — это организованная лимфоидная ткань, расположенная
вдоль поверхности желудка и кишок (в собственной пластинке), кото-
рая включает изолированные лимфоидные фолликулы и сгруппиро-
ванные (пейеровы бляшки), лимфоидную ткань червеобразного отрост-
ка, миндалины и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.
Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, под-
держивающий слой соединительной ткани — собственную пластинку
(lamina propria) и тонкий мышечный слой — мышечную пластинку,
которая расположена на поверхности подслизистой основы (рис. 7).
Ниже подслизистой основы находится мышечная оболочка, состо-
ящая из циркулярных (внутренних) и продольных (наружных) мышеч-
ных волокон. И, наконец, последний тонкий слой представляет собой
серозную оболочку.
В слизистой оболочке имеется много мелких лимфоидных фоллику-
лов (см. рис. 7), содержащих, главным образом, В-лимфоциты с неко-
торым количеством Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрес-
соров. Наибольшее количество таких собранных вместе лимфоидных
113
 Эпителий Интраэпителиальные •—Т-лимфоциты
у, 5 Т-лимфоциты
О—В-лимфоциты
Собственная
пластинка
сосудистой
оболочки
(lamina propria)

М-клетки Область купола

Сгруппированный
лимфоидный фолликул
(пейерова бляшка)
Мышечная пластинка слизистой оболочки
Подслизистая основа
Мышечная оболочка
У

Серозная оболочка

Рис. 7. Строение слизистой оболочки тонкой кишки и лимфоидного фолликула.

фолликулов обнаружено в тонкой кишке. Эти фолликулы получили

название сгруппированных (пейеровых бляшек) (см. рис. 7) и анато-
мически могут быть условно разделены на три основные зоны: купол,
В-клеточную и Т-клеточную зоны.
Зона купола представлена лимфоцитами, макрофагами и неболь-
шим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальными
эпителиальными образованиями, называемыми фолликулассоцииро-
ванным эпителием, или микроскладчатыми клетками (М-клетками;
см. рис. 7, 8), которые имеют короткие микроворсинки, небольшие ци-
топлазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки
ответственны за поглощение антигена из просвета кишок и транспорт
внутрь лимфоидного фолликула (рис. 8).
В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула
располагается под куполом и содержит большое число В-клеток, пред-
шественников продуцентовIgA.
114
 Антиген
Микроскладки Микроворсинки

Пиноцитоз
антигена
М-клетками
Транспорт
с помощью Захват
вазикул антигена
|к лимфоцитом
Высвобожде-
ние антигена
в экстраклеточ-
ное пространство

Миграция
лимфоцита

Рис. 8. Схематическое изображение транспорта антигена с помощью М-клеток из

просвета кишечника во внеклеточное пространство, где антиген захватывается
антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами (Owen, 1977).

Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лим-

фоцитов.
Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола)
антиген освобождается, захватывается антигенпредставляющими клет-
ками, переваривается и представляется Т-лимфоцитам, в результате
чего происходит распознавание антигена. В-лимфоциты, несущие по-
верхностный IgM, переключаются на синтез IgA.
Все типы иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ Т-клетки
(хелперы), CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), sIgA+ В-клет-
ки и антигенпредставляющие клетки (В-клетки, дендритные клетки и
макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы
115
слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного
ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, преж-
де всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболо-
чек, антигенспецифические Т- и В-лимфоциты являются источником
накопления эффекторных клеток, которые в последующем обеспечи-
вают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в эффек-
торном участке иммунной системы слизистых оболочек.
Червеобразный отросток также содержит лимфоидные фоллику-
лы, покрытые М-клетками. Считают, что миндалины и аденоиды тоже
являются частью организованной лимфоидной ткани (GALT), хотя их
роль в индукции секреторного иммунного ответа пока что не совсем
ясна. У больных, которым была произведена тонзилэктомия, уровень
сывороточного IgA существенно ниже, чем у тех, кому эта операция
не проводилась. Это является подтверждением интегральной роли
миндалин в гомеостазе IgA. Мезентериальные (брыжееные) лимфати-
ческие узлы также являются частью GALT и содержат, главным обра-
зом, В-лимфоциты, которые представляют собой клетки-предшествен-
ники продуцентов IgA. В них осуществляется распознавание антиге-
нов, поглощенных в просвете кишок.
Лимфоидные клетки слизистой оболочки, их функция. В пределах
собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным
образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнару-
живаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG
или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать
на антигены окружающей среды (это происходит приблизительно к
двухлетнему возрасту), в lamina propria в основном обнаруживаются
плазматические клетки, содержащие IgA. Такая же картина наблюда-
ется и у взрослых. Известно, что кишечная флора является очень важ-
ным фактором, стимулирующим продукцию плазматическими клет-
ками IgA. Это подтверждается пониженным содержанием плазмати-
ческих клеток в lamina propria у животных, которых выращивали в
безмикробной среде.
Лимфоциты в слизистой оболочке имеют специализированные фун-
кции и локализуются в специфических участках. В пределах эпители-
ального слоя они находятся между эпителиальными клетками и полу-
чили название интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ; по некоторым
авторам — интерэпителиальные).
И н т р а э п и т е л и а л ь н ы е Т - л и м ф о ц и т ы фенотипически и функ-
ционально отличаются от Т-лимфоцитов периферической крови. По-
чти все ИЭЛ имеют на своей поверхности антиген 1 лимфоцитов слизи-
стых оболочек человека (HML-1 — h u m a n mucosal lymphocyte anti-
116
gen 1), которого нет на Т-лимфоцитах периферической крови. Среди
интраэпителиальных Т-лимфоцитов большинство клеток имеет CD8
маркер (75%) и только 6% — CD4 маркер. Часть интраэпителиальных
Т-лимфоцитов относится к гамма-, дельта- Т-лимфоцитам (CD4-CD8-
Т-лимфоциты). (Подробней о гамма-, дельта- Т-лимфоцйтах сказано
в конце главы).
В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазмати-
ческих клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфоциты, ЕК-
клетки, тканевые базофилы и макрофаги. Количество Т-клеток в 4 раза
больше, чем В-клеток. Среди Т-клеток lamina propria, в противопо-
ложность интраэпителиальным, 80% имеют фенотип Т-хелперов (CD4)
и только 20% фенотип Т-киллеров (CD8). Следует отметить, что роли
интраэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих гамма-, дельта-Т-клеточ-
ный распознающий рецептор, как "сторожевых" клеток, расположен-
ных на территории слизистых оболочек, сегодня уделяется большое
внимание. Кроме интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов
CD8+ в слизистых оболочках имеются также интраэпителиальные В-
лимфоциты, но они располагаются, в основном, в пределах тех участ-
ков, где больше всего присутствуют М-клетки.
Лимфоциты, расположенные в собственной пластинке слизистых
оболочек, по функциональным особенностям сходны с лимфоцитами
периферической крови. 1. И те, и другие выполняют как стимулирую-
щую, так и супрессивную функцию при синтезе иммуноглобулинов.
2. Лимфоциты и той, и другой локализации, могут реализовывать ци-
тотоксическую активность. 3. На поверхности лимфоцитов, располо-
женных в lamina propria и в периферической крови, имеются одинако-
вые структуры и почти в тех же пропорциях. Так, соотношение CD4+
и CD8+ Т-лимфоцитов для клеток обоих типов составляет 2:1. Одна-
ко, нельзя сказать, что это одни и те же клетки, поскольку лимфоциты
периферической крови имеют несколько фенотипических поверхност-
ных признаков, отличающих их от лимфоцитов lamina propria. На-
пример функциональное отличие Т-лимфоцитов-хелперов lamina prop-
ria и Т-лимфоцитов-хелперов периферической крови состоит в том,
что только первые могут оказывать помощь В-лимфоцитам слизистых
оболочек в их продукции секреторного IgA; Т-лимфоциты-хелперы
периферической крови такой способностью не обладают.
Слизистая оболочка кишок в норме содержит активированные мак-
рофаги, которые отличаются от моноцитов сыворотки крови прежде
всего тем, что находятся в состоянии высокой степени активации фа-
гоцитоза и киллинговой способности. До сих пор не установлено, от-
чего это происходит: от большого количества инфекционных агентов
117
в кишках либо от лимфокинов, вырабатываемых лимфоидной попу-
ляцией в пределах lamina ргорпа. Действительно, присутствие микро-
организмов и их продуктов может усиливать высвобождение лимфо-
кинов лимфоидными клетками слизистой оболочки. Важнейшими фун-
кциями макрофагов lamina ргорпа является презентация антигенов и
продукция цитокинов в этом участке.
Что касается эозинофилов, то они чаще всего обнаруживаются в
lamina ргорпа тонкой кишки и играют важную роль в защите хозяина
от микроорганизмов, особенно паразитов. Количество нейтрофилов
(нейтрофильных гранулоцитов) в нормальном кишечнике невелико и
значительно увеличивается в эпителиальном слое только в период ос-
трого воспалительного ответа.
Тканевые базофилы (тучные клетки) присутствуют, главным обра-
зом, в подслизистой основе, но они могут обнаруживаться в неболь-
шом количестве и в Lamina propria. Эти клетки содержат рецепторы к
IgE и способны высвобождать свои гранулы после стимуляции специ-
фическим антигеном. Таким образом, высвобождение гранул из тка-
невых базофилов ассоциируется с аллергическими заболеваниями или
с наличием в организме паразитов.
К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек от-
носятся естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают
противовирусную защиту.
Процессинг антигена в GALT. В стимуляции иммунного ответа сли-
зистых оболочек принимают участие микробные антигены (в боль-
шей степени) и пищевые. Указанные антигены, находящиеся в просвете
желудка и кишок, поглощаются специализированными поверхност-
ными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими еди-
ничные (солитарные) и сгруппированные лимфоидные фолликулы
(см. рис. 7, 8). Как уже упоминалось, М-клетки формируют тонкий мем-
бранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок.
При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количе-
ство М-клеток на поверхности лимфоидной ткани кишечника было
сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишеч-
ной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоид-
ных фолликулов, так и специализированных М-клеток.
После захвата антигенов в просвете кишок М-клетками формиру-
ются везикулы (см. рис. 8), которые доставляются к месту расположе-
ния В-клеток. Эти клетки в лимфоидном фолликуле осуществляют
процессирование антигена с последующей стимуляцией иммунного
ответа слизистых оболочек. Способность М-клеток поглощать анти-
гены из просвета кишок может быть двоякой, т. е. как положитель-
118
ной, так и отрицательной. С одной стороны, после поглощения анти-
гена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секре-
торного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты
могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, кото-
рые их поглотили. Так, например, ротавирус может пролиферировать
после поглощения его М-клетками. Доказана также способность ши-
гелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фо-
кальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фол-
ликулов.

11.2. МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗВИТИИ

ИММУННОГО ОТВЕТА В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК
Как уже упоминалось, попав в GALT, антиген контактирует с В-
лимфоцитом, который является специфическим предшественником
плазматической клетки — продуцента секреторного IgA, и различны-
ми иммунорегуляторными Т-лимфоцитами. Такие В-лимфоциты рас-
положены преимущественно в сгруппированных лимфоидных фолли-
кулах (пейеровых бляшках), мезентериальных (брыжеечных) лимфа-
тических узлах и червеобразном отростке. Несмотря на то, что такие
В-лимфоциты находятся в пределах GALT, они экспрессируют на сво-
ей поверхности в качестве антигенраспознающего рецептора IgM. Та-
ким образом, на поверхности В-лимфоцитов, которые являются пред-
шественниками плазматических клеток, продуцирующих секреторный
Ig А, в качестве антигенраспознающего рецептора присутствует IgM.
В-лимфоциты до их созревания и превращения в плазматические
клетки, продуцирующие секреторный IgA, должны пройти через не-
сколько дифференцировочных стадий. В этом им оказывают помощь
Т-клетки, которые секретируют факторы, опосредующие переключе-
ние продукции изотипов от IgM до IgA. После того, как на поверхно-
сти В-лимфоцита произойдет переключение изотипа иммуноглобули-
на и появится IgA, наступает клональная экспансия, или пролифе-
рация, таких клеток, их созревание и последующее превращение в
плазматические клетки, продуцирующие IgA. Этот этап также проис-
ходит при участии специфических Т-лимфоцитов. (Следует еще раз
подчеркнуть, что плазматические клетки продуцируют не секретор-
ный IgA, а просто IgA. Далее будет понятно как IgA, продуцирую-
щийся плазматическими клетками в lamina propria, превращается в
секреторный IgA).
В настоящее время доказано, что в процессах пролиферации и созре-
вания В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, принимают участие Т-лим-
119
фоциты-хелперы 2-го типа. О существовании Т-лимфоцитов-хелперов
1-го и 2-го типа уже упоминалось в соответствующих разделах. Здесь
следует лишь еще раз подчеркнуть, что для дифференцировки и созрева-
ния В-лимфоцитов в клетки, продуцирующие IgA, необходимы Т-лим-
фоциты-хелперы 2-го типа и цитокины, которые они продуцируют.
Цитокины, принимающие участие в регуляции синтеза IgA, могут
быть условно разделены на две группы: 1) оказывающие влияние на
процессы переключения синтеза с IgM-изотипа на IgA-изотип; 2) воз-
действующие на терминальные фазы дифференцировки sIgA+B-кле-
ток в плазматические клетки, секретирующие IgA.
Установлено, что трансформирующий фактор роста бета (ТФРбе-
та) способствует переключению синтеза иммуноглобулинов В-клетка-
ми селезенки мышей, активированных ЛПС, с IgM-изотипа на IgA-
изотип. В условиях in vivo ТФРбета способствует переключению син-
теза В-клеток на изотип IgA только в лимфоидной ткани слизистых
оболочек и практически не оказывает влияния на регуляцию синтеза
IgA в системных лимфоидных органах.
ИЛ-5 и ИЛ-6 активируют процессы терминальной фазы дифферен-
цировки В-клеток в IgA — плазматические клетки и усиливают секре-
цию IgA.
Вместе с тем, продукция и транспорт IgA являются довольно слож-
ными процессами, регуляция которых зависит не только от цитоки-
нов, продуцируемых Т-клетками. Например кишечная микрофлора
может оказывать значительное влияние на фенотип, экспрессируемый
В-клетками кишок.
Установлено, что спектр и динамика продуцируемых цитокинов
во многом определяются дозой антигена при оральной иммунизации.
ИЛ-4 играет более общую роль в инициации развития В-клеток и в
усилении экспрессии антигенов гистосовместимости класса II на их
поверхности.
Созревшие, подготовленные к продукции IgA, В-лимфоциты по-
кидают GALT и попадают в системную циркуляцию через лимфати-
ческие дренажные пути (сосуды) и грудной лимфатический проток и,
мигрируя, попадают в селезенку. Из селезенки они расселяются в соб-
ственную пластинку слизистых оболочек различных органов — слюн-
ных желез, бронхов, мочеполовых путей, пищеварительного канала,
конъюнктиву. При этом хотя В-лимфоциты, способные продуциро-
вать IgA, расселяются во многие органы, но все-таки большая часть
их поселяется на слизистой оболочке того органа, где произошла сен-
сибилизация В-лимфоцитов.
Способность В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, расселяться в
120
различные органы, имеющие слизистые оболочки, служит способом
вооружения большого количества слизистых поверхностей против
антигенов, которые находятся в окружающей среде. Например, погло-
щение через пищеварительный канал такого антигена, как респира-
торный вирус с последующим формированием секреторного IgA-от-
вета слизистой оболочки бронхов создает условия, при которых орга-
низм будет защищен еще до получения патогенной дозы такого живого
вируса при его вдыхании. Это особенно важно для новорожденных,
обладающих сравнительно слабой иммунной защитой, по сравнению
со взрослыми, и имеющих сравнительно небольшое количество плаз-
матических клеток в пределах пищеварительного канала. В этих усло-
виях миграция В-лимфоцитов во все слизистые оболочки будет иметь
протективный)эффект, защищая новорожденного от большого коли-
чества инфекционных агентов.

11.3. ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ИНДУЦИРУЕМАЯ

ВВЕДЕНИЕМ АНТИГЕНА per os
Известно, что иногда введение антигенов per os может вызывать
супрессию иммунного ответа против введенного антигена. Этот фе-
номен впервые был описан в 1911 г. Wells. Автор пытался иммунизи-
ровать морскую свинку с тем, чтобы вызвать у нее анафилактическую
реакцию. Оказалось, что если свинке скармливали в пищу этот же анти-
ген до иммунизации, то анафилактическая реакция у нее не развива-
лась. Это было связано с тем, что иммунный ответ на данный антиген
не возникал. Было обнаружено, что такое подавление иммунного отве-
та можно было достичь как животными, так и растительными антиге-
нами. Однако, если животное было сенсибилизировано задолго до пе-
рорального введения антигена, подавления анафилактического ответа
не происходило. В 1946 г. подобный феномен описал Chaes. Этот автор
скармливал морской свинке препарат под названием 1хлор-2,4динит-
робензол до сенсибилизации ее этим же гаптеном. Было обнаружено,
что клеточно-опосредованный иммунитет существенно супрессировал-
ся с помощью такого предварительного перорального скармливания
гаптена. Исходя из современных позиций иммунологии, результаты
этих ранних наблюдений объясняются тем, что при введении антиге-
на per os активируются специфические супрессорные Т-лимфоциты в
пределах GALT, и именно эти Т-лимфоциты-супрессоры ответствен-
ны за снижение иммунного ответа на этот же самый антиген, который
пытаются ввести парентерально с целью вызывания иммунного ответа.
Таким образом, после перорального введения антигена формиру-
121
ются антигенспецифические супрессорные Т-клетки в пределах GALT,
которые подавляют способность продуцировать IgG, IgM и IgE или
развивать клеточный иммунный ответ после последующего введения
соответствующего антигена. Эти антигенспецифические супрессорные
Т-клетки также мигрируют из GALT подобно миграции В-лимфоци-
тов. Так, например, в сгруппированных лимфатических фолликулах
(пейеровых бляшках) супрессорные Т-клетки обнаруживаются в тече-
нии первых 2—3 дней после поглощения антигена, в селезенке и дру-
гих системных лимфоидных органах — спустя 3 дня.
Проведенные в последние годы клинические исследования показы-
вают, что этот феномен может быть использован в клинике для дости-
жения толерантности при аутоиммунных заболеваниях.
Так, например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломие-
лит, индуцированный парентеральной иммунизацией крыс основным
белком миелина в сочетании с полным адъювантом Фрейнда, опосре-
дуется тем, что под влиянием такой иммунизации в организме появля-
ются аутореактивные Т-лимфоциты. Интересно, что пероральное вве-
дение основного белка миелина до или после индукции заболевания
приводило к тому, что клинические и неврологические признаки забо-
левания подавлялись. В настоящее время проводятся исследования, на-
правленные на изучение возможности предотвращения таких заболе-
ваний, как сахарный диабет I типа с помощью перорального введения
антигена. Следует еще раз подчеркнуть, что индукция толерантности
при пероральной иммунизации во многом зависит от дозы антигена.

11.4. СЕКРЕЦИЯ IgA

Синтез антигенспецифического IgA плазматическими клетками в

lamina propria происходит в сочетании с небольшим полипептидом,
названным joined-цепью (j-цепь), или соединительной цепью (рис. 9).
Кроме того, IgA такими плазматическими клетками секретируется в
димерной форме, т.е. в виде двух молекул IgA, соединенных j-цепью.
Образовавшийся комплекс — димерный IgA в сочетании с j-цепью —
соединяется с гликопротеином, имеющим молекулярную массу 60 KD —
секреторным компонентом (СК). Этот секреторный компонент проду-
цируется эпителиальными клетками и располагается на их базолате-
ральной поверхности. Продукция секреторного компонента поверхно-
стным эпителием представляет собой часть уникального взаимодейст-
вия лимфоидных и эпителиальных клеток. Высокогликозилированный
секреторный компонент придает стабильность секреторному IgA и
способствует тому, что последний не подвергается протеолитическо-
122
 Просвет кишки

СК + (lgA)2-J
Эпителиальная
клетка

СК + (lgA)2-j
СК СК СК СК СК

(igA)2-j

Плазматическая клетка
,(lgA)2-j
\
Ш а Собственная пластинка
Шг слизистой оболочки

Рис. 9. Схема образования секреторного IgA (объяснение в тексте).

му расщеплению ферментами, которые присутствуют в просвете ки-

шок. Образовавшийся комплекс — димерный IgA — joined-цепь —
секреторный компонент — упаковывается в цитоплазматические ве-
зикулы, которые транспортируются к верхушечной части эпителия и
затем появляются над эпителием, т. е. они транспортируются и высво-
бождаются на апикальной части эпителия. Специфическое взаимодей-
ствие секреторного компонента на базолатеральной поверхности эпи-
телиальных клеток с IgA опосредуется СН2 и СНЗ доменами Fc-фраг-
мента тяжелых цепей IgA.
Иммуноглобулин М транспортируется подобно секреторному IgA.
Секреторный компонент присутствует на базолатеральной поверхно-
сти эпителиальных клеток и связывается с IgM, после чего IgM транс-
портируется и высвобождается или секретируется в просвет кишок.
У больных с дефицитом IgA наблюдается компенсаторное увели-
чение IgM-содержащих плазматических клеток в lamina propria. Это в
определенной степени объясняет, почему у большинства IgA-дефицит-
ных больных (что является наиболее часто встречающейся врожден-
ной патологией — частота ее 1 на 700 человек; см. соответствующий
раздел по первичным иммунодефицитам) не возникает особых про-
блем с инфекцией слизистых оболочек. Вместе с тем, у них часто на-
блюдаются аллергические реакции. Если же дефицит IgA сочетается с
123
дефицитом субклассов IgG (например IgGj) это приводит к частому
возникновению инфекционных заболеваний.
Некоторые протеолитические бактериальные ферменты способны
разрушать секреторный IgA. Так, патогенные штаммы менингококков
(например Neisseria meningitis) и гонококков (Neisseria gonorrhea) про-
дуцируют такие ферменты, тогда как непатогенные не продуцируют.

11.5. ТРАНСПОРТ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Некоторое количество димерного IgA транспортируется в систем-
ную циркуляцию и может соединяться с секреторным компонентом,
который присутствует на цитоплазматической мембране гепатоцитов
или на эпителии желчных путей. Такие комплексы IgA и секреторного
компонента попадают в желчь и транспортируются через желчные
протоки для окончательной эвакуации в тонкую кишку. Гепатоциты
человека имеют так называемый асиалогликопротеиновый рецептор,
который может связывать IgA или комплекс, состоящий из IgA и ан-
тигена, и транспортировать этот комплекс. У больных с обструкцией
желчных путей уровень секреторного IgA в верхней части тонкой киш-
ки снижается приблизительно в 10 раз.

11.6. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Полимерный секреторный IgA (slgA) способен более эффективно
нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглю-
тинировать бактерии по сравнению с мономерной сывороточной фор-
мой IgA. SlgA проявляет активность в биологических средах с высо-
ким содержанием протеолитических ферментов. Резистентность slgA
к действию протеолитических ферментов обусловлена секреторным
компонентом.
Исключительная важность sIgA-антител в противовирусной защи-
те обусловлена тем, что они изначально присутствуют в местах пер-
вичного контакта вируса с эпителиальными клетками слизистых обо-
лочек организма хозяина. Антитела изотипа IgA способны распозна-
вать те же эпитопы гликопротеинов, что и IgG-антитела.
sIgA-Антитела способны частично блокировать процессы адгезии
вирусных частиц к эпителиальным клеткам слизистых оболочек, а в
высоких концентрациях блокируют прикрепление вируса к клеточной
стенке. В то же время низкие концентрации полимерных IgA-антител
способны ингибировать внутриклеточную репликацию вируса, не ока-
зывая при этом заметного влияния на его адгезивные свойства.
124
 В настоящее время доказано, что sIgA-антитела блокируют адгезию
к эпителиальным клеткам слизистых оболочек не только вирусных, но
и бактериальных микроорганизмов. Этот механизм не является стро-
го специфическим. Так, терминальный маннозасодержащий участок тя-
желой цепи молекулы IgA способен распознавать маннозаспецифиче-
ские лектины, представленные на фимбриях I типа. Эти взаимодействия
обеспечивают противоадгезивный эффект IgA в отношении широкого
спектра бактерий и не зависят от специфичности молекулы IgA. Эффект
slgA in vivo может зависеть от ряда других факторов, в том числе от
антибактериальных субстанций внешней секреции, таких, как лакто-
ферин, лактопероксидаза, лизоцим, а также от состояния нормальной
микрофлоры, колонизирующей поверхность слизистых оболочек.
sIgA-Антитела способны взаимодействовать с клетками, экспресси-
рующими рецепторы к Fc-фрагменту IgA, усиливая антибактериальную
активность фагоцитов, лимфоцитов в иммунной системе слизистых
оболочек и в периферических лимфоидных органах в реакции антите-
лозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). В
результате этого взаимодействия индуцируется выраженный цитоток-
сический эффект в отношении ряда патогенных бактерий, в частности
шигелл, сальмонелл.
Таким образом, основная роль секреторного IgA заключается в его
способности связывать антигены, имеющиеся в просвете кишок, и та-
ким образом предотвращать их попадание в организм, что следует
понимать в широком смысле. Здесь идет речь о пищевых антигенах
или аллергенах, попадание которых в организм может приводить к
его сенсибилизации и последующему развитию аллергических реак-
ций, а также об инфекционных агентах, которые, пройдя через эпите-
лиальный барьер, могут вызвать инфекционное заболевание. Основ-
ная роль секреторного IgA состоит в том, что он связывает эти анти-
гены и не позволяет им проникнуть в организм.

11.7. ГАММА-, ДЕЛЬТА-Т-ЛИМФОЦИТЫ

Говоря о Т-лимфоцитах, мы традиционно имеем в виду Т-лимфо-

циты, у которых антигенраспознающий рецептор имеет альфа- и бета-
цепи. Это так называемые альфа- и бета-Т-лимфоциты: именно их мы
определяем в периферической крови. Они могут быть Т-хелперами
(CD4+) и Т-киллерами (CD8+). Распознавание чужеродного антигена
осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гисто-
совместимости класса I и класса П. Между тем существует еще одна
популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых
125
имеет гамма- и дельта-цепи; это так называемые гамма- и дельта-Т-
лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они об-
наруживаются, в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем по-
лучили название интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов.
В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В
покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфо-
циты не имеют маркеров CD4 или CD8, однако после стимуляции они
могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (CD4+ клетки), либо в
Т-киллеры (CD8+ клетки). После антигенной активации интраэпите-
лиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты продуцируют соответствую-
щие цитокины, в том числе гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Оказалось, что
для распознавания антигена гамма-, дельта-Т-лимфоцитам не нужны
молекулы гистосовместимости; антигенная презентация для них осу-
ществляется, в основном, белками теплового шока (HSP — Heat shok
proteins). К настоящему времени сформировалось представление об
интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитах, как о сторожевых
клетках эпителиальных тканей (первой линии защиты), способных
распознать и разрушить как возбудитель, в том числе внутриклеточ-
ный, так и собственную эпителиальную клетку, стрессовое состояние
которой достигло критического уровня, не совместимого с продолже-
нием нормального функционирования. Есть данные о том, что гам-
ма-, дельта-Т-лимфоциты способны выделять соответствующие цито-
кины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "за-
латывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных
клеток).
Постулируется, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты в хронологиче-
ском порядке первыми реагируют на внедрение различного рода воз-
будителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда
мигрируют альфа-, бета-Т-лимфоциты из периферической крови. Рас-
познавание антигена, активация гамма-, дельта-Т-лимфоцитов, про-
дукция цитокинов, привлечение гранулоцитов, моноцитов — все это
этапы первой линии защиты, естественной резистентности организ-
ма. Вслед за этим при участии антигенпрезентирующих клеток и аль-
фа-, бета-Т-лимфоцитов развиваются реакции специфического (адап-
тивного) иммунитета.
Получены данные о повышении количества гамма-, дельта-Т-лим-
фоцитов у больных с аллергическим ринитом, туберкулезом и спон-
дилоартропатией. Интересно, что у больных хроническим тонзилли-
том количество гамма-, дельта-Т-лимфоцитов оказалось пониженным.
Предполагается, что в острой фазе заболевания количество гамма-,
дельта-Т-лимфоцитов в эпителиальной ткани увеличено; эти клетки
126
обеспечивают защиту от внедрившегося возбудителя и, одновремен-
но, удаляют стрессированные собственные эпителиальные клетки. Если
заболевание принимает затяжной, хронический характер, их количе-
ство уменьшается. Не исключено, что изначально хронизация заболе-
вания может быть обусловлена первичной слабостью интраэпители-
альных гамма, дельта-Т-лимфоцитов.

Глава 12
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ:
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является
стержневым в фундаментальной и прикладной иммунологии. Выше
уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности, при
описании особенностей презентации чужеродного материала для рас-
познавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль мо-
лекул ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого че-
ловека абсолютно специфичен, они делают нас индивидуальными во
многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.
Первые работы, свидетельствующие о том, что у млекопитающих
существуют гены, детерминирующие выраженность трансплантацион-
ной реакции отторжения, появились более 40 лет тому назад, с на-
чалом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа генов
получила название "главный комплекс гистосовместимости" (Major
Histocompatibility Complex — МНС). Самим названием была подчер-
кнута их определяющая роль в развитии трансплантационного имму-
нитета. У человека этот комплекс генов получил название системы
HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ,
МНС и HLA для человека являются синонимами обозначения главно-
го комплекса гистосовместимости.
Действительно, до недавнего времени изучение проблем, связанных
с антигенами системы HLA (трансплантационными, или тканевыми,
антигенами), диктовалось в основном их очевидным практическим зна-
чением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки. Пер-
вичная биологическая функция трансплантационных антигенов была
неизвестна. Однако достижения последних лет в исследовании генети-
ческой структуры и биологической роли ГКГ позволили определить,
по крайней мере, две основные его функции, которые имеют общебио-
логическое значение. К ним относятся: 1) роль трансплантационных
127
антигенов в межклеточных взаимодействиях при реализации иммунно-
го ответа; 2) функция HLA-региона, связанная с иммунологической
реактивностью организма в целом. В первом случае речь идет о том,
что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых
осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для
последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим ре-
цептором. Во втором случае речь идет о существовании в HLA-регио-
не специального гена иммунного ответа (Ir — immune response), нали-
чие которого определяет способность данного организма развивать
иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-регио-
на связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.
Началом изучения антигенов гистосовместимости человека мож-
но считать работу G. Dausset (1957), в которой был описан первый
антиген гистосовместимости человека, названный Мае (сейчас это
HLA-A2).
Некоторые исследователи называют антигены ГКГ "иммунным
паспортом, группой белой крови", с помощью которых иммунная си-
стема способна различать "свое" —self от "чужого" —non-self. Индиви-
дуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом определяют силу
иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген.
Отметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором
тест-сывороток одинаково, а гетерозиготных — по разному, G. Dausset
высказал подтвердившееся впоследствии предположение о генетиче-
ской детерминированности антигенов гистосовместимости: т. е. о том,
что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое предста-
вительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессируемого на
мембране клетки.
В настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из наибо-
лее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических
структур в геноме человека.
Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента: 1) аб-
бревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий данную специфичность;
3) номер антигена (например HLA-B12). В том случае, когда генетичес-
кая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточ-
нена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop).
На рис. 10 представлена несколько упрощенная схема системы HLA
человека. Установлено, что гены HLA-системы расположены на ко-
ротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы: гены
гистосовместимости класса I, класса II и класса III; также сгруппиро-
ваны и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.
В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы
128
Центромера Теломера
В С Ё A G F
ЮоооосЯ-О
класс

CYP21 С4В CYP21 С4А Bf C2 HSP70 ВАТ TNF

Ring CoHLA DP LMP TAP DO DQ DR

-ц—H~н~н—\r
II класс

Рис. 10. Схематическое изображение генного комплекса HLA

на С6 хромосоме.

В, С, Е, A, G, F (по направлению к теломере). Часть из них — локусы

В, С и А — относят к так называемым "классическим", кодирующим
традиционные трансплантационные антигены. Что касается недавно
открытых локусов Е, G, F, то биологическая функция их самих и их
продуктов в настоящее время уточняется. Возможно, некоторые из них
принимают участие в презентации антигена для распознавания интра-
эпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими гамма-, дель-
та-цепи в антиген-распознающем рецепторе; другие определяют взаи-
моотношения в системе "мать-плод" (например антигены локуса G).
В норме "классические" антигены системы HLA класса I присутству-
ют на всех ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности
их экспрессии. Доказано наиболее низкое содержание их на миокарди-
оцитах, скелетных мышцах, эндотелии роговицы; не установлено их
присутствие на нитях трофобласта. Степень выраженности антигенов
системы HLA как I, так и II класса — непостоянна и зависит от воздей-
ствия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модифика-
ции иммунного ответа, к которым относят интерлейкины, интерферо-
ны, опухольнекротизирующий фактор, простагландины и др.
Одной из важнейших характеристик генов системы HLA является
их разнообразие и полиморфизм, т. е. существование в пределах каж-
дого локуса большого количества различных специфичностей HLA-
генов (или множественных аллельных вариантов), отличающихся меж-
ду собой по аминокислотным последовательностям, входящим в вари-
абельный участок ДНК, что определяет их полиморфизм. В настоящее
время описано более 40 специфичностей в локусе А, более 60 специ-
129
фичностей в локусе В и около 20 — в локусе С (R. Lechler, 1994). Кро-
ме того, показано, что некоторые специфичности (гены) имеют по не-
сколько аллельных вариантов. Так, например, HLA-A2 специфичность
имеет 12 аллелей, В35 — 6, а В27 — 7 аллелей. Наличие аллельного
полиморфизма HLA молекул лежит в основе строгой индивидуализа-
ции набора трансплантационных антигенов у каждого конкретного
человека, делая его неповторимым в этом плане.
Очень важным этапом в развитии учения о системе HLA и в пони-
мании функции молекул HLA класса I стали работы, в которых было
описано их тонкое строение.
На рис. 11 представлено схематическое изображение структуры
молекулы (антигена) HLA класса I (I. Roitt, 1994). По современным
представлениям, молекула HLA класса I является гетеродимером, со-
стоящим из тяжелой альфа-полипептидной цепи и нековалентно свя-
занной с ней легкой бета-полипептидной цепи.

Пептид, помещенный
в пептидсвязывающую
бороздку

сц-Домен а2-Домен

Антипараллельные
В-складки
а3-Домен
Участок связывания
с молекулой CD8

СООН (внутриплазма-
тический "хвост")

Рис. 11. Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса I

(объяснение в тексте).

130
 Альфа-цепи молекул класса I содержат приблизительно 340 амино-
кислотных остатков, которые формируют три внеклеточных домена
(альфа 1, альфа2, альфаЗ), одну трансмембранную часть и внутрицито-
плазматический "хвост". Они кодируются генами локусов А, В и С ком-
плекса HLA, расположенного на 6-ой хромосоме, и как упоминалось,
являются высокополиморфными. Бета-цепь молекулы класса I представ-
ляет собой бета-2-микроглобулин, который состоит из внеклеточного
домена, включающего 100 аминокислотных остатков, он кодируется
геном, расположенным на 15-ой хромосоме и является неполиморфным.
Серия работ, выполненная P. Bjorkman и др. (1987), впервые по-
зволила понять природу пространственного взаимодействия HLA-MO-
лекул и антигенных пептидов.
Оказалось, что взаимное расположение альфа 1- и альфа2-доменов
в молекуле HLA класса I создают некий "желоб", "карман", в форми-
ровании которого принимают участие две альфа-спирали — "стены"
и антипараллельные бета-складки — "дно"; эта структура получила
название "пептидсвязывающая бороздка". Определенная аминокислот-
ная последовательность этой бороздки служит своеобразным "якорем"
удержания в нем пептида. Именно таким образом HLA-молекула клас-
са I презентирует (представляет) специфический пептид для его даль-
нейшего распознавания альфа- и бета-цепями Т-клеточного антиген-
распознающего рецептора.
Как упоминалось выше, пептид представляет собой процессирован-
ный антиген (чужеродный или собственный), состоящий из неболь-
шого числа аминокислотных остатков. Так называемый линейный
пептид, который находится в пептидсвязывающей бороздке молеку-
лы HLA класса I, состоит всего из 4—9 аминокислотных остатков.
Несколько больше (до 20) их содержат пептиды, которые находятся в
"бороздках" молекул класса И. По сути дела пептид представляет со-
бой антигенную детерминанту — эпитоп. Сложный антиген может со-
держать сотни пептидов.
Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую
бороздку молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется
на поверхности клетки? Это стало понятным после обнаружения двух
новых локусов — LMP и ТАР, отнесенных к классу II (см. рис. 10).
Гены локуса LMP кодируют большой пептидазный комплекс, на-
званный протеасомой. Протеасома является внутриклеточным комп-
лексом, вовлеченным в протеолиз цитозольных белков, что обеспечи-
вает продукцию эндогенных пептидов (рис. 12).
В свою очередь, эти пептиды с помощью трансмембранных бел-
ков, которые контролируются генами локуса ТАР, доставляются в
131
 Молекула HLA класса I
вместе с пептидом на
поверхности клетки

Цитозоль

комплекс Гольджи
Эндогенные белки

Загрузка пептида и транспорт

Транспортные белки через комплекс Гольджи на
(ТАР-1.ТАР-2 мембрану клетки
Пептиды
Эндоплазматическая сеть
(ШГОШ
Протеосомаль- 4 /
ные ферменты I /
J
* Образование эндогенных Формирование (сборка) Синтез молекулы
пептидов с помощью про- молекулы HLA класса I HLA класса I
теосомальных ферментов

Рис. 12. Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса I (объяснение в тексте).
* В цитозоле, кроме эндогенных пептидов, образуются также некоторые экзогенные
пептиды, в частности вирусные.

эндоплазматическую сеть и там "загружаются" в пептидсвязывающую

бороздку антигенов системы HLA класса I, затем транспортируются
на поверхность клетки и далее представляются для распознавания пред-
шественникам Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров (CD8+ клетки).
Важно помнить, что к антигенам, подвергающимся воздействию про-
теасом, относятся не только собственные цитозольные белки, но и про-
дукты многих вирусных, бактериальных или протозойных патогенов,
которые индуцируют развитие клеточного ответа и созревание Т-лим-
фоцитов-киллеров (CD8+ клеток).
Таким образом, пептиды, презентируемые молекулами HLA клас-
са I, несут информацию о всех цитозольных эндогенных белках, как
нормальных, так и измененных либо в результате мутации, либо вслед-
ствие модификации вирусами, а также иными внутриклеточными па-
разитами. Поскольку "классические" антигены ГКГ класса I представ-
лены, как уже упоминалось, на всех клетках организма, становится
понятным насколько важен подобный цензорный механизм за изме-
132
ненными клетками организма, индуцирующий активацию цитотокси-
ческих Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ клетки).
Гены системы HLA класса II (см. рис. 10) расположены непосред-
ственно вблизи центромеры и включают несколько локусов, часть из
которых — DR, DP, DQ — можно отнести к "классическим", транс-.
плантационным или непосредственно принимающим участие в презен-
тации чужеродного антигена при его распознавании; другие же несут
хоть и чрезвычайно важную, но все же вспомогательную функцию.
Антигены, кодируемые генами системы HLA класса II локусов DR,
DP и DQ, экспрессируются, в противоположность молекулам HLA
класса I, не столь широко. Они обнаружены в норме лишь на В-лим-
фоцитах, макрофагах и дендритных клетках (т. е. на клетках, способ-
ных презентировать антиген). При воздействии таких цитокинов, как
гамма-интерферон, молекулы HLA класса II могут экспрессироваться
и на других клетках, например Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпи-
телиальных клетках.
Молекулы HLA класса II (рис. 13) несколько отличаются по струк-
туре от молекул HLA класса I. Являясь гетеродимерами, альфа- и бета-
Пептид, помещенный в пептид-
связывающую бороздку

а,-Домен
Р г Домен

Антипараллель-
ные |3-складки
,-Домен
Участок связывания
с молекулой CD4

' СООН (внутри- СООН

плазматический "хвост")
Рис. 13. Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса II
(объяснение в тексте).

133
цепи состоят приблизительно из 230 аминокислотных остатков, каж-
дая из которых формирует два внеклеточных домена (альфа 1 и аль-
фа2, бета1 и бета2), трансмембранную часть и внутриплазматический
"хвост"; бета-цепь является высокополиморфной. Молекулы HLA клас-
са II также имеют пептидсвязывающую бороздку, в формировании
которой принимают участие поровну альфа 1 и бета1 домены альфа- и
бета-полипептидных цепей: их альфа-спирали ("стены" бороздки) и ан-
типараллельные бета-складки ("дно" бороздки).
В пептидсвязывающих бороздках антигенов системы HLA класса II
также имеются пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит
принципиально иной внутриклеточный механизм. В этом случае пеп-
тиды происходят из экзогенных антигенов, поглощенных антигенпред-
ставляющими клетками с помощью, например, эндоцитоза (рис. 14).

Транспорт молекулы HLA класса II вместе с пептидом

на поверхность АПК для последующей презентации

Потеря ИЦ и загрузка пептида в освободившуюся пеп-

тидсвязывающую бороздку молекулы HLA класса II

Транспорт молекулы HLA класса II с ИЦ в эндо-

сомально-лизосомальный компартмент клетки

Фагоцитоз
экзогенного
антигена

Процессинг антигена Формирование Синтез мо-

лизосомальными ферментами молекулы HLA лекулы HLA
(образование экзогенных класса II с инвариант- класса II
пептидов) ной цепью (ИЦ)

Рис. 14. Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса II (объяснение в тексте).

После эндоцитоза чужеродный антиген подвергается деградации

(протеолизу) в ранних и поздних эндосомах (лизосомах), в результате
чего образуются пептиды. Однако "загрузка" этих пептидов в пептид-
связывающую бороздку молекул HLA класса II происходит не в эн-
доплазматической сети. Дело в том, что хотя сборка молекул HLA
класса II и происходит в эндоплазматической сети, но в этом компарт-
134
менте клетки указанные молекулы имеют дополнительную цепь, на-
званную инвариантной цепью (ИЦ), которая как бы "прикрывает" со-
бой пептидсвязывающую бороздку. Такой комплекс — молекулы HLA
класса II + инвариантная цепь — транспортируется через комплекс
Гольджи в эндосомальный компартмент клетки, где находится пеп-
тид, образовавшийся из чужеродного антигена. Здесь под влиянием
катепсинов В и D происходит разрушение инвариантной цепи и "за-
грузка" пептидов в открывшуюся пептидсвязывающую бороздку. На
следующем этапе образовавшийся комплекс — молекула HLA класса
II + пептид — транспортируется на поверхность клетки и представля-
ется для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам). Ак-
тивированные таким образом Т-лимфоциты-хелперы в свою очередь
участвуют в реализации иммунного ответа.
Говоря об основной роли молекул HLA класса I и II в реализации
иммунного ответа, следует подчеркнуть их необходимость для антиген-
ной активации Т-клеток. В отличие от В-клеток, которые непосредст-
венно распознают антиген за счет своих иммуноглобулиновых рецепто-
ров, Т-клетки могут распознавать его только в том случае, если анти-
ген в виде пептида экспрессирован на клеточной мембране в комплексе
с собственной HLA-молекулой — феномен HLA-рестрикции (ограни-
чение распознавания антигенных пептидов молекулами HLA; рис. 15).
Установлено, что субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+
клетки) распознают чужеродный пептид, который презентируется мо-
лекулами HLA класса II, а субпопуляция Т-лимфоцитов-киллеров/суп-
рессоров (CD8+ клетки) распознает пептид, который презентируется
молекулами HLA класса I (поэтому говорят, что функция Т-хелперов
ограничена (рестриктирована) молекулами HLA класса II, а функция
Т-киллеров/супрессоров — молекулами HLA класса I). Доказано, что
структуры CD4 и CD8, имеющиеся на Т-хелперах и Т-киллерах/суп-
рессорах соответственно, представляют собой дополнительные, адге-
зивные, молекулы, которые стабилизируют присоединение Т-клеток
хелперов и киллеров к антигенпредставляющим клеткам с помощью
специфического взаимодействия с неполиморфными частями соответ-
ственно молекул HLA класса II (бета2-домен) и класса I (альфаЗ-до-
мен). Они специфически распознают аутологичные молекулы ГКГ и
как бы "удерживают" вместе антигенпредставляющую клетку и Т-лим-
фоцит, обеспечивая тем самым достаточный контакт клеток в процес-
се распознавания. Кроме того, CD4 и CD8 молекулы относятся к так
называемым костимуляционным молекулам, способствуя трансдукции
сигнала внутрь Т-лимфоцита. Еще одним важным костимуляционным
сигналом для активации Т-лимфоцита является взаимодействие его ре-

135
 Т-лимфоцит Т-лимфоцит
киллер/супрессор хелпер СР4+клетка
CDe+клетка
Сп

Рис. 15. Феномен HLA-рестрикции:

АГ-РР — антигенраспознающий рецептор.

цептора CD28 с белками на поверхности антигенпредставляющей клет-

ки, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого
взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в
результате чего происходит его активация. Без костимуляционных
сигналов активация Т-лимфоцитов не наступит; возможна его гибель
по механизмам апоптоза.
В табл. 5 приведена краткая сравнительная характеристика анти-
генов (молекул) системы HLA классов I и II.
Важным является также возможность изменения степени экспрес-
сии молекул HLA. Установлено, что молекулы класса И, имеющиеся в
норме только на антигенпредставляющих клетках, могут индуциро-
ваться на многих (если не на всех) клетках под влиянием инкубации с
гамма-интерфероном, который включает транскрипцию генов II класса
в этих клетках. Кроме того, обработка гамма-интерфероном клеток,
на которых обычно обнаруживаются молекулы HLA класса II, будет
усиливать их экспрессию, тогда как простагландин Е будет снижать
этот эффект. Отсюда следует, что количественная и качественная экс-
прессия молекул HLA классов I и II может критически зависеть от
различных регуляторных механизмов, которые способны ее как уси-
ливать, так и ослаблять. Это обстоятельство имеет важное значение.
136
 Таблица 5. Краткая характеристика классических антигенов системы HLA
класса I и II
Характеристика Класс I Класс II
Генетические локусы HLA —А, В, С HLA — DP, DQ, DR
Распределение в тканях Все ядросодержащие В-лимфоциты, моноциты- -
клетки макрофаги, дендритные клет-
ки, активированные Т-лимфо-
циты, эпителиальные и эндо-
телиальные клетки
Участие в презентации Для Т-киллеров Для Т-хелперов (CD4+)
пептидов для Т-клеток (CD8+)
Связывание с поверхност- С молекулой CD8 С молекулой CD4
ными молекулами Т-кле-
ток

Так, клетки, являющиеся в норме класс-П-негативными, в присутствии

гамма-интерферона (продуцируемого активированными Т-клетками-
хелперами) могут становиться класс-И-позитивными и приобретать
способность индуцировать антигенспецифический ответ. Поскольку
степень Т-клеточной активации (до определенного предела) прямо
пропорциональна концентрации HLA-молекул, количественные вариа-
ции в экспрессии молекул HLAI и II классов могут оказывать иммуно-
регуляторное воздействие, усиливая (или ослабляя) иммунный ответ.
Гены системы HLA класса III (см. рис. 10) занимают на 6-ой хро-
мосоме промежуточное положение между генами класса I и класса II.
Они не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их
продукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций.
Одним из генов системы HLA класса III, привлекающих наиболь-
шее внимание, является ген CYP21, основной функцией которого яв-
ляется контроль активности ферментов цитохрома Р450. Дефект это-
го гена приводит к развитию синдрома конгенетальной адреналовой
гиперплазии, частота которой составляет в популяции европеоидов
1/10000. "Нормально" функцию ферментов кодирует ген CYP21; то-
гда как CYP21P является псевдогеном.
Гены С4 (С4А и С4В) кодируют 4-й компонент комплемента.
В популяции европеоидов наличие "С4А нулевой аллели" в боль-
шинстве случаев ассоциировано с предрасположенностью к систем-
ной красной волчанке и другой аутоиммунной патологии. Что каса-
ется ассоциации системной красной волчанки с HLA гаплотипом (со-
вокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то
наиболее сильная связь с предрасположенностью к системной крас-
ной волчанке установлена для гаплотипа HLA-A1, В8, Cw4, DR3.
Ген В (Bf) функционирует в значительной степени совместно с ге-
137
ном С2, принимая участие в "запуске" альтернативного пути актива-
ции. Дефицит гена В описан только в гетерозиготе. В гомозиготе де-
фицит этого гена не описан и, по-видимому, является летальным.
Дефицит С2 является наиболее частой формой недостаточности си-
стемы комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиготе
1:10000). У 40% больных системной красной волчанкой обнаружен
дефицит С2.
Следующим после локуса С2 в сторону от центромеры является
локус генов теплового шока 70 (HSP70). Белковые продукты этих ге-
нов обладают протективной функцией при развитии так называемого
клеточного стресса (повышение температуры тела, изменение рН и ос-
мотичности внутри- и внеклеточной среды). Не исключено, что про-
дукты этих генов могут обусловливать ассоциацию определенных ал-
лельных вариантов HLA-генов с заболеваниями человека.
Крайним в сторону теломеры среди генов системы HLA класса III
является локус опухолънекротизирующего фактора (TNF), состоящий
из двух генов А и В, которые кодируют ОНФ-адьфа и ОНФ-бета. Оба
белка секретируются активированными макрофагами и Т-лимфоци-
тами и оказывают плейотропное действие на различные типы клеток,
включая различные субпопуляции лимфоцитов, нейтрофилы и эндо-
телиоциты сосудов.
Указанные механизмы действия белков ОНФ, а также их влияние
на воспалительный процесс, опосредованный ими цитолитический и
цитотоксический эффект против раковых клеток, обеспечивает важ-
нейшую биологическую функцию ОНФ. Помимо этого, белки ОНФ
участвуют в регуляции экспрессии антигенов HLA класса I на эндоте-
лии сосудов, что свидетельствует об участии ОНФ в развитии аутоим-
мунной патологии и реакции отторжения трансплантации.
HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, что означает оди-
наковое проявление у гибридов аллоантигенов, определяемых обоими
родительскими аллелями данного локуса. Поскольку каждый инди-
видуум получает от своих родителей по одной хромосоме, у человека
имеется два гаплотипа, которые в совокупности составляют генотип.
Антигены, выявленные при изучении клеток конкретного челове-
ка, составляют его фенотип; такое лабораторное обследование назы-
вают фенотипированием. В отличие от фенотипа в генотипе известна
последовательность расположения генов на хромосоме. Генотип (два
гаплотипа) может быть определен с помощью семейных исследований,
при которых выявляются фенотипы родителей и детей (родные сестры
и братья — сибсы). Таким образом, определяя фенотипы членов се-
мьи, можно установить гаплотипы.
138
 Для решения важных вопросов, связанных с изучением ГКГ чело-
века, организуются и проводятся Международные рабочие совещания
(Международные воркшопы). Решение об упорядочении специфично-
стей, особенно об отмене "w", принимается при корреляции всех дан-
ных рабочего совещания (результатов исследований локальных лабо-
раторий, с одной стороны, и данных, полученных при окончательном
компьютерном анализе, — с другой).
Эксперименты на животных, а также результаты, полученные преж-
де всего после пересадки аллогенных органов, показали, что в целом
млекопитающие по способности развивать иммунный ответ на кон-
кретный антиген делятся условно на три группы: 1) респондеры
(to respond — отвечать), развивающие сильную иммунную реакцию;
2) нонреспондеры — реагирующие на тот же антиген слабо; 3) часть
популяции, реагирующих средне. Было высказано предположение о
существовании гена иммунного ответа (Ir — Immune response), кото-
рый предопределяет индивидуальную специфику иммунного реагиро-
вания. Действительно, в 1972 г. McDevitt и соавт. сообщили о том, что
им удалось картировать ген иммунного ответа у мышей именно в
области ГКГ. Попытки обнаружить Ir-ген у человека пока не увенча-
лись успехом. Вместе с тем, достижения фундаментальной иммуноло-
гии последних лет позволили сформировать представление об 1г-гене
у человека, как о некой интегральной функции, в которой принимают
участие "главные действующие лица" процесса распознавания: чуже-
родный пептид, молекулы HLA класса I и II и Т-клеточный антиген-
распознающий рецептор. R. Lechler (1994) описывает участие упомя-
нутых структур в реализации интегральной функции иммунного рас-
познавания следующим образом:
В о - п е р в ы х , необходимо, чтобы антигенпредставляющая клетка
могла "сделать" оптимальное количество пептидов из чужеродного
антигенного материала, а ее пептидсвязывающие бороздки смогли свя-
зать эти пептиды; этот этап назван селекцией антигенных детерминант.
В о - в т о р ы х , необходимо, чтобы иммунная система конкретного
человека имела достаточный репертуар Т-лимфоцитов с антигенрас-
познающим рецептором, способным распознать чужеродный пептид.
Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют, (т. е. имеют место "дыры" в
репертуаре Т-лимфоцитов), то создаются условия, при которых иммун-
ная система не способна распознать некоторые экзогенные антигены.
В-третьих, предполагается, что на конечном этапе распознава-
ния включаются (с помощью все того же пептида) разные механизмы,
приводящие в одном случае к индукции иммунного ответа, а в дру-
гом — к его супрессии.
139
 На практике это подтверждается доказательством существования
двух субпопуляций Т-хелперов: 1-го и 2-го типов. Т-хелперы 1-го типа,
продуцируя ИЛ-2, гамма-интерферон, индуцируют клеточный ответ,
реализуемый специфическими Т-киллерами (CD8+ клетками). Т-Хел-
перы 2-го типа индуцируют гуморальный ответ за счет продукции
ИЛ-4, ИЛ-5. Интенсивность и клеточного, и гуморального ответа на-
ходится под контролем супрессорного цитокина— ИЛ-10, который
продуцируется Т-хелперами 2-го типа. По какому "сценарию" будет
развиваться иммунный ответ зависит от многих факторов, большин-
ство из которых пока неизвестно.
Еще раз подчеркнем, что информацию об антигене, представляе-
мую молекулами HLA класса I, "считывают" Т-лимфоциты-киллеры
(CD8+ клетки), а молекулами HLA класса II — Т-лимфоциты-хелпе-
ры (CD4+ клетки).
Весьма важно помнить, что "считывание" информации об антиге-
не Т-лимфоцитами (как CD8+, так и CD4+) возможно лишь в том слу-
чае, если она представляется им аутологичными HLA-молекулами. Эта
закономерность составляет основное правило иммунного распозна-
вания и сущность феномена HLA-рестрикции (т.е. ограничения функ-
ции распознавания собственными молекулами гистосовместимости).
За открытие феномена HLA-рестрикции была присуждена Нобелев-
ская премия американским ученым Дохерти и Цинкернагель.

12.1. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ HLA С

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ЗАБОЛЕВАНИЯМ
Изучение связей HLA-системы с некоторыми заболеваниями (табл. 6)
имеет важное значение для эпидемиологии, нозологии, диагностики,
прогноза и лечения.
История исследования связи антигенов системы HLA с некоторы-
ми заболеваниями включает два этапа. Первый состоит из исследова-
ний связи между локусами А и В и болезнями. Сейчас можно считать
доказанным, что антигены локуса В чаще связаны с предрасположен-
ностью к заболеваниям. Второй этап включает изучение связей забо-
леваний с антигенами DR-локуса. Отмечено, что при многих изучен-
ных ранее болезнях связь с локусом DR более высока, чем ранее выяв-
ленная для локусов А и В.
Для объяснения механизмов включения продуктов HLA-комплек-
са в патогенез заболеваний выдвинуто несколько гипотез.
1. Рецепторная гипотеза, согласно которой определенные антиге-
ны системы HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими
140
 Таблица 6. HLA-зависимые болезни
(по Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавт., 1996; Menard, EI-Aminl, 1996)

Заболевание Антиген, на который развивается HLA

иммунный ответ
Целиакия Альфа-глиадин DR3; DR7
Синдром Гудпасчера Коллаген базальной мембраны DR2
клубочков почки
Болезнь Грейвса Тиротропиновый рецептор DR3; DR5
Зоб Хашимото Тироглобулин DR3; DR5
Инсулинзависимый сахар- Декарбоксилаза глутаминовой ки- DR3; DR4
ный диабет слоты (ДГК-65 и ДГК-67); инсули-
новый рецептор; тирозин-фосфа-
таза IA-2 альфа и lA-2 бета
Рассеянный склероз Основный белок миелина DR3; DR4
Тяжелая миастения Рецептор к ацетилхолину DR3
Болезнь Бехтерева Неизвестен В27
Синдром Рейтера Неизвестен В27
Пернициозная анемия (ане- Н+/К+-АТФаза; внутренний DR5
мия Аддисона-Бирмера) фактор
Нарколепсия Неизвестен DR2;(DRwl5)
Системная склеродермия ДНК-топоизомераза; РНК-поли- DR5
(прогрессирующий систем- мераза
ный склероз)
Псориаз вульгарный Неизвестен DR7
Ревматоидный артрит Fc-фрагмент Ig; коллаген; каль- DR7; DR21
пастатин
Ювенильный ревматоид- Fc-фрагмент Ig; коллаген DR5
ный артрит
Системная красная волчанка Двухспиральная ДНК DR3; DR2
Витилиго Тирозиназа DR4
Герпетиформный дерматит Неизвестен DR3
(Дюринга болезнь)
Пузырчатка обыкновенная "Ре — V антигенный комплекс" DR4; DRw6

их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много

свидетельств в свою пользу,, однако есть аргументы и против. Напри-
мер, при таком заболевании, явно вирусной этиологии, как полио-
миелит, а также при инфекционном мононуклеозе, достоверной кор-
реляции с антигенами системы HLA не обнаруживается.
2. Гипотеза молекулярной "мимикрии", заключающаяся в том, что
некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности,
идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина. Поэтому раз-
вивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с чем
распознавание не происходит, развивается заболевание.
3. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего,
антигена (altered self), согласно которой модифицированный аутоло-
141
гичныи антиген распознается иммунной системой как чужеродный
(non-self), что приводит к срыву толерантности.
4. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположен-
ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,
наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опос-
редованной Т-лимфоцитами).
5. Гипотеза о влиянии "неклассических" HLA-генов, картирующихся
в пределах ГКГ. Например гены HSP, ОНФ, недостаточность С4а и
С2 ассоциируется с СКВ и пиогенной инфекцией.
Не исключено, что болезни, ассоциирующиеся с повышенной час-
тотой какого-либо одного антигена HLA-системы, имеют общие эти-
ологические и патогенетические механизмы развития. Это подтверж-
дает данные I. Bodmer (1980), который обнаружил связь аутоиммунных
заболеваний с аллелями DR2-DR3-DR4. То же можно сказать и о раз-
личных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов (бо-
лезнь Бехтерева, синдром Рейтера, ревматоидный артрит), которые
также имеют общий генетический маркер — антиген HLA-B27. На ос-
новании данных литературы и наших исследований можно заключить,
что у лиц с определенным HLA-фенотипом имеется предрасположен-
ность к тому или иному заболеванию, либо к группе таковых. Нельзя
утверждать, что HLA-система является единственной, обусловливаю-
щей повышенный риск к заболеваниям. Не исключено, что дальнейшие
исследования приведут к открытию других систем и факторов риска.

12.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-ФЕНОТИПА

На мембране клеток организма присутствуют продукты генов всех

локусов, размещенных на обеих нитях 6-й хромосомы. Это означает,
что HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, т. е. одну хро-
мосому ребенок наследует от матери, а другую — от отца. Как уже
упоминалось, совокупность генов, расположенных на одной хромосо-
ме, составляет гаплотип. Таким образом, у человека два гаплотипа и
каждая клетка организма несет на себе диплоидный набор антигенов
системы HLA, один из которых кодируется HLA-генами матери, а дру-
г о й — отца. Исключение составляют половые клетки (яйцеклетка и
сперматозоид), каждая из которых содержит в своем ядре только по
одному гаплотипу.
Антигены гистосовместимости, выявляемые на клетках конкретного
человека, составляют HLA-фенотип. Для его определения необходимо
произвести фенотипирование клеток индивида. Как правило, "типи-
руются" лимфоциты периферической крови. В данном случае не из-
142
вестно, какие именно HLA-антигены каким из двух гаплотипов роди-
телей кодируются. Чтобы это определить, необходимо произвести
типирование родителей, после чего можно установить гаплотипы об-
следуемого и, соответственно, его генотип — последовательность рас-
положения генов на хромосоме. На практике HLA-фенотип записы-
вают, соблюдая числовой порядок HLA-антигенов, согласно номенк-
латуре. Например:
HLA-фенотип субъекта — А 1,2; В5,12; DR2,5; DQ3,4.
В данном случае можно предположить 100 вариантов гаплотипов
родителей, 50 из которых принадлежат матери, а 50 — отцу. Опреде-
лить их, как уже указывалось, можно только посредством типирования.
Если в результате типирования определяется только один антиген
по какому-либо локусу, то это является следствием гомозиготности
индивида по данному гену. Следовательно, от отца и матери унасле-
дована аллель одинаковой специфичности.
До настоящего времени в большинстве лабораторий HLA-A, В, С
и DR-антигены определяют при помощи серологических методов, в ча-
стности, лимфоцитотоксического теста. Этот тест основан на способ-
ности анти-НЬА-антител в присутствии комплемента разрушать лим-
фоциты, несущие соответствующие антигенные детерминанты. Гибель
клеток демонстрируется при помощи добавления трипанового синего.
При этом мертвые поврежденные клетки окрашиваются, и под микро-
скопом учитывается их количество. Применяется также микрометод,
являющийся модификацией лимфоцитотоксического теста. Для его по-
становки используют всего лишь 1 мкл типирующих сывороток, а так-
же небольшое количество клеток. Микролимфоцитотоксический тест
является стандартным и используется во всех типирующих лаборато-
риях мира. Набор типирующих сывороток (типирующая панель) созда-
ется в результате кропотливых исследований из образцов сывороток,
содержащих анти-НЬА-антитела. Эти антитела могут индуцировать-
ся во время беременности, при гемотрансфузиях, а также в результате
пересадки аллотрансплантатов. Основными продуцентами типирую-
щих сывороток являются многорожавшие женщины, которые иммуни-
зируются HLA-продуктами мужа во время вынашивания плода.
Представления о строении системы HLA развивались и развива-
ются в течение всего периода ее изучения, однако за последние годы
произошел качественный скачок в развитии этой проблемы. Ранее,
когда основным объектом исследования служили только антигены
системы HLA, представления о комплексе генов HLA могли форми-
роваться в основном на анализе косвенных данных, включающих изу-
чение антигенов системы HLA в популяциях, семейном анализе, реак-
143
циях, субстратом которых были HLA-антигены. Теперь, благодаря
развитию молекулярной генетики и иммунохимии, появилась возмож-
ность не только проводить тонкий анализ HLA-антигенов, но и изучить
сами гены HLA. Особый прогресс в этом направлении был достигнут
после открытия и внедрения в исследования в области изучения систе-
мы HLA метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющего
анализировать необходимые для исследований участки ДНК, что, в
свою очередь, открыло широкие возможности для быстрого и точно-
го анализа молекулярного полиморфизма HLA.
Реакция амплификации ДНК in vitro основана на способности моле-
кул нуклеотидтрифосфатов в присутствии ДНК-полимеразы при со-
ответствующих условиях (рН, ионная сила раствора, температура)
образовывать на матрице (одноцепочечной ДНК) комплементарную
цепь. Необходимым условием синтеза является наличие праймера —
олигонуклеотида, который синтезируется искусственно.
Для повышения точности реакции и увеличения чувствительности,
как правило, используют пару праймеров. Управление ходом реак-
ции идет с помощью изменения температурных условий. При опреде-
ленной температуре (зависит от нуклеотидного состава ДНК) идет
расхождение двойной цепи Д Н К — п л а в л е н и е . Снижение темпера-
туры приводит к обратному процессу — соединению комплементар-
ных цепей — о т ж и г у . При избытке праймеров в растворе вероятность
отжига на ДНК-матрице праймера гораздо выше, чем присоединение
полной цепи. И, поскольку праймер меньше матрицы, начинается ак-
тивное достраивание (синтез) комплементарной цепи. Скорость дост-
ройки достигает нескольких сотен (иногда более тысячи) нуклеотидов
в секунду. Таким образом, в конце цикла имеется удвоенный набор
ДНК (точнее не всей ДНК, а участка, ограниченного праймерами).
Снова повышается температура — плавление — отжиг — синтез — и
в растворе уже 4 копии исходной матрицы. Количество копий (ампли-
фикатов) растет в геометрической прогрессии, и после 30—40 циклов
в растворе находится от 10 млн до 10 млрд копий исходной матрицы.
Причем, поскольку имеется пара праймеров, амплификаты будут стро-
го определенного размера. Такое количество ДНК можно визуально
обнаружить, например, при электрофорезе на агарозном геле с бро-
мидом этидия.
Существует несколько методик проведения полимеразной цепной
реакции.
SSO (sequence specific oligonucleotide) — неспецифическая амплифи-
кация исследуемого участка (локуса) ДНК с последующей специфи-
ческой гибридизацией с мечеными ДНК-зондами.
144
 RFLP (restriction fragment length polymorphism) — неспецифическая
амплификация с последующим переваром продуктов амплификации
набором рестриктаз. По длине полученных продуктов судят о нуклео-
тидном составе.
SSCP (single-strand conformation polymorphism) —различие аллелей
по электрофоретической подвижности одноцепочечных фрагментов
ДНК, обусловленной характерными элементами вторичной структуры.
SSP (sequence specific primer) — наиболее распространенная и тех-
нически простая методика, когда каждому аллельному варианту либо
группе аллелей соответствует своя пара праймеров. Разработана но-
вая модификация этой методики — MSSP (mixture of sequence specific
primer) — позволяющая за счет более рационального выбора прайме-
ров и режимов амплификации выявить сразу несколько специфично-
стей, используя одну пробирку и одну дорожку на геле. Длительность
определения — около 2,5—3 ч.
Как было сказано выше, для выявления классических антигенов
системы HLA локусов А, В, С и DR используется серологическая ре-
акция микролимфоцитотоксичности, в которой применяются специ-
альные антисыворотки, содержащие антитела к указанным антигенам.
Молекулярное же типирование позволяет с помощью метода ПЦР
выявлять различные аллели HLA на уровне ДНК. Это дает возмож-
ность выявлять те аллели генов HLA класса II, которые трудно выяв-
ляются с помощью серологического типирования, либо вовсе не вы-
являются. Так, например, с помощью серологической техники в локу-
се DR выявлено 14 антигенов, а с помощью ДНК-типирования — более
100 аллелей.
Установление новых, реально функционирующих аллелей застави-
ло пересмотреть ранее существовавшую номенклатуру HLA, и теперь
принято четырехзначное обозначение (например А0101 вместо А1). В
тех же случаях, когда установлено несколько аллелей, которые по пре-
жним представлениям кодировали различные субтипы одного анти-
гена (например в HLA-A2 было установлено 12 таких субтипов), то
теперь их обозначают как различные аллели, имеющие общие первые
цифры. Например от HLA0201 до HLA0212 или от HLAB2701 до
HLAB2707.
Вышесказанное прямо относится только к классу I HLA, где поли-
морфной является только одна цепь. В классе II из-за возможного по-
лиморфизма как бета, так и альфа генов, установленные аллели обо-
значают в зависимости от цепи, несущей вариабельный участок ДНК,
определяющий специфичности, например DQA1-0501 и DQB1-0501.
В настоящее время селекция донора и реципиента по HLA-антиге-
145
нам с использованием ДНК-типирования стала рутинным методом в
типирующих лабораториях трансплантационных центров. Данные
последних лет показывают, что выживаемость трупного почечного
аллотрансплантата в течение 1 года при подборе пары донор-реципи-
ент с помощью ДНК-типирования составила 90%. В то же время при
подборе пары с помощью серологического типирования эта же цифра
оказалась равной 68%.
Не менее важным является определение HLA-фенотипа с помощью
ДНК-типирования при решении вопроса о спорном отцовстве. В этом
довольно ответственном и деликатном вопросе использование ПЦР
также повышает точность анализа.
Наконец, немаловажным является практическое применение ПЦР
для идентификации ДНК микроорганизмов при проведении диагно-
стики инфекционной патологии. Опыт, накопленный за последнее вре-
мя, показывает огромные перспективы использования ПЦР в этой
области.
 Часть вторая
ИММУНОПАТОЛОГИЯ

Раздел I
КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
В первой части настоящей книги рассматривались общие вопросы
иммунологии, строения и функции иммунной системы в условиях нор-
мы. Становление клинической иммунологии, или иммунопатологии,
как самостоятельной дисциплины явилось результатом понимания
возможной роли нарушений нормальной деятельности иммунной си-
стемы в возникновении различного рода заболеваний и, что особенно
важно, возможности коррекции этих нарушений.
Таким образом, иммунопатология — это область иммунологии, изу-
чающая патологические процессы и заболевания, в патогенезе которых
принимают участие иммунные механизмы.
Болезни, обусловленные патологией иммунной системы, можно
разделить на следующие группы:
1. Болезни, обусловленные снижением функции иммунной системы —
иммунодефициты: а) первичные; б) вторичные;
2. Болезни, обусловленные особенностями реагирования иммунной
системы: а) аутоиммунные; б) аллергические;
3. Инфекции иммунной системы с непосредственной локализацией
возбудителя в лимфоцитах: а) СПИД; б) инфекционный мононуклеоз;
4. Опухоли иммунной системы: а) лимфогранулематоз; б) лимфома;
в) лимфосаркома;
5. Болезни иммунных комплексов;
6. Трансплантационная болезнь;
1. Иммунопатология репродукции;
8. Иммунопатология опухолей.

147
 Глава 13

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Первичные иммунодефицита — это нарушения в иммунной систе-
ме, с которыми человек рождается. Они чаще всего проявляются в пер-
вые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возника-
ют в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых. Больные с
тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в
детском возрасте. При умеренных и легких клинических проявлениях
первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого воз-
раста. Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммуно-
дефицита прогноз неблагоприятный.
Таким образом, первичные иммунодефициты — это нарушения, свя-
занные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, ко-
торые рано или поздно приводят к тем или иным клиническим прояв-
лениям. Сегодня в Международной классификации болезней четко
выделены в качестве нозологических единиц 36 первичных иммуноде-
фицитов. Вместе с тем, по данным литературы, их описано около 80, и
для многих из них определен молекулярно-генетический дефект, ле-
жащий в основе нарушения функции иммунной системы. Это очень
важный момент с точки зрения верификации диагноза и прогнозиро-
вания заболевания на этапе эмбрионального развития.
Ниже приведена упрощенная классификация первичных иммуно-
дефицитов, основанная-на структурной локализации дефекта в том
или ином звене системы иммунитета.

Классификация первичных иммунодефицитов

I. Дефицит гуморального иммунитета:
1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия
(Брутона);
2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-
погаммаглобулинемия);
3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный им-
мунологический старт);
4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобу-
линемия);
II. Дефицит клеточного звена иммунитета:
1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса);
2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.
III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты:
148
 1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит: а) Х-сцепленный;
б) аутосомно-рецессивный;
2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи — Бар);
3. Синдром Вискотта — Олдрича;
4. Имунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М
(сцепленный с Х-хромосомой);
5. Иммунодефицит с карликовостью.
IV. Дефицит системы фагоцитов:
1. Хронический гранулематоз;
2. Синдром Чедиака — Стейнбринка — Хигаси;
3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);
4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.
V. Дефицит системы комплемента.
Врожденный ангионевротический отек.

13.1. ДЕФИЦИТ ГУМОРАЛЬНОГО (В-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет 50—70% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия
(Брутона).
Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни всех Ig.
Дефект цитоплазматической тирозинкиназы (семейство Scr) — транс-
дуктора сигнала в ядро В-клетки для его активации и превращения в
плазматическую клетку.
Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3 — 22(b+k).
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими
гнойными инфекционными заболеваниями легких, приносовых пазух,
среднего уха, кожи, центральной нервной системы — синуситом, пнев-
монией, менингитом, отитом, вызванными Streptococcus, Haemophilus,
Staphilococcus, Pseudomonas и др. Начало заболевания, как правило,
регистрируется на 5—9-м месяце жизни, когда материнский IgG пере-
стает защищать организм ребенка.
Заболевание встречается редко (1:50000), имеет рецессивный тип
наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчи-
ки; при сборе семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли
подобных заболеваний у представителей мужской линии.
Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами. Важный ди-
агностический симптом — лимфатические узлы, селезенка, печень не
реагируют увеличением на воспалительный процесс. Возможно раз-
витие вялотекущего артрита, аллергических реакций на антибиотики,
149
медленно прогрессирующих неврологических заболеваний; злокаче-
ственной лимфомы.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) очень низ-
кие уровни всех классов Ig (G, M, A, D и Е); 2) отсутствие циркулиру-
ющих В-лимфоцитов; 3) отсутствие терминальных центров и плазма-
тических клеток в лимфатических узлах; 4) отсутствие или гипопла-
зию миндалин; 5) сохранную функцию Т-лимфоцитов.
При этом заболевании выявляются пре-В-клетки, но они не спо-
собны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты вследствие мута-
ции гена тирозинкиназы — важного белка, участвующего в трансдук-
ции сигнала при созревании В-лимфоцита.
Лечение. Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами
для внутривенного введения (ВИГ) в дозе 200—600 мг/кг массы тела в
месяц. Контроль эффективности — уровень IgG не менее 3 г/л. Анти-
бактериальная терапия.
2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-
погаммаглобулинемия).
Специфический дефект. Снижение уровня IgM, IgA, IgG. Количест-
во В-лимфоцитов в норме или несколько снижено. Дефицит антитело-
образования. Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов.
Локализация дефекта в хромосоме: 6р21.3.
Клинические особенности. По клинической картине очень напоми-
нает гипогаммаглобулинемию Брутона (рецидивирующая пиогенная
инфекция легких), однако основное отличие состоит в том, что нача-
ло заболевания отмечается не в детском возрасте, а, как правило, на
15—35-м году жизни. Наблюдаются болезни желудка и кишок. Боле-
ют представители обоего пола.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) нормальное
или несколько сниженное содержание циркулирующих В-лимфоцитов;
2) снижение синтеза и/или секреции иммуноглобулинов, что проявля-
ется снижением уровня сывороточных Ig; 3) Т-клеточное звено, как
правило, сохранное, однако в некоторых случаях отмечается сниже-
ние уровня Т-хелперов и повышение уровня Т-супрессоров.
В 25—30% случаев отмечаются следующие дополнительные симп-
томы: 1) мальабсорбция с частым нарушением всасывания цианкоба-
ламина (витамина В,,); 2) наличие лямблиоза; 3) непереносимость лак-
тозы; 4) аномалии ворсинок тонкой кишки.
У больных с общей вариабельной гипоиммуноглобулинемией час-
то развивается аутоиммунная патология.
Лечение симптоматическое. Внутривенное введение иммуноглобу-
лина — 200—400 мг/кг массы тела 1 раз в Ъ^А недели; антибактери-
150
альные препараты. Имеются данные об эффективности применения
миелопида.
3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (т. н. медленный
иммунологический старт).
Специфический дефект: низкие уровни Ig.
Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,
в семьях — часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3—5 месяцев
до 2—4 лет. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще все-
го 5—6-месячный) ребенок внезапно, без видимых причин начинает
болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почки, дыхатель-
ных путей. Обусловлено это тем, что материнский IgG, который ребе-
нок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизиро-
вался, а продукция собственного IgG "запаздывает". Такое "естествен-
ное иммунодефицитное состояние" встречается у 5—8% грудных детей
и обычно проходит к 1,5—4 годам. Характерно наличие неизменен-
ных лимфатических узлов и миндалин.
Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия ВИГ.
4. Избирательный (селективный) дефицит иммуноглобулинов (дис-
гаммаглобулинемия).
Специфический дефект: снижение уровня Ig.
Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в
сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig
при нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего
встречается селективный дефицит IgA (1:500—700 человек) и редко
IgG и IgM.
Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при сни-
жении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.
Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно, од-
нако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если
сочетается с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто на-
блюдается развитие аллергических заболеваний, аутоиммунной пато-
логии, рецидивирующей инфекционной патологии верхних дыхатель-
ных путей, хронической патологии органов пищеварительного трак-
та, злокачественных новообразований.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA
при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или по-
вышенный уровень сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов
в пределах нормы; 4) снижение количества Т-хелперов и повышение
Т-супрессоров у некоторых больных. Причина этого иммунодефи-
цита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG
на IgA.
151
 Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная те-
рапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов. При этом сле-
дует соблюдать осторожность из-за возможности развития анафилак-
тического шока, так как у таких больных могут продуцироваться анти-
IgA-антитела. Для заместительной терапии в таких случаях следует
использовать препараты, не содержащие IgA. Имеются данные об эф-
фективности миелопида.
Во всех случаях назначения заместительной терапии внутривенным
иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:
1. Доза препарата — 200—400 мг/кг массы тела при частоте введе-
ния 1 раз в 3—4 недели.
2. Контроль достаточности дозы — уровень IgG в периферической
крови больного должен быть не ниже 3 г/л.
3. Заместительное лечение должно быть длительным.

13.2. ДЕФИЦИТ КЛЕТОЧНОГО (Т-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет 5—10% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Синдром Ди Джоржи (пню-, аплазия тимуса).
Специфический дефект. Дисэмбриогенез: нарушение развития ти-
муса, щитовидной и паращитовидных желез. Снижение количества и
функции Т-лимфоцитов. Снижение способности продуцировать анти-
тела при нормальном количестве В-лимфоцитов.
Локализация дефекта в хромосоме: 22qII.
Клинические особенности. Синдром Ди Джорджи характеризуется,
прежде всего, глубоким нарушением функции Т-лимфоцитов, что про-
является рецидивирующими вирусными, паразитарными, некоторыми
бактериальными инфекциями и микозами. Однако уровень сывороточ-
ных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. Характерно так-
же наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез —
гипопаратиреоидизм. Снижение уровня ионов кальция сопровождается
развитием судорог — одного из самых ранних симптомов заболевания.
При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица —
неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонго-
лоидный разрез глаз. Такие дети могут давать необычные, вплоть до
смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуирован-
ными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ.
Зачастую у ребенка имеются и другие пороки развития: атрезия
пищевода, недоразвитие почек и мочеточников, полых вен. Могут на-
блюдаться психические отклонения.
152
 При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) лимфоцито-
пению; 2) снижение количества и пролиферативной активности Т-лим-
фоцитов; 3) снижение кожных реакций гиперчувствительности замед-
ленного типа. Уровень Ig в сыворотке крови в пределах нормы, одна-
ко способность продуцировать антитела на определенные антигены
снижена из-за отсутствия Т-хелперов. Количество В-лимфоцитов в
пределах нормы.
Лечение. Используются пересадка тимуса; введение гормонов ти-
муса с заместительной целью; симптоматическая терапия. Согласно
имеющимся наблюдениям, если ребенок дожил до пятилетнего возра-
ста, то проявления синдрома Ди Джорджи постепенно нивелируются.
2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.
Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на
Candida- антиген. Гуморальный ответ не нарушен.
Клинические особенности. Характеризуется хроническим поражени-
ем кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, выз-
ванным Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный де-
фект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального коли-
чества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на
фитогемагглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лим-
фоцитов активироваться и продуцировать лимфокины (в частности,
фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) в присутствии анти-
гена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть
не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа
на антиген Candida также отрицательны. Вместе с тем, гуморальный
ответ на антиген Candida не нарушен. Характерны аутоиммунные эн-
докринные заболевания.
В лечении используют симптоматическую противомикозную те-
рапию. Есть указания на применение трансфер-фактора и пересадки
тимуса.

13.3. КОМБИНИРОВАННЫЕ Т- И В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Ч а с т о т а — 10—25% общего количества первичных иммунодефи-

цитов.
1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит.
1.1. Х-сцепленный тип.
Специфический дефект. Нарушение дифференцировки стволовой
клетки в В- и Т-лимфоциты. Дефект гамма-цепи рецептора к ИЛ-2 на
Т-лимфоцитах. Гамма-цепь — трансдуктор сигнала при связывании
рецептора с ИЛ-2.
153
 1.2. Аутосомно-рецессивный тип.
Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 —
трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролифе-
рации. Характерно отсутствие CD8+ клеток в периферической крови.
Локализация дефекта в хромосоме: Xq 13-21.1.
Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболе-
вания, похудение, задержка развития. Характерны лимфопения и гипо-
плазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипо-
гаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кож-
ные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1—2 года
жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.
Лечение. Трансплантация костного мозга, антибиотикотерапия,
внутривенная иммуноглобулинотерапия, пересадка клеток эмбрио-
нальной печени и тимуса.
2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) (аутосомно-рецес-
сивный тип наследования).
Специфический дефект. Нарушения функции Т- и В-лимфоцитов.
Снижен уровень Ig A, Ig E и Ig G 2 . Гипоплазия тимуса, селезенки, лим-
фатических узлов, миндалин.
Локализация дефекта в хромосоме: Ilq 22.3 (atm).
Клинические особенности. Телеангиэктазия кожных покровов и глаз;
прогрессирующая мозжечковая атаксия; рецидивирующая инфекция
приносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; брон-
хоэктатическая болезнь; повышенный уровень альфа-фетопротеина.
В перспективе — поражение нервной, эндокринной, сосудистой сис-
тем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще всего диагностиру-
ется в 5—7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У
половины больных отмечается отставание в умственном развитии,
заторможенность, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые
больные доживают до 20 и даже 40 лет.
Лечение. Симптоматические средства. Пересадка костного мозга.
Гормоны тимуса. Внутривенная иммуноглобулинотерапия.
3. Синдром Вискотта-Олдрича (сцепленный с Х-хромосомой).
Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ кле-
ток. Нарушение продукции Ig M к капсулированным бактериям (пнев-
мококки). Уровень IgG в норме. Уровень Ig А и Ig E повышен. Изоге-
магглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов,
как правило, в норме.
Локализация дефекта в хромосоме: Хр. 11-11.3 (WASP).
Клинические особенности. Первые проявления возможны с 1,5-ме-
сячного возраста. Для синдрома характерна триада — экзема, тром-
154
боцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания, начина-
ющиеся, как правило, с 6-месячного возраста. Впоследствии развива-
ются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования,
геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения).
С возрастом возможна стабилизация состояния, но при сохранении
тромбоцитопении.
Лечение. Симптоматическая терапия, корректоры Т- и В-звена им-
мунитета. Пересадка костного мозга. Внутривенная иммуноглобули-
нотерапия.
4. Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М
(сцепленный с Х-хромосомой).
Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиган-
да. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов за счет контакта молекул
СБ40лиганд — CD40 является критическим событием, необходимым
для переключения В-клеток с синтеза Ig M на синтез иммуноглобули-
нов других изотипов и формирования клона плазматических клеток
соответствующей специфичности. Низкие уровни Ig G, А и Е.
Локализация в хромосоме: Xq 26.27.
Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерны рециди-
вирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортуни-
стических инфекций, в частности, вызванных Pneumocystis carinii.
Лечение. Заместительная терапия. Антибактериальные препараты.
Введение растворимого CD40 лиганда.
5. Иммунодефицит с карликовостью.
Клинические особенности. Синдром кишечной малабсорбции, ре-
цидивирующие инфекционные заболевания.

13.4. ДЕФИЦИТ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОВ

Ч а с т о т а — 10—12% общего количества первичных иммунодефи-
цитов.
1. Хронический грануломатоз.
1.1. Специфический дефект: нарушение переваривающей активно-
сти нейтрофилов из-за нарушения кислородзависимого метаболизма;
снижения активности НАДФ-оксидазы.
Локализация дефекта в хромосоме: Iq25.
1.2. Специфический дефект: нейтрофильный цитоплазматический
фактор I и II цитохрома в 558.
Локализация дефекта в хромосоме: 7qII-23.
1.3. Специфический дефект: 91-кд бета-цепь мембранного компо-
нента цитохрома в 558.
155
 Локализация в хромосоме: Хр 21.1.
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими ин-
фекционными заболеваниями, вызванными различными грамотрица-
тельными (Escherichia, Serratia, Klebsiella) и грамположительными
(Staphylococcus aureus) микроорганизмами, Aspergillus fumigatus. Ви-
русные и паразитарные инфекции не характерны. В различных тканях
и органах (кожа, печень, легкие) формируются гранулемы, появление
которых обусловлено неспособностью нейтрофилов л тканевых мак-
рофагов разрушать поглощенные микроорганизмы. Это связано с на-
следственным дефектом нейтрофилов, неспособных генерировать Н2О,
и другие активные радикалы вследствие снижения активности НАДФ-
оксидазы. Кроме того, отсутствие цитохрома b приводит к снижению
продукции супероксидного аниона. Хронический грануломатоз может
проявиться впервые как у детей в раннем возрасте, так и у взрослых.
Одним из ранних клинических признаков хронического грануло-
матоза являются гнойничковые инфильтраты в коже и экзематозный
дерматит с типичной локализацией вокруг рта, ушей, носа. В последу-
ющем воспалительные гранулемы и абцессы могут возникать в лю-
бом органе, развивается гепато- и силеномегалия, увеличиваются лим-
фатические узлы. Чаще других органов поражаются легкие, где раз-
вивается затяжной гнойно-продуктивный процесс, патогномоничный
возбудитель — Aspergillus fumigatus.
При иммуно-лабораторном обследовании в НСТ-тесте выявляется
нарушение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Функция
В- и Т-клеток, а также уровень комплемента остаются в пределах
нормы.
Лечение симптоматическое, с использованием антибактериальных
препаратов с учетом чувствительности к ним причинных микроорга-
низмов. Одним из наиболее эффективных препаратов в последнее вре-
мя зарекомендовал себякотримоксазол. Получены данные об эффек-
тивности гамма-интерферона в лечении хронического грануломатоза.
В большинстве случаев заболевание связано с Х-хромосомой. Мо-
жет наследоваться по аутосомальному типу.
2. Синдром Чедиака — Стейнбринка — Хигаси.
Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высво-
бождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к сли-
янию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса.
Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточув-
ствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными ин-
фекциями, вызванными, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У
таких больных нейтрофилы содержат гигантские лизосомы, которые
156
сохраняют способность сливаться с фагосомами, но теряют способность
высвобождать содержащиеся в них ферменты. Как следствие этого раз-
вивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляется нарушение хе-
мотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов на фоне нормальной функции
В- и Т-клеток, а также уровня комплемента. Отмечается дефицит есте-
ственных киллеров. Нарушение хемотаксиса связано с нарушением
стабильности микротрубочек цитоскелета.
Лечение симптоматическое, с использованием соответствующих
антибиотиков. Прогноз неблагоприятный. Как правило, смерть насту-
пает не позже 7 лет от рано возникающих опухолей либо тяжелых бак-
териальных инфекций. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба).
Специфический дефект. Снижена продукция гамма-интерферона Т-
хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE; высвобождается гис-
тамин, который нарушает хемотаксис нейтрофилов.
Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так
называемыми холодными стафилококковыми абсцессами, хронической
экземой, воспалением среднего уха. Абсцессы получили название хо-
лодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции.
При иммуно-лабораторном обследовании выявляется нарушение хе-
мотаксиса нейтрофилов при их сохранной поглотительной и перева-
ривающей активности. При этом уровень сывороточного IgE резко
повышен, что может сопровождаться эозинофилией. По современным
данным, один из главных дефектов при этой патологии заключается в
том, что Т-хелперы 1-го типа не могут продуцировать гамма-интер-
ферон. Это приводит к повышению функции Т-хелперов 2-го типа и
гиперпродукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистами-
на, который блокирует развитие воспаления; кроме того, гистамин
блокирует развитие хемотаксиса нейтрофилов, что является еще од-
ним характерным признаком синдрома Джоба.
Лечение симптоматическое, антибактериальное.
4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.
Специфический дефект. Нарушение адгезии и хемотаксиса фагоци-
тов в результате снижения экспрессии бета-субъединицы (95 K D ) мо-
лекул адгезии LFA-1, Мо-1, р150, 95.
Локализация дефекта в хромосоме: 21q 22.3.
Нарушение экспрессии молекул адгезии может быть как генетичес-
ки обусловленным, так и приобретенным, в частности связанным с
применением таких препаратов, как салицилаты, этанол, адреналин,
кортикостероиды. Нарушение экспрессии молекул адгезии может так-
157
же наблюдаться у больных сахарным диабетом, миотонической дист-
рофией, при обширных ожогах, у новорожденных.
Клинико-лабораторные данные: 1) рецидивирующие кожные абсцес-
сы; 2) поражение желудка и кишок; 3) пневмония; 4) целлюлит; 5) лейко-
6
цитоз (15—20-10 в 1 л); 6) отсутствие гноя; 7) широкий спектр при-
чинных микроорганизмов.
Лечение: антибактериальное, симптоматическое.
В табл. 7 представлены основные молекулы адгезии, нарушение
экспресии которых может быть причиной рецидивирующих инфекци-
онных заболеваний.
Таблица 7. Молекулы адгезии на поверхности фагоцитирующих клеток,
участвующие в реализации их функций
Молекулы Клетки, экспрессирующие молекулы Функция, в которой участвуют молекулы
адгезии
LFA-1 Нейтрофилы, моноциты, лимфо- Прикрепление к эндотелиальным
циты клеткам (хемотаксис, адгезия)
Мо-1 Большие гранулярные лимфоци- Связывание с C3bi(CR3) (адгезия,
ты связывание комплемента)
Р150,95 Моноциты, нейтрофилы, В-клет- Связывание с C3d(CR2) (связыва-
ки ние комплемента)
CR1 Моноциты,нейтрофилы Связывание с C3b(CR,) (связыва-
ние комплемента)

13.5. ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ВИДОМ ИММУНОДЕФИЦИТА,

ВОЗБУДИТЕЛЕМ И КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ
Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позво-
лил установить существование определенных ассоциаций между ви-
дом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями.
Как видно из приведенных ниже данных, для дефицита гуморального
и фагоцитарного звеньев систем иммунитета характерно наличие вне-
клеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного зве-
на иммунитета — внутриклеточная бактериальная инфекция, а также
вирусная, протозойная инфекция и микоз.
Типичные ассоциации между видом иммунодефицита,
возбудителем и клиническими проявлениями
I. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета.
1. Дефицит IgG, IgM.
Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки,
Haemophilus); вирусы (энтеровирус, Herpes zoster); простейшие (Pneumocystis и др.)
Клинико-лабораторные признаки: дефект опсонизации и киллинга микроорга-
низмов; рецидивирующие инфекции легких, центральной нервной системы, же-
лудка и кишок.

158
 2. Дефицит секреторного IgA.
Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки),
Haemophilus influencae, грамотрицательные бактерии, грибы, Giardia.
Клинико-лабораторные признаки: рецидивирующие инфекции слизистых обо-
лочек, дыхательных путей, желудка и кишок.
II. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета.
Возбудитель: внутриклеточные бактерии (Mycobacteria, Listeria, Legionella,
Salmonella, Nocardia, Chlamydia); грибы (Candida, Histoplasmosis, Mucor mycosis),
ДНК-содержащие вирусы (herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus,
papova), простейшие (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).
Клинико-лабораторные признаки: снижение количества Т-лимфоцитов и нару-
шение внутриклеточного киллинга патогенов; частые тяжелые инфекции легких,
центральной нервной системы, желудка и кишок, кожи.
III. Дефицит системы фагоцитов.
Возбудители: грамотрицательные кишечные и пиогенные бактерии (E.coli,
Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus), грибы (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).
Клинико-лабораторные признаки: нарушение хемотаксиса, кислородзависимого
метаболизма, фагоцитоза; септицемия, пневмония, бактериальный эндокардит,
аноректальные абсцессы.

Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно

первых месяцев) жизни послужило причиной выделения физиологиче-
ского иммунодефицита раннего детства, касающегося в той или иной
степени всех звеньев иммунитета, На рис. 16 приведен график, иллю-

100

2 3 4 5 6 7 89 1 2 3 4 5 6 789
Плод, мес. Ребенок, годы

Рис. 16. График созревания гуморального звена иммунитета.

159
стрирующий период созревания гуморального звена иммунитета. Как
видно из графика, уровень IgG и IgA в периферической крови дости-
гает показателей "взрослых" к 8—9-летнему возрасту.
В настоящее время все большее внимание уделяется изучению роли
питания матери в развитии нарушений иммунной системы плода и
новорожденного, что может быть причиной возникновения иммуно-
патологии.
Установлено, что недостаточность питания матери в период внут-
риутробного развития плода приводит к нарушению развития иммун-
ной системы (прежде всего это отражается на размерах и функциях
тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причи-
ной негативных последствий для человека.
В период развития плода свыше 22 недель гестации под влиянием
пищевых аллергенов матери у эмбриона может развиться сенсибили-
зация, способная в будущем проявиться атопическими реакциями на
этот конкретный аллерген.
В период раннего постнатального созревания иммунная система ре-
бенка находится под благотворным влиянием грудного молока, кото-
рое содержит, кроме необходимых питательных веществ, различные ци-
токины и гормоны, контролирующие правильное развитие иммунной
системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. На
многих иммунокомпетентных клетках плода есть рецептор к пролак-
тину, относящийся к семейству рецепторов к ИЛ-2. Воздействие про-
лактина на клетки, имеющие рецептор к пролактину, усиливает функ-
цию ЕК-клеток, зависимую от Т-лимфоцитов активацию макрофагов,
способствует созреванию и усилению функции лимфоцитов, модулирует
дифференцировку интраэпителиальных гамма, дельта Т-лимфоцитов.
Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микро-
элементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к раз-
витию недостаточности иммунной системы новорожденного.
В период после отлучения от груди под влиянием пищевых продук-
тов происходит поляризация функции Т-хелперов 1-го и 2-го типа,
развивается толерантность к пищевым продуктам, закладывается ос-
нова для проявления атопии.

13.6. ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Первичный дефицит компонентов системы комплемента встреча-
ется реже, чем все остальные первичные иммунодефицита: частота их
составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов.
Генетические дефекты описаны для большинства компонентов ком-
160
племента— Clq, Clr, Cls, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 и С9. Все они
наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут
быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень де-
фектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нор-
мой. Наиболее часто в человеческой популяции выявляется дефицит
С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным по
дефекту этого белка. У представителей японской национальности наи-
более часто обнаруживается дефицит Clq: приблизительно один из
пятидесяти является гетерозиготными.
Наиболее частым клиническим симптомом, ассоциирующимся с
дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), являются
иммунокомплексные заболевания. В то время как врожденные дефек-
ты поздних компонентов комплемента (от С5 до С8) ассоциируются с
рецидивирующей гонококковой инфекцией. Дефицит СЗ клинически
проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом,
обнаруженные клинико-иммунологические ассоциации подтвержда-
ют важность системы комплемента: 1) в элиминации и/или солюбили-
зации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной
защите; 3) в механизмах опсонизации.
В клиническом плане важными являются также врожденные дефек-
ты ингибиторов системы комплемента: Cl-ингибитора и СЗЬ-инакти-
ватора (фактор I).
Дефицит Cl-ингибитора клинически проявляется врожденным ан-
гионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному
типу. Такие больные подвержены рецидивирующим атакам подкож-
ных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В
табл. 8 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом
различных компонентов комплемента.
Таблица 8. Клинические проявления, связанные с дефицитом различных
компонентов комплемента
Компонеты Клинические проявления
комплемента
Clq Высокая частота иммунокомплексной патологии (системная
красная волчанка, гломерунефрит)
Clr То же
С2 »
С4 »
СЗ Рецидивирующая пиогенная инфекция
С5 Рецидивирующая гонококковая (нейсериальная) инфекция, вы-
сокая частота системной красной волчанки
С6 Рецидивирующая гонококковая инфекция

161
 Продолжение табл. 8
Компонеты Клинические проявления
комплемента
С7 То же
С8 »
С9 Протекает асимптоматически
С1-ингибитор Ангионевротический отек
Фактор I (СЗЬ-
Рецидивирующая пиогенная инфекция
инактиватор)
Фактор Н То же
Пропердин Рецидивирующая гонококковая инфекция

13.6.1. ВРОЖДЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе

комплемента является врожденный ангионевротический отек, обуслов-
ленный недостаточностью ингибитора первого компонента компле-
мента— С1-ингибитора (С1-ИНГ). Это сравнительно редкое заболе-
вание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Впервые кли-
нически было описано в 1888 г. В. Ослером, который обратил внимание
на то, что члены одной американской семьи в течение пяти поколений
страдали от эпизодически появляющихся отеков, которые рано или
поздно заканчивались смертельным исходом.
Основным клиническим симптомом заболевания является рециди-
вирующий отек кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления.
Наиболее частая локализация отека: 1) конечности; 2) лицо; 3) сли-
зистая оболочка: а) желудка и кишок; б) глотки (зева); в) гортани.
Клинические особенности врожденной формы ангионевротического
отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) огра-
ниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) беловатая окрас-
ка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль,
тошнота и диаррея при отеке слизистой оболочки желудка и кишок;
5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритема-
тозной незудящей сыпи; 7) почти никогда не наблюдающаяся ассоци-
ация с крапивницей.
Отек слизистой оболочки кишок может быть причиной непрохо-
димости, а отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей —
привести к асфиксии.
К факторам, провоцирующим развитие отека, относятся: 1) травма:
а) манипуляции с зубами; б) тонзилэктомия; в) эндотрахеальные мани-
пуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менст-
руация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3
162
случаев причинные факторы развития отека не установлены, Довольно
часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития
отека в этом месте они ощущают покалывание или чувство сжатия.
Длительность ангионевротического отека, как правило, 24—72 ч.
Этот признак также можно использовать для дифференциальной ди-
агностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которо-
го характерно более быстрое исчезновение.
Частота приступов отека у разных больных варьирует. Некоторые
больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим
могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. У
других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два
триместра беременности и во время родов ангионевротический отек
не развивается. Этому пока нет точного объяснения.
Патофизиологические формы заболевания. Уже отмечалось, что в
основе ангионевротического отека лежит врожденная недостаточность
ингибитора активированного первого компонента комплемента — С1-
ИНГ. Оказалось, что возможны две патофизиологические формы не-
достаточности С1-ИНГ. При первой форме, которая наблюдается у
большинства больных (85—90%), отмечается истинная недостаточ-
ность количества С1-ИНГ, однако функция его сохранена. Эта пато-
физиологическая форма заболевания получила название истинного
врожденного ангионевротического отека.
Другая форма характеризуется тем, что у больных (10—15%) коли-
чество С1-ИНГ находится в норме, в некоторых случаях даже повы-
шено, но функция его резко снижена. Такая патофизиологическая фор-
ма получила название вариантного врожденного ангионевротического
отека. Обе формы являются врожденными, а больные по этому при-
знаку — гетерозиготы.
Каков же механизм врожденного ангионевротического отека? Из-
вестно, что критический уровень плазменного С1-ИНГ, при котором
сохраняется его нормальная ингибирующая активность, равен прибли-
зительно 30% содержания у здорового человека. Известно также, что
функционально С1-ИНГ принимает участие в процессах свертывания
крови и фибринолиза, в образовании кининов и в контроле активации
системы комплемента. Такое широкое потребление С1-ИНГ время от
времени создает условия, когда его концентрация падает ниже крити-
ческого уровня 30%, в результате чего развиваются клинические при-
знаки ангионевротического отека. Например при травме, которая яв-
ляется частой причиной отека, активируется фактор Хагемана. Этот
фактор в свою очередь активирует плазмин, являющийся активатором
первого компонента комплемента — С1. При отсутствии в перифери-
ческой крови достаточного количества нормально функционирующе-

163
го С1-ИНГ развивается активация системы комплемента, прежде всего,
С4 и С2, с дальнейшим развитием отека. В настоящее время считается,
что конкретным причинным фактором развития отека является бра-
дикинин, один из представителей кининов, образование которых ин-
дуцируется после активации второго компонента комплемента — С2.
Следует учитывать, что кроме врожденного ангионевротического
отека, существует приобретенный ангионевротический отек, который
характеризуется поздним началом и сниженным количеством С1-ИНГ
при его сохранной функции. Снижение количества С1-ИНГ обуслов-
лено либо различными заболеваниями, либо развитием аутоантител
против С1-ИНГ.
13.6.2. ПРИОБРЕТЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК
1. Вторичный дефицит количества С1-ИНГ наблюдается при:
а) лимфосаркоме; б) хронической лимфоцитарной лейкемии; в) мак-
роглобулинемии; г) множественной миеломе; д) некоторых солидных
опухолях; е) болезнях соединительной ткани (например, системной
красной волчанке); ж) криоглобулинемии.
Дефицит С1-ИНГ обусловлен повышенным его потреблением. Этот
дефицит декоменсируется в условиях повышенного образования им-
мунных комплексов и активации комплемента по классическому пути.
2. Продукция аутоантител к С1-ИНГ с последующим его разруше-
нием и нарушением в связи с этим функциональной активности. Коли-
чество С1-ИНГ в периферической крови снижено. У больных отсут-
ствуют опухоли или заболевания соединительной ткани.
Для лабораторной диагностики ангионевротического отека и диф-
ференциальной диагностики различных его форм определяют количе-
ство С1-ИНГ, С4, С2, СЗ и С1 (табл. 9).
Таблица 9. Дифференциальная диагностика ангионевротического отека по
лабораторным показателям
Компоненты Уровень компонентов комплемента при различных формах
комплемента ангионевротического отека
истинной вариантной приобретенной
С1-ИНГ < 30% нормы; актив- Нормальный или вы- < 30% нормы; актив-
ность нормальная ше нормы; активность ность нормальная
нарушена.
С4—С2 Сниженный Сниженный Сниженный
СЗ Нормальный Нормальный Нормальный
С1 Нормальный Нормальный Сниженный

Большую помощь в постановке диагноза играет правильно собран-

ный семейный анамнез, позволяющий выявить наличие наследственно-
164
го характера ангионевротического отека. Однако следует помнить о
возможности случаев с отрицательным семейным анамнезом. Чаще
всего признаки отека появляются в возрасте 7—13 лет. Описан боль-
ной, у которого первые признаки врожденного ангионевротического
отека были зафиксированы в 50 лет (F. Graziano, R. Lemanske, 1989).
Кроме описанных нами врожденного ангионевротического отека с
его двумя патофизиологическими формами (истинный и вариантный)
и приобретенного, существует также аллергический ангионевротиче-
ский отек, речь о котором будет идти ниже. Здесь же приводятся диффе-
ренциально-диагностические признаки, позволяющие отличить врож-
денный и аллергический ангионевротический отек (табл. 10).
Таблица 10. Дифференциально-диагностические признаки наследственного и
аллергического ангионевротического отека
Признаки Ангионевротический отек
наследственный аллергический
Начало заболева- Как правило, в детстве Чаще у взрослых
ния
Наследственность По аутосомно-доминантно- В 30—40% по восходящей
му типу. Члены семьи из по- или нисходящей линии отме-
коления в поколение страда- чаются аллергические забо-
ют отеком гортани. Имеются левания
случаи летального исхода
Провоцирующие Микротравма, ранение, опе- Различные аллергены (быто-
факторы рация и другие виды стресса вые, пищевые и др.)
Быстрота разви- В течение нескольких часов, Возникает на протяжении от
тия отека, его дли- длится 24—72 ч нескольких минут до часа,
тельность длится до 24 ч и более
Крапивница Отсутствует Часто имеется
Локализация Чаще верхние дыхательные Различная. В 25% случаев —
пути, пищевой канал отек гортани
Внешний вид оте- Бледный, очень плотный, ог- Бледный или бледно-розо-
ка раниченный по площади, не вый, иногда синюшный, зу-
зудящий дящий. Величина и конси-
стенция варьируют
Течение заболева- Ремиссии длительностью Обострение заболевания за-
ния больше года; частые непре- висит от контакта с аллерге-
рывные атаки ном
Антигистаминные Неэффективны Эффективны
препараты
Прогноз Неблагоприятный Благоприятный
Уровень С1-ИНГ Сниженный,нормальный, Нормальный
повышенный
Уровень инакти- Сниженный Нормальный
ваторов С4, С2

165
 13.6.3. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОГО
АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА

I. Лечение при острой атаке:

1. Переливание свежезамороженной плазмы;
2. Рекомбинантный С1-ИНГ;
3. Стероиды;
4. Эндотрахеальная интубация;
5. Трахеостомия.
II. Ситуационная профилактика — у больных с редкими, не угро-
жающими жизни приступами ангионевротического отека (как прави-
ло, перед различного рода хирургическими вмешательствами):
1. Свежезамороженная плазма;
2. е-Аминокапроновая кислота;
3. Транексаминовая кислота (опасность тромботических ослож-
нений);
4. Оксиметалон — 2,5—5,0 мг в день, 7 дней;
5. Даназол — 200 мг 3 раза в день, 7 дней.
III. Перманентная профилактика — у больных с частыми, угрожа-
ющими жизни приступами ангионевротического отека:
1. Даназол;
2. Оксиметалон.
Поскольку даназол и оксиметалон относятся к андрогенам, то при
их длительном применении следует контролировать развитие побоч-
ных эффектов: у женщин — маскулинизация; у мужчин — подавление
продукции эндогенного тестостерона.
Перечень клинических признаков, позволяющих заподозрить на-
личие иммунодефицита, а также основные принципы иммуно-лабора-
торной диагностики нарушений иммунитета будут изложены в разде-
ле, посвященном вторичным имму но дефицитам. Обусловлено это тем,
что клинические и иммуно-лабораторные признаки, характерные для
первичных и вторичных иммунодефицитов, в принципе, не отличают-
ся между собой.

Глава 14
ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ
Согласно Международной классификации болезней (X пересмотр),
под термином "вторичный иммунодефицит" следует понимать нару-
шения иммунитета, возникающие в результате соматических и других
болезней, а также прочих факторов.
166
 Мы даем следующее определение понятию вторичного иммуноде-
фицита:
Вторичный (приобретенный) иммунодефицит — это клинико-имму-
нологический синдром: а) развившийся на фоне ранее нормально функ-
ционировавшей иммунной системы; б) характеризующийся устойчивым
выраженным снижением количественных и функциональных показа-
телей специфических и/или неспецифических факторов иммунорезис-
тентности; в) являющийся зоной риска развития хронических инфекци-
онных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических болезней
и опухолевого роста.
Давая такое определение понятию вторичного иммунодефицита,
мы хотим подчеркнуть следующие его особенности.
Во-первых, нарушения в системе иммунитета действительно вто-
ричны и появляются на фоне ранее нормального здоровья как в кли-
ническом, так и в иммуно-лабораторном отношении. Это можно вы-
яснить в беседе с больным.
Во-вторых, нарушения в иммунной системе должны носить ус-
тойчивый и выраженный характер. Это важное условие, поскольку из-
вестно, что показатели иммунной системы лабильны, подвижны, что
позволяет различным ее звеньям взаимодополнять и "подстраховы-
вать" друг друга. Поэтому транзиторные, временные изменения пара-
метров иммунитета могут быть обусловлены особенностями ситуации
реагирования.
В-третьих, нарушения в иммунной системе должны носить не
только количественный характер, что само по себе, безусловно, важ-
но. Следует оценивать также функцию тех или иных клеток. Известны
случаи, когда снижения количества, например ЕК-клеток, компенси-
ровалось их повышенной функциональной активностью. Если же сни-
жение количества тех или иных клеток иммунной системы сопровож-
дается одновременным нарушением их функции — это безусловно важ-
нейший лабораторный признак иммунодефицита.
В-четвертых, нарушения в системе иммунитета могут затраги-
вать показатели как специфического (адаптивного) иммунитета, так
и неспецифической резистентности, т. е. врожденного (естественного)
иммунитета.
В-пятых, важно понимать следующее. Как правило, на прием к
врачу попадает больной, у которого уже имеются клинические при-
знаки вторичного иммунодефицита, например хроническая, резистент-
ная к традиционной терапии, инфекционно-воспалительная патоло-
гия. В этом случае требуется активное вмешательство клинического
иммунолога. Однако, с нашей точки зрения, очень важно нацелить
167
врача на то, что у некоторых, так называемых практически здоровых
лиц, могут быть выявлены иммуно-лабораторные признаки вторич-
ного иммунодефицита, сопровождающиеся лишь косвенными клиниче-
скими признаками, например хронической усталостью. В таком случае
следует помнить, что данный человек находится в зоне риска разви-
тия той или иной патологии, сопряженной с вторичным иммунодефи-
цитом: инфекционной, аутоиммунной, аллергической, онкологической
и т. д. Вместе с тем, принадлежность к "зоне риска" — это еще, к счас-
тью, обратимая ситуация, и такому человеку можно помочь путем про-
ведения иммунореабилитационных мероприятий. Здесь мы вправе го-
ворить о важности развития в рамках клинической иммунологии тако-
го направления, как "иммунология практически здорового человека".
Общепринятой классификации вторичных иммунодефицитов пока
нет. Ниже приведена классификация, которая, с нашей точки зрения,
наиболее полно отражает клинико-лабораторные особенности вторич-
ных иммунодефицитов.

14.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

(Р. Я. Мешкова и соавт.)
I. По темпам развития:
1) острый иммунодефицит (обусловлен острым инфекционным за-
болеванием, травмой, интоксикацией и др.);
2) хронический иммунодефицит (развивается на фоне хронических
гнойно-воспалительных заболеваний, аутоиммунных нарушений, опу-
холей, персистирующей вирусной инфекции и т.д.).
II. По уровню поломки:
1) нарушение клеточного (Т-звена) иммунитета;
2) нарушение гуморального (В-звена) иммунитета;
3) нарушение системы фагоцитов;
4) нарушение системы комплемента;
5) комбинированные дефекты.
III. По распространенности:
1) "местный" иммунодефицит;
2) системный иммунодефицит.
IV. По степени тяжести:
1) компенсированный (легкий);
2) субкомпенсированный (средней тяжести);
3) декомпенсированный (тяжелый).
Некоторые исследователи выделяют так называемый транзиторный
иммунодефицит, подчеркивая тем самым временный характер наруше-
ний. По нашему мнению, в этом случае лучше говорить о транзиторных
168
изменениях в иммунограмме, не подкрепленных клиникой и, как пра-
вило, не требующих назначения иммунотропных препаратов. Для уточ-
нения ситуации такие больные нуждаются в повторном наблюдении.
Ниже приведены причины, которые могут вызвать развитие вто-
ричного иммунодефицита.

1
14.2. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
1. Протозойные инвазии и гельминтозы(малярия, токсоплазмоз,
лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т. д.).
2. Бактериальные инфекции: стафилококковая, пневмококковая,
менингококковая, туберкулез и др.
3. Вирусные инфекции:
а) острые — корь, краснуха, грипп, вирусная паротитная болезнь
(эпидемический паротит), ветряная оспа, гепатиты, герпес и др.;
б) персистирующие — хронический гепатит В, подострый склеро-
зирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
в) врожденные — цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс).
4. Нарушения питания: белково-енергетическая недостаточность,
дефицит микроэлементов (Zn, Cu, Fe), витаминов — ретинола (А), ас-
корбиновой кислоты (С), альфа-токоферола (Е), фолиевой кислоты,
истощение, кахексия, потеря белка через кишечник, почки, врожден-
ные нарушения метаболизма, ожирение и др.
5. Злокачественные новообразования, особенно лимфопролифера-
тивные.
6. Аутоиммунные заболевания.
7. Состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток и
иммуноглобулинов (кровотечения, лимфоррея, ожоги, нефрит).
8. Экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреоток-
сикоз, декомпенсированный сахарный диабет).
9. Иммунодефицит после различных воздействий:
а) физических (ионизирующее излучение, СВЧ и др.);
б) химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостераи-
ды, наркотики, гербициды, пестициды и др.).
10. Нарушение нейрогормональной регуляции: стрессовые воздей-
ствия (тяжелая травма, операции, физические, в том числе спортив-
ные, перегрузки, психические травмы и др.).
Г1. "Естественные" иммунодефициты — ранний детский возраст, ге-
ронтологический возраст, беременность.
Следует еще раз подчеркнуть, что по клиническим признакам и ла-
1
Приведено по данным экспертов ВОЗ.
169
бораторным данным вторичные и первичные иммунодефициты весь-
ма сходны, вплоть до существования взаимосвязи между характером
иммунных нарушений и типом возбудителя, о чем уже говорилось в
разделе о первичных иммунодефицитах. Принципиальным различием
остается причина, лежащая в основе иммунных нарушений: при пер-
вичных это врожденный дефект, при вторичных— приобретенный.
Точно также, как и первичные, вторичные иммунодефициты могут
быть обусловлены нарушением функции одной из основных систем
иммунитета: гуморальной (В-системы), клеточной (Т-системы), систе-
мы фагоцитов, системы комплемента или нескольких (комбинирован-
ные дефекты).
Ниже приведены примеры ситуаций, которые могут сопровождаться
развитием вторичных нарушений фагоцитарного звена иммунитета (ней-
тропений, нарушений фагоцитоза и дефекта хемотаксиса фагоцитов).
Приобретенные нейтропении и возможные причины их развития
1. Поствирусные гранулоцитопении:
а) инфекционный мононуклеоз;
б) гепатит В;
в) корь.
2. Нейтропения, обусловленная наличием антилейкоцитарных антител:
а) синдром Фелти (ревматоидный артрит, нейтропения, сплено-
мегалия);
б) системная красная волчанка.
3. Лекарственно-индуцированный агранулоцитоз: хлорамфеникол,
препараты серы, полусинтетические пенициллины, фенилбутазон, про-
тивоопухолевые препараты, облучение, хлорпромазин, пропилтиоу-
рацил, фениндион, мепробамат, антиконвульсанты.
4. Нейтропения, обусловленная миелопролиферативными заболева-
ниями.
5. Лейкопения, индуцированная инфекционными заболеваниями (тубер-
кулез, тифоидная лихорадка, бруцеллез, туляремия, малярия, рикет-
сиозы), дефицитом железа и витаминов.
6. Циклическая нейтропения.
7. Нейтропения, обусловленная гиперспленизмом.
Приобретенные нарушения фагоцитоза и возможные причины
их развития
1. Снижение опсонизирующей активности:
а) снижение уровня тафтсина (спленэктомия);
б) снижение уровня комплемента (системная красная волчанка, цир-
роз печени, прием гликокортикостероидов);
170
 в) снижение концентрации IgG/IgM (множественная миелома, не-
достаточность питания);
г) снижение уровня фибронектина;
д) болезнь (синдром) Шегрена (уменьшение IgG2, пневмококковая
инфекция);
е) селективный дефицит субклассов IgG;
ж) диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
2. Нарушение фиксации С1 и IgG к бактериям под влиянием IgM-
ревматоидного фактора.
3. Синдром гипериммуноглобулинемии А.
4. Нарушение прикрепления к возбудителю (гипергликемия).
5. Синдром дисфункции актина, гипофасфатемия.
6. Неизвестные механизмы нарушения фагоцитоза {ожоги, лейкемия).

Приобретенные дефекты хемотаксиса фагоцитов

и возможные причины их развития
1. Нарушение продукции хемоаттрактантов.
1.1. Снижение уровня С5а-компонента комплемента:
а) влияние инактивирующих факторов (болезнь Ходжкина, цирроз
печени, уремия);
б) гиперкатаболизм (системная красная волчанка, острый гломе-
рулонефрит, болезни иммунных комплексов);
в) влияние лекарственных средств (кортикостероиды);
г) локальное разрушение комплемента бактериальными продукта-
ми (например эластаза Pseudomonas aeruginosa).
1.2. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием
лекарственных средств (индометацин, салицилаты и другие нестеро-
идные противовоспалительные препараты, блокирующие продукцию
простагландинов и лейкотриенов).
2. Нарушение стабильности микроканальцев цитоскелета под влия-
нием лекарственных средств (колхицин, тетрациклины, этанол, амфо-
терицин В, анестетики).
3. Заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением хемо-
таксиса с неустановленным механизмом:
а) ихтиоз;
б) акродерматит с энтеропатией;
в) нарушение питания;
г) синдром Дауна;
д) острая вирусная инфекция — герпес, грипп;
е) пожилой возраст.
4. Влияние ингибиторов хемотаксиса:
a) Candida albicans;
171
 б) гиперлизоцимия (саркоидоз).
Ниже суммированы различные признаки, наличие которых (в той
или иной комбинации) позволяет врачу заподозрить у пациента пер-
вичный или вторичный иммунодефицит.

14.3. ПРИЗНАКИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ ЗАПОДОЗРИТЬ

НАЛИЧИЕ ИММУНОДЕФИЦИТА
1. Рецидивирующие бактериально-вирусные инфекции, которые ха-
рактеризуются:
а) хроническим течением;
б) неполным выздоровлением;
в) неустойчивыми ремиссиями;
г) рефрактерностью к традиционному лечению;
д) необычным возбудителем (условно-патогенная флора, оппорту-
нистическая инфекция, с пониженной вирулентностью, с множествен-
ной устойчивостью к антибиотикам).
2. Пол, возраст, наличие кровных родственников с иммунодефицитом.
3. Необычные реакции на живые, ослабленные вакцины.
4. Данные физического обследования:
а) недостаточность или задержка развития;
б) снижение массы тела;
в) хроническая диаррея;
г) субфебрилитет;
д) органомегалия;
е) увеличение, недоразвитие или полное отсутствие лимфатических
узлов, миндалин, тимуса;
ж) дерматиты, кожные абцессы;
з) кандидоз слизистой оболочки полости рта;
и) нарушение развития лицевого отдела черепа;
к) врожденные пороки сердца;
л) низкий рост (карликовость);
м)атаксия;
н)телеангиэктазия;
о) повышенная утомляемость;
п) утолщение концевых фаланг пальцев рук.
5. Ятрогенные вмешательства:
а) химиотерапия;
б) спленэктомия;
в) облучение.
6. Длительный физический и/или психо-эмоциональный стресс.
7. Аллергия.
172
 8. Аутоиммунные заболевания.
9. Опухоль.
При наличии у пациента клинических признаков иммунодефицита
необходимо провести обследование иммунного статуса.
Иммунный статус — это совокупность количественных и качествен-
ных характеристик, отражающих состояние иммунной системы чело-
века в конкретный момент времени.
Оценка иммунной системы человека представляет определенную
трудность. Прежде всего следует помнить о существовании индивиду-
альной вариабельности показателей иммунитета. Необходимо также
учитывать, что иммунная система представляет собой сеть синхронно
работающих клеток, где изменение одного показателя вызывает ком-
пенсаторные реакции целого ряда других показателей и обеспечивает
полноценное функционирование системы. При этом у клинически здо-
ровых лиц могут отсутствовать отдельные компоненты иммунной си-
стемы; чаще всего это различные классы иммуноглобулинов или не-
которые компоненты комплемента.
Известно, что иммунная система связана, прежде всего, с нервной
и эндокринной системами и функционирует по законам целостного ор-
ганизма. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток на-
ходится под постоянным влиянием нейроэндокринных факторов. Дока-
зано, что сила иммунного ответа связана с циркадным ритмом тимуса.
Существуют возрастные различия показателей иммунного статуса.
Одни из них существенно изменяются только в детском возрасте, а за-
тем стабилизируются и практически не изменяются до старости. Дру-
гие показатели, такие как абсолютное содержание в крови лейкоцитов,
лимфоцитов и их популяций, с возрастом постепенно снижаются, но
при этом возрастает абсолютное содержание нейтрофилов и IgG.
Изучение сезонных колебаний функциональной активности иммун-
ной системы показало, что максимальное значение показателей Т- и
В-звеньев иммунитета наблюдается в зимнее время. Снижение количе-
ства и функциональной активности Т-лимфоцитов происходит весной,
а В-лимфоцитов — летом. Обнаружены также суточные ритмы изме-
нения показателей иммунного статуса: максимальное количество лим-
фоцитов наблюдается в 24 ч, наименьшее — при пробуждении.
Учитывая все особенности функционирования иммунной системы
и множество факторов, определяющих параметры иммунного стату-
са, необходимо стандартизировать ряд условий проведения иммуно-
логических исследований: время взятия крови, стандартизацию лабо-
раторных методик для уменьшения влияния субъективных факторов
при их проведении и т. д.
173
 Как правило, в клинике иммуно-лабораторное обследование пре-
следует решение следующих задач:
1. Подтвердить наличие иммунодефицита;
2. Определить степень тяжести нарушений в иммунной системе;
3. Выявить нарушенное звено;
4. Оценить возможности подбора иммунокорректора;
5. Оценить прогноз эффективности иммунотерапии.
Сегодня существует большое количество методов оценки отдельных
звеньев иммунной системы: от сравнительно простых до весьма слож-
ных и дорогих. Практикующему клиническому иммунологу необходи-
мо выбрать наиболее адекватные из имеющихся методов, исходя из
конкретных клинических, диагностических и прогностических целей.
Ниже приведены современные подходы, используемые в практической
медицине при обследовании иммунного статуса пациента.

14.4. ПЛАН ИММУНО-ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

1. Общий анализ крови, СОЭ, С-реактивный белок.
2. Оценка клеточного (Т-звена) иммунитета:
а) количество популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2, CD3,
CD4, CD8); соотношение CD4+/CD8+ клеток;
б) кожные тесты с т. н. recall-антигенами ' (столбнячный и дифте-
рийный токсин, туберкулин, кандида, трихофитон, протей и стрепто-
кокк);
в) пролиферативная активность в РБТ с ФГА, Кон А.
3. Оценка гуморального (В-звена) иммунитета:
а) количество В-лимфоцитов (CD 19, CD20, CD23);
б) уровень сывороточных Ig M, Ig G, Ig A, Ig E, секреторного Ig A.
4. Оценка системы фагоцитов:
а) количество фагоцитирующих нейтрофилов и моноцитов;
б) активность фагоцитоза;
в) кислородзависимый метаболизм по НСТ-тесту.
5. Оценка системы комплемента:
а) определение количества СЗ;
б) определение количества С4;
в) определение общего комплемента по СН50.
При необходимости более глубокого изучения иммунного статуса
определяют:
1. Количество и функцию ЕК-клеток (CD16/CD56);

1
Антигены, к которым в организме человека обязана сохраняться иммуно-
логическая память.
174
 2. HLA-фенотип;
3. Продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, гамма-интер-
ферона, альфа-ФНО, ИЛ-8, ИЛ-12);
4. Продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-10, ИЛ-13);
5. Наличие специфических аутоантител;
6. Наличие специфической клеточной сенсибилизации;
7. Наличие Т- и В-клеток с признаками активации (DR, CD25,
CD71).
Таким образом, клинический иммунолог, анализируя целый ряд
показателей иммунного статуса, имеет возможность выявить отдель-
ные виды иммунопатологии. Этот раздел работы врача является, по
сути, одним из важнейших, так как от правильности и точности диаг-
ностики во многом зависит дальнейшая эффективность лечения при
тех заболеваниях, в основе которых лежат нарушения функции им-
мунной системы.
Однако указанные параметры иммунного статуса должны быть
рассмотрены достаточно критически и могут служить ориентиром, но
не абсолютом для постановки диагноза, базирующегося прежде всего
на клинических проявлениях.
Поскольку иммунная система функционирует копмлексно, на ос-
нове сочетанных функций многих подсистем, анализ иммунограммы
должен проводиться с учетом всех полученных показателей и, в пер-
вую очередь, клиники заболевания.
Рекомендации, которыми необходимо руководствоваться при интер-
претации иммунограмм (К. А. Лебедев):
1. Полноценную информацию можно получить, проводя анализ
иммунограммы в комплексе с оценкой клинической картины у данно-
го пациента;
2. Комплексный анализ иммунограмм более информативен, чем
оценка каждого показателя в Отдельности;
3. Реальную информацию в иммунограмме несут только устойчи-
вые выраженные сдвиги показателей.
4. Анализ иммунограммы в динамике более информативен как в
диагностическом, так и в прогностическом отношении, чем однократ-
но полученная иммунограмма;
5. В подавляющем большинстве случаев анализ только одной им-
мунограммы дает возможность сделать лишь ориентировочные, а не
безусловные выводы диагностического и прогностического характера;
6. В заключении, составляемом на основании клинической картины
и анализа иммунограммы, ведущим должен быть клинический диагноз;
175
 7. Отсутствие сдвигов иммунограммы при наличии клинической
картины воспалительного процесса должно трактоваться как атипич-
ная реакция иммунной системы и является отягощающим признаком
течения процесса;
8. Оценка иммунного статуса — не единственный, но один из важ-
нейших этапов выявления болезней, в основе которых лежат наруше-
ния в иммунной системе человека.
Для постановки окончательного диагноза иммунопатологии или
заключения о роли иммунных нарушений в патогенезе различных за-
болеваний рекомендуется проведение следующих этапов исследований
(Р. Я. Мешкова и соавт.):
I. Анализ анамнеза:
1. Выяснение наследственной предрасположенности к иммунопато-
логии (хронические, генерализованные инфекции; повышенная часто-
та злокачественных новообразований, соматические пороки развития);
2. Перенесенные инфекции, гнойно-воспалительные процессы (ча-
стота, преимущественная локализация);
3. Неблагоприятные факторы внешней среды, работы и прожива-
ния (постоянный контакт с химическими веществами, лекарствами,
биологическими препаратами; воздействие ионизирующего излучения,
магнитного поля, высоких или низких температур, постоянных стрес-
совых ситуаций);
4. Перенесенные интоксикации, хирургические вмешательства, трав-
мы, нарушения питания;
5. Хронизация соматического заболевания, лихорадка неясной этио-
логии, необъяснимая потеря массы тела, длительная диаррея;
6. Длительная терапия: цитостатиками, лучевая и гормональная,
антибиотиками;
7. Принадлежность к группам риска (наркомания, хронический ал-
коголизм, курение);
8. Эпизоды аллергических реакций (сезонность, возраст, аллерги-
зирующий фактор);
9. Реакции на переливание крови и ее продуктов;
10. Патология беременности (бесплодие, выкидыши);
11. Клиническое обследование:
1. Физическое обследование органов и тканей иммунной системы:
лимфатических узлов, селезенки, миндалин (лимфоаденопатия, спле-
номегалия, тимомегалия, локальная или генерализованная гипер- или
аплазия лимфатических узлов, миндалин);
2. Кожные покровы (тургор, пустулярные высыпания, экзема, дер-
матит, новообразования, геморрагическая пурпура, петехиальная сыпь);
176
 3. Слизистые оболочки и пазухи (кандидоз, изъязвления, сухость,
воспаление, гингивит, гайморит, цианотические макулы или папулы);
4. Бронхолегочная система (воспалительные, обструктивные про-
цессы, бронхоэктазы, фиброз);
5. Пищеварительная и выделительная системы (воспалительные
процессы, дискинезия, гепатомегалия, патология желчных, мочеполо-
вых путей);
6. Нейроэндокринная система (воспалительные процессы централь-
ной и периферической нервной системы, эндокринопатии, пороки раз-
вития);
7. Аппарат движения и опоры (воспалительные поражения суста-
вов и костей, деструкции, нарушение двигательной функции);
8. Сердечно-сосудистая система (кровоточивость, воспалительные
процессы, атеросклероз, тромбоз);
9. Злокачественные новообразования;
10. Типичные клинические проявления известных иммунопатоло-
гических синдромов;
III. Иммуно-лабораторное обследование (см. стр. 174).

Глава 15
РЕЗЮМЕ К ГЛАВАМ О ПЕРВИЧНЫХ
И ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ
Заканчивая рассмотрение первичных и вторичных иммунодефици-
тов, хотелось бы сделать некоторые обобщения с учетом рекоменда-
ций Комитета по клинической и лабораторной иммунологии Амери-
канской академии аллергологии, астмы и иммунологии.

15.1. НАРУШЕНИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

Клиническая оценка.
1. Первые клинические проявления, как правило, возникают вско-
ре после рождения или в первые годы жизни. Однако возможно нача-
ло первичного гуморального иммунодефицита и в более позднем воз-
расте.
2. Наличие иммунодефицита ассоциируется с полом ребенка, воз-
растом больного, с применением живых вакцин для иммунизации и с
подверженностью инфекционным заболеваниям.
3. Недостаточность гуморального иммунитета характеризуется ре-
177
цидивирующими, тяжело протекающими инфекциями, в основном
вызванными инкапсулированными бактериальными микроорганизма-
ми — общий клинический признак гуморального иммунодефицита.
4. Чрезвычайно важным обстоятельством, позволяющим заподоз-
рить наличие первичного иммунодефицита, является наличие в семей-
ном анамнезе указаний на подобного рода заболевания у мужчин.
5. При физическом обследовании больных необходимо обращать
внимание на недостаточность или задержку развития, снижение мас-
сы тела, увеличение или полное отсутствие лимфатических узлов, ор-
ганомегалию, дерматиты, кандидоз слизистой оболочки полости рта,
недостаточный рост, утолщение концевых фаланг пальцев рук и апа-
тичность.
Специфическая лабораторная диагностика.
1. Для адекватной оценки гуморального иммунного ответа в лабо-
ратории необходимо иметь возрастные контроли,
2. Очень важно у таких больных проводить полные исследования
крови с морфологической оценкой.
3. Определение сывороточных Ig, как единственный тест, может не
позволить установить диагноз гуморального иммунодефицита.
4. Титры сывороточных изогемагглютининов являются чрезвычай-
но информативным скрининговым тестом для оценки способности
детей продуцировать антитела. Этот тест можно проводить, начиная
с 4—6-месячного возраста.
5. Для установления диагноза гуморальной недостаточности им-
мунитета важным является определение нарушения продукции специ-
фических антител, основанное на определении антительного ответа
до и после иммунизации (вакцинации).
6. Определение субклассов IgG не может быть использовано в ка-
честве скринингового теста; кроме того, оно не является более инфор-
мативным, чем простое определение тотального сывороточного IgG.
7. Необходимо проводить тестирование больных с подозрением на
недостаточность гуморального иммунитета на ВИЧ-инфекцию.
Лечение.
1. У больных с нарушением специфического гуморального иммун-
ного ответа, включая продукцию IgG, должна проводиться внутри-
венная заместительная терапия иммуноглобулином.
2. Внутривенная заместительная терапия иммуноглобулином у боль-
ных с нормальным гуморальным иммунитетом, но рецидивирующи-
ми инфекциями, особенно с поражением верхних дыхательных путей,
не имеет под собой научно обоснованной базы.
3. Заместительная внутривенная терапия иммуноглобулином долж-
178
на начинаться с дозы 200—400 мг/кг массы тела 1 раз в 3—4 недели.
Эта схема используется в большинстве случаев. Дополнительные, бо-
лее высокие дозы или более короткие интервалы у некоторых боль-
ных могут дать благоприятный эффект.
4. Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином при
гуморальном иммунодефиците у больных должна проводиться дли-
тельно.
5. У больных, получающих внутривенно иммуноглобулин с замес-
тительной целью необходима дополнительная терапия системными
антибиотиками. Особенно это касается больных с хроническими ин-
фекционными заболеваниями легких и синуситами.
6. У больных с полным отсутствием сывороточных Ig необходимо
избегать применения живых, аттенуированных вирусных вакцин.
7. Необходимо проводить разъяснительные беседы в семьях боль-
ных, страдающих хроническими заболеваниями и имеющими недоста-
точность гуморального иммунитета; подобные образовательные про-
граммы будут способствовать более эффективному лечению таких
больных.
При имунно-лабораторном обследовании больных с подозрением на
гуморальный иммунодефицит важным является определение типа агам-
маглобулинемии у конкретного больного. Более того, сегодня возмож-
но проведение пренатальнои диагностики некоторых форм гуморально-
го иммунодефицита, что может помочь родителям сделать свой выбор.
Относительно взаимоотношений врачей разных специальностей в
процессе выявления больных с нарушениями гуморального иммуни-
тета, нужно отметить следующее. В том случае, когда у врача любой
специальности имеется больной с рецидивирующими тяжелыми ин-
фекциями, не поддающимися традиционному лечению, такой врач,
безусловно, должен направить больного на консультацию к иммуно-
логу-аллергологу для оценки его гуморального иммунитета. Если у
такого больного подтверждается наличие гуморального иммунодефи-
цита, то он должен наблюдаться и получать-лечение у иммунолога-
аллерголога. В том случае, если такой больной находится под наблю-
дением у врача, который заподозрил наличие гуморального иммуно-
дефицита (учитывая, что гуморальные иммунные дефекты проявляются
хроническими формами заболевания), необходим длительный контакт
между лечащим врачом и иммунологом-аллергологом, который в дан-
ном случае выступит консультантом. И, наконец, немаловажным явля-
ется то обстоятельство, что в процессе совместного лечения больного
иммунологом-аллергологом и участковым терапевтом может возник-
нуть необходимость в консультациях специалистов — оториноларин-
179
голога, врача-инфекциониста, гематолога, онколога, пульмонолога,
гастроэнтеролога, хирурга и врачей другого профиля.

15.2. НАРУШЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Клиническая оценка.
1. Первые клинические проявления, как правило, появляются вско-
ре после рождения или в первые годы жизни, однако возможно нача-
ло первичного клеточного иммунодефицита и в более позднем воз-
расте.
2. Наличие иммунодефицита ассоциируется с полом ребенка, воз-
растом больного, применением живых вакцин и с подверженностью
инфекционным заболеваниям.
3. Наиболее общим клиническим признаком дефицита клеточного
иммунитета являются рецидивирующие тяжелые инфекции, но в от-
личие от нарушения гуморального иммунитета, это прежде всего оп-
портунистические инфекции, вирусные заболевания и микозы.
4. Чрезвычайно важным для диагностики клеточного иммуноде-
фицита является указание в семейном анамнезе на наличие подобных
заболеваний у мужчин.
5. При физическом обследовании больных с подозрениями на не-
достаточность клеточного иммунитета необходимо обращать внима-
ние на следующие признаки: задержку в физическом и умственном раз-
витии, потерю массы тела, увеличение или отсутствие лимфатических
узлов, органомегалию, дерматиты, петехии, нарушения развития ли-
цевого отдела черепа,пороки сердца, кандидоз слизистой оболочки
полости рта, карликовость или низкий рост, утолщение концевых фа-
ланг пальцев рук, атаксию, телеангиэктазию и, наконец, апатичность.
Специфическая лабораторная диагностика.
1. Необходим полный развернутый анализ крови с подсчетом аб-
солютного количества лимфоцитов и их морфологической оценкой.
2. Важным скрининговым методом для выявления дефектов кле-
точного иммунитета является постановка кожных тестов гиперчувстви-
тельности замедленного типа с recall-антигенами (очищенный туберку-
лин, Candida albicans, столбнячный и дифтерийный токсин, Tricho-
phyton, протей, стрептококк).
3. Для адекватной оценки функции клеточного иммунитета и его
количественных показателей необходимо иметь возрастные контроли.
4. При оценке клеточного иммунитета необходимо проводить, с
одной стороны, подсчеты количества клеток иммунной системы с по-
мощью моноклональных антител, которые позволяют выявить поверх-
180
ностные клеточные маркеры, получившие название кластеров диффе-
ренцировки; а с другой стороны, — функциональные тесты для выяв-
ления функций Т-лимфоцитов —- например реакцию пролиферации
лимфоцитов в присутствии митогенов, антигенов и аллогенных клеток.
5. При обследовании больных с подозрением на дефицит клеточ-
ного иммунитета так же, как и при обследовании больных с подозре-
нием на дефицит гуморального иммунитета, необходимо проводить
обследование на ВИЧ-инфекцию.
Лечение больных с клеточным иммунодефицитом, восстановление
клеточного иммунитета проводится только в специализированных цент-
рах и зависит от типа клеточного иммунодефицита. В любом случае,
все препараты крови, которые получают больные с подозрением на кле-
точный иммунодефицит, должны подвергнуться специальной обработ-
ке, с тем, чтобы они не содержали аллогенных лейкоцитов и вирусов.
Современные методы лечения больных с клеточным иммунодефи-
цитом включают:
1. Пересадку HLA-идентичного костного мозга от сиблингов;
2. Пересадку HLA-гаплоидентичного костного мозга от родителей;
3. Пересадку костного мозга, лишенного Т-клеток;
4. Пересадку HLA-совместимого неродственного костного мозга;
5. Заместительную терапию ферментами, например при дефиците
аденозиндезаминидазы;
6. Заместительную терапию стволовыми клетками, полученными
из плацентарной крови;
7. Генную заместительную терапию.
Пересаживаемые донорские лимфоциты могут содержать либо толь-
ко Т-клетки, либо Т-клетки вместе с В-клетками. Безусловно, это бу-
дет оказывать влияние на хроническое ведение больного. В некото-
рых случаях таким больным понадобится внутривенная заместитель-
ная терапия иммуноглобулинами, особенно при пересадке им только
Т-лимфоцитов. Кроме того, больным с нарушениями клеточного им-
мунитета также показана комплексная антибиотикотерапия.
При наличии у больного клеточного иммунодефицита, так же как
и в случае гуморального иммунодефицита, необходимо избегать вве-
дения живых вирусных вакцин.
В лечении больных с клеточным иммунодефицитом, не менее важ-
ным, чем при гуморальном иммунодефиците, являются образователь-
ные программы для больных, а также генетическое консультирование
для больного и его семьи.
В настоящее время пренатальный диагноз некоторых форм клеточ-
ного иммунодефицита рассматривается как возможность предостав-
181
ления информации родителям, которые могут принять ее во внимание
и сделать свой выбор. Кроме того, сейчас существуют молекулярно-
генетические методы, позволяющие определить некоторые формы кле-
точного иммунодефицита.
Очень важно, чтобы врачи разных специальностей, у которых на
приеме окажутся больные, и прежде всего дети, страдающие тяжелыми
возвратными инфекциями, заподозрили у них возможность наличия
поражения клеточного иммунитета. Такие дети должны быть прокон-
сультированы у иммунолога-аллерголога, который обязан провести
оценку иммунного статуса, применить специальные иммунологические
и клинические тесты для выявления клеточного иммунитета и участво-
вать в лечении такого больного. Вследствие длительности лечения боль-
ных с клеточным иммунодефицитом и того, что даже после проведе-
ния пересадки костного мозга функция пересаженных лимфоцитов вос-
станавливается не сразу (иногда для этого требуется около двух лет)
необходимо, чтобы в течение этого периода иммунолог-аллерголог
постоянно наблюдал за такого рода больными. В этот период имму-
нолог-аллерголог должен общаться с врачом, который направил та-
кого больного или который его наблюдает, для того, чтобы вовремя
проконсультировать семейного или участкового врача, в том, какие
мероприятия необходимо назначать больному с наличием клеточного
иммунодефицита.
При некоторых обстоятельствах, так же как и в случаях гумораль-
ного иммунодефицита, для иммунолога-аллерголога и семейного врача
также может понадобиться консультация специалистов по выявлению
антигенов гистосовместимости, (например при пересадке костного
мозга), а также по генной терапии, генетике, расстройствам метабо-
лизма или специалистов из других областей медицины.

15.3. ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ

КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА
Врожденный (первичный) дефицит компонентов комплемента
встречается чрезвычайно редко. Вместе с тем, сегодня описаны приоб-
ретенные (вторичные) дефициты практически всех компонентов ком-
племента. Наиболее часто выявляются дефициты ранних компонентов
комплемента— Clq, Clr, Cls, С4, С2, СЗ, которые ассоциируются с
системной красной волчанкой, гломерулонефритом и, с меньшей
частотой, с пиогенными инфекциями.
Дефицит СЗ комплемента ассоциируется с тяжелыми пиогенными
инфекциями, гломерулонефритом и системной красной волчанкой.
182
 Дефициты конечных компонентов комплемента — С5—С9 ассоци-
ируются, как правило, с рецидивирующей диссеминированной гоно-
кокковой инфекцией.
Относительно альтернативного пути активации комплемента, сле-
дует отметить, что дефицит фактора D ассоциируется с возвратной пио-
генной инфекцией, пропердина — с возвратной пиогенной инфекцией
и фулминантной формой менингококцемии, а дефицит фактора Н — с
пиогенной инфекцией и гломерулонефритом.
Врожденный дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется с на-
следственным ангионевротическим отеком, а приобретенный дефицит
С1-ИНГ комплемента, как правило, наблюдается у больных с лим-
фопролиферативными нарушениями.
Специфические диагностические тесты. Наиболее информативным
скрининговым тестом для выявления дефицита комплемента является
гемолитический тест — СН-50.
При нулевом СН-50 следует думать о дефиците первых восьми ком-
понентов комплемента— от С1 до С8, а если он составляет 25—50%
нормы — о дефиците С9.
Дефицит фактора D и пропердина не выявляется с помощью мето-
да СН-50.
Дефицит фактора I, или фактора Н, ассоциируется с потреблением
СЗ комплемента и снижением СН-50.
Дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется со снижением уров-
ня С4 и может быть выявлен с помощью функционального метода или
количественного определения специфического белка. У 85% больных с
дефицитом С1-ИНГ уровень белка снижен, а у 15%— нормальный
или повышенный, что требует для подтверждения диагноза примене-
ния функционального метода.
Нормальный уровень СЗ и С4 при отрицательном результате теста
СН-50 является убедительным доказательством врожденного дефици-
та компонентов комплемента. В то же время сниженное количество
СЗ и/или С4 с отрицательными результатом СН-50 свидетельствует о
том, что в данной ситуации произошло потребление комплемента.
Оценка специфических компонентов комплемента и их недостаточ-
ности должна проводиться в специализированных лабораториях.
Лечение. Какого-либо специфического лечения врожденного дефи-
цита компонентов комплемента нет. При дефиците С1-ИНГ компле-
мента введение полусинтетического андрогена (например даназола)
ассоциируется со снижением у больных частоты ангионевротическото
отека и увеличением уровня С1-ИНГ комплемента (подробней см. со-
ответсвующую главу) Использование этих препаратов у детей не ре-
183
комендуется из-за их андрогенного действия. Знания о том, что дан-
ный больной имеет нарушения в системе комплемента чрезвычайно
важны для лечащего врача, так как свидетельствуют о высоком риске
развития тяжелых инфекций, и поэтому могут потребоваться более
активные мероприятия по лечению больных. Больные с дефицитом
ранних компонентов комплемента относятся к группе риска развития
аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчан-
ки или гломерулонефрита.
Больные с врожденными или приобретенными нарушениями си-
стемы комплемента с целью профилактики соответствующих заболе-
ваний могут быть иммунизированы вакцинами пневмококков, Наето-
filus influenza и Neisseria meningitidis. Для постановки диагноза нару-
шения в системе комплемента важным является упоминание в семейном
анамнезе о возможном наличии дефицита компонентов комплемента
у кого-то из родственников.
Поскольку активность компонентов комплемента чрезвычайно бы-
стро снижается после взятия крови при комнатной температуре, это
может быть очень частой причиной неправильных результатов иссле-
дований. Наиболее частой причиной низких показателей или даже
отсутствия активности комплемента по СН-50 как раз и является тот
факт, что не во всех лабораториях следуют определенным инструкци-
ям для получения материала и проведения такого рода исследований.
Поэтому в случае низких значений СН-50 необходимо как можно бо-
лее тщательно провести дополнительные исследования.
В настоящее время получен очищенный С1-ИНГ комплемента и
начато его использование для лечения врожденного ангионевротиче-
ского отека. Кроме того, разрабатываются способы генной терапии
дефицита компонентов комплемента, и это может быть со временем
альтернативным методом лечения такого рода больных.
Говоря о взаимодействии врачей разных специальностей, необхо-
димо отметить, что, если у врача любой специальности будет наблю-
даться больной с рецидивирующими инфекциями, то этот врач обя-
зан заподозрить нарушение в системе иммунитета, в частности, в сис-
теме комплемента. Такой больной должен быть проконсультирован у
иммунолога-аллерголога для выявления того или иного уровня нару-
шения в системе иммунитета и его оценки. Больные с явлениями ангио-
невротического отека также должны быть проконсультированы у им-
мунолога-аллерголога для оценки врожденного или приобретенного
иммунодефицита С1-ИНГ комплемента.
Больные с дефицитом комплемента должны наблюдаться и лечить-
ся у иммунологов-аллергологов.
184
 15.4. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА
По данным наблюдений, заболевания, которые развиваются на фо-
не различных форм нейтропении, отмечаются сравнительно часто, хотя
наследственные формы дисфункции нейтрофилов наблюдаются редко.
Одним из наиболее важных клинических признаков дефицита фа-
гоцитоза являются рецидивирующие инфекции, вызванные стафило-
кокками или грамотрицательными бактериями, а также аспергилла-
ми или другими грибами.
При физическом обследовании больных с подозрением на наруше-
ние функции фагоцитов особое внимание следует обращать на поверх-
ностные и более глубокие кожные абсцессы, а также на органомегалию.
Из специфических лабораторных методов обследования больных с
подозрением на дисфункцию фагоцитов наиболее важным скринин-
говым методом является подсчет количества нейтрофилов. Выявлен-
ное снижение количества нейтрофилов требует дополнительного об-
следования больных с помощью специальных методов, выявляющих
морфологию нейтрофилов и оценивающих их хемотаксис. Больные с
симптоматикой рецидивирующих оппортунистических бактериальных
инфекций, микозов и нормальным количеством лейкоцитов должны
быть обследованы с помощью специальных методов, выявляющих со-
стояние кислородзависимого метаболизма фагоцитирующих клеток,
в частности, с применением так называемого НСТ-теста для выявле-
ния хронической гранулематозной болезни. Больные с увеличенным в
течение длительного времени количеством нейтрофилов также долж-
ны подвергнуться обследованию специальными методами, обнаружи-
вающими поверхностные нейтрофильные гликопротеины, для выяв-
ления дефицита лейкоцитарной адгезии.
Лечение. Образовательные программы для больных с нарушением
фагоцитарной функции и для родителей позволяют таким семьям бо-
лее эффективно приспособиться к хроническому заболеванию. В на-
стоящее время отсутствуют какие-либо специфические терапевтичес-
кие подходы к лечению больных с нарушением фагоцитоза, может
быть, за исключением больных с хронической гранулематозной бо-
лезнью. У таких больных в последние годы отмечен терапевтический
эффект применения гамма-интерферона. Лечение большинство боль-
ных с нарушением фагоцитарной иммунной функции заключается
лишь в применении дополнительных неспецифических методов и со-
ответствующей антибиотикотерапии. Следует учитывать, что причи-
ны нарушения фагоцитоза могут быть не связаны с врожденным де-
фектом, а иметь вторичный характер.
В настоящее время разрабатываются подходы к генной терапии. В
185
случае ее эффективности, она может стать альтернативным методом
лечения дефицита фагоцитоза, что будет иметь революционирующее
значение в борьбе с этой патологией.
Что касается взаимодействия врачей разных специальностей, то так
же, как и при других формах иммунодефицитов, все больные с рециди-
вирующими инфекциями должны быть проконсультированы у иммуно-
лога-аллерголога для оценки функции фагоцитов. Иммунолог-аллерго-
лог владеет специальными методами оценки состояния больного, по-
становки диагноза и лечения больных с иммунными расстройствами
фагоцитоза. Поскольку фагоцитарные иммунные нарушения проявля-
ются в виде хронических заболеваний, то так же, как в случае других
иммунодефицитов, чрезвычайно важен длительный контакт между се-
мейными врачами, врачами других специальностей, участковыми вра-
чами и иммунологами-аллергологами для проведения длительного на-
блюдения за такого рода больными. Так же, как и при других иммуно-
дефицитах, при некоторых обстоятельствах иммунолог-аллерголог и
участковый врач будут иметь необходимость проконсультировать тако-
го рода больных у специалистов по инфекционным заболеваниям, нару-
шениям метаболизма, гематологов, онкологов, гастроэнтерологов и др.

Глава 16
ВЗАИМОСВЯЗИ НЕРВНОЙ,
ИММУННОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ
(НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ)
На основании огромного количества фактического материала се-
годня можно говорить о существовании единой регуляторной системы
организма, объединяющей воедино нервную, иммунную и эндокринную
системы (рис. 17).
По мнению некоторых ученых, иммунитет — это диссеминирован-
ный мобильный головной мозг.
Иммунная система, так же, как и центральная нервная система спо-
собна распознавать, запоминать и извлекать информацию из памяти.
Носителями функций неврологической памяти являются нейроны ана-
лизаторной и лимбической систем мозга. Носителем функции имму-
нологической памяти являются определенные субпопуляции Т- и В-
лимфоцитов, названные лимфоцитами памяти.
Иммунная система распознает внешние и внутренние антигенные
сигналы разной природы, запоминает и передает информацию через
186
 Г н е в Кора Лимбическая
система

Гипоталамус

1
Релизинг
гормоны

Гипофиз

Рост
Щитовидная
железа

Метаболизм

Надпочеч-
ники
I Тканевый \ Норадреналин
1 базофил I (стресс-ответ)

Рис. 17. Нейроиммуногормональные взаимодействия

(по Play fair, 1998 в нашей модификации)

кровоток с помощью цитокинов в центральную нервную систему. По-

следняя, в свою очередь, обработав сигнал, оказывает регуляторное
воздействие на иммунную систему с помощью нейропептидов и гор-
монов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.
В настоящее время вскрыты механизмы нейроиммунных взаимо-
действий на уровне рецепторного аппарата мембран клеток. На мем-
бранах лимфоцитов обнаружены рецепторы к медиаторам — бета-эн-
187
дорфину, метэнкефалину, белку Р, адренергическим веществам. Уста-
новлено, что иммунокомпетентные клетки способны продуцировать
кортикотропин, эндорфин, энкефалин. Доказана возможность дей-
ствия медиаторов иммунитета — интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6),
интерферонов, фактора некроза опухолей (ФНО) — на нейроглиаль-
ные клетки и нейроны. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО усиливается секре-
ция кортикотропина клетками гипофиза. В свою очередь, нейроны
способны продуцировать ИЛ-2 и ИЛ-6 (см. рис. 17).
Установлено, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены
одинаковыми рецепторами для кортикотропина, вазопрессина и бета-
эндорфина. Постулируется, что таким образом с помощью общих кле-
точных рецепторов и растворимых гормонов, нейтропептидов и ци-
токинов иммунная и центральная нервная система обмениваются ин-
формацией между собой.
Доказано, что при синдроме гиперпродукции цитокинов избыточ-
ная секреция макрофагами ИЛ-1, интерферона и ФНО является при-
чиной депрессивных состояний, что сопровождается мышечной сла-
бостью, длительным субфебрилитетом, панцитопенией, гепатосплено-
мегалией. Это подтверждается следующими аргументами: 1) развитием
депрессии у людей, которым с лечебной целью вводят цитокины; 2) из-
менением под влиянием ИЛ-1 гормонального статуса, приводящим к
депрессии; 3) частой ассоциацией с депрессией болезней, сопровожда-
ющихся активацией макрофагов (ишемия, ревматоидный артрит и др.);
4) большей частотой депрессий у женщин вследствие того, что эстро-
гены усиливают секрецию ИЛ-1 макрофагами.
Развитие депрессии ведет к снижению функции ЕК-клеток на фоне
резкого повышения продукции кортикостерона и кортизола. В усло-
виях длительного стресса под влиянием гликокортикоидов и половых
гормонов подавляется функция иммуной системы. Адреналин и но-
радреналин подавляют миграцию лейкоцитов и активность лимфоци-
тов. Кроме того, лимфоциты на своей мембране имеют также рецеп-
торы к таким гормонам, как инсулин, тироксин и соматотропин. По-
следний также способен модулировать функцию Т- и В-лимфоцитов.
Известно, что на мембране Т-лимфоцитов и нейронов имеется об-
щий антиген Тх-1, что еще раз свидетельствует в пользу общности этих
систем. Были проведены интересные опыты. Цыплят условно-рефлек-
торно обучали не склевывать гранулы красного цвета. После этого
обученным птицам водили моноклональные антитела к Тх-1-антиге-
ну Т-лимфоцитов. В результате у цыплят развивалась амнезия, строго
зависимая от дозы антител. Птицы начинали склевывать гранулы всех
цветов. Авторы сделали вывод о том, что Т-лимфоциты принимают
участие в процессе формирования памяти.
188
 Представление о неразрывном единстве нервной, эндокринной и
иммунной систем, а также неврологической и иммунологической памя-
ти, укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне
мозга. В настоящее время описано уже более 20 нейропептитов, выяв-
ленных в крови и лимфе. Среди них нейротензин, вазоактивный нейро-
пептид кишечника (субстанция Р), пептид-дельта сна, энкефалины,
эндорфины (эндогенные опиоиды) и др. Считают, что именно нейро-
пептидам принадлежит важная роль в интегративной деятельности не-
рвной, эндокринной и иммунной систем за счет наличия на их клетках
одинаковых рецепторов, через которые и осуществляется взаимосвязь.
Современная жизнь характеризуется стрессами и глобальным заг-
рязнением окружающей среды, которые, воздействуя на психонейро-
иммуноэндокринную систему, приводят к развитию вторичного им-
мунодефицита и нейропсихических нарушений.
Из числа многочисленных определений понятия "стресс" приведем
формулировку Г. Н. Кассиля (1983): стресс — "общая адаптивная реак-
ция организма, развивающаяся в ответ на угрозу нарушения гомеостаза ".
В соответствии с причинами существует следующая классифика-
ция видов стресса: 1) эмоциональный; 2) социальный; 3) производствен-
ный; 4) академический; 5) спортивный; 6) гипокинетический; 7) реп-
родуктивный; 8) вакцинальный; 9) лекарственный; 10) инфекционный;
11) космический; 12) пищевой; 13) транспортировочный; 14) гипокси-
ческий; 15) болевой; 16) температурный; 17) световой; 18) шумовой;
19) обонятельный; 20) стресс патологических процессов; 21) экологи-
ческий. Несомненно, этот список может быть продолжен.
Большой вклад в понимание механизмов развития вторичного им-
мунодефицита под влиянием экстремальных эмоциональных и физи-
ческих факторов внесло открытие Б. Б. Першина и соавт. Ими был
установлен факт исчезновения в периферической крови иммуногло-
булинов всех классов у спортсменов на пике спортивной формы перед
ответственными состязаниями. В последующем эти данные были под-
тверждены на студентах в период сдачи экзаменов.

Глава 17

ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ ИММУНОДЕФИЦИТ
Загрязнение окружающей среды — мощный фактор, негативно вли-
яющий на состояние здоровья населения, обусловливающий генотокси-
ческий и иммунодепрессивный эффект.
В Украине экологическое загрязнение имеет комплексный харак-
189
тер: 1) неблагоприятная радиоэкологическая обстановка в ряде райо-
нов Киевской, Черниговской, Житомирской, Винницкой, Черкасской
областей вследствие выпадения радиоактивных осадков после аварии
на ЧАЭС; 2) многолетнее загрязнение атмосферного воздуха и почвен-
ных вод выбросами и отходами крупных предприятий химической,
металлургической, коксохимической, горноугольной промышленно-
сти; 3) загрязнение почв и поверхностных вод в сельской местности
остаточными количествами пестицидов с последующим их накоплени-
ем в зеленых растениях, организмах сельскохозяйственных животных.
По имеющимся данным (В. М. Фролов), только в 1992 г. в Украине
в атмосферу выброшено 12,4 млн тонн вредных веществ, в том числе
8,6 млн тонн из стационарных источников загрязнения окружающей
среды. В реки и водохранилища сброшено 4,3 млрд м3 загрязненных
стоков. За последние годы в сточных водах промышленных городов
Украины в 10,8 раза увеличилось содержание свинца, в 5,2 раза — меди,
4,8 — никеля, 3,7 — цинка. Наиболее остро экологические проблемы
стоят в крупных территориально-производственных агломерациях
Донбасса и Приднепровского промышленного района.
Подсчитано, что мутагенное действие комплекса химически вред-
ных веществ, находящихся в воздушной среде г. Мариуполя по уров-
ню генотоксического действия эквивалентно внешнему облучению в
180 бэр за 15 лет, в Запорожье и Лисичанске аналогичный показатель
достигает 200 бэр, в Алчевске (Коммунарске) — 220 бэр.
Специально проведенные исследования показали, что выраженные
иммунные нарушения обнаружены у 95% населения Донбасса и При-
днепровского промышленного региона, причем их характер практи-
чески одинаков с иммунными сдвигами у ликвидаторов последствий
аварии на ЧАЭС.
По данным литературы (В. М. Фролов), к особенностям эпидемио-
логии и клинического течения инфекционных заболеваний в условиях
крупного промышленного региона Донбасса относятся: 1) высокая
частота оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патоген-
ными микроорганизмами; 2) тенденция к затяжным и хроническим ин-
фекционным процессам с длительной персистенцией возбудителя в
организме; 3) наличие среди детского населения значительной группы
часто и длительно болеющих и т. д. В основе этих особенностей ин-
фекционного и эпидемического процессов в регионе Донбасса лежит:
1) неблагоприятное воздействие экологически вредных факторов ок-
ружающей среды на иммунную систему, приводящее к нарушению им-
мунологического гомеостаза; 2) снижение показателей естественной
антиинфекционной резистентности; 3) нарастание числа хромосомных
аберраций, особенно среди детского населения, а также в профессио-
190
нальных группах металлургов, коксохимиков, рабочих химических
производств, шахтеров-угольщиков.
Наиболее чувствительными к действию комплекса химических и
радиационных факторов являются дети первого года жизни, находя-
щиеся на естественном вскармливании, и беременные женщины. В эк-
сперименте установлено, что в патогенезе иммунных и цитогенетичес-
ких нарушений существенное значение имеют активация перекисного
окисления липидов на фоне депрессии и истощения антиоксидантной
системы, развитие циркуляторной и тканевой гипоксии. При этом хи-
мически вредные вещества усиливают биологические эффекты иони-
зирующего излучения, потенцируя его влияние на пероксидацию ли-
пидов биомембран.
В условиях клиники аналогичные результаты получены при обсле-
довании ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, проживающих
в экологически неблагоприятных зонах Донецкого промышленного
региона, а также детей, переселенных в регион Донбасса из зон с не-
благоприятной радиоэкологической обстановкой.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанным раз-
витие иммунологических и цитогенетических нарушений, обусловлен-
ных воздействием экологически неблагоприятных факторов окружаю-
щей среды: радионуклидов, отходов химических и металлургических
производств, остаточных количеств пестицидов, минеральных и орга-
нических удобрений, смываемых с полей и поступающих в поверхност-
ные водоемы. Постоянное комплексное воздействие этих веществ спо-
собствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний, цито-
генетических нарушений, что в конечном итоге приводит к снижению
общего уровня здоровья, возрастанию количества хронических забо-
леваний, в том числе у детей, вносит свой негативный вклад в процес-
сы депопуляции населения.

Глава 18

СИНДРОМ ПОВЫШЕННОЙ УТОМЛЯЕМОСТИ

Учитывая возможное комплексное воздействие на организм чело-
века психоэмоционального стресса и экологически неблагоприятных
факторов окружающей среды в 1989 г., через три года после Черно-
быльской катастрофы, было проведено клинико-иммунологическое
обследование 1030 практически здоровых лиц, проживающих в г. Кие-
ве и Киевской области и не покидавших на длительное время мест про-
живания в течение трех лет с момента аварии.
191
 Анализ полученных данных позволил установить у обследованных
возрастание частоты острых респираторных вирусных инфекций, обо-
стрений хронической сопутствующей патологии ЛОР-органов, хрони-
ческих неспецифических заболеваний верхних дыхательной путей и сер-
дечно-сосудистой патологии. У 70% обследованных был выявлен сим-
птомокомплекс, названный синдромом повышенной утомляемости
(СПУ), который возник у большей части из них через 2—3 года после
аварии на ЧАЭС. Клинически синдром повышенной утомляемости ха-
рактеризовался следующими признаками: снижением трудоспособно-
сти, сонливостью днем, апатией, повышенной утомляемостью, немоти-
вированной тревогой, ухудшением памяти, периодическим субфебри-
литетом, першением и болью в горле, учащением случаев герпеса и др.
Анализ иммунограмм лиц, страдающих СПУ выявил у 30% из них
снижение функциональной активности естественных киллерных кле-
ток. Кроме того, было обнаружено увеличение спонтанной активно-
сти моноцитов по НСТ-тесту и повышение спонтанной продукции
ИЛ-1. У другой части обследованных дисбаланс иммунологических
показателей проявлялся снижением уровня Т-супрессоров, активаци-
ей В-клеточного звена иммунитета и системы фагоцитоза.
Из Т-клеточных показателей иммунитета отмечалось снижение
уровня Т-клеток; регистрировался четко выраженный дисбаланс ос-
новных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров), в
результате чего иммунорегуляторный индекс Т-хелперы/Т-супрессо-
ры изменялся разнонаправленно. У лиц с синдромом повышенной
утомляемости имели место возрастание концентрации циркулирую-
щих иммунных комплексов в сыворотке крови, дисиммуноглобулине-
мия, повышение метаболической активности моноцитов (у 40% об-
следованных) и/или снижение ее (у 20%).
Путем сопоставления клинической картины и изменений иммуни-
тета у обследованных лиц, было выделено три стадии СПУ, характери-
зующиеся различными клинико-иммунологическими особенностями:
I — стадия компенсации (на иммунограмме в динамике определялась
большая амплитуда колебаний иммунологических показателей, призна-
ки клинической патологии не выявлены); II — стадия субкомпенсации
(на иммунограмме регистрировались снижение функциональной актив-
ности одних и активизация других популяций иммунокомпетентных
клеток, регуляторный дисбаланс, клинически — учащение эпизодов
острых респираторных вирусных инфекций, обострение хронических
очагов инфекции, повышенная утомляемость); III — стадия декомпен-
сации (на иммунограмме в динамике — депрессия Т и/или В-системы
иммунитета, клинически — вторичная иммунологическая недостаточ-
192
ность и очерченная нозологическая патология: бактериальные и вирус-
ные инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания).
В соответствии с выделенными стадиями СПУ были рекомендованы
следующие лечебно-профилактические мероприятия: в I стадии — про-
лонгированный иммуномониторинг, санация очагов хронической ин-
фекции, режим труда и отдыха, элиминация факторов, негативно воз-
действующих на иммунную систему; во II стадии — все перечислен-
ное выше, а также назначение различных растительных адаптогенов,
витаминотерапия, лечение препаратами, стимулирующими продукцию
интерферона (интерфероногены); в III стадии — наряду с этиопатоге-
нетическим лечением основного заболевания, проведение коррекции
вторичного иммунодефицита с помощью иммуномодуляторов — ти-
момиметиков, интерферонов, иммунопептидов костномозгового про-
исхождения и др.
Учитывая тесную функциональную взаимосвязь иммунной, нервной
и эндокринной систем, а также пагубное влияние на них психо-эмоци-
ональных и экологических стрессов, следует подчеркнуть важную роль
динамического иммуномониторинга за лицами, находящимися под
пролонгированным воздействием указанных факторов, особенно за
теми, у которых имеются проявления синдрома повышенной утомляе-
мости, даже если при этом нет четко очерченной патологии. Этот кон-
тингент относится к числу тех, которые должны находиться под по-
стоянным наблюдением клинического иммунолога и у которых необ-
ходимо проведение иммунореабилитационных мероприятий.
По нашему мнению, СПУ широко распространен как в регионах с
высоким уровнем химических загрязнений окружающей среды, так и
среди лиц, подвергшихся воздействию радиационного фактора низ-
кой интенсивности. Учитывая клинико-иммунологическую картину
синдрома повышенной утомляемости, мы считаем, что его можно рас-
сматривать как пред стадию синдрома хронической усталости.

Глава 19

СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ

Синдром хронической усталости (СХУ) впервые описан А. Ллой-
дом и соавт. в 1984 г. Характерным признаком СХУ является хрони-
ческое утомление, испытываемое больными, которое не исчезает после
отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспо-
собности — как умственной, так и физической. Выраженный дисба-
ланс иммунной системы у больных с СХУ явился причиной того, что
193
название заболевания в последние годы трансформировалось и зву-
чит так: синдром хронической усталости и иммунной дисфункции.
Считается, что хотя СХУ представляет собой патологию, в доста-
точной мере очерченную по своей клинике и характеру иммунных на-
рушений, однако достаточных оснований для выделения ее в качестве
самостоятельной нозологической формы пока нет. Вопрос этот ин-
тенсивно изучается.
В настоящее время известно, что СХУ регистрируется преимуще-
ственно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уров-
нем загрязнения окружающей среды химически вредными вещества-
ми или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно вли-
яют на состояние иммунной системы, ослабляют ее (мы полагаем, что
этот этап клинически протекает как синдром повышенной утомляе-
мости), что способствует активации латентных вирусов, возникнове-
нию персистирующеи вирусной инфекции с поражением центральной
нервной системы, преимущественно височно-лимбической области.
Заболевание может возникнуть как у очень молодых, так и у очень
пожилых людей, однако наиболее часто оно наблюдается у 20—40-
летних и несколько чаще встречается у женщин. Есть данные, что учи-
теля и врачи подвержены заболеванию в большей степени. Достовер-
ных данных о распространенности СХУ пока нет. В Великобритании
данный показатель предположительно составляет 1 случай на 1000
человек, в Америке — 98—267 случаев на 100000 человек.
Как упоминалось, в развитии ответных реакций организма на стрес-
сорные воздействия, особенно при действии интенсивных и длитель-
ных возмущающих факторов, ведущая роль принадлежит нервной,
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системам,
гибкое взаимодействие которых и их устойчивое функционирование
определяют резистентность организма в целом к психоэмоциональ-
ным перегрузкам и действию разнообразных факторов внешней сре-
ды. По-видимому, нарушение взаимодействия между нервной, иммун-
ной и эндокринной системами играет важнейшую роль в развитии и
прогрессировании СХУ.
Возможно, что синдром повышенной утомляемости, о котором речь
шла выше, а также близкий к нему нейроиммуноэндокринный синд-
ром, описанный И. С. Никольским, могут быть определенным этапом
на пути развития СХУ (см. схему 9).
Относительно этиопатогенеза СХУ наиболее обоснованной в на-
стоящее время может считаться теория реактивации персистирующеи
вирусной инфекции, причем в качестве этиологического агента СХУ
указывают на герпесвирусы (Herpesviridae), особенно на лимфотроп-
194
 Схема 9
Патогенез синдрома хронической усталости
(По Н. Г. Арцимович в нашей модификации)

Генетическая предрасположенность
Неблагоприятные факторы
(дисфункция лимбических структур,
окружающей среды
"слабость" иммунной системы)

Стрессы

Дисрегуляция нейрогормональной и иммунной систем

Клинически — синдром повышенной утомляемости
(нейроиммуноэндокринный синдром)

Инфекции

,—•— • —

X
•

—
—

^ - — •

Бактериальные Вирусные Микозы Паразитарные

Срыв адаптационных механизмов

Клинически — синдром хронической усталости

и иммунной дисфункции

ный вирус Эпштейна — Барра (Epstein — Вагг). На схеме 9 представ-

лен патогенез СХУ.
Полагают, что у лиц с генетической предрасположенностью под
влиянием внешних факторов (радиационного, токсического, психоген-
ного и их сочетания) возникает депрессия иммунной системы, на фоне
которой активируются вирусные агенты (например вирусы герпеса).
Эти вирусы наряду с иммунными расстройствами обусловливают за-
пуск нейроиммунных механизмов, что приводит к дисрегуляции цент-
ральной нервной системы и развитию у больных СХУ клинически ма-
нифестных нейропсихических нарушений.
Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с пе-
ренесенным "простудным" заболеванием — гриппом, ангиной, адено-
195
вирусной инфекцией и др., реже— с эмоциональным стрессом. По-
видимому, для запуска патогенетических механизмов необходимо ос-
лабляющее влияние инфекционного агента на иммунную систему.
Поэтому первое время больные СХУ расцениваются как лица, страда-
ющие постинфекционной астенией, им назначается так называемое об-
щеукрепляющее лечение.
Более легкие случаи СХУ (на этапе синдрома повышенной утомля-
емости) остаются обычно нераспознанными, при более тяжелом тече-
нии заболевания после многочисленных консультаций различных спе-
циалистов обычно устанавливают диагноз хрониосепсиса, лихорадоч-
ного состояния неясной этиологии и т. д.
В клиническом плане постоянными симптомами СХУ являются
выраженная усталость и мышечная слабость, не проходящая после
ночного сна, нередко трудности засыпания, поверхностный сон с кош-
марными сновидениями. Характерны изменчивость настроения в те-
чение дня под влиянием самых незначительных психогенных факто-
ров и периодически возникающее состояние депрессии. При этом боль-
ные испытывают необходимость уединиться, у них возникает чувство
подавленности, иногда даже безысходности, нежелание вообще что-
либо делать. Таким образом, одна часть симптомов СХУ свойственна
инфекционным заболеваниям (лихорадка, генерализованная лимфа-
денопатия, спленомегалия, миалгия, артралгия и др.); другая — по-
граничным нервно-психичейшм состояниям (беспричинная утомляе-
мость, расстройство сна, депрессия, снижение памяти, мышечная сла-
бость, частые смены настроения и др.).
Возникновение депрессии у больных СХУ может провоцироваться
стрессовыми ситуациями на работе и в быту, различными производст-
венными сложностями. При этом у пациентов возникает ярко выражен-
ный астенический или астено-депрессивный синдром, проявляющийся
выраженной общей слабостью, раздражительностью, крайне выражен-
ной эмоциональной лабильностью, нетерпимостью к окружающим.
Из других, часто встречающихся симптомов при СХУ следует от-
метить диффузную боль в мышцах туловища и конечностей. Эта боль
не носит интенсивного характера, чаще всего она тупая, ноющая или
тянущая, практически постоянная, что создает явление дискомфорта.
Почти все пациенты отмечают познабливание, реже — выраженный
озноб и субфебрилитет (37,5—37,8 °С), который сохраняется на про-
тяжении месяцев. Наряду с миалгией при СХУ нередко отмечается и
артралгия; это обычно боль в крупных суставах, носящая постоянный
ноющий характер.
Для больных СХУ, особенно лиц молодого возраста, характерно
наличие частых респираторных вирусных инфекций, повторных ан-
196
гин; при детальном осмотре оториноларинголог у них нередко выяв-
ляет хронический тонзиллит, однако санация небных миндалин не обес-
печивает улучшение состояния пациентов, субфебрилитет и слабость
сохраняются.
Из объективных клинических признаков СХУ следует выделить
прежде всего увеличение, чувствительность или легкую болезненность
некоторых групп лимфатических узлов, прежде всего заднешейных,
затем переднешейных и нижнечелюстных. Реже увеличены и болезнен-
ны подмышечные лимфатические узлы.
Наличие лимфаденопатии, увеличение селезенки наряду с постоян-
ным повышением температуры тела с несомненностью свидетельст-
вуют об инфекционном характере данного синдрома, поскольку это ти-
пичные признаки хронической персистенции возбудителя. В клиниче-
ском плане именно эти признаки позволяют отличить СХУ от обычной
астении, которая может возникать после перенесенных респираторных
вирусных инфекций (так называемой постинфекционной астении).
У части лиц, страдающих СХУ, отмечается также существенное
похудание (от 2—3 кг у лиц с небольшой массой тела до 10—12 кг у
пациентов с исходно высокой массой), цвет кожи лица обычно блед-
ный, тургор понижен, она склонна к быстрому увяданию.
Суммируя приведенные данные, можно сделать выводы, что в кли-
ническом аспекте диагностика СХУ осуществляется с учетом следую-
щих критериев:
1. Начало заболевания непосредственно вслед за эпизодом гриппа,
аденовирусной инфекции или ОРВИ неуточненной этиологии;
2. Наличие озноба, субфебрилитета, выраженной общей слабости,
недомогания, усталости, длительно сохраняющихся (6 месяцев) и не
проходящих после ночного отдыха;
3. Плохой поверхностный сон, затруднение засыпания, сохранение
чувства разбитости во всем теле после ночного сна;
4. Постоянная слабость и эмоциональная нестабильность, желание
прилечь и отдохнуть в дневное время;
5. Низкий эмоциональный тонус, плохое неустойчивое настроение
с периодическим возникновением депрессии, чаще в виде астено-де-
прессивного синдрома;
6. Увеличение и чувствительность некоторых групп лимфатических
узлов, в первую очередь передне- и заднешейных, нижнечелюстных;
развитие спленомегалии;
7. Наличие диффузной миалгии и артралгии;
8. Частые повторные ОРВИ, ангины, бронхиты и другие "простуд-
ные" заболевания;
9. Боль и першение в горле (неэксудативный фарингит);
197
 10. Повышенная физическая утомляемость с последующей продол-
жительной (больше 24) усталостью;
11. Снижение памяти, неспособность к концентрации внимания,
снижение интеллекта;
12. Проживание в экологически неблагоприятных регионах с вы-
соким уровнем загрязнения отходами химического, коксохимическо-
го производства, металлургических комбинатов, выбросами крупных
теплоэлектростанций, наличие контакта с пестицидами, пребывание
в зонах с неблагоприятной радиационной обстановкой.
Таким образом, критериями для диагностики СХУ служат:
1. Персистирующая или рецидивирующая усталость, усиливающа-
яся при минимальной физической нагрузке, приводящая к нарушению
работоспособности (> 50%) и длящаяся более 6 месяцев;
2. Симптомокомплекс, развившийся после острого гриппоподоб-
ного заболевания и включающий: субфебрилитет, боль и першение в
горле, лимфаденопатию, миалгию, артралгию, генерализованную мы-
шечную слабость, повышенную физическую утомляемость с последу-
ющей (> 24 ч) усталостью, расстройства сна;
3. Нейропсихические дисфункции, включая нарушения концентра-
ции внимания, трудности решения умственных задач, которые до на-
чала синдрома решались легко, признаки нарушения кратковремен-
ной памяти, депрессия, раздражительность;
4. Отсутствие альтернативных причин в анамнезе, при физическом
и лабораторном обследовании, способных объяснить развитие синд-
рома хронической усталости в течение ближайших 6 месяцев (химио-
терапия, опухоль, психическое заболевание, злоупотребление алкого-
лем, наркомания).
При постановке диагноза СХУ следует уделить большое внимание
анамнезу болезни и физическому обследованию с тем, чтобы не про-
пустить какую-либо альтернативную причину усталости, например,
эндокринную патологию, нарушения метаболизма, неврологические
заболевания.
Если больной жалуется на снижение массы тела (S> 10%), врач обязан
исключить прежде всего такие заболевания, как тиреотоксикоз, хрони-
ческую вирусную инфекцию (гепатит В, СПИД) или скрытую опухоль.
Обнаружение у больного множественных болезненных точек, локали-
зованных в строго определенных местах мышечно-скелетного каркаса,
позволяет поставить диагноз фибромиалгии, которая сама по себе сопро-
вождается хронической усталостью и подчас является синонимом СХУ.
Особо внимательно следует оценивать жалобы на хроническую ус-
талость, чтобы отдифференцировать, являются ли нейропсихические
отклонения первичными, либо они возникли как следствие СХУ. Как
198
правило, больные с СХУ до начала заболевания не имели психических
нарушений. Следует также учитывать хроническое употребление алко-
голя и наркотиков, способных дать картину, напоминающую СХУ.
К диагностическим критериям, исключающим СХУ, относятся:
1) ятрогенные причины; 2) злокачественные новообразования; 3) хи-
миотерапия; 4) серьезные психические нарушения; 5) злоупотребления
алкоголем; 6) патологическое ожирение.
Таким образом, на основании современных знаний об этиопато-
генезе СХУ можно выделить несколько его подтипов:
1. Постинфекционный;
2. С сопутствующими нейропсихическими нарушениями;
3. Фибромиалгический;
4. Неспецифическая усталость.
Лабораторная диагностика. Прежде всего у больных с СХУ дол-
жен быть нормальный анализ крови. Кроме того, функция почек, пе-
чени и щитовидной железы также должны быть не нарушены.
Все отклонения (например повышенная СОЭ) должны быть пово-
дом для более углубленного обследования с целью выявления альтер-
нативных причин хронической усталости. Это также касается жалоб
относительно расстройств сна и дневного бодрствования.
Следует учитывать, что больные с СХУ чрезвычайно гетерогенны
по набору предъявляемых жалоб, истории развития заболевания и дру-
гим характеристикам, однако у всех у них основной (первой) является
жалоба на хроническую усталость.
Изменения иммунного статуса имеют место и, по мнению некото-
рых исследователей, лежат в патофизиологической основе СХУ. К наи-
более часто встречающимся нарушениям относятся: 1) снижение ко-
личества Т-лимфоцитов; 2) нарушение иммунорегуляторного индекса;
3) снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов; 4) снижение
функции ЕК-клеток; 5) дисиммуноглобулинемия; 6) снижение клеточ-
ного иммунитета, выявленное по внутрикожным тестам с инфекцион-
ными антигенами (recall антигены).
В последние годы появились данные о нарушении цитокИнового
профиля у больных с СХУ, например повышение уровня трансфор-
мирующего фактора роста TGF-бета. Интересно, что длительное ис-
пользование альфа-интерферона для лечения опухолей, сопровожда-
лось развитием у больных хронической усталости и нейропсихической
симптоматики, очень напоминающей синдром хронической усталости.
Иммунные нарушения у больных СХУ также подобны выявляемым
у больных в период выздоровления после острых вирусных инфекций.
Это также свидетельствует о важности иммунореабилитационных ме-
роприятий.
199
 Однако для верификации диагноза СХУ, в том числе с учетом его
субтипов, результаты иммунологического обследования не инфор-
мативны.
Вследствие полиморфности клиники СХУ и недостаточной спе-
цифичности его симптоматики необходим дифференциальный диаг-
ноз данного патологического состояния с хроническими инфекциями
(СПИД, токсоплазмоз, бруцеллез, хрониосепсис, цитомегаловирусная
инфекция), инфекционным мононуклеозом, саркоидозом, лимфогра-
нулематозом, лимфомами, хронической лучевой болезнью, системными
болезнями соединительной ткани (системная красная волчанка, рев-
матоидный артрит), церебральным арахноидитом, хроническим ал-
коголизмом и наркоманией, отравлениями малыми дозами тяжелых
металлов и некоторыми другими патологическими состояниями.
Лечение. Без рационального лечения СХУ нередко приобретает тен-
денцию к прогрессированию и может приводить к потере трудоспо-
собности больным. Описаны случаи спонтанного выздоровления при
СХУ, однако они, как правило, связаны с существенным улучшением
условий проживания больных, переездом из экологически загрязнен-
ных зон в благоприятную, сравнительно чистую местность, продол-
жительным полноценным отдыхом и рациональным питанием.
В большинстве же случаев СХУ сохраняется на протяжении ряда
лет и существенно усугубляет нервно-психическое состояние больных,
особенно в связи с неэффективностью проводимого лечения и разно-
речивостью суждений врачей по поводу диагноза заболевания.
В табл. 11 приведены рекомендуемые подходы к лечению больных
с СХУ с учетом различных его субтипов.
Таблица 11. Рекомендуемое лечение при различных субтипах СХУ
(по J. Bradley, J. McCluskey, 1997 в нашей модификации)
Субтип СХУ Возможное лечение
Постинфекционный Симптоматическое лечение. Высокая частота спон-
танных ремиссий
С сопутствующими нейро- Три циклические антидепрессанты при нарушениях
психическими нарушения- сна, боли в мышцах и депрессии. Возможно назна-
ми чение ингибиторов моноаминоксидазы или приме-
нение нефармакологических психологических мето-
дов лечения
Фибромиалгии Низкие дозы трициклических антидепрессантов и/или
нестероидные противовоспалительные препараты
Неспецифическая усталость Симптоматическое лечение
Все субтипы Иммунокорректоры, адаптогены под контролем им-
мунограммы. Индивидуальные образовательные про-
граммы, программы по физической и психологиче-
ской адаптации

200
 В качестве иммунокорректоров при СХУ предложено (Н. Г. Арци-
мович и соавт.) применение созданных в Институте иммунологии МЗ
РФ новых препаратов — кемантана и бромантана, которые активи-
руют энергетические способности организма и одновременно облада-
ют противовирусной и нейроиммунорегуляторной активностью. Про-
тивовирусное действие кемантана и бромантана обусловлено как их
мембранотропной активностью, так и иммуномодулирующими свой-
ствами; отмечается, что эти препараты значительно улучшают эмоци-
ональное и физическое состояние пациентов.
Установлено, что кемантан и бромантан обладают одновременно
нейротропным, иммуномодулирующим и противовирусным действи-
ем; механизм нейротролного влияния этих препаратов связан со сти-
муляцией центральных дофаминэргических систем. Иммунотропная
активность кемантана и бромантана заключается в регуляции клеточ-
но-опосредованного и гуморального ответа, стимуляции эффекторной
и ограничении супрессорной функции Т-лимфоцитов, ускорении со-
зревания предшественников Т-клеток в зрелые, активные клетки, уси-
лении миграции предшественников В-лимфоцитов в селезенку и по-
вышении функциональной активности антителопродуцирующих кле-
ток селезенки.
При выборе модуляторов в терапии иммунологической недоста-
точности при СХУ особое внимание необходимо уделять причинам,
обусловливающим нарушения иммунологических показателей и конт-
ролю психофизического состояния пациентов. Так, если нарушение
функциональной активности иммунной системы происходит на фоне
депрессии, длительных физических перегрузок и сочетается с глубо-
кой мышечной или умственной усталостью, целесообразно назначе-
ние бромантана. При снижении иммунологических показателей вслед-
ствие лучевой терапии, возрастных изменений, а также у больных с
повышенной возбудимостью показан кемантан.
Имеются сведения о положительном влиянии на показатели имму-
нитета и общее состояние больных СХУ растительных препаратов с
адаптогенным действием. Так, назначение (В. М. Фролов) биологиче-
ски активной добавки Una de Gato, представляющей собой экстракт
коры дикорастущей лозы Uncaria Tomentosa (кошачий коготь), про-
израстающей в тропических влажных лесах Южной Америки, способ-
ствует уменьшению у больных СХУ чувства усталости, улучшению сна,
повышению работоспособности. Этот препарат оказывает также по-
ложительное влияние на состояние иммунной системы, в частности,
способствует нормализации числа Т-лимфоцитов и соотношения между
их отдельными субпопуляциями, возрастанию концентрации Ig G и
снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Такой пре-
201
парат под фирменным названием "Манакс" зарегистрирован Фармко-
митетом Украины (более подробно о "Манаксе" см. главу "Иммуно-
тропные препараты").
Экспериментальные данные и результаты клинико-лабораторных
наблюдений показывают, что для успешной реализации действия адап-
тогенных препаратов и иммунокорректоров совершенно необходимо
первоначально ликвидировать синдром эндогенной (метаболической)
интоксикации, в частности, для освобождения поверхностного рецеп-
торного аппарата иммунокомпетентных клеток от блокирующих его
иммунных комплексов и других токсических агентов. В этом плане
хороший эффект могут оказать энтеросорбенты нового поколения (бе-
лосорб, антрален, микотон и др.).
Наряду с препаратами иммунокорригирующего действия, назна-
чаются адаптогенные препараты растительного происхождения в ин-
дивидуально подбираемых композициях, основу которых обычно со-
ставляют экстракты корня солодки, родиолы розовой (золотого кор-
ня) и эхинацеи пурпурной.

Глава 20

ИММУНИТЕТ И ИНФЕКЦИЯ
Инфекционные заболевания продолжают оставаться главной при-
чиной заболеваемости и смертности во всем мире. По данным ВОЗ, в
одной только Африке от малярии страдают 100 млн жителей. Приво-
дим несколько "новых" причин в связи с которыми инфекционные за-
болевания в последние годы привлекают все большее внимание:
1. Идентифицированы новые возбудители, вызывающие такие за-
болевания, как болезнь легионеров, синдром приобретенного имму-
нодефицита;
2. Все чаще констатируется, что клиническое течение "старых" ин-
фекционных заболеваний не укладывается в классическую клиниче-
скую картину;
3. Все больше увеличивается число больных, у которых имеет мес-
то вторичный иммунодефицит, обусловленный ятрогенными причи-
нами, что является фактором риска развития у них "оппортунистичес-
ких" инфекций;
4. Установлено, что атипичный иммунный ответ на микроорганиз-
мы в ряде случаев является причиной развития соматической аутоим-
мунной патологии;
202
 5. Немаловажной причиной повышенного внимания к инфекциям
являются резко возросшие контакты между странами с помощью воз-
душного транспорта, что усиливает возможность "обмена" региональ-
ными специфическими возбудителями.
Следует отметить, что исторически развитие иммунологии нача-
лось с изучения противоинфекционной защиты. В настоящее время
четко доказано, что восприимчивость человека и животных к различ-
ным видам возбудителей инфекционных заболеваний неодинакова и
имеет значительные индивидуальные отличия, зависящие как от воз-
будителя, так и от"хозяина".
Со стороны возбудителя имеют значение прежде всего:
1. Инфицирующая доза;
2. Входные ворота инфекционного агента;
3. Вирулентность возбудителя.
Со стороны."хозяина" факторами, определяющими возможность
развития инфекционного заболевания, являются:
1. Слаженность (интегрированность) в работе неспецифических
факторов защиты (факторов естественного, врожденного, иммунитета);
2. Нормальное функционирование специфического, адаптивного
иммунитета;
3. Индивидуальные иммуногенетические особенности распознава-
ния специфического микроорганизма клетками иммунной системы
"хозяина".
Все системы организма человека, в том числе и иммунная, эволю-
ционировали в постоянном взаимодействии с микроорганизмами, оби-
тающими во внешней среде. В свою очередь микроорганизмы, также
развивались и адаптировались к оптимальному существованию в орга-
низме человека, используя его резервы для своей жизнедеятельности.
В результате сложилось несколько видов взаимодействия микро- и
макроорганизма, основными из которых являются антагонистическое
и синергическое.
Антагонистическое взаимодействие ведет к развитию инфекцион-
ного процесса, а синергическое связано с существованием в организме
человека, главным образом, в кишечнике, коже и дыхательных путях,
условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем, последние мо-
гут способствовать развитию инфекции при снижении общей сопро-
тивляемости организма либо при заражении высокой дозой возбуди-
телей, что сопровождается формированием первичного гнойного оча-
га — продуцента субстанций, определяющих возникновение, течение
и исход инфекции.
Наконец, еще одним важным типом взаимодействия организма че-
ловека с микроорганизмами является кооперация с так называемой
203
нормальной микрофлорой и формирование колонизационной резис-
тентности.
Нормальная микрофлора человека включает десятки и сотни ви-
дов, главным образом облигатно анаэробных бактерий, образующих
на различных участках кожи и слизистых оболочек микробиоценозы,
предотвращающие заселение хозяина другими, в том числе патоген-
ными микроорганизмами. Количество представителей нормальной
м
микрофлоры человека достигает 10 , в то время как общее число кле-
13
ток организма около 10 , т. е. на одну клетку хозяина практически
приходится 10 единиц нормальной микрофлоры. Спектр микробиоце-
нозов человека детерминируется особенностями его метаболизма, био-
химическим, антигенным составом тканей, состоянием нервной, им-
мунной и эндокринной систем.
Со своей стороны, нормальная микрофлора влияет на морфогенез
тканей, метаболизм углеводов, липидов, гормонов, солевой обмен,
формирование мутагенов и антимутагенов в организме хозяина.
Как уже упоминалось, одним из важнейших факторов, определяю-
щих развитие инфекционного заболевания, является состояние иммун-
ной системы человека, ее врожденных неспецифических факторов за-
щиты и специфического адаптивного иммунитета. В соответствующих
главах настоящей книги дано достаточно подробное описание струк-
туры и механизмов дифференцирования этих двух систем.
Вкратце напомним о них с учетом специфики настоящей главы.

20.1. ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Прежде всего, врожденные неспецифические факторы защиты — это
биологически активные соединения, определяющие барьерные свой-
ства эпителия, слизистых оболочек и кожи (бактерицидные вещества,
секреторные иммуноглобулины, ферменты). Важным звеном в элими-
нации возбудителя являются клетки фагоцитарной системы — моно-
циты, гранулоциты, макрофаги. Они элиминируют чужеродный мате-
риал за счет своих внутриклеточных ферментных систем и генерации
активных метаболитов кислорода в окружающую среду. Эти клетки
осуществляют свою функцию без участия иммунных механизмов, но
могут инициировать специфический иммунный ответ, презентируя пе-
реработанный антиген бактерий, вирусов и других микроорганизмов
для иммунокомпетентных клеток. Возможна персистенция некоторых
микроорганизмов в макрофагах, как это показано для микобактерий
туберкулеза, что значительно влияет на течение инфекционного про-
цесса. Еще одним моментом участия фагоцитов в неспецифической про-
тивоинфекционной защите является их способность продуцировать
204
лимфокины. Наиболее изучен из них ИЛ-1, эндогенный пироген, ко-
торый способен повышать продукцию интерферона, интерлейкина-2,
рецепторов к интерлейкину-2; активировать ЕК-клетки и повышать
противоинфекционную резистентность. Фагоциты продуцируют лей-
котриены, компоненты комплемента, обладающие хемотаксическим
действием и усиливающие воспаление, а также ряд ферментов, оказы-
вающих бактерицидный эффект.
Защитными компонентами воспаления являются факторы сверты-
вания крови и фибринолиза, кинины, белки острой фазы, сывороточ-
ный амилоид А и В.
Неспецифические иммуноглобулины, циркулирующие в крови, со-
ставляют естественный фон гуморальной противоинфекционной ре-
зистентности. Они участвуют в опсонизации попавших во внутрен-
нюю среду организма возбудителей с их последующим фагоцитозом.
В сыворотке крови опсонинами служат фрагменты комплемента, С-
реактивный белок, катионные белки и др.
Многие микроорганизмы продуцируют факторы, снижающие их
чувствительность к бактерицидным системам фагоцитов. Это различ-
ные токсины и продукты, способствующие образованию капсулы, фак-
торы обладающие антиоксидантньши свойствами и снижающие по-
вреждающее действие активных метаболитов кислорода на микро-
организм.
После активного фагоцитоза, сопровождающегося интернализаци-
ей рецепторов, фагоцит на некоторое время теряет способность к рас-
познаванию и связыванию новых микроорганизмов. Этот процесс на-
зывается деактивацией фагоцита и может наблюдаться в отсутствии
объекта фагоцитоза под действием различных активаторов "респира-
торного взрыва". Период рефрактерности у нейтрофилов может про-
должаться до 24 ч, что обусловливает их временную ареактивность и
способствует развитию ареактивных состояний в организме.
• Гиперреактивность клеток фагоцитарной системы также имеет ме-
сто при развитии инфекционного процесса. Это может быть связано
как с особенностями антигенной стимуляции, так и с состоянием регу-
ляторных систем макро организма. Реакция клеток фагоцитарной си-
стемы при их гиперстимуляции выходит из под контроля. Значитель-
но повышается продукция различных цитокинов, способных усили-
вать воспаление (ИЛ-1, ФНО, и др.) и развитие аллергических реакций
(лейкотриены, гистамин, серотонин). Повышается продукция актив-
ных метаболитов кислорода, запускающих в организме каскад сво-
боднорадикальных превращений, развитие реакции липопероксида-
ции, что ведет к повреждению клеточных мембран и тканей. Считает-
ся, что летальный исход при многих инфекционных заболеваниях,
205
сопровождающихся гиперактивацией фагоцитов, связан с поврежда-
ющим действием на ткани свободных радикалов. Указывается на зна-
чение гиперактивации фагоцитов в подавлении развития последую-
щих специфических иммунных реакций.
Важным фактором естественной резистентности при бактериаль-
ных и, главным образом, при вирусных инфекциях являются ЕК-клет-
ки — естественные киллеры, для активации которых не требуется пред-
шествующего контакта с микроорганизмом. Они реализуют защит-
ную функцию в ранние сроки после заражения и лизируют различные
клетки организма, инфицированные вирусами гриппа, гепатита, кори
и др. Кроме того, ЕК-клетки оказывают прямой цитолитический эф-
фект на клетки некоторых грибов и простейших. Естественные килле-
ры активируются ИЛ-2 и гамма-интерфероном.
Возбудители инфекционных заболеваний и их токсины способству-
ют образованию в организме различных цитокинов, биологически
активных соединений и других факторов, участвующих в повышении
неспецифической и специфической резистентности.
ИЛ-1 и ФНО являются полифункциональными лимфокинами и
образуются при попадании в организм возбудителя. Они стимулиру-
ют хемотаксис нейтрофилов, способствуют синтезу лейкотриенов, бел-
ков острой фазы, участвуют в регуляции индуктивной фазы специфи-'
ческого иммунного ответа, модулируют активность естественных кил-
леров, повышают продукцию гамма-интерферона. ИЛ-6 способствует
продукции белков острой фазы и активирует ЕК-клетки; он же стиму-
лирует образование специфических антител.
Существует определенная последовательность продукции цитоки-
нов при развитии воспалительной реакции в организме. Установлено,
что через 1—3 ч после единичной инъекции бактериального эндоток-
сина в сыворотке крови отмечается активность монокинов, определя-
ющих развитие ранней острофазовой реакции воспаления. Это ИЛ-1,
ФНО, гамма-интерферон и др. Затем, через 4—8 ч содержание в крови
этих факторов снижается и наблюдается повышение уровня колоние-
стимулирующих факторов. Третья Труппа цитокинов, определяющих
развитие воспаления появляется к 18—24 ч после инъекции. Это белки
поздней острофазной реакции — фибрин, сывороточный амилоид, С-
реактивный белок, имеющие сродство к фосфатидилхолину и связы-
вающие его остатки на клеточной стенке микроорганизма. Они спо-
собствуют активации хемотаксиса и опсонизации бактерий.
В настоящее время значительная роль в развитии воспаления при-
дается простагландинам и лейкотриенам, метаболитам циклооксиге-
назного и липооксигеназного пути превращения полиненасыщенных
жирных кислот, главным образом арахидоната. Эти продукты обла-
206
дают разнообразными биологическими функциями. Они способны
усиливать воспаление, оказывать сосудорасширяющий эффект, акти-
вировать хемотаксис фагоцитов, изменять уровень цАМФ в иммуно-
компетентных клетках и продукцию им цитокинов.

20.2. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

В развитии специфического антиинфекционного иммунитета вы-

деляют четыре стадии: 1) индукции (афферентную); 2) иммунорегуля-
торную (пролиферативную); 3) эффекторную (продуктивную); 4) фор-
мирования иммунологической памяти (табл. 12).
Таблица 12. Характеристика стадий антиинфекционного иммунитета
(по Н. В. Медуницину)
Стадии иммунитета Участвующие клетки Иммунологические процессы
Индукции (аффе- Антигенпрезентирующие Процессинг и презентация
рентная) клетки (макрофаги, дендрит- антигена
ные клетки, клетки Лангер-
ганса, В-лимфоциты и др.)
Иммунорегулятор- Т-хелперы I и II типа, Т-су- Активация, дифференциров-
ная (пролифера- прессоры ка и взаимодействие иммуно-
тивная) регуляторных клеток
Эффекторная (про- Т-киллеры, плазматические Дифференцировка клеток-
дуктивная) клетки предшественников в эффек-
торные клетки, антителооб-
разование
Формирование Т- и В-клетки памяти Накопление клеток памяти
иммунологической
памяти

Стадия индукции характеризуется как период от момента поступ-

ления микроорганизма до процессинга и презентации его антигенов
фагоцитам для распознавания Т-лимфоцитам. На этой стадии основ-
ную роль играют антигенпредставляющие клетки.
Во время следующей, иммунорегуляторной, стадии происходит вза-
имодействие между АПК и Т-лимфоцитами, распознавание пептидов
инфекционного антигена Т-лимфоцитами-хелперами, их дифференци-
ровка в Т-хелперы 1 -го или 2-го типа, что в конечном итоге предопре-
деляет, по какому типу — клеточному или гуморальному — пойдет
развитие специфического иммунного ответа.
Эффекторная стадия характеризуется продукцией специфических
антител, формированием клонов специфических сенсибилизированных
Т-лимфоцитов и образованием различных эффекторных медиаторов,
определяя в конечном итоге течение и исход инфекционного процесса.
207
Вирус Вирус

Инфици-
рованная
клетка

Плазматическая
клетка

Клетки Антитела
памяти

Рис. 18. Схема механизмов противовирусного иммунитета.

 Заключительная стадия противоинфекционного иммунитета —
формирование иммунологической памяти как клеточного, так и гу-
морального типа на данный антиген. Длительность и напряженность
иммунитета зависят от антигенных и иммуногенных свойств микро-
организма, а также от состояния иммунологической реактивности
пациента. В качестве примера на рис. 18 приведена схема механизмов
противоинфекционного иммунитета. Ее восприятие не будет слож-
ным при внимательном прочтении первой части учебника.
Наблюдения показали, что при гриппе, возвратном тифе, дизенте-
рии иммунитет краткосрочный, а при полиомиелите, кори, коклюше,
сибирской язве он достаточно продолжителен.
Развитие специфических гуморальных и клеточных иммунных ре-
акций на различные возбудители инфекционных заболеваний (вирусы,
бактерии, грибы, простейшие, гельминты) имеет свои особенности.

20.3. ВИРУСЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Вирусы обладают уникальными свойствами:
1. Могут инфицировать ткани, не вызывая воспалительных реакций;
2. Могут реплицироваться (повторяться) в клетках на протяжении
жизни, не повреждая их;
3. Иногда нарушают некоторые специализированные функции клет-
ки, не вызывая явных нарушений функций целостного органа;
4. Иногда вызывают повреждение ткани, а затем полностью исче-
зают из организма.
Клинический спектр вирусных заболеваний черезвычайно широк.
Учитывая значительную распространенность герпетической инфек-
ции, в качестве общего примера приведем ее клинические варианты
(табл. 13).
Таблица 13. Клинические аспекты герпесвирусной инфекции
Место латентного
Вид вируса Клинические проявления Способы передачи
пребывания
Вирус простого Острый гингивосто- Воздушно-капель- Ганглий тройнич-
герпеса, тип 1 матит, губной герпес, ный (с выделением ного нерва
(ВПГ-1); Herpes кератоконьюнктивит, из рта и дыхатель-
simplex virus 1 энцефалит, диссеми- ных путей), кон-
нированная инфек- тактный (через ко»
ция жу)
Вирус простого Генитальный герпес, Половой, интрана- Сакральный ганг-
герпеса, тип 2 менингит, диссемини- тальный лий
(ВПГ-2); Herpes рованная инфекция,
simplex virus 2 цервикальная карци-
нома

209
 Продолжение табл. 13

Место латентного
Вид вируса Клинические проявления Способы передачи пребывания
Вирус ветряной Воздушно-капель-
Ветряная оспа, про- Ганглий дорсаль-
оспы (ВВО); ный (с выделением
грессирующая ветря- ного корня
Varicella zoster из рта и дыхатель-
ная оспа, врожденная
virus ных путей), кон-
ветряная оспа, опоя-
сывающий герпес тактный (через ко-
жу), трансплацен-
тарный
Цитомегалови- Цитомегаловирусный Трансплацентар- Лейкоциты, эпи-
рус (ЦМВ); мононуклеоз, лимфо- ный, интранаталь- телиальные клетки
Citomegalovirus ма Беркитта, саркома ный, воздушно-ка- околоушной слюн-
носоглотки пельный (со слю- ной железы, шеи,
ной), половой, почечных каналь-
ятрогенный, на- цев
пример, при пере-
ливании крови
Вирус Эпштей- Инфекционный мо- Воздушно-капель- В-лимфоциты,
на—Барра нонуклеоз, лимфома ный (с выделением эпителиальные
(Э-БВ); Ep- Беркитта, саркома из рта и дыхатель- клетки носоглотки
stein—Barr virus носоглотки ных путей)
Вирус герпеса Корь детская, гланду- Неизвестный Неизвестно
человека, тип 6; лярный лихорадочно-
Human herpes подобный синдром,
virus 6 лимфоидные опухоли

Группа вирусов герпеса состоит, по крайней мере, из 60 вирусов,

шесть из которых, как видно из таблицы, поражают людей. Две осо-
бенности патогенеза являются общими для всех вирусов герпеса у че-
ловека. Во-первых, должен происходить близкий физический контакт
между инфицированным и неинфицированным человеком для переда-
чи вируса без вовлечения промежуточного хозяина (исключением из
этого правила являются переливание крови и трансплантация органа,
которые могут быть потенциальными путями передачи для цитомега-
ловируса). Во-вторых, после первичной инфекции герпес вирусы бу-
дут присутствовать в организме хозяина в течение всей жизни.
Чтобы ограничить диссеминацию любого вируса и предотвратить
реинфекцию, иммунный ответ должен:
1. Быть способным остановить проникновение вирионов в клетки;
2. Уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить рас-
пространение вируса.
Таким образом, на вирус развиваются иммунологические реакции
двух типов: 1) направленные против вириона; 2) действующие на клет-
ку, инфицированную вирусом. Установлено, что реакции, направлен-
210
ные против вириона являются преимущественно гуморальными, то-
гда как реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, опос-
редуются Т-лимфоцитами.
Основными механизмами воздействующих на вирус гуморальных
реакций является нейтрализация вируса, комплементзависимое усиле-
ние фагоцитоза вируса и комплемент-опосредованный лизис.
Нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клетке-
мишени; опосредуется антителами IgG во внеклеточной жидкости, IgM
в крови и секреторными IgA-антителами на поверхности слизистых
оболочек.
Антитела участвуют в нейтрализации арбо-, энтеро-, риновирусов
после реализации этими вирусами цитотоксического действия в клет-
ке хозяина и выхода их в циркуляцию. Гуморальный компонент явля-
ется важным при кори, бешенстве, полиомиелите, на чем основана про-
филактика этих инфекций.
Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комп-
лемент, что способствует нейтрализации вируса. В настоящее время
среди иммунных комплексов выделяют так называемые инфекционные,
которые образованы с относительным недостатком антител и способ-
ствуют циркуляции активного вируса с последующим проявлением
цитопатогенного эффекта.
Лизис вируса может быть также вызван и в отсутствие антитела,
одним только комплементом. Некоторые вирусы, например вирус Эп-
штейна — Барра, обладают способностью связывать С1 с активацией
всего классического пути и последующим лизисом вириона.
При распространении вируса от клетки к клетке или при их кон-
такте, либо в тех случаях когда вирус интегрируется в геном чувстви-
тельной клетки, на первое место выходят клеточные иммунные реак-
ции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров.
Специфические Т-клетки-киллеры появляются через 2—3 дня пос-
ле заражения и предшествуют появлению вируснейтрализующих
антител.
В противовирусном иммунитете разрушение содержащих вирусы
клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и, параллельно, акти-
вированными макрофагами. Вырабатываемый различными клетками
в этот период интерферон тормозит транскрипцию вирусного генома
в клетке-хозяине и препятствует трансляции вирусной мРНК, что сни-
жает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбу-
дителя различными факторами специфического иммунитета.
Таким образом, наличие у конкретного индивидуума нормально
функционирующего клеточного звена иммунитета будет способство-
211
вать ограничению вирусного заболевания (в конечном итоге — вы-
здоровлению) за счет лизиса инфицированных вирусом клеток и, как
следствие, прекращения производства инфицированного потомства.
Выздоровление от острой вирусной инфекции обычно сопровож-
дается выработкой длительного иммунитета и повторные атаки того
же самого вируса не характерны.
Вместе с тем, следует помнить, что персистирующие вирусные ин-
фекции вызывают устойчивые генерализованные симптомы. В этом
плане показателен вирус Эпштейна— Барра, вызывающий инфекци-
онный мононуклеоз.
Показано, что к 3-х-летнему возрасту 90% детей в развивающихся
странах инфицируются вирусом Эпштейна — Барра (Э-БВ), что по-
чти неизменно происходит на субклиническом уровне. В более разви-
тых странах клиническая инфекция чаще всего имеет место в 15—25-
летней возрастной группе и представляется в виде инфекционного
мононуклеоза. Свыше 90% больных имеют Э-БВ-антитела во время
острого вирусного мононуклеоза. При таком состоянии вирус выде-
ляется с орофарингеальными секретами в течение нескольких месяцев
и передается от человека к человеку.
Специфичность антител к различным антигенам вируса Эпштей-
на — Барра помогает отличить острую или субклиническую инфек-
цию от анамнестической. Так, например, IgM-антитела к антигену ви-
русного капсида (АВК) продуцируются на ранней стадии инфекции и
исчезают в дальнейшем. Напротив, IgG-антитела к антигену вирусно-
го капсида появляются вскоре после IgM-антител и остаются на всю
жизнь на постоянном или слегка пониженном уровне. Ко времени раз-
вития симптомов инфекционного мононуклеоза титры IgG-антител к
антигену вирусного капсида уже высокие, и становится бесполезным
тестирование парных сывороток на повышение титра антител, что
имеет большое значение при диагностике многих других вирусных ин-
фекций. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна — Барра по-
являются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфек-
ции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возника-
ют при первичной инфекции почти у 70% больных и традиционно
считаются транзиторными индикатором активной инфекции.
Э-БВ является уникальным среди вирусов человека тем, что вызы-
вает заболевание путем трансформации В-лимфоцитов, которые затем
приобретают способность к бесконечному самоподдержанию. Они раз-
множаются как опухолевые клетки, а небольшое количество инфициро-
ванных клеток может продуцировать свободный вирус, который, попа-
дая в другие В-лимфоциты, способствует их трансформации. До поло-
212
вины лимфоидных клеток из миндалин инфицированных больных мо-
гут быть трансформированными вирусом Эпштейна — Барра. Первич-
ная инфекция вирусом Эпштейна — Барра может быть "остановлена"
двумя способами: 1) Т-клеточной иммунной реакцией, способной унич-
тожить почти все клетки, инфицированные вирусом; 2) вирус-нейтрали-
зующими антителами, которые препятствуют распространению инфек-
ции от одной клетки-мишени к другой. Принято считать, что основную
защитную роль играют CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, которые
распознают и разрушают В-клетки, инфицированные Э-БВ. Однако, как
известно, вирус Эпштейна — Барра полностью никогда не удаляется из
организма, а персистирует в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках
носоглотки. Это приводит к тому, что при снижении по тем или иным
причинам функциональной активности клеточного звена иммунитета,
наступает реактивация инфекции вируса Эпштейна — Барра.
Так, например, иммуносупрессивная терапия применяемая при пере-
садке органов, вызывая развитие вторичного клеточного иммуноде-
фицита, способствует тому что у 1—10% реципиентов развиваются
лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштей-
на — Барра.
Описан также первичный Х-сцепленный лимфопролиферативный
синдром (синдром Дункана), при котором иммунная система у лиц
мужского пола (в возрасте от 6 месяцев до > 20 лет) не в состоянии
контролировать инфекцию вирусом Эпштейна — Барра. Большинство
больных с этим синдромом умирает с иммунобластической лимфомой
или неходжкинской лимфомой, другие — с апластической анемией, тре-
тьи — с иммунодефицитом.
Таким же образом (т. е. на фоне вторичного иммунодефицита) по-
чти у 2% ВИЧ-инфицированных больных развивается неходжкинская
лймфома, причиной которой в большинстве случаев является вирус
Эпштейна — Барра.
Следует также отметить, что в последние годы синдром хрониче-
ской усталости (см. соответствующую главу) связывают с персистен-
цией вируса Эпштейна — Барра и других герпесвирусов.

20.4. ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ

Клиническое значение вирусной инфекции зависит не только от
количества разрушенных инфицированных клеток, но также от важ-
ности функции этих клеток. Разрушение относительно небольшого
количества клеток с высокоспециализированной функцией, такой как
нейротрансмиссия или иммунорегуляция, может вызвать нарушение
дееспособности или угрозу жизни. Наоборот, деструкция большего
213
количества менее специализированных клеток, таких как эпителиаль-
ные клетки, имеет менее радикальные результаты. В последние годы
стало понятно, что в основе вирусного тропизма к той или иной клет-
ке лежит взаимодействие вируса с рецептором, имеющимся на данной
клетке. Например, вирус Эпштейна-Барр использует рецептор к 3-му
компоненту комплемента на мембране В-лимфоцитов, а ВИЧ — ис-
пользует молекулу CD4 в качестве рецептора с тем, чтобы получить
доступ в клетки иммунной системы.
Попав в клетку, вирус может убить клетку несколькими способа-
ми. Некоторые вирусы, такие как полиовирус, аденовирус или их про-
дукты, могут блокировать энзимы, необходимые для репликации клет-
ки или метаболизма, в то время как другие могут разрушить внутри-
клеточные структуры, такие как лизосомы, освобождающие летальные
энзимы. Некоторые вирусные белки, попавшие в клеточную мембра-
ну, могут изменить свою целостность: например, вирус кори обладает
активностью слияния и побуждает клетки образовывать синтиций.
Некоторые вирусы могут менять специализированную функцию
клетки, не убивая ее. Обычно такие клетки принадлежат центральной
нервной или эндокринной системе. Примером является приобретен-
ное слабоумие, вызванное ВИЧ-инфекцией.

20.5. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ ВИРУСОВ

ОТ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ

Вирусы выработали простые механизмы, позволяющие им избе! ать

иммунных реакций, или препятствовать их развитию.
Один из таких механизмов — антигенная изменчивость. Изменчи-
вость антигена лучше всего иллюстрирует вирус гриппа А-РНК-ви-
рус, окруженный белковой оболочкой, на которой присутствуют два
вирусных белка — гемагглютинин и нейраминидаза. Большинство ней-
трализующих антител направлено против этих детерминант. Вирус мо-
жет избежать воздействия антител, изменив структуру гемагглютини-
на и нейраминидазы двумя способами: антигенным дрейфом и анти-
генным шифтом.
Антигенный дрейф — это незначительное структурное изменение,
вызванное точечными мутациями, меняющими место антигена на ге-
магглютинине. Такие мутации, возможно, отвечают за "незначитель-
ные" эпидемии гриппа, возникающие, в основном, зимой.
Антигенный шифт — это значительное изменение во всей структу-
ре гемагглютинина или нейраминидазы. Четыре таких изменений за-
документированны в связи с крупной эпидемией гриппа в Испании в
214
1918 г., в Азии в 1957 г., в Гонконге в 1968 г. и в Советском Союзе в
1977 г.
Персистенция вируса — это характерная черта определенных ви-
русных инфекций. Если скомпрометированная иммунная система не
распознает вирус, в результате может развиться медленнотекущая ин-
фекция и персистентное наличие вируса в организме. Например, гепа-
тит В может персистировать в течение месяцев или лет, постоянно на-
ходясь в печени.
Латентное состояние вируса обусловлено тем, что, встраиваясь в
геном клетки, вирус не экспрессирует на мембране клетки свои анти-
гены. Например, все герпесвирусы у человека могут оставаться латен-
тными, подвергаясь периодическим циклам активации и репликации.
Когда нарушается равновесие между вирусом и иммунной защитой
хозяина, (например под действием других инфекций, при развитии вто-
ричного иммунодефицита) вирус может активироваться с последую-
щим клиническим проявлением.
Часто вирус остается латентным в анатомически определяемых ме-
стах (см. табл. 13): например вирус простого герпеса в ганглии трой-
ничного нерва (вызывая простой герпес), a varicella zoster — в гангли-
ях дорсального корня (вызывая опоясывающий лишай).
Определенные вирусы потенциально являются онкогенными и мо-
гут вызвать опухолевую трансформацию клеток хозяина. Преимуще-
ственно, это вирусы, обладающие латентными свойствами (табл. 14).
Таблица 14. Потенциально онкогенные вирусы
и злокачественные заболевания, вызываемые ими *
Заболевание Вид вируса
Т-клеточная лейкемия Вирус лейкемии Т-клеток человека
Карцинома шеи Вирус простого герпеса (тип 2);
Папиломавирусы человека
Лимфома Беркитта Вирус Эпштейна-Барр
Карцинома носоглотки То же
Рак кожи Папилломавирус
Печеночноклеточный рак Гепатит В;
Гепатит С

Некоторые вирусы могут препятствовать развитию иммунного от-

вета либо путем его подавления, либо за счет инфицирования клетки
иммунной системы (табл. 15).
Например, первичная (цитомегаловирусная) ЦМВ-инфекция, как
правило, поражает тех молодых людей, у которых клеточный иммунитет
понижен: специфический Т-клеточный ответ на ЦМВ может не появиться
215
 Таблица 15. Примеры вирусов, инфицирующих клетки иммунной системы

Клетки Вирус Исход

В-лимфоциты Эпштейна — Барра Трасформация и поли-
клональная активация
В-лимфоцитов
Т-лимфоциты Кори Репликация в активиро-
ванных Т-клетках
Т-клеточной лейкемии Т-клеточная лимфо-
человека ч ма/лейкемия
ВИЧ СПИД
Макрофаги Денге Вирусные геморрагиче-
Ласса ские лихорадки
Марьэрг — Эбола

в течение нескольких месяцев, хотя продукция антител у них не наруше-

на. Более того, лабораторные исследования свидетельствуют, что на
фоне ЦМВ-инфекции у таких больных отмечается снижение реакции
бластной трансформации лимфоцитов, уменьшение продукции гамма-
интерферона и подавление клеточно-опосредованного иммунитета к
так называемым re-call антигенам, иногда на срок около года. Такое
супрессивное воздействие ЦМВ-инфекции даже более заметно у "хозяев",
которые уже являются иммунодефицитными, например у реципиентов
почечных трансплантантов. У таких больных ЦМВ-инфекция может
привести к тяжелым вторичным бактериальным инфекциям и микозам.
Вирус кори, инфицируя Т-лимфоциты, может размножаться при их
активации иным стимулом, приводя к последующему подавлению кле-
точно-опосредованного иммунитета. До открытия способов лечения
туберкулеза вспышки острой кори часто ассоциировались с реактива-
цией туберкулеза.
Наиболее ярким примером этого явления служит СПИД, вызван-
ный ВИЧ, типов 1 и 2 (ВИЧ-1, ВИЧ-2). Последние селективно инфи-
цируют и истощают CD4+ Т-лимфоциты и макрофаги. Развивающая-
ся при этом глубокая иммуносупрессия приводит к развитию тяжелых
распространенных условно-патогенных инфекций и опухолей, кото-
рые характеризуют СПИД.

20.6. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ

НА ВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ
Следует помнить, что иммунный ответ (гуморальный и клеточный),
развивающийся на вирусную инфекцию как защитная реакция орга-
низма, может стать причиной повреждения тканей хозяина.
216
 Известно, что во время выздоровления от вирусных инфекций, та-
ких как инфекционный мононуклеоз или гепатит В, у некоторых боль-
ных появляются циркулирующие аутоантитела.
Это происходит в результате срыва толерантности к аутоантиге-
нам под влиянием вирусной инфекции. Различают несколько механиз-
мов срыва толерантности. Например, такие вирусы, как вирус Эпштей-
на — Барра являются поликлональными активаторами лимфоцитов,
что часто приводит к продукции аутоантител. Кроме того, некоторые
вирусы могут комбинироваться с антигенами хозяина, образуя новые
антигены. Антитела к этим новым антигенам будут распознавать не
только клетки инфицированные вирусом, но и здоровую ткань хозяи-
на. Показано также, что персистенция вирусной инфекции может быть
причиной развития аутоиммунного заболевания. Одним из примеров
является развитие хронического аутоиммунного заболевания печени
у некоторых людей после инфекции вирусом гепатита В (более под-
робно эти и другие механизмы развития аутоиммунных заболеваний
описаны в соответствующей главе).
При некоторых вирусных инфекциях продуцирующиеся антивирус-
ные антитела могут способствовать усилению проникновения виру-
сов в клетку хозяина. Так, обнаружено усиление антителами репро-
дукции вируса Денге в фагоцитах крови человека. Это связано с по-
глощением фагоцитами иммунного комплекса, состоящего из антитела
и активного вируса; последний внутри клетки освобождался от анти-
тел и начинал реплицироваться. Аналогичный эффект установлен для
вируса иммунодефицита типа 1, вируса бешенства и др.
Прикрепление антитела к вирусинфицированным клеткам также
может иметь для хозяина неблагоприятный эффект. Исследования по-
казали, что антивирусные антитела или иммунные комплексы, состо-
ящие из вируса и антитела, могут препятствовать сенсибилизирован-
ным лимфоцитам распознавать вирусные антигены или вступать в ре-
акцию с ними, ингибируя таким образом клеточно-опосредованный
иммунный ответ; примером может служить подострый склерозирую-
щий панэнцефалит (ПСПЭ).
Считают, что образующиеся в организме хозяина в период вирус-
ной инфекции иммунные комплексы могут стать причиной развития
различных хронических заболеваний (иммунокомплексная патология),
например, гломерулонефрит, васкулиты и др.
Развитие специфических противовирусных клеточных реакций так-
же может сопровождаться повреждением тканей хозяина. Так, дока-
зано, что при коревой инфекции у детей развитие характерной сыпи
обусловлено клеточными иммунными механизмами. Эти же механиз-
217
мы могут быть причиной развития миокардита при инфекции виру-
сом Коксаки (coxackie) и менингоэнцефалита при инфекции вирусом.

20.7. БАКТЕРИИ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Существуют две основные категории бактериальных антигенов,
которые индуцируют развитие иммунного ответа: растворимые про-
дукты клетки (например, токсины) и структурные антигены, которые
являются частью бактериальной клетки (например, липополисахарид).
Многие бактериальные антигены содержат липид, ассоциированный
с гликопротеидами клеточной стенки бактерий; наличие липида уси-
ливает иммуногенность липополисахаридных антигенов. Большинство
бактериальных антигенов являются Т-зависимыми. Это означает, что
для инициации гуморального и клеточно-опосредованного иммуни-
тета на эти антигены требуется участие Т-лимфоцитов-хелперов. Но
некоторые бактериальные антигены, такие как пневмококковый по-
лисахарид, являются Т-независимыми; его отличает высокая молеку-
лярная масса и многочисленные, повторяющиеся одинаковые анти-
генные детерминатны. У детей развитие адекватного гуморального
иммунного ответа на эти антигены наступает к 4—6 годам. Это озна-
чает, что до этого возраста дети восприимчивы к заболеваниям, выз-
ванным такими капсулированными бактериальными патогенами.
-Взаимодействие бактерий с иммунной системой может привести к
развитию несколько исходных вариантов:
1. Стимулирование протективного иммунитета;
2. Иммуносупрессия;
3. Развитие неблагоприятных иммунных реакций, которые могут
вызвать повреждение ткани хозяина.
Разберем это на примере стрептококковой инфекции.
Р-Гемолитические стрептококки (особенно группы А) чаще всего
вызывают локализованную инфекцию верхних дыхательных путей или
кожи, однако известно, что они могут инфицировать любой орган.
Отмечены большие различия в клинической картине стрептококко-
вой инфекции у больных разного возраста, что, по-видимому, связан-
но с различной степенью зрелости иммунной системы. У детей ранне-
го возраста заболевание характеризуется средней степенью тяжести,
постепенным началом, невысокой температурой тела и выделениями
из носа. Такая картина резко контрастирует с острым стрепококко-
вым тонзиллитом, наблюдающимся у старших детей или у взрослых.
Повреждение тканей может быть вызвано различными продукта-
ми стрептококка. Сюда входят специфические токсины (стрептолизи-
218
ны О и S и пирогенный экзотоксин), которые лизируют ткань и цир-
кулирующие клетки (включая лейкоциты), специфические энзимы (та-
кие как гиалуронидаза и стрептокиназа), которые способствуют рас-
пространению инфекции, и поверхностные компоненты стрептокок-
ковой клеточной стенки (М-протеин и гиалуроновая кислота). Все эти
белки являются иммуногенными, а М-протеин является главным фак-
тором вирулентности. Локальное воспаление приводит к лейкоцито-
лизу в периферической крови с последующей инфильтрацией глотки
лейкоцитами и к локальному образованию гноя. Иногда стрептокок-
ковая инфекция может вызвать синдром токсического шока, гипотен-
зию и полиорганную недостаточность, с процентом летального исхода
от 20 до 30%. Многие штаммы стрептококка, вызывающие развитие
"синдрома шока", продуцируют стрептококковый пирогенный экзо-
токсин А, который, как считают, отвечает за развитие указанного син-
дрома с его характерными клиническими симптомами.
Специфические антитела появляются не ранее 4-го дня и, как счи-
тают, не играют важной роли в ограничении острой первичной стреп-
тококковой инфекции. Определение антистрептолизина О (АСО) и ан-
тител к стрептококковой дезоксирибонуклеазе В (анти-ДНКаза В) —
это два ценных лабораторных теста для клинического использования
при выявлении стрептококковой инфекции. Титр АСО обычно повы-
шается после инфицирования горла, но не после кожных инфекций.
Напротив, титр анти-ДНАзы В является надежным тестом как при ин-
фицировании кожи, так и горла и поэтому имеет важное значение при
диагностике пост-стрептококкового гломерулонефрита.
Некоторые бактериальные антигены могут непосредственно вли-
ять на исход иммунного ответа на инфекцию, способствуя развитию
иммуносупрессии. В таких случаях хозяин может стать более воспри-
имчивым к вторичному патогену, например, сочетание туберкулеза и
легочного аспергиллеза.
Некоторые бактериальные продукты, такие, например, как эндо-
токсин являются сильными стимуляторами иммунной реакции, веду-
щими к поликлональной активации В-лимфоцитов. Повышение уров-
ня сывороточных иммуноглобулинов при некоторых, длительно про-
текающих инфекциях, таких, например, как туберкулез, возможно,
является следствием такого поликлонального стимулирования.

219
 20.8. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ БАКТЕРИЙ
ОТ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ

Известно, что бактерии будут продолжать существовать в организ-

ме хозяина при условии, если иммунные реакции убивают их с меньшей
скоростью, чем та скорость, с которой они размножаются. Установле-
но, что полное подавление иммунной защиты (т. е. наличие полного
иммунодефицита) не является необходимым условием для пролонги-
рования инфекции; достаточно уклонения бактерий от иммунных ре-
акций, либо подавления последних под влиянием различных механиз-
мов, которые выработаны бактериями в процессе эволюции.
Детерминантами вирулентности у бактерий являются структуры,
обеспечивающие их успешное прилипание к слизистым поверхностям,
пенетрацию, рост, подавление защиты хозяина, а также повреждение
тканей. Детерминанты, ингибирующие защиту хозяина, так называе-
мые "аггрессины", важны для длительного выживания: например поли-
сахаридные антигены пневмококков и менингококков могут ингиби-
ровать поглощение бактерий фагоцитами. Многие аггрессины явля-
ются антигенами, следовательно нормальный иммунный ответ должен
устранить их действие на защиту хозяина.
Об изменчивости антигенов мы уже писали в разделе о вирусах; из-
вестен этот механизм также при некоторых бактериальных инфекциях.
Например, у инфицированных укусом клеща развивается эпидемиче-
ский возвратный тиф вследствие размножения Borrelia reccurentis. При-
мерно через неделю выработавшиеся антитела разрушают бактерии и
лихорадка исчезает. Однако при этом формируются антигенные вари-
анты Borrelia reccurentis, отличающиеся от первичного возбудителя.
Это приводит к тому, что через 5—7 дней развивается рецидив болез-
ни. Антитела к этим новым вариантам устраняют бактерии и лихорад-
ку, затем вновь возникают очередные варианты антигенов. Такой цикл
повторяется 5—10 раз, пока болезнь будет подавлена окончательно.
Некоторые бактерии, инфицирующие поверхность слизистых обо-
лочек, обладают протеазами, которые гидролизируют IgA антитело:
к ним относятся Neisseria gonorrheae, N. meningitidis, Haemophilis influ-
enzae, Streptococcus pneumoniae. Другие (например, некоторые стафи-
лококки) продуцируют энзимы (например, каталаза), которые предо-
храняют их от гибели внутри фагоцитарных клеток.
Бактерии могут выживать, заселяя нефагоцитирующие клетки, где
они не подвергаются воздействию иммунных факторов. Примером
может служить пребывание Salmonella typhi в Рубцовых, бессосуди-
стых областях желчного и мочевого пузырей. Следует помнить, что
220
при нарушении киллерных механизмов макрофагов, поглощенные ими
бактерии могут продолжать жить в них в течение длительного перио-
да, будучи недоступными для других защитных механизмов хозяина.
Это характерно для персиститрующей хламидийной инфекции.
Внутриклеточное выживание в макрофагах наблюдается также при
таких хронических заболеваниях, как туберкулез, лепра, бруцеллез,
нокардиоз.
Образование L-форм бактерий имеет место при хроническом носи-
тельстве многих бактерий, включая стрептококки, бруцеллу, гонококки
и микобактерии. L-формы остаются живыми после лечения антибио-
тиками и обеспечивают источник для вирулентных, нормальных форм
бактерий после прекращения лечения препаратом.

20.9. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ

НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Часто бывает тяжело отличить прямое токсическое действие бак-

териальной инфекции от повреждения, вызванного иммунными реак-
циями на бактериальные антигены. Эту проблему хорошо иллюстри-
рует ревматическая лихорадка как осложнение, вызванное стрепто-
кокковой инфекцией.
Ревматическая лихорадка — это системное заболевание, которое
может возникнуть через 1—5 недель после Р-гемолитической группы А
стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей (около 1%
нелеченных инфекций приводит к ревматической лихорадке).
Ревматическая лихорадка имеет четкое семейное наследование: 40—
60% больных при недавних вспышках в США имели семейную исто-
рию заболевания. Ревматическая лихорадка встречается в 3 раза чаще
у монозиготных, чем у дизиготных близнецов. Иммуногенетические
исследования показали, что антиген HLA-DR4 достоверно чаще вы-
является у белых, a HLA-DR2 — у черных больных с ревматической
лихорадкой.
Патогенез ревматической лихорадки интенсивно изучается. По-
лагают, что все начинается с того, что компоненты или продукты
жизнедеятельности стрептококка начинают поражать ткани хозяина.
Штаммы стрептококков, являющиеся "ревматогенными", проявляют
определенные характерные черты: 1) они относятся только к опреде-
ленным М-серотипам; 2) их М-протеины содержат эпитопы, общие с
тканью сердца человека; 3) эпидемические ревматогенные штаммы
сильно инкапсулированы и образуют своеобразные колонии при их
культивировании; 4) М-богатые штаммы стрептококка способны по-
221
давлять фагоцитоз, ингибируя альтернативный путь активации комп-
лемента.
Кроме описанных выше особенностей самих "ревматогенных"
штаммов стрептококка, важную роль в патогенезе ревматической
лихорадки играют иммунные механизмы.
Известно, что у детей с ревматической лихорадкой чаще выявля-
ются антитела к антигенам сердца. На этом основании предполага-
ется, что ревматический кардит развивается под влиянием антистреп-
тококковых антител, которые перекрестно реагируют с антигенами
сердца.
Однако ревматическая лихорадка не ограничивается миокардом;
повреждения обнаруживают в клапанах сердца, суставах, кровеносных
сосудах, коже и центральной нервной системе. Считается, что большин-
ство повреждений опосредовано гуморальными антителами, поскольку
доказано существование перекрестной реактивности между: 1) углево-
дами стрептококковой группы А и гликопротеином сердечных клапа-
нов; 2) М-протеином, кардиосарколеммой и кардиомиозином; 3) ины-
ми компонентами клеточной стенки и мозгом человека; 4) гликопро-
теином клеточной стенки и клубочковой базальной мембраной почек;
5) стрептококковой гиалуронидазой и синовиальной оболочкой.
Следует отметить, что у некоторых больных, перенесших стрепто-
кокковую инфекцию, несмотря на наличие перекрестно реагирующих
антител поражение сердца не развивается. Предполагают, что в таких
случаях не гуморальные, а опосредованные клеткой иммунные реак-
ции на перекрестно реагирующие антигены могут быть частично от-
ветственны за развитие постстрептококковых осложнений. Это пред-
положение основано на том, что у некоторых больных выявляется уси-
ление клеточного иммунитета к стрептококковым антигенам, а также
обнаружены неспецифические изменения в соотношении циркулиру-
ющих CD4+ и CD8+ клеток.
Механизм развития острого постстрептококкового гломерулонеф-
рита отличается от механизма развития ревматической лихорадки, по
крайней мере, по двум аспектам: 1) гломерулонефрит возникает толь-
ко после инфицирования одним из нескольких "нефритогенных" штам-
мов, в то время как с ревматической лихорадкой связаны несколько,
но не все серотипы стрептококков группы А; 2) постстрептококковый
гломерулонефрит вызывается отложением циркулирующих иммунных
комплексов, а не перекрестно реагирующими антителами.
В табл. 16 представлены другие бактериальные и микоплазменные
инфекции, которые также могут "запустить" иммунную реакцию, спо-
собную вызвать органные повреждения.
222
 Таблица 16. Примеры заболеваний, вызванных иммунными реакциями
на бактериальные антигены
Иммунные реакции Заболевание
Перекрестнореагирующие антигены (гиперчувствительность, тип II)
Сердце человека и стрептококки груп- Ревматический кардит
пы А
Мозг человека и стрептококки груп- Хорея Сиденхема
пы А
Взаимосвязь инфекционного антигена с аутоантителами
(гиперчувствительность, тип II)
Антигены микоплазмы и эритроциты | Аутоиммунная гемолитическая анемия
Образование иммунных комплексов (гиперчувствительность, тип III)
При подостром бактериальном эндо- Васкулит, артрит, гломерулонефрит
кардите
При инфицированных желудочково-
предсердных шунтах
При вторичном сифилисе
При гонококковой септицемии Васкулит, артрит
При менингококковой септицемии
Замедленные реакции гиперчувствительности (гиперчувствительность, тип IV)
При туберкулезе Образование каверн и фиброз легких
При лепре Периферическая нейропатия

В последнее время большое внимание уделяют белкам теплового

шока (БТШ) в качестве причин, способных вызвать развитие аутоим-
мунного заболевания при развитии хронических инфекционных забо-
леваний. В соответствующей главе уже упоминалось, что БТШ относят-
ся к так называемым стрессовым белкам и появляются на поверхности
клеток при различных резких изменениях условий их существования:
повышении температуры, изменении рН, осмоллярности, при воздей-
ствии активных радикалов кислорода и т. д. Важно помнить, что БТШ
экспрессируются как на инфекционных возбудителях, так и на клет-
ках хозяина, выполняя при этом одинаковые защитные функции. Важ-
ным моментом является то, что БТШ различного происхождения (клет-
ки-мишени и возбудителя) очень похожи между собой, т. е. обладают
очень высокой степенью гомологии аминокислотных остатков. Это
как раз и создает условия для развития аутоиммунного процесса за
счет перекрестного реагирования.

223
 Глава 21

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из са-
мых сложных проблем клинической иммунологии.
Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сфор-
мулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в
норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против
собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организ-
ма. П. Эрлих назвал это "ужасом самоотравления" ("horror autotoxi-
cus"). В настоящее время этот феномен известен под названием "им-
мунная толерантность", которая развивается в эмбриональном и ран-
нем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме
создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с ауто-
антигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответству-
ющей главе).
Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (наруше-
нием, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемо-
сти по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуци-
рующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к раз-
витию заболевания.
Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген
не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распозна-
вание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости
при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ про-
тив self-идиотипов и др.; все это позволяет иммунной системе выпол-
нить свою основную функцию иммунного надзора.
В настоящее время описано очень большое количество аутоиммун-
ных заболеваний. Предполагается, что иммунная Система при соот-
ветствующих условиях может развить иммунный ответ против любо-
го аутоантигена.
Аутоиммунные заболевания делят на две группы:
1) органоспецифические — например тяжелая миастения, тиреоидит
Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;
2) системные (неорганоспецифические) — например системная крас-
ная волчанка, ревматоидный артрит и др.
Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встре-
чаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях)
1. Системная красная волчанка
2. Ревматоидный артрит
3. Склеродермия

224
 4. Дерматополимиозит
5. Смешанные болезни соединительной ткани
6. Синдром Шегрена (сухой синдром)
7. Псориаз
8. Витилиго
9. Дерматит герпетиформный
10. Пузырчатка обычная
11. Буллезный пемфигоид
12. Болезнь (синдром Рейтера)
13. Болезнь Бехтерева
14. Рассеянный множественный склероз
15. Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена — Барре)
16. Тяжелая миастения
17. Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)
18. Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)
19. Сахарный диабет инсулинзависимый (I типа)
20. Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
21. Аутоиммунная полиэндокринопатия
22. Саркоидоз
23. Идиопатический легочный фиброз
24. Неспецифический язвенный колит
25. Болезнь Крона (региональный энтерит)
26. Аутоиммунный гастрит, тип А
27. Первичный биллиарный цирроз
28. Хронический активный гепатит
29. Аутоиммунная энтеропатия
30. Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия)
31. Гломерулонефрит
32. Синдром Гудпасчера
33. Аутоиммунный орхит
34. Аутоиммунное бесплодие
35. Первичный синдром антифосфолипидных антител
36. Аутоиммунный увеит
37. Симпатическая офтальмия
38. Аутоиммунный конъюнктивит
39. Узловатый полиартериит
40. Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическая полимиалгия)
41."Пернициозная анемия
42. Аутоиммунная гемолитическая анемия
43. Аутоиммунная тромбоцитопения
44. Аутоиммунная нейтропения и др.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности)

может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в
других, особенно при длительных хронических заболеваниях (напри-
мер хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вто-
ричным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг"
патогенеза.
225
 Нередко у одного и того же больного развивается несколько ауто-
иммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эн-
докринопатиям.
Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной
гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плаз-
матических клеток, иммунодефицитными состояниями — гипогамма-
глобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью ком-
понентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания
часто развиваются в зрелом возрасте.
В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объяс-
няющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития ауто-
иммунитета. Приведем основные из них.
1. Теория "запретных" клонов. Известно, что при индукции толе-
рантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной
системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоци-
тов, которые обладают аутореактивностью — способностью реагиро-
вать с ауто (self) — антигенами. Согласно теории "запретных" кло-
нов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происхо-
дит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в
будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести
к срыву толерантности.
2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно,
что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами
(половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В
связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тка-
ней не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации со-
ответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического
барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммуноком-
петентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь
механизм иммунного ответа.
3. Теория расстройства иммунологической регуляции.
3.1. Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что
Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов про-
дуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким
образом состояние толерантности. При снижении количества или функ-
ции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают
реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся ауто-
антитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.
3.2. Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при
ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для иници-
ации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собствен-
226
ные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким
образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, име-
ющиеся в организме, реализуются за счет нормально функциониру-
ющих иммунологических регуляторных механизмов, включающих,
прежде всего, Т-лимфоциты — супрессоры и хелперы.
3.3. В последние годы все большую популярность приобретает гипо-
теза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат рас-
стройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции
соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами lull типов.
4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.
Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммун-
ная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои
собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией
этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых
лиц можно обнаружить антитела против собственных Ig (первым анти-
телом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фак-
тор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с инди-
видуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале счи-
талось, что продукция аутоантител против собственных Ig — результат
нарушения процесса распознавания "своего", и это является либо при-
чиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие ис-
следователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови
здоровых лиц, исходя из чего предположили, что продукция антиим-
муноглобулинов представляет собой физиологический, а не патоло-
гический процесс. На этой основе была разработана модель иммун-
ной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от
множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобули-
ны, направленные против активного центра молекулы специфическо-
го антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль.
Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание
идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммун-
ного ответа представляет собой центральный механизм контроля и
регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сете-
вой теории регуляции иммунного ответа.
В теории Ерне можно выделить два основных положения:
1. Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на
поверхности антигенреактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерми-
нанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие
название "идиотип" (идиотипические детерминанты);
2. В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме
распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и ре-
227
ализовать антиидиотипический ответ. Антиидиотипическое антитело
также может быть распознано и на него вырабатываются анти-анти-
идиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угас-
нет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентич-
ными структурами.
Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-
антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа.
Необходимо выделить следующие основные положения:
1. Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обыч-
ным иммунным ответом на чужеродные антитела;
2. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают
возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влия-
нием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становит-
ся ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным от-
ветом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в
зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморе-
гуляцию по типу обратной связи.
Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развивают-
ся антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный
иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы им-
мунопатологии и не дать им "работать" против собственных тканей,
одновременно включается регуляторный механизм, представляющий
собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как
антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает
контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-
мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых
"хозяином" в пределах собственного организма.
Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических
взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных забо-
леваний.
5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено,
что многие вещества химической или биологической природы обла-
дают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая
приводит к их пролиферации и продукций антител. Как правило, та-
кие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае,
если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лим-
фоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоим-
мунного заболевания.
Поликлональные активаторы В-лимфоцитов
Липополисахарид
Очищенный белок туберкулина

228
 Протеин A Staphylococcus aureus
Белок, ассоциированный с липидом А
Т-клеточные и макрофагальные лимфокины
Fc-фрагмент Ig
Протеолитические ферменты (например трипсин)
Полианионы (например, декстрана сульфат)
Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В)
Микоплазма
Некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна — Барра, вирус
кори, белки теплового шока)
Паразиты (Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae).

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со спо-
собностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов неза-
висимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось,
что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер
активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенрас-
познающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется
антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой
главного комплекса гистосовместимости класса II (рис. 19). При этом
только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть ак-
тивированы.

Т-лимфоцит Т-лимфоцит
CD4+ хелпер C D 4 f хелпер

АГ-РР АГ-РР

-~ Пептид

HLAII
Суперантиген
HLAII

Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена:

а — классический путь активации; 6 — активация суперантигеном.

229
 Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов
происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не погло-
щается антигенпредставляющеи клеткой и не подвергается обычному
перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом су-
перантиген как бы обходит этот необходимый для специфического
распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной
частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его ан-
тигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекре-
стное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости
антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецеп-
тором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелпе-
ров возможна одновременная активация большого их количества.
Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфо-
цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:
1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) ан-
тигена в антигенпредставляющеи клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности мо-
лекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103—104 раз больше лим-
фоцитов, чем процессированный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать
как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только
Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным супер-
антигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.
Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (эн-
теротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсическо-
го шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритро-
генный токсин, токсины А, В, С, D); для Mycoplasmae arthritidis.
Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие
заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токси-
ческого шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка,
артрит и др.
Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящи-
еся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию
белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в ка-
честве суперантигена.
Рассматриваются три возможных механизма участия суперантиге-
нов в развитии аутоиммунных нарушений.
А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер-
230
антигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лим-
фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызы-
вают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реали-
зуя свою киллинговую функцию.
Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за
счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA клас-
са II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-
распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов
происходит без специфического распознавания антигена, а неспеци-
фически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо-
цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют
тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает
продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комп-
лексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается,
что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти-
генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.
В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены мо-
гут активировать антигенпредставляющие клетки, например макро-
фаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксид-
ных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофа-
гов может также привести к нарушению переваривания (процессинга)
антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-
ным Т-лимфоцитам.
7. Теория генетической предрасположенности. Согласно современ-
ным данным, существует генетически детерминированная предрас-
положенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрас-
положенность контролируется по меньшей мере шестью генами, рас-
положенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в
главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль кото-
рого в реализации иммунного ответа является первостепенной. Уста-
новлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируют-
ся с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2,
DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с
HLA-DR4, тиреоидит Хашимото — с HLA-DR5, рассеянный множе-
ственный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с
HLA-DR3.
Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются на-
много чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемо-
сти системной красной волчанки у женщин в 6—9 раз выше, чем у
мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые
гормоны.
231
 В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто
несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса
в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.
A. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, оп-
ределенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облег-
чающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет
много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при
таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а так-
же при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-
антигенами не обнаруживается.
Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, ан-
тигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный ауто-
логичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный
(nonself), что приводит к срыву толерантности.
B. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположен-
ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,
наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опо-
средованной Т-лимфоцитами).
Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пре-
делах системы HLA. Например гены HSP-70, T N F , недостаточность
С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной
инфекцией.
8. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое вре-
мя был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных
детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминан-
там хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не
происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболева-
ния. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизмени-
лась и представлена двумя вариантами (рис. 20).
А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганиз-
мы действительно обладают перекрестной реактивностью с антиген-
ными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а
за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоя-
тельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, види-
мо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы
защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки им-
мунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-
ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им
распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.
Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается дву-
мя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;
232
 Чужеродные Собственные Измененные собственные
антигены (non-self) антигены (self) антигены (modified self)

Чужеродный Self-эпитоп Измененный

эпитоп , Self-эпитоп
Перекрестная
\ реактивность

Вирусы, бактерии, Свободные радикалы, NO,

грибы, паразиты ксенобиотики, рН, инфекция

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механиз-

ме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и
их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме —
для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам при-
ходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутри-
клеточные возбудители.
Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно ча-
сто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комп-
лексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует,
что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система долж-
на "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть
достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для орга-
низма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выражен-
ности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия
патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех
клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации
внутриклеточного возбудителя.
Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые
подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-
лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были эли-
минированы в период создания толерантности, то в защитных способ-
ностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило
бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм.
Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые рас-
познают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными
антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реа-
гировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.
Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и
233
раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных
Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В-
лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы
противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными ан-
тигенными структурами. И как следствие, развитие протективного
антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях
может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл. 17).
Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии
при аутоиммунной патологии у человека
Заболевание Self антиген Non-self антиген
Рассеянный склероз Основный белок миелина Вирус гепатита В, полимера-
раза, фосфолипидный белок
Saccharomyces cerevisial, бе-
лок CRMI
Инсулинзависимый Декарбоксилаза глутами- Coxsackie virus, белок 32-С
сахарный диабет новой кислоты
Первичный биллиар- Пируватдегидрогеназный Escherichia coli, белок
ный цирроз комплекс (РДС-Е2) РДС-Е2
Ревматическая лихо- Белки кардиального мио- Бета-гемолитический
радка с вовлечением зина стрептокок, М-белок
сердца
Болезнь Chagas Тяжелые цепи кардиально- Trypanosoma cruzi, белок
го миозина В13

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный

ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после
инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунно-
го заболевания.
Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии,
собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться
под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфек-
ционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков,
лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды
(ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких
температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены из-
меняются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-
self). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты
связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с
истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактив-
ности (мимикрии, подобия).
В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоим-
мунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха-
234
 низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзоген-
ной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, ци-
тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологическо-
го процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и
совместно.
При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма,
как правило, активируется система комплемента, которая способствует
их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антитело-
зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле-
ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функ-
ционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-
бируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.
В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комп-
лексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины
могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных
органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически
напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации,
отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных
комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и
моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к ги-
бели клеток "шокового" органа.
Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоп-
лению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после-
. дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого
количества клеток воспаления.
В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток
и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитоки-
нам — ИЛ-1-, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению ме-
ханизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что ауто-
иммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет меха-
низма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза.
Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток
поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием раз-
личных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор.
Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связы-
ваться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть кле-
ток-мишеней.
Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститу-
тивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привиле-
гированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный харак-
тер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоци-
235
 тов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на по-
верхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может
быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный меха-
низм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха-
шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях
на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-ре-
цепторы).
Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие
заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаружи-
ваются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании
гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио-
типический контроль и другие физиологические процессы.
Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий
"аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного
ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях
нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гоме-
остаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы
незначительная.
Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, в пато-
генезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный
аутоиммунный ответ.
Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесе-
но к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).
1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, на-
правленных против антигена, ассоциированного с данным заболе-
ванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен им-
мунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содер-
жащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспе-
риментальной модели заболевания с развитием соответствующих мор-
фологических нарушений, характерных для заболевания.
Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных
заболеваний основываются на следующих признаках:
1. Наличие специфических аутоантител;
2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется
с помощью реакции бласттрансформации — РБТ и теста ингибиции
миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
236
 4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее
к повышению иммунорегуляторного индекса;
5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG,
IgM, СЗ, С4 и фибрин);
7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
8. Определение HLA-фенотипа.
В табл. 18 представлены некоторые аутоиммуные заболевания, ан-
тигены, на которые развивается иммунный ответ при данном заболе-
вании и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном
заболевании (звездочкой отмечены антигены, причинная роль кото-
рых в развитии аутоиммунитета доказана).

Таблица 18. HLA-зависимые болезни

(Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавторы. 1996; Menard, El-Amini, 1996)

Болезнь Антиген, на который развивается HLA-

иммунный ответ антигены
Целиакий Альфа-глиадин D R 3 , DR7
Синдром Гудпасчера Коллаген базальной мембраны клубоч- DR2
ков почки *
Болезнь Грейвса Тиротропиновый рецептор * DR3, DR5
Тиреоидит Хашимото Тироглобулин *, микросомы D R 3 , DR5
Инсулинзависимый са- Декарбоксилаза глутаминовой кислоты D R 3 , DR4
харный диабет (ДГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецеп-
тор, тирозинфосфатаза 1А-2 и 1А-2р\
Р-клетки поджелудочной железы *
Рассеянный склероз Основный белок миелина * DR2, DR4
Тяжелая миастения Рецептор к ацетилхолину * DR3
Болезнь Бехтерева Неизвестен В27
Синдром Рейтера Неизвестен В27
Пернициозная анемия Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *, DR5
париетальные клетки желудка
Нарколепсия Неизвестен DR7
Прогрессирующий си- ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза DR5
стемный склероз
Псориаз вульгарный Неизвестен DR7
Ревматоидный артрит Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпас-
татин DR7, DR21
Ювенильный ревматоид- Fc фрагмент IgG *, коллаген DR5
ный артрит
СКВ Двухспиральная ДНК *, кардиолипин, DR3, DR2
факторы свертывания, Sm, RD, RNP
Витилиго Тирозиназа DR4

237
 Продолжение табл. 18

Болезнь
Антиген, на который развивается HLA-
иммунный ответ антигены
Герпетиформный дерма- Глиадин, ретикулин * DR3
тит
Пемфигус вульгарный "Ре V антигенный комплекс", эпидер- DR4, DRw6
мис, межклеточные соединения *
Ревматическая лихорадка Миокард (стрептококк) —
Буллезный пемфигоид Антиген базальной мембраны кожи * —
Увеит Антиген передней камеры глаза —
Симпатическая офталь- Антиген сосудистой оболочки —
мия
Аутоиммунная гемолити- Эритроциты * —
ческая анемия
Идиопатическая тромбо- Тромбоциты * —
цитопеническая пурпура
Первичный билиарный Митохондрии * —
цирроз
Хронический активный Smooth muscle *, ядерный антиген ге- — -
гепатит патоцита
Неспецифический язвен- Антиген толстой кишки —
ный колит
Болезнь Крона Антиген кишечника (Е. Coli) —
Синдром Шегрена Ядерные антигены: SS-A, SS-B * —
Дерматомиозит Ядерный антиген Go-I *, антиген ске- —
летных мышц
Системная склеродермия Ядерный антиген Scl-70 * —
Смешанные заболевания Ядерный антиген RNP * —
соединительной ткани

21.1. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распрост-
раненных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифи-
ческих) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражени-
ем соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называе-
мых больших коллагенозов.
Частота СКВ в разных странах варьирует; например в Северной
Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100000 на-
селения. Однако установлено, что черное население Америки и населе-
ние Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.
Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страда-
ют СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто-
238
та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100 000
населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1.
Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболева-
ния имеются также признаки другой патологии соединительной тка-
ни — ревматоидного артрита и склеродермии.
Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием гене-
тических факторов и факторов окружающей среды, которые приво-
дят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации ауто-
антигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа
(схема 10).
Схема 10
Иммунопатогенез СКВ

Факторы окружающей
Генетические факторы
среды

Вовлечены несколько ге- Нарушение иммуной Ультрафиолетовое обучение

нов, включая HLA-DR2, регуляции, модифи- Лекарственные вещества
DR3, С4А кация аутоантигенов Химические агенты
Токсины
Пищевые факторы
Стрессы
Потеря толерантно- Инфекционные агенты
сти к аутоантигенам.
Поликлональная ак- Гормональные
тивация В-клеток факторы

Продукция патогенных Образование иммунных

аутоантител комплексов

Нарушение процессов
выведения иммунных
комплексов
Дефицит компонентов
комплемента. Снижение
на эритроцитах количе-
ства CR, (рецепторов
к СЗЬ компоненту комп-
лемента) |

Отложение иммунных
комплексов. Активация
Воспаление и болезнь
макрофагов. Нарушение
цитокинового профиля

239
 Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:
1. Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов
и только у 5% дизиготных;
2. Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и
генами HLA DR2/DR3, Gm-аллотипом и особенностями строения аль-
фа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;
3. Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых
СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;
4. Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодиру-
ется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.
Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими
данными:
1. У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, кото-
рая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;
2. Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фе-
нитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина
и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;
3. Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных ин-
фекций.
Роль гормональных факторов подтверждается более высокой час-
тотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (со-
отношение 9:1).
Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента
подтверждается следующими данными:
1. Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;
2. Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;
3. Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% боль-
ных;
4. Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови боль-
ных;
5. Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эрит-
роцитах;
6. Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков
и кожи.
Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ
Т-лимфоциты:
1. Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных
антител, в том числе, анти-Т-антител;
2. Снижение количества и функции-супрессорных клеток;
3. Снижение количества "наивных" Т-лимфоцитов (CD4\8 CD45RA+);
240
 4. Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);
5. Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).
В-лимфоциты:
1. Поликлональная активация В-лимфоцитов;
2. Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым
сигналам;
3. Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает
снижение способности моноцитов продуцировать ИЛ-1, а также сни-
жение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.
При активации заболевания обнаружено также повышение уровня
цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и про-
дукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувстви-
тельных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, являет-
ся повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепто-
ров к ИЛ-2.
Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказа-
но повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, кото-
рые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.
В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в
ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммун-
ные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комп-
лементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране
эритроцитов рецептора к СЗЬ. В дальнейшем иммунные комплексы
попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.
При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для пер-
систенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких
титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладыва-
ются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в со-
судах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации компле-
мента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые вы-
свобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение
сосудов и развитие васкулита.
Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясня-
ются следующими иммунными механизмами:
1. Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела;
последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к
развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.
2. Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-,
тромбопении и анемии.
3. Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так
называемого антифосфолипидного синдрома.
241
 Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являют-
ся полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в принципе лю-
бой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболева-
ния; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет
установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиар-
трита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обра-
щать внимание, относят хроническую усталость, различные расстрой-
ства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит,
тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем по-
являются признаки поражения почек и центральной нервной системы.
Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соедини-
тельной ткани, разработаны Американской ревматологической ассо-
циацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Gra-
ziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический
прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что об-
разовалось новое словосочетание — SOAP BRAIN MD (SOAP — мы-
ло; BRAIN — мозг; MD — medial doctor):
S — серозиты, плевральные или перикардиальные;
0 — оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой
оболочки, которые можно выявить при обследовании;
А — артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с
наличием болезненности, припухлости и выпотом;
Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появ-
лению сыпи после пребывания на солнце;
В — кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в
3
1 мл), лимфопения (< 1500 мм ),- тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);
R — почки (renal): протеинурия (> 0,5 г/день) или цилиндрурия;
А — антитела антиядерные;
2
1 — иммунные тесты: анти^ДНК-антитела ', анти-8т-антитела ,
ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
N — неврологические нарушения: судорожные припадки или пси-
хозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими
метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или
кетоацидоз;
М — сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в но-
согубной области;
D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

1
ds — двуспиральная
2
Sm — Smith — фамилия больной, у которой впервые была выявлена эта раз-
новидность антител.
242
 Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев.
Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные при-
знаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процен-
тах частота их выявления у нелеченных больных.
Лабораторные признаки СКВ
Антитела к dsflHK > 80% (ds — двуспиральная)
Антиядерные антитела (высокие титры; IgG) — 95%
Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60%
Антитромбоцитарные антитела — 60%
Криоглобулинемия — 60%
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:
Sm — 30%
RNP — 35%
Ro — 30%
L a — 15%
Антитела к фосфолипидам — 30—40%
Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%
Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75%
Увеличение СОЭ — 60%
Лейкопения — 45%
Волчаночный антикоагулянт— 10-20%
Ложноположительная реакция Вассермана— 10%
Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения ин-
фекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)
Протеинурия — 30%

По мнению Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток яв-

ляется неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим ме-
тодом.
При лабораторном обследовании больного обнаруживаются раз-
личные гематологические, серологические и биохимические наруше-
ния, которые являются непосредственным следствием заболевания,
обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.
Многие тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень ком-
понентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают
права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контек-
сте индивидуальной клинической картины.
Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков
СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направлен-
ных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным струк-
турам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во мно-
гом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их
участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреж-
243
дающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуля-
ции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.
Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с
ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных.
Лучше всего они выявляются с помощью метода непрямой иммуно-
флюоресценции. В качестве субстратов используются различные клет-
ки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При опреде-
лении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным
моментом является установление характера флуоресцентного свече-
ния. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевид-
ное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).
Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к сЬДНК, гистонам
и дезоксирибонуклеопротеинам.
Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к
экстрагируемым ядерным антигенам — Sm, UI-RNP, Scl 70 (ДНК то-
поизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др.
Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества
больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом.
Хотя метод непрямой иммунофлюоресценции является очень чув-
ствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он исполь-
зуется в основном как скрининговый.
Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ.
Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной — ds) ДНК и од-
носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время исполь-
зуются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-
нофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при раз-
личных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их
выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив,
высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для
СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнару-
живаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК при-
надлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассо-
циируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их
определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью
заболевания и эффективностью терапии.
Аутоантитела к негистоновым структурам. 1. Аутоантитела к Sm
(Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин "эк-
страгируемые ядерные антигены" (ENA) включает два антигена —
Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из
пяти различных уридилат — обогащенных рибонуклеопротеинов, ко-
торые связаны с белками. Они формируют функциональную едини-
244
цу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изме-
нении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам
развиваются специфические аутоантитела. Аутоантитела к UI-RNP
получили название aHTnUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу
UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гете-
рогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии
(Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопре-
ципитацию. Аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40—
50% и 10—30% больных СКВ соответственно. AyTO-Sm-антитела очень
специфичны для СКВ. Аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у
больных с СКВ, у которых одновременно выявляете^ синдром Рейно
и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с
анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют aHTH-ds-ДНК антитела,
основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявля-
ется нечасто.
2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть ма-
лых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК
полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген — бе-
лок (молекулярная масса 6,0—5,2 • 104 K D ) , ассоциирующийся с одним
из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (моле-
кулярная масса 4.8 • 104 K D ) первоначально был обнаружен в цито-
плазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих анти-
генов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их ло-
кализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция
аутоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием
у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ.
Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у 25—40%
и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут
встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются
только вместе с aHTH-SS-A\Ro антителами. У больных с aHTH-SS-A\Ro
антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные
симптомы болезни Шегрена, ревматоидный фактор и гипергаммагло-
булинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%)
и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.
В табл. 19 приведено клиническое значение некоторых аутоанти-
тел, наиболее часто встречающихся при СКВ.
Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антите-
ла, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно,
что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных
сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные ан-
титела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться сле-
245
 Таблица 19. Клиническое значение аутоантител
при системной красной волчанке
Расположе- Вид антигена, с кото-
ние антигена рым связывается ауто- Клиническое значение аутоантител
в клетке антитело
Ядро ds-ДНК Характерны для СКВ. Отмечается раннее по-
ражение почек и центральной нервной системы
ss-ДНК, UI-RNP Неспецифический признак, обнаруживаются
при различных заболеваниях соединительной
ткани, включая СКВ, и таких синдромах как
миозит, синдром Рейно; относительно добро-
качественное течение заболевания
Sm Характерны для СКВ с поражением почек и
центральной нервной системы
Гистоны Характерны для лекарственно-индуцированной
волчанки
SS-B/La Наличие аутоантител ассоциируется с редким
поражением почек; характерны для синдрома
Шегрена
SS-A/Ro Обнаруживаются при различных заболевани-
ях, включая СКВ, синдром Шегрена, врожден-
ную блокаду проводящих путей сердца, волчан-
ке новорожденных; характерна высокая фото-
чувствительность
PNCA (ядерный Характерен для СКВ (выявляется — у 5% боль-
антиген пролифе- ных), ассоциируется с диффузным пролифера-
рирующих клеток) тивным гломерунефритом
Цитоплазма Рибосомальный Обнаруживается у больных с психозами, де-
Р-протеин прессией •
Клеточная Эритроциты Ассоциируются с гемолитической анемией
мембрана Лейкоциты Ассоциируются с лейкопенией
Лимфоциты (в Ассоциируются с лимфопенией
частности, Т-клет-
ки)
Тромбоциты Ассоциируются с тромбоцитопенией
Фосфолипид Ассоциируются с развитием тромбозов, реци-
дивирующим выкидышем

дующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных

менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здо-
ровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнитель-
ными. Например если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то
результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32
и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител,
тем более высокая информативность их определения для постановки
диагноза.

246
 Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения
эти антитела могут выявляться в низких титрах.
Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4
типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения,
серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению,
на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами,
как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко вы-
раженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анам-
незе — кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест
на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть
предварительным и такой больной должен находиться под наблюде-
нием врача.
Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в не-
которых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является оп-
ределение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех
или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными
HLA-антигенами (табл. 20).
Таблица 20. Ассоциация между сывороточными аутоантителами
и иммуногенетическими маркерами предрасположенности к СКВ
Антитела HLA — антигены
К двуспиральной (нативной) ДНК DR2, DQB1
К Sm антигенам (рибонуклеарный белок) D R 2 , DQw6
К RNP-антигенам (рибонуклеарный белок малых ядрышек) D R 4 , DQw8
К Ro и La антигенам D R 3 , DQw2.1

Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое

количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарст-
венного средства у больных развивались расстройства, напоминающие
СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является
прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-
синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симпто-
мов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, ли-
хорадку, анемию и лейкопению. Аутоантитела при этой форме СКВ
имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если
они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюорес-
центном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоновые
антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуциро-
ванной СКВ никогда не выявляются.
После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает
через 4—6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще
6—12 месяцев.
247
 Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые
обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являют-
ся причиной различного рода тромбоэмболических осложнений, та-
ких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит,
эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных
СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход забо-
левания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех
больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, ког-
да одновременно с антифосфолипидными антителами выявляются
функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у
больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной,
положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без ви-
димой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то
следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ран-
ний признак СКВ.
Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без
СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей,
поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выки-
дыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на
антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раз-
дел "Иммунология репродукции").
У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных ослож-
нений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще все-
го это наблюдается у больных с поражением почек и центральной не-
рвной системы, которым приходится назначать высокие дозы глико-
кортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения
вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохран-
ных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные по-
ражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными
кокками) повышена. Причина этого — антителоиндуцированная лей-
копения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента,
так называемая функциональная аспления и др.
Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы
любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с
учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести забо-
левания и лабораторных показателей определяется та или иная так-
тика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:
1. Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;
2. Запрет курения;
3. Регулярная программа физических упражнений;
4. Поддержание идеальной массы тела;
248
 5. Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания
на солнце в середине дня.
При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено
на решение двух задач:
1) предовращение антигенных стимулов или влияния факторов ок-
ружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механиз-
мами активации заболевания;
2) контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрес-
сивных воздействий.
Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а так-
же вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обо-
стрение развивается после инфекций, инсоляции, стрессов и других
воздействий факторов окружающей среды.

Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении

больных СКВ
Нестероидные противовоспалительные препараты
Антималярийные препараты
Гидроксихлорохин (плаквенил)
Хлорохин
Кортикостероиды
Преднизон или преднизолон
Метилпреднизолон (в\в)
Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)
Азатиоприн
Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
Противоопухолевые средства с иммунодепрессивным действием
Метотрексат
Циклофосфамид
Антибиотики
Хлорамбуцил
Андрогены
19-Нортестостерон
Даназол
Эфферентные методы лечения
Плазмаферез, плазмасорбция
Лимфоцитоферез
Диета
Аналоги арахидоновой кислоты
Иммунотерапия
Иммуноадсорбция анти-ДНК-антител
Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения
Моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток.

Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффек-

тивным может быть применение наружных кортикостероидных пре-
249
паратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и
полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспали-
тельных средств. В случае их неэффективности следует перейти к на-
значению противомалярийных препаратов. Как правило, это гидро-
ксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении
кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие сис-
темных поражений. Стартовая доза^обычно — 400 мг/день с постепен-
ным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролиро-
вать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат об-
ладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке.
Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и су-
ставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кор-
тикостероидов (преднизолон по 5—10 мг/день).
Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препара-
ты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и во-
влечении в процесс почек и других органов.
Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают пред-
низолон per os в дозе 50—100 мг/день или прерывистую внутривен-
ную пульс-терапию метилпреднизолоном (500—1000 мг). При дости-
жении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортико-
стероидов постепенно снижают.
При резистентности к глюкортикоидам и неэффективности другой
терапии назначают циклофосфамид, внутривенное введение которо-
го (курсами по 4—6 недель; до 6 курсов и более) более эффективно и
менее токсично, чем длительный ежедневный прием per ов. При дли-
тельном пероральном введении возможен риск развития инфекцион-
ных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опу-
холей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.
Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако моно-
терапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще исполь-
зуется как второй препарат в сочетании с преднизолоном, позволяя
снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу корти-
костероидов ниже 12—15 мг/день. без риска повышения активности
заболевания.
О механизме действия циклоспорина А более подробно будет ска-
зано в разделе "Ревматоидный артрит". Здесь же следует отметить,
что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом
синдроме новой лекарственной формы циклоспорина — сандиммуна-
неорала.

250
 21.2. ТЯЖЕЛАЯ МИАСТЕНИЯ
Тяжелая миастения (Miastenia gravis) — хроническое рецидивиру-
ющее аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием про-
грессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц раз-
личной локализации.
Клиническая картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г.
Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от
F. Golly в 1895 г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве
терапевтической процедуры была выполнена в 1911 г. Однако лишь в
1960 г. впервые D. Simpson высказал предположение об аутоиммун-
ной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии
в последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления
при тяжелой миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновых рецеп-
торов на мышечном волокне в пределах неиромышечного комплекса.
Тяжелая миастения сегодня представляет одно из самых доказанных
аутоиммунных заболеваний и может служить моделью для понима-
ния механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных болезней.
Частота миастении gravis, по данным разных авторов, варьирует в
довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Ин-
тересно, что в возрасте 20—30 лет тяжелая миастения поражает чаще
женщин. После 60 лет, напротив, несколько чаще болеют мужчины.
У большинства больных тяжелой миастенией выявляются наруше-
ния тимуса: в 10% случаев макроскопически выражена его гиперпла-
зия, приблизительно у такого же числа больных обнаруживается ти-
мома, и у 70% больных гиперпластические нарушения вилочковой
железы выявляются микроскопически.
Морфофизиологической основой заболевания является уменьше-
ние количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном си-
напсе, развивающееся под влиянием аутоантител (рис. 21).
Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину коррелиру-
ет с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической
мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и по-
стсинаптической мышечной мембраной.
Рецептор к ацетилхолину является гликопротеином с молекуляр-
ной массой 2,5 • 105 KD, СОСТОИТ ИЗ 5 субъединиц, расположенных вок-
руг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон.
Каждая из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сай-
ты, расположенные экстрацеллюлярно в районе 192-й и 193-й амино-
кислотных последовательностей.
На альфа-субъединицах расположены главные (основные) имму-
ногенные области (эпитопы).
251
 Митохондрии

Везикулы
^ Антитела
#
\ к рецепторам
Места высвобожде- фУ.*.*.У.*.У.З '
ния ацетилхолина А
Рецепторы
ацетилхолина

Ацетилхолинэстераза

Норма Тяжелая миастения

Рис. 21. Нервно-мышечный синапс в норме и при тяжелой миастении.

В настоящее время рецепторы к ацетилхолину выделены, очище-

ны, выяснена их молекулярная структура, клонирован ген рецептора
для всех его субъединиц и все они получены генноинженерным спосо-
бом. Получена модель на животных и разработаны методы диагно-
стики с использованием чистых антигенов.
Иммунопатогенез. В основе заболевания лежит антителозависимый
механизм поражения рецепторов к ацетилхолину. Установлено, что
повреждение рецепторов под влиянием аутоантител может быть опо-
средовано тремя путями.
1. Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами уси-
ливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клет-
ками моноцитарно-макрофагального ряда.
2. Образование комплекса аутоантитела — ацетилхолиновые ре-
цепторы приводит к активации системы комплемента и последующе-
му повреждению рецепторов.
3. При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами
происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом слу-
чае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфиче-
скими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин, а с им-
мунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследст-
вие стерических изменений блокируется способность ацетилхолиновых
рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отме-
чен у 50—:80% больных. Следует учитывать, что концентрация в кро-
ви аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелиру-
ет с тяжестью миастении gravis (возможно, за счет их "потребления").
Установлено, что антитела к ацетилхолину у разных больных об-
252
ладают различными свойствами: у одних более выражен эффект уси-
ления деградации, у других — блокадный и т. д. Все это обьясняется
гетерогенностью антител, связанной с самими Ig, а также с их специ-
фичностью. Около 10—20% больных не имеют в сыворотке крови ан-
тител к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких "ан-
тителоотрицательных" больных способна влиять на функцию рАХ в
культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недоста-
точное количество антител, из-за того, что они все связаны).
Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при тяжелой
миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и
тимуса выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в разви-
тии антительного ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами
как эффекторные клетки не участвуют в разрушении рАХ, что обеспе-
чивают воспалительные клетки — макрофаги, нейтрофилы.
Доказано, что Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тя-
желой миастенией способны распознать пептиды, происходящие из
ацетилхолиновых рецепторов и расположенные в пептидсвязывающих
бороздках молекул HLA класса II антигенпредставляющих клеток.
Оказалось, что таких пептидов может быть около 30; отсюда такое
разнообразие аутоантител по их свойствам изменять функцию аце-
тилхолиновых рецепторов.
Предполагают, что антигены, индуцирующие аутоиммунный от-
вет при тяжелой миастении, расположены в тимусе, поскольку у боль-
шинства больных отмечается патология вилочковой железы.
Известно, что в тимусе имеются мышечноподобные (миоидные)
клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических экстрактах,
в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в
тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо
за счет своего разрушения и представления рАХ, либо за счет иммуно-
регуляторных нарушений и срыва толерантности. Обсуждается роль
вирусного поражения тимуса в качестве триггерного сигнала.
Еще один механизм развития заболевания — молекулярная мими-
крия — иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные
антигенные детерминанты с рАХ. Например у 40% больных антитела
к рАХ связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС
имеют высокую гомологию, особенно альфа-субъединицы.
Важную роль играют иммуногенетические факторы. Тяжелая миа-
стения ассоциируется с HLA-B8, DR3 и другими HLA-антигенами. С
миастенией gravis ассоциируются другие аутоиммунные заболевания:
тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, си-
стемная красная волчанка, кожная патология.
253
 Клиника. Основные симптомы заболевания — слабость, быстрая
утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией. Рано вы-
являются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и
глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со
временем поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной сим-
птоматике рефлексы, чувствительность и координация не нарушены.
На основании клинико-лабораторной симптоматики заболевания
больных с тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам,
что подтверждает полиэтологичность заболевания.
П е р в а я г р у п п а . Самая многочисленная, составляет 40—50% об-
щего числа больных. К ней относятся молодые женщины с гиперпла-
зией тимуса и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепто-
рам, предъявляющие жалобы на системную мышечную слабость. В
фенотипе этих больных выявляются HLA-антигены A1B8DR3. У боль-
ных этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тим-
эктомии с последующей иммуносупрессивной терапией. Эффект от
тимэктомиии регистрировался не ранее, чем через 2 года после опе-
рации.
В т о р а я г р у п п а — 15—30% общего числа больных. Эту группу
составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой железы, низ-
кими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на
общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В
HLA-фенотипе — антигены B7DR2. У больных этой группы наиболее
эффективным лечением оказалось сочетанное применение преднизо-
лона и азатиоприна.
Т р е т ь я г р у п п а — 15—20% общего числа больных. Характерной
особенностью больных этой группы является наличие опухоли вилоч-
ковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым рецепторам вы-
являются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость.
Взаимосвязь с HLA-антигенами не обнаружена. У больных этой груп-
пы наиболее эффективным терапевтическим подходом оказалась ти-
мэктомия. Если после операции имеется положительная динамика,
выражающаяся в улучшении мышечного тонуса — показана иммуно-
супрессивная терапия.
Ч е т в е р т а я г р у п п а — 15% общего числа больных. У этих боль-
ных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точ-
ных сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с HLA-
антигенами. Имеются жалобы на диплопию, птоз, общую мышечную
слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось сочетан-
ное применение преднизолона и азатиоприна.
Лечение. Антихолинэстеразные препараты— н е о с т и г м и н и пи-
254
ридостигмин (mestinon), особенно в начале развития заболевания.
В большинстве случаев назначают 30—120 мг каждые 4—6 ч.
Тимэктомия. В настоящее время операция считается целесообраз-
ной у больных с прогрессирующей симптоматикой заболевания в воз-
расте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель — индуци-
ровать ремиссию. Эффект заметен через 1—12 месяцев: у 35% (ре-
миссия); у 50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым
рецепторам после операции уменьшается.
Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды: 15—20 мг/день посте-
пенно повышая до 60 мг/день (каждые 2—3 дня на 5 мг). Через 3 меся-
ца ежеденевного приема переходят на прием через день и постепенно
(в течение месяцев — года) снижают дозу до нуля. Терапевтический
эффект наступает через 2—3 недели после начала лечения. Б. Азати-
о п ри н — терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы.
Назначают по 50 мг ежедневно в течение 1 недели. Если переносится
хорошо, дозу увеличивают до 2—3 мг/кг массы тела в день. Нужно
следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией
печени. В. Циклоспорин А (сандиммун-неорал) — 5мг/кг массы тела
в день, разделив на 2 приема в день, в течение 2—12 недель. Более
подробно об этом препарате см. раздел "Ревматоидный артрит".
Хорошие результаты получены при использовании плазмафереза.
с помощью которого вместе с плазмой из организма удаляются ауто-
антитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.
Согласно данным литературы, эффективным является внутривен-
ное введение нормального иммуноглобулина человека; на курс лече-
ния — 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.

21.3. РАССЕЯННЫЙ МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ

Рассеянный множественный склероз — хроническое аутоиммунное
интермиттирующее заболевание, характеризующееся прогрессирую-
щим нарушением неврологических функций, обусловленных демиели-
низирующим процессом в центральной нервной системе. Впервые кли-
ническая картина заболевания была описана Шарко (Charcot) в 1868 г.
Спустя почти 100 лет после разработки модели экспериментального
аллергического энцефаломиелита была выдвинута иммунная гипоте-
за патогенеза рассеянного множественного склероза.
Существуют определенные факторы риска развития заболевания.
Чаще всего болеют молодые женщины (кавказоидной рассы), в отда-
ленных от экватора географических зонах, имеющие в своем HLA-
фенотипе следующие антигены: DR2, В7, А2, DQB1 и DQA1.
255
 Иммунопатогёнез. В настоящее время принято считать, что рассе-
янный множественный склероз относится к аутоиммунным заболева-
ниям. В иммунопатогенезе заболевания принимают участие клеточ-
ные и гуморальные факторыиммунитета, а одним из основных специ-
фических антигенов, против которого направлен аутоиммунный ответ,
является основный белок миелина (ОБМ). В пользу такой точки зре-
ния на патогенез свидетельствуют следующие факты:
1. В организме больных выявляются аутоиммунные аутоантитела
и сенсибилизированные Т-лимфоциты, направленные против основ-
ного белка миелина;
2. Введение животным основного белка миелина вызывает разви-
тие у них экспериментального аллергического энцефаломиелита, близ-
кого по клинико-морфологическим признакам к рассеянному множе-
ственному склерозу;
3. Выявлена достоверная взаимосвязь между иммуногенетически-
ми особенностями организма по системе HLA и предрасположенно-
стью к заболеванию рассеянным множественным склерозом;
4. Показан положительный эффект иммунотерапии больных с рас-
сеянным множественным склерозом.
Долгое время центральная нервная система считалась привилеги-
рованным местом в организме, защищенном от иммунного надзора с
помощью гематоэнцефалического барьера. Сегодня известно, что эн-
дотелиальные клетки капилляров мозга, составляющие основу гема-
то-энцефалического барьера, отличаются от таковых системных ка-
пилляров. Они богаты митохондриями, иногда имеют пиноцитарные
везикулы и обладают способностью тесно контактировать друг с дру-
гом, демонстрируя высокую электрическую резистентность. Кроме
того, они часто контактируют с астроцитами, которые способны ре-
гулировать проницаемость эндотелиальных клеток.
В настоящее время принято считать, что гематоэнцефалический
барьер скорее является двунаправленной регуляторной мембраной
между кровью и мозгом, чем непроницаемым барьером, как это пред-
ставлялось ранее. Эндотелиальные клетки селективно пропускают в
мозговую ткань такие питательные вещества, как сахара и аминокис-
лоты. Кроме того, они защищают мозговые клетки от сильных откло-
нений в концетрации нейтротрансмиттеров и ростовых факторов. Спо-
собность к тесному контакту эндотелиальных клеток между собой
препятствует проникновению на территорию центральной нервной си-
стемы лейкоцитов. Под влиянием различных факторов, в том числе и
при развитии аутоиммунных заболеваний, такая способность эндоте-
лиальных клеток нарушается. Например развитие воспаления (инфек-
256
ционного или асептического) характеризуется лейкоцитарной инфиль-
трацией и усилением сосудистой проницаемости.
Важную роль в понимании иммунопатогенеза демиелинизирующих
заболеваний нервной системы, в том числе и рассеянного множествен-
ного склероза, внесла разработка экспериментальных моделей, в част-
ности, экспериментального аллергического энцефаломиелита.
В настоящее время принято считать, что первым этапом развития
заболевания является прохождение через гематоэнцефалический ба-
рьер активированных Т-лимфоцитов. Такие активированные Т-лим-
фоциты относятся к клеткам памяти, поскольку на их поверхности
присутствует соответствующий маркер, а также адгезивные молекулы
семейства интегринов. За счет адгезивных молекул такие Т-лимфоци-
ты прикрепляются к соответствующему рецептору на эндотелиальнои
клетке и проникают из капилляров в ткань мозга. Установлено, что
этот процесс зависит от активации Т-клетки, но не от ее специфично-
сти, т. е., гематоэнцефалический барьер может преодолеть любая ак-
тивированная клетка и совсем не обязательно при этом, чтобы такая
Т-клетка была специфична по отношению к основному белку миели-
на. Известно, что миелиновая оболочка имеет несколько так называе-
мых энцефалитогенных антигенов, иммунный ответ к которым может
быть причиной развития демиелинизации. Самым главным антигеном,
причинная роль которого доказана в развитии рассеянного склероза,
является основный белок миелина (ОБМ), на долю которого приходит-
ся от 10 до 30% белков миелина. Этот белок играет важную роль в
организации, сборке и поддержании целостности миелина; от него за-
висит степень миелинизации, толщина миелина и его стабилизация.
Известно, что этот белок обладает высокой энцефалитогенной актив-
ностью за счет наличия в молекуле белка нескольких антигенных де-
терминант, расположенных в разных регионах аминокислотных ос-
татков (44—89, 90—116, 117—170, 85—99 и др.).
Если среди тех Т-лимфоцитов, которые проникли через гемато-эн-
цефалический барьер, есть Т-хелперы (CD4+ клетки), специфические
по отношению к антигенам центральной нервной системы, в частно-
сти, к ОБМ, они реактивируются in situ под влиянием антигенов мие-
лина, которые в виде пептидов презентируются им молекулами HLA
класса II антигенпредсталяющих клеток, имеющихся на территории
центральной нервной системы (макрофаги, микроглия и, возможно,
астроциты). Это приводит к второй волне воспалительных признаков
заболевания. На этом этапе важную роль в развитии воспаления игра-
ют провоспалительные цитокины и хемокины (см. соответствующий
раздел). Цитотоксические Т-лимфоциты, специфические по отноше-
257
нию к миелиновым антигенам, сами по себе, без участия лейкоцитов,
неспособны вызвать развитие экспериментального аллергического
энцефаломиелита. Кроме того, важную роль в иммунопатогенезе де-
миелинизирующих заболеваний играют также аутоантитела, которые
проникают в мозг за счет усиления проницаемости эндотелия.
В последние годы наиболее популярными теориями, объясняющи-
ми срыв толерантности, приводящей к развитию рассеянного множе-
ственного склероза, являются теории молекулярной мимикрии и ак-
тивации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов под влиянием суперан-
тигенов (см. соответствующий раздел). Как уже упоминалось, несмотря
на индукцию иммунной толерантности, в организме в норме присут-
ствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Они могут быть активи-
рованы под влиянием как неспецифического аутоантигена, так и не-
специфических стимулов, сохраняя при этом свою специфическую ауто-
реактивную направленность. Такие активированные Т-лимфоциты
приобретают фенотип клеток памяти и подвергаются клональной эк-
спансии, т. е. пролиферируют и увеличиваются в количестве, способ-
ном вызвать развитие аутоиммунного ответа. В эксперименте показа-
но, что в начальной фазе развития демиелинизирующего процесса толь-
ко такие активированные аутореактивные лимфоциты мигрируют
через эндотелиальные клетки интактного гистогематического барьера.
Исследования последних лет показали, что пептиды различных ин-
фекционных возбудителей обладают гомологией (подобием, молеку-
лярной мимикрией) с иммунодоминантным эпитопом ОБМ, располо-
женным в регионе 85—99 аминокислотной последовательности. Такое
сходство позволяет микробным пептидам активировать аутореактив-
ные Т-лимфоциты. Достоверно чаще это встречается в том случае, когда
в HLA-фенотипе присутствует антиген DR2. Установлено, что у HLA-
ОК2-положительных индивидуумов аутореактивные к ОБМ Т-лимфо-
циты могут активироваться следующими микробными пептидами: а) из
ДНК-полимеразы вируса Эпштейна — Барра; б) из гемагглютинина ви-
руса гриппа типа А; в) из ДНК-полимеразы вируса герпеса простого.
Исходя из этого понятно, почему рассеянный множественный скле-
роз часто развивается после заболеваний, которые вызываются пере-
численными выше вирусами. У индивидов, несущих иные HLA-анти-
гены, например HLA-DQ1, аутореактивные Т-лимфоциты активиру-
ются иными микробными пептидами. Все это подтверждает важную
роль инфекции в срыве толерантности и укладывается в современные
представления о важности молекул главного комплекса гистосовме-
стимости в развитии иммунного ответа вообще и аутоиммунитета, в
частности. Известно, что до 40% новых случаев рассеянного множе-
ственного склероза развивается после вирусных заболеваний.
258
 Имеются также данные о том, что CD3-cTpyKTypa Т-клеточного
антигенраспознающего рецептора имеет сходство с определенным
участком молекулы ОБМ. При образовании антител к ОБМ после-
дние, связываясь с СБЗ-структурой, активируют Т-лимфоциты, кото-
рые в свою очередь лизируют ОБМ-содержащие структуры и повреж-
дают мозговую ткань.
Клиника. Развитие заболевания, как правило, связывают с перене-
сенными инфекциями, поствакцинальными аллергическими реакция-
ми, травмами, психоэмоциональным напряжением; иногда оно возни-
кает без видимой причины. Характерными симптомами заболевания
являются: неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, скан-
дированная речь и нарушения моторики, тремор, нистагм, отсутствие
или ослабление рефлексов передней брюшной стенки, парестезии, преж-
де всего в области дистальных отделов конечностей, нарушения моче-
испускания. Довольно часто указанные симптомы сочетаются с нару-
шениями психики.
Заболевание отличается ремиттирующим течением. Периоды обо-
стрения длятся от нескольких часов до нескольких недель и появляют-
ся с интервалами от нескольких недель до нескольких лет. С каждым
новым обострением заболевания необратимые изменения в централь-
ной нервной системе нарастают.
Морфологически для рассеянного множественного склероза харак-
терно образование достаточно плотных очагов демиелинизации — бля-
шек, иногда размером до нескольких сантиметров. Как правило, оча-
ги демиелинизации выявляются по периферии желудочков мозга, в суб-
кортикальной зоне белого вещества, мозжечке, в шейных и поясничных
сегментах спинного мозга. Обычно периферическая нервная система
не страдает. В свежих случаях периваскулярно отмечается наличие ха-
рактерной воспалительной инфильтрации лимфоцитами, плазматиче-
скими и микроглиальными клетками.
Иммуно-лабораториые признаки. У больных рассеянным склерозом
обнаружены следующие нарушения иммунного статуса:
1. Повышение функции Т-хелперов (СО4+клетки);
2. Снижение функции Т-супрессоров (СО8+клетки);
3. Изменение иммунорегуляторного индекса;
4. Снижение функции ЕК-клеток;
5. Усиление продукции альфа-ФНО, ИЛ-2 и гамма-ИНФ;
6. Повышение титра антител к ОБМ, различным вирусам — кори,
краснухи, простого герпеса и др.;
7. Увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов;
8. Появление лимфоцитов, сенсибилизированных к ОБМ.
259
 Установлена роль иммуногенетических факторов в развитии рас-
сеянного множественного склероза. Показана ассоциация между пред-
расположенностью к заболеванию и наличием в HLA-фенотипе анти-
генов DR2, DQA1 и DQB1. Ремиттирующее течение ассоциируется с
наличием в HLA-фенотипе антигенов A3, В7 и DR2, а прогрессирую-
щее — Al, B8 и DR3. Участие HLA-DR антигенов в патогенезе рассе-
янного множественного склероза объясняют их способностью связы-
вать и презентировать для распознавания энцефалитогенные эпитопы
основного белка миелина (в частности, лежащий между 95—116 амино-
кислотными последовательностями). Большой вклад в понимание им-
мунных механизмов развития рассеянного склероза вообще и роли
HLA-фактора в частности, внесли работы Л. И. Соколовой.
Лечение. Ведущая роль в лечении рассеянного склероза в последние
годы отводится иммунотропным препаратам. Из них наиболее широ-
ко применяются кортикостероиды. При обострении демиелинизирую-
щего процесса рекомендуют назначать высокие дозы кортикостерои-
дов: по 3—5 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки внутривенно.
Другие авторы отдают предпочтение терапии метилпреднизолоном.
При такой терапии обычно через 3—7 дней наступает положитель-
ный эффект у 50—85% больных (Л. И. Соколова).
После этого рекомендуют переходить на, прием преднизолона
внутрь с учетом биологических ритмов. В отношении необходимых
дозировок кортикостероидов единого мнения нет. Одни авторы отда-
ют предпочтение альтернирующей схеме назначения преднизолона в
лимитированных дозах (1—1,5 м/кг массы тела; 60—80 мг в сутки),
другие — в высоких, третьи предлагают определять индивидуальную
дозу в зависимости от клинических проявлений и результатов допол-
нительных исследований.
Несмотря на многолетнее и обоснованное использование кортико-
стероидных препаратов при рассеянном множественном склерозе, по
разным причинам они остаются средствами выбора, уступая порой
цитостатикам или эфферентным методам лечения. В связи с избыточ-
ным накоплением в крови больных рассеянным склерозом продуктов
распада миелиновой оболочки, циркулирующих иммунных комплек-
сов и аутоантител в последние годы достаточно широко используют-
ся эфферентные методы лечения. Они обеспечивают неспецифическую
коррекцию иммунологических нарушений, способствуют улучшению
показателей Т-системы иммунитета и элиминации ЦИК, уменьшению
кортизолрезистентной популяции лимфоцитов. При рассеянном мно-
жественном склерозе применяются различные варианты, в частности,
гемосорбция, плазмаферез, гипербарическая оксигенация.

260
 Проведение гемосорбции на гранулированных сорбентах и энте-
росорбции гранулированными углями у больных с демиелинизиру-
ющими заболеваниями приводило к улучшению в неврологическом
статусе, урежению рецидивов заболевания, повышению количества
функционально активных Т-лимфоцитов и уменьшению числа В-лим-
фоцитов, снижению уровня холестерина. Наибольшая эффективность
была отмечена в стадии обострения заболевания.
Достаточно широкое применение получили иммуностимуляторы,
влияющие на различные звенья иммунной системы. Из них обычно
используют иммунотропные препараты центральной регуляции имму-
нитета— препараты тимуса, костного мозга: тактивин,тималин,
миелопид. Однако в работах, посвященных изучению эффективно-
сти указанных препаратов при рассеянном склерозе, отсутствовали
надлежащие контроли для достоверных выводов.
В последние годы большое внимание уделяется изучению примене-
ния в лечении больных рассеянным множественным склерозом препа-
ратов интерферона с учетом их иммуномодулирующего и противови-
русного действия. Первые сообщения свидетельствовали о неудачном
применении гамма-интерферона, приведшем к обострению заболева-
ния. Хотя интерферон плохо проникает через неповрежденный гема-
тоэнцефалический барьер, его внутривенное введение больным рассе-
янным множественным склерозом активировало целый каскад имму-
нологических реакций и привело к активации аутоиммунного ответа
на миелин в центральной нервной системе, т. е. спровоцировало обо-
стрение заболевания.
Наряду с отказом от применения гамма-интерферона, в последние
годы появились работы об эффективности использования при этом
заболевании альфа-интерферона и, особенно, бета-интерферо-
на. Считают, что как иммуномодулятор, бета-интерферон снижает
активность Т-клеток, уменьшает экспрессию HLA-молекул, частично
восстанавливает супрессорную функцию у больных рассеянным скле-
розом и подавляет выработку токсичных для олигодендроцитов лим-
фотоксина, фактора некроза опухолей и гамма-интерферона. Вместе с
тем, появились сообщения о том, что бета-интерферон не оказывает
влияния на образование цитокинов после длительного его примене-
ния (возможно из-за его нейтрализации продуцирующимися против
него антителами). Клинический эффект применения бета-интерферо-
на заключается в уменьшении числа и выраженности обострений, а
также в замедлении прогрессирования заболевания. Однако, этот пре-
парат показан, в основном, больным с негрубыми нарушениями не-
врологических функций при ремиттирующем течении.
В последние годы понимание тонких механизмов передачи инфор-
261
мации об антигене с помощью специфических пептидов, локализую-
щихся в пептидсвязывающихся бороздках молекул главного комплек-
са гистосовместимости (см. соответствующий раздел), привели к раз-
витию нового направления в иммунофармакологии. Оно основано на
получении с помощью высоких технологий искусственных пептидов,
которые во многом повторяют по своему аминокислотному составу
пептиды естественные, с последующим применением полученных ис-
кусственных пептидов в качестве препаратов для специфической им-
мунотерапии. В этом направлении в недалеком будущем ожидается
большой прогресс, особенно в лечении аутоиммунных заболеваний.
По мнению ученых с помощью таких препаратов появляется надежда
на излечение многих заболеваний, в основе которых лежит органо-
специфический аутоиммунный процесс.
Первым из числа таких препаратов был кополимер 1 (копаксон, гла-
тирамерацетат), который представляет собой стерильную лиофилизи-
рованную смесь синтетических полипептидов, состоящих из 4 амино-
кислот, представленных в разных пропорциях и случайной последо-
вательности: L-глютаминовая кислота, L-аланин, L-тирозин и L-лизин.
Этот синтетический полипептид был получен в начале 70-х годов как
аналог основного белка миелина для создания экспериментального
аллергического энцефалита. Однако вскоре было выявлено, что копо-
лимер-1 не вызывал экспериментальный аллергический энцефалит ни
при каких условиях, а наоборот ингибировал и даже предупреждал
его развитие. Как выяснилось, кополимер-1 был синтезирован таким
образом, что по своим иммунохимическим свойствам он был похож
на доминантный пептид основного белка миелина — главный энце-
фалитогенный аутоантиген, включающий иммунный механизм разви-
тия рассеянного склероза.
По мнению исследователей, кополимер-1 осуществляет свое дей-
ствие, функционируя как специфический иммуномодулятор непосред-
ственно в очаге поражения. Этот препарат, будучи пептидом, сход-
ным с нативным пептидом основного белка миелина, за счет конку-
ренции связывается с молекулами гистосовместимости класса II на
антигенпрезентирующих клетках. Последующая презентация такого
пептида Т-лимфоцитам приводит к подавлению пролиферации Т-лим-
фоцитов хелперов 1 типа и снижению продукции провоспалительных
цитокинов. Кроме того, введение кополимера-1 приводит к усилению
функции Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа. Пройдя через гемато-эн-
цефалический барьер и реактивируясь под влиянием основного белка
миелина, Т-хелперы 2-го типа продуцируют антивоспалительные ци-
токины, что ведет к супрессии цитотокеических Т-лимфоцитов, сенси-
билизированных к основному белку миелина, а также к другим мие-
262
линовым энцефалитогенным антигенам. Все это в конечном итоге спо-
собствует прерыванию процесса демиелинизации. Таким образом, су-
щественным отличием действия кополимера-1 является его миелинс-
пецифическая направленность без выраженного влияния на общий
иммунный ответ.
За последние годы изучено (в том числе с помощью двойных сле-
пых плацебо-контролируемых исследований) влияние копаксона (ко-
полимера-1) на динамику заболевания у больных с ремитирующим и
прогрессирующим течением рассеянного множественного склероза,
показано уменьшение выраженности обострений, замедление прогрес-
сирования процесса и инвалидизации пациентов, Наиболее целесооб-
разным рекомендовано применение этого препарата на ранних стади-
ях реммитирующего течения рассеянного множественного склероза.
Важно помнить, что первые существенные субъективные и объек-
тивные показатели эффективности лечения копаксоном чаще всего
регистрируются к 5—6 месяцам лечения.
В последние годы предприняты попытки использования копаксо-
на per os. Результаты первой фазы клинических испытаний показали
эффективность такого способа введения препарата.

21.4. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) — это системное хроническое аутоим-
мунное заболевание, характеризующееся развитием воспаления сино-
виальной оболочки, что клинически проявляется в первую очередь
эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем — развитием висце-
ропатий. РА — одно из наиболее распространенных заболеваний, по-
ражающих суставы, в среднем им страдает около 1% населения плане-
ты. Пик заболеваемости РА приходится на возрастной период между
35 и 45 годами; в среднем в 3 раза чаще болеют женщины. Заболева-
ние является причиной ранней инвалидизации и смертности, сопряже-
но с большими социальными и экономическими затратами как для
больного, так и для общества. Это прямые затраты на медицинское
обслуживание, непрямые затраты, связанные с потерей трудоспособ-
ности, а также такие труднооценимые затраты как боль, хроническая
усталость, беспомощность, потеря способности к самообслуживанию
и другие психологические Проблемы. Расчеты, проведенные американ-
скими учеными, показали, что ежегодная сумма всех прямых затрат
на медицинское обслуживание одного больного с классическим серо-
положительным артритом составляет от 5 до 7 тыс. американских дол-
ларов (Т. Pinkus, 1995 ).
263
 Клиническая диагностика. Характерным клиническим признаком РА
является симметричное поражение мелких суставов рук и ног, прояв-
ляющееся болью, припухлостью и скованностью по утрам.
Для установления диагноза используют следующие критерии, раз-
работанные Американской ревматологической ассоциацией:
1. Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до пол-
ного восстановления подвижности;
2. Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг
трех или более суставов, выявленной врачом при осмотре больного;
3. Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных меж-
фаланговых, пястно-фаланговых или запястных суставов;
4. Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных су-
ставов;
5. Ревматоидные узелки;
6. Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;
7. Рентгенографические признаки эрозий и/или периартикулярной
остеопении мелких суставов рук.
Для установления диагноза РА достаточно наличия четырех из ука-
занных признаков.
РА характеризуется достаточно широкими внесуставными прояв-
лениями, утяжеляющими течение заболевания. Наиболее часто наблю-
даются следующие проявления:
1. Кровь: анемия, нейтропения, гипергаммаглобулинемия;
2. Кожа: ревматоидные узелки, васкулит (особенно в области ног-
тевого ложа), хронические язвы голени;
3. Глаза: эписклерит, сухой кератоконъюнктивит;
4. Нервная система: синдром carpal tunnel (синдром поражения вла-
галищных оболочек запястья), ущемление спинномозговых корешков
в шейном отделе;
5. Сердце, легкие: перикардит, плеврит, фиброзирующий альвеолит;
6. Увеличение внутренних органов: спленомегалия, гепатомегалия,
лимфаденопатия.
7. Недомогание, потеря массы тела.
Основными патологическими признаками РА со стороны суставов
и костей являются:
1. Синовит;
2. Формирование паннуса (грануляционной ткани);
3. Истончение хряща вплоть до его исчезновения;
4. Эрозивное поражение кости.
Этиология. Точная причина (причины), инициирующая развитие
ревматоидного артрита, пока неизвестна. По имеющимся данным, та-
264
кой причиной могут быть вирусы, в частности, парвовирус, вирус
Эпштейна — Барра, бактерии, микоплазмы, хламидии. Вирус Эпштей-
на — Барра может действовать как поликлональный активатор В-лим-
фоцитов, приводя к срыву толерантности. Не исключено, что в разви-
тии РА могут быть "повинны" несколько инфекционных агентов. Воз-
можно, при этом важную роль играют белки теплового шока, которые
экспрессируются на эпителиальных клетках, пораженных инфекцион-
ным агентом, как это происходит в случае поражения хламидиями.
Существуют вполне обоснованные предположения, согласно которым
инфекционные агенты, наиболее часто встречающиеся у больных РА,
имеют антигенные детерминанты, перекрестнореагирующие с анти-
генами синовиальной оболочки хозяина (молекулярная мимикрия).
Ученым удалось обнаружить наличие комплексов антиген-антитело
локализующихся в синовиальной оболочке. Отложение иммунных ком-
плексов приводит к продукции провоспалительных факторов, иници-
ирующих и поддерживающих воспаление суставов (комплемент, ки-
нины, свертывающая и фибринолитическая системы, лизосомальные
ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты).
Иммунопатогенез (схема 11). В настоящее время общепринята ги-
потеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с
иммунным ответом Т-лимфоцитов на антиген (антигены), природа
которого пока неизвестна. Не исключено, что это может быть какой-
то внешний, экзогенный антиген. Гипотетический антиген захваты-
вается антигенпредставляющими клетками, переваривается (процес-
сируется) и затем в виде пептида, помещаясь в пептидсвязывающую
бороздку молекул главного комплекса гистосовместимости, презен-
тируется Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам) для распознавания.
В качестве АПК могут быть задействованы макрофаги, дендридные
клетки, В-лимфоциты и даже хондроциты.
После распознавания пептида Т-лимфоциты активируются и про-
дуцируют лимфокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), под влияни-
ем которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-мак-
рофагальные клетки. Новые клетки в свою очередь выделяют боль-
шое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к
активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов, макрофагов,
пролиферации эндотелиальных клеток. Все это обусловливает хрони-
ческое воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кос-
ти и последующую генерализацию синовита. Таким образом, ранние
изменения, развивающиеся при РА под влиянием цитокинов, включа-
ют пролиферацию клеток синовиальной оболочки, формирование но-
вых сосудов в подсиновиальном слое за счет пролиферации эндотели-
265
 Схема 11
Иммунопатогенез ревматоидного артрита

Неизвестный АГ

ИЛ-1

Лимфокины: '
ИЛ-2
у-ИНФ, ИЛ-2, а-ФНО

Привлечение и активация эффекторных клеток

Макрофаги
Т-лимфоциты
Нейтрофилы

Продукция цитокинов
Интерлейкин-1 Фактор некроза опухоли а
Интерлейкин-6 Интерлейкин-8
Гранулоцитарно- Трансформирующий фактор
моноцитарный колоние- роста р
стимулирующий фактор Интерлейкин-10

Фибробласты Макрофаги
Клеточная инфильтрация
Остеокласты Эндотелиоциты
и активация I I
Нейтрофилы Синовиоциты
Повреждение ткани

Коллагеназа
Свободные радикалы
Простагпандины, лейкотриены, цитокины

альных клеток и привлечения в этот слой большого количества раз-

личных лимфоидных клеток.
Ведущая роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА подтверждается сле-
дующими данными:
266
 1. Изучение клеток, инфильтрирующих синовиальную оболочку при
РА, выявило присутствие, в основном, Т-хелперов (CD4+ клеток); в нор-
мальной (здоровой) синовиальной оболочке эти клетки отсутствуют;
2. При индукции экспериментального артрита именно с помощью
Т-хелперов (CD4+ клеток) можно "перенести" болезнь от одного жи-
вотного к другому;
3. При реактивных артритах у человека (например, при хламидий-
ной инфекции) в суставе обнаружены Т-клетки, специфические по от-
ношению к хламидийному антигену;
4. Различная терапия, приводящая к снижению количества Т-лим-
фоцитов (дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитофо-
рез, тотальное лимфоидное облучение) улучшало клиническое состоя-
ние больных с РА;
5. Существование достоверной ассоциации между предрасположен-
ностью к заболеванию РА и определенными антигенами главного ком-
плекса гистосовместимости класса II (HLA-DR4).
Исследования показали, что CD4+ Т-лимфоциты, инфильтрующие
синовиальную оболочку, несут активационные маркеры (HLA-DR
антигены и рецепторы к ИЛ-2), принадлежат, в основном, к альфа,
бета-Т-лимфоцитам (лишь небольшая их часть относится к гамма-,
дельта-Т-лимфоцитам) и продуцируют цитокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ,
альфа-ФНО), что позволяет отнести эти клетки к Т-хелперам 1-го типа.
В синовиальной жидкости обнаружены как провоспалительные цито-
кины (ИЛ-1,2, ФНО, ИЛ-6 и др.), так и противовоспалительные (TGFP
и ИЛ-10). Наиболее сильным провоспалительным цитокином является
альфа-ФНО, который может индуцировать продукцию других цито-
кинов и взаимодействовать с ними синергично, воздействуя на эндо-
телий, хондроциты, остеокласты и фагоцитирующие клетки. Введе-
ние нейтрализующих анти-ФНО, антител приводило к быстрому по-
давлению синовиального воспаления в эксперименте.
Наличие цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 способствует активации и диф-
ференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки с последующим
синтезом в синовиальной оболочке большого количества ревматоид-
ного фактора.
Ревматоидный фактор представляет собой антитела, относящиеся
к иммуноглобулинам классов М, G и А, направленные против Fc-фраг-
мента IgG. В рутинных ревматических тестах выявляют ревматоид-
ный фактор, относящийся к классу IgM. Ревматоидный фактор не яв-
ляется специфическим признаком РА, его присутствие зарегистри-
ровано и при других хронических и аутоиммунных заболеваниях,
например, при СКВ. Иногда ревматоидный фактор выявляется у здо-
267
ровых лиц. Однако персистенция ревматоидного фактора может быть
начальным признаком развития РА. Кроме того, наличие ревматоид-
ного фактора является одним из плохих прогностических признаков.
У больных РА могут выявляться и другие антитела, например анти-
перинуклеарный фактор, антикератин, анти-RA 33, антитела.
В синовиальной жидкости пораженных суставов обнаруживается
высокое содержание иммунных комплексов, в состав которых входит
ревматоидный фактор. Эти иммунные комплексы активируют систе-
му комплемента, что приводит к привлечению нейтрофилов, актива-
ции фагоцитоза, выделению протеолитических ферментов, простано-
идов, свободных радикалов, кислорода, лейкотриенов. В конечном
итоге все это приводит к повреждению хряща.
В последующем разрушение хряща поддерживает аутосенсибили-
зацию к коллагену, а продукция ревматоидного фактора (антиглобу-
лина) — аутосенсибилизацию к собственному IgG. В итоге перманен-
тная иммунная атака по отношению к суставным тканям приводит к
деструкции сустава, его деформации и инвалидизации больного.
Синовиальная оболочка состоит из двух типов клеток: мукоидных
(мукоцитов) и фагоцитарных. Оба типа клеток представляют собой
барьер для сывороточных белков и служат для удаления нежелатель-
ного материала (разрушенных тканей и др.). Самым начальным про-
явлением РА является васкулит — воспаление мелких кровеносных со-
судов внутрисуставных тканей, которое сопровождается увеличением
сосудистой проницаемости, развитием отека синовиальной оболочки,
клеточной инфильтрацией — вначале полиморфонуклеарными лейко-
цитами, а затем Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Воспа-
ленная синовиальная оболочка гипертрофируется (за счет пролифера-
ции синовиоцитов под влиянием цитокинов) и формирует грануляци-
онную ткань (паннус), которая покрывает поверхность суставного
хряща. Ферменты, которые высвобождаются местно из инфильтриру-
ющих макрофагов, нейтрофилов эрозируют хрящ и кость. Лимфоид-
ные клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку, иногда об-
разуют скопления — лимфоидные фолликулы. Паннус содержит мак-
рофаги, Т-лимфоциты, плазматические клетки. Иммунные комплексы,
находящиеся в синовиальной жидкости, содержат ревматоидный фак-
тор, компоненты комплемента; кроме того, в синовиальной жидкости
присутствуют нейтрофилы, ферменты, цитокины. На рис. 22 суммиро-
ваны патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите.
Некоторые ученые выделяют в иммунопатогенезе изменений в сус-
тавах пять фаз.
Первая фаза — неизвестный этиологический агент проникает в
268
 Утолщенная синовиальная
оболочка
Эрозия кости
Растянутая Воспаленная
Синовиальная суставная
оболочка синовиальная
капсула жидкость
Суставная содержит:
капсула 1. Имунные
комплексы;
2. Компоненты
Суставный комплемента;
хрящ
3. Ферменты;
4. Цитокины

Синовиальная Паннус
оболочка содержит:
1. Макрофаги;
Истонченный 2. Т-лимфоциты;
суставный 3. Плазматиче-
хрящ ские клетки
6

Рис. 22. Схематическое изображение нормального сустава (а)

и измененного в результате ревматоидного артрита (б).

сустав, вероятнее всего через кровоток. Появляется гиперемия и отек

субсиновиальной ткани. С кровью доставляются сенсибилизированные
лимфоциты, начинается периваскулярная инфильтрация синовиаль-
ной ткани воспалительными клетками, синтез и секреция цитокинов.
Вторая фаза —медиаторная. Лимфокины способствуют поддер-
жанию воспалительного процесса. Фактор хемотаксиса моноцитов и
фактор ингибирования миграции макрофагов активируют моноциты
и макрофаги. Интерлейкин из моноцитов индуцирует прикрепление
нейтрофилов к эндотелию за счет молекул адгезии. Нейтрофилы ин-
фильтрируют синовиальную ткань. Лимфокины стимулируют гипер-
трофию и гиперплазию клеток синовиальной оболочки. Активирован-
ные макрофаги продуцируют:
а) простагландины;
б) коллагеназу;
в) активатор плазминогена;
г) синовиальный активатор, стимулирующий выброс активатора
плазминогена из синовиальных фибробластов.
Происходит ангиогенез кровеносных и лимфатических сосудов.
Третья фаза — лимфоидная. Приток и пролиферация лимфоци-
тов приводят к образованию лимфоидных фолликулов. Плазмоциты
синтезируют и секретируют Ig, в том числе ревматоидный фактор. Си-
269
новиальная жидкость содержит иммунные комплексы, ревматоидный
фактор и протеолитические ферменты. Иммунные комплексы фаго-
цитируются нейтрофилами.
Четвертая фаза — агрессивная. Фибробласты пролиферируют,
суставной хрящ деградирует, клетки выстилки синовиальной оболоч-
ки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты выбрасывают протеоли-
тические ферменты. Происходит врастание ревматоидного паннуса,
который представляет собой пролиферирующую синовиальную ткань,
приобретающую способность к инвазивному росту и разрушению су-
ставного хряща за счет нейтральных протеиназ, коллагеназ и эластаз,
ферментов, которые продуцируются клетками, инфильтрирующими си-
новиальную ткань.
Пятая фаза —деструктивная. Воспалительный паннус проника-
ет в находящуюся под хрящом кость. Активированные Т-хелперы про-
дуцируют фактор активации остеокластов. Это стимулирует резорб-
цию кости остеокластами. Фиброзная грануляционная ткань замеща-
ет хрящ и кость, образуя спайки и приводя к слиянию движущихся
поверхностей. Остеопороз, подвывих и изменения за счет давления в
суставе приводят к клинической картине деформации.
Иммуно-лабораторная диагностика. Наиболее важным иммуно-ла-
бораторным признаком, выявляющимся приблизительно у 70% боль-
ных является ревматоидный фактор (РФ), который представляет со-
бой аутоантитела к Fc-фрагменту Ig G. Вместе с тем РФ не является
специфическим для РА, он обнаруживается у больных многими хро-
ническими инфекциями и у небольшого процента здоровых лиц. При
РА в 3—60% случаев могут образовываться аутоантитела и к Fab-фраг-
ментам иммуноглобулинов. Они представлены в основном Ig G и мо-
гут фиксироваться на аутологичных эритроцитах, вызывая их повреж-
дения. Антинуклеарный фактор и антитела к коллагену выявляются у
10—30 % больных, первый чаще в синовиальной жидкости. Полага-
ют, что коллаген становится иммуногенным при переходе из нераство-
римой формы в растворимую (аутоантиген). Иммунные комплексы при
РА обнаруживаются в 48—87% случаев; в их составе определяется IgG,
IgM, комплемент и альфа-2-макроглобулин. В сыворотке крови чаще
обнаруживаются мелкие ИК, слабо активирующие комплемент, а в
синовиальной жидкости — крупные, хорошо активирующие. Мелкие
иммунные комплексы могут определять в организме развитие ситуа-
ций, свойственных сывороточной болезни. При РА они обусловлива-
ют развитие артериита, реже — полисерозита и, вероятно, легочных
осложнений. Отложения их удается обнаружить в стенках сосудов.
Иммунные комплексы, формируемые в синовиальной жидкости из
270
IgG и РФ, активируют комплемент и поглощаются фагоцитами синови-
альной жидкости и синовиальной оболочки — А-клетками. Эти клетки
после фагоцитоза содержат значительное количество включений ок-
руглой формы и напоминают тутовые ягоды — Ra-клетки — рагоциты.
В табл. 21 суммированы в сравнительном плане некоторые лабо-
раторные признаки ревматоидного артрита и системной красной вол-
чанки.
Таблица 21. Дифференциально-диагностические лабораторные признаки
ревматоидного артрита и системной красной волчанки
Признаки РА СКВ
Ревматоидный фактор Положительный у 70% Положительный у 30%
титры Высокие Низкие
Антинуклеарные антитела:
класс IgM IgG
титры низкие Высокие
частота выявления у больных 40% 95%
А нти-ДНК-антитела
частота выявления у больных < 10% 70—85 %
Уровень СЗ+С4 компонентов Нормальный или по- Пониженный или нор-
комплемента вышенный мальный
С-реактивный белок Повышен Нормальный
Реакция Вассермана Отрицательная Может быть положи-
тельной
Уровень IgG в сыворотке крови Обычно нормальный Часто повышенный

Лечение должно быть направлено на решение основных задач:

1) улучшение и поддержание функции суставов за счет снижения вос-
палительного процесса в синовиальной оболочке; 2) предотвращение
или существенное уменьшение скорости прогрессирования структур-
ного повреждения сустава.
Традиционные подходы к лечению при ревматоидном артрите
I. Уменьшение боли:
1. Анальгетики;
2. Постельный режим (только в острой фазе);
3. Иммобилизация сустава.
И. Подавление воспалительного процесса в синовиальной оболочке, предотвра-
щение или уменьшение деструкции сустава:
1. Антиревматические препараты, модифицирующие симптомы заболевания
(simptom-modifying antireumatic drugs): а) нестероидные противовоспалительные
препараты; б) кортикостероиды (в том числе в сустав);
2. Медленнодействующие антиревматические препараты (slower-acting drugs) —
препараты "второй" линии: а) антималярийные; б) препараты золота; в) D-пени-
цилламин; г) салазопирин; д) метотрексат; е) антиметаболиты; ж) цитотоксиче-
ские препараты; з) циклоспорин А (сандиммун-неорал);
271
 3. Иммобилизация суставов, особенно коленного и лучезапястного.
III. Предотвращение деформации сустава:
1. Физические упражнения;
2. Физиотерапия.
IV. Реабилитация:
1. Физиотерапия;
2. Изменение профессии;
3. Адаптация к новым условиям жизни;
4. При необходимости — хирургическая терапия (сииовэктомия или замена
сустава).
Из лекарственных средств, применяющихся при ревматоидном ар-
трите, следовало бы выделить, как наиболее важные препараты вто-
рой линии — медленнодействующие антиревматические препараты.
Среди них особое место занимает циклоспорин А (сандиммун-неорал),
один из современных иммуносупрессивных препаратов, пришедший в
клинику аутоиммунных заболеваний из трансплантологии, где он ока-
зался высокоэффективным при острых кризах отторжения пересажен-
ных органов.
В последние годы все большее внимание привлекает идея раннего
назначения препаратов второй линии, или медленнодействующих ан-
тиревматических препаратов. Особенно это касается случаев наличия
прогностически неблагоприятных признаков в течении РА у конкрет-
ного больного. Кроме того, все чаще появляются сообщения об эффек-
тивном применении комбинации таких препаратов как, например, ан-
тималярийных и метотрексата, циклоспорина А и метотрексата. Идея
использования при РА комбинации указанных препаратов также при-
шла из трансплантологии, где впервые применили трехкомпонентную
терапию отторжения: кортакостероиды, азатиоприн и циклоспорин А.
Ниже приведены рекомендации к назначению препаратов второй
линии.
Современные рекомендации к назначению медленнодействующих
антиревматических препаратов
1. Раннее назначение препаратов, особенно при наличии плохих прогности-
ческих признаков;
2. Непрерывное использование различных препаратов этой группы;
3. Регулярный мониторинг за состоянием больных с целью своевременного
выявления прогрессирования заболевания;
4. Соответствующее изменение в терапии медленнодействующими препара-
тами при выявлении признаков прогрессирования заболевания ("потолок" эффек-
тивности препарата).
5. Использование комбинации медленнодействующих антиревматических пре-
паратов.
6. Использование анальгетиков и нестероидных противовоспалительных пре-
паратов в качестве дополнительной (адъювантной) терапии, а не в качестве тера-
пии первой линии.
272
 Последствия РА часто недооцениваются. К сожалению, очень час-
то побочные эффекты от предполагаемого лечения рассматриваются
как более тяжелые, чем "побочные эффекты" нелеченного РА. В по-
следние годы рекомендуются новые подходы к терапии больных РА,
включающие раннее и более агрессивное лечение, применение новых
препаратов, их комбинаций. Все это должно помочь адекватному кон-
тролю за воспалительным процессом, предотвращению ранней дест-
рукции суставов, повышению качества и удлинению срока жизни боль-
ных. Возможные побочные эффекты и затраты от лечения, имеющие-
ся на одной чаше весов, всегда должны быть уравновешены побочными
эффектами и недооцененными затратами, которые дает плохое, неэф-
фективное лечение больных РА.
В настоящее время многие авторы считают, что раннее агрессив-
ное лечение больных способно приостановить развитие заболевания
и контролировать его дальнейшее прогрессирование. Еще несколько
лет назад больные РА в течение первого года от начала заболевания
не получали агрессивную терапию. К сожалению, за это время у мно-
гих больных процесс стремительно развивался и в дальнейшем тече-
ние заболевания невозможно было взять под контроль. Кроме того, в
последние годы доказано, что традиционные медленнодействующие
антиревматические препараты, используемые каждый в отдельности,
у 50% больных не давали эффекта в течение года от начала примене-
ния и должны были быть отменены по этой причине, либо по причине
развития побочных эффектов. Все это обусловливает необходимость
решения следующих задач: 1) разработки показаний к раннему назна-
чению препаратов второй линии; 2) поиска новых медленнодействую-
щих антиревматических препаратов; 3) изучения эффективности ком-
бинированного назначения препаратов второй линии.
Имеются данные о высокой терапевтической эффективности при
РА комбинированного применения метотрексата и циклоспорина А.
Применение метотрексата. Механизм действия метотрексата харак-
теризуется снижением активности фермента дегидрофолатредуктазы,
подавлением продукции ИЛ-1 и метаболизма арахидоновой кислоты.
При назначении метотрексата были выявлены следующие эффек-
ты: 1) снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных
клеток; 2) подавление миграции лимфоцитов в воспаленную синови-
альную оболочку; 3) подавление хемотаксиса нейтрофилов, их протео-
литической активности, способности продуцировать лейкотриен В4 и
генерировать супероксидные радикалы; 4) снижение спонтанной про-
дукции ревматоидного фактора циркулирующими В-лимфоцитами.
Применение циклоспорина А (сандиммуна-неорала). Вследствие ши-
273
роких перспектив использования циклоспорина А (сандиммуна-нео-
рала) в клинике аутоиммунных заболеваний ниже приводится опыт
применения этого препарата в терапии больных РА, сформулирован-
ный в рекомендациях 2-го Международного консенсуса по примене-
нию циклоспорина А (1995).
Применение циклоспорина А в клинике аутоиммунных заболеваний
I. Эффективность препарата доказана при:
1) нефротическом синдроме;
2) псориазе;
3) атопическом дерматите;
4) ревматоидном артрите;
5) увейте;
6) апластической анемии.
II. Проводятся испытания при:
1) инсулинозависимом сахарном диабете;
2) воспалительных заболеваниях кишок;
3) первичном билиарном циррозе.
III. Получена эффективность, однако нет публикаций контролированных ис-
следований при:
1) тяжелой миастении;
2) полимиозите;
3) псориатическом артрите;
4) гангренозной пиодермии;
5) системной красной волчанке;
6) ювенильном хроническом артрите;
7) эрозивном плоском лишае слизистой оболочки полости рта.
Механизм действия циклоспорина А. Циклоспорин А представляет
собой полипептид, который состоит из аминокислотных остатков,
выделенных из грибов Tolypocladium inflatum и Cylidrocarpon lucidym.
Препарат обладает способностью специфически подавлять начальные
этапы активации Т-клеток, что приводит к снижению продукции ци-
токинов. Циклоспорин А связывается со специфическим внутрикле-
точным белком — циклофиллином. Образовавшийся комплекс цик-
лоспорин + циклофиллин присоединяется к кальций- и кальмодулин-
зависимой серин-треонин-протеин фосфатазе, получившей название
кальцинейрина и блокирует ее фосфатазную активность. Во время ак-
тивации Т-клетки в нормальных условиях эта фосфатаза позволяет
транслоцировать нуклеарный фактор активации Т-клетки (NF-A) в
ядро. Этот фактор (NF-A) стимулирует транскрипцию и продукцию
мРНК для ИЛ-2, который, как известно, является ростовым фактором
для всех клеток, участвующих в иммунном ответе. Таким образом, са-
мым главным эффектом циклоспорина оказалась его способность по-
давлять продукцию интерлейкина-2 Т-лимфоцитами.
274
 Кроме того, в последние годы показано, что под влиянием цикло-
спорина А подавляется продукция ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ, альфа-ФНО
и гамма-интерферона. По данным литературы, циклоспорин подавля-
ет также экспрессию СД40-лиганда на Т-лимфоцитах. Это означает,
что при стимуляции пролиферации и дифференцировки В-клетки под
влиянием Т-лимфоцитов не произойдет передачи костимуляционного
сигнала со стороны Т-лимфоцитов и таким образом будет нарушен
гуморальный иммунный ответ. На схеме 12 приведен механизм дей-
ствия циклоспорина.
Схема 12
Механизм действия циклоспорина

а-ФНО

1. Подавление активности Т-лимфоцитов;

2. Снижение активности Т-киллеров;
3. Подавление продукции противовоспалительных цитокинов;
4. Снижение продукции антител

Показания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-неорала):

1) высокая активность процесса, особенно в течение первого года
развития РА; 2) раннее активное течение и тяжелая форма РА; 3) внесу-
ставные проявления РА!
Выделяют демографические, клинические, лабораторные, иммуно-
логические, иммуногенетические и рентгенографические критерии про-
гноза тяжелого течения РА.
Прогностические признаки тяжелого течения РА:
1. Пожилой возраст, женский пол;
2. Раннее вовлечение в процесс большого количества суставов;
275
 3. Высокие показатели С-реактивного белка и СОЭ;
4. Высокие титры ревматоидного фактора;
5. Раннее развитие эрозивного поражения костной ткани;
6. Наличие у больного HLA — DR4 антигена.
Не все авторы разделяют мнение о высокой прогностической цен-
ности определения HLA-фенотипа. Между тем, у НЬА-БЯ4-положи-
тельных больных чаще развиваются внесуставные проявления РА,
выявляются ревматоидные узелки , ревматоидный сывороточный фак-
тор и они чаще подвергаются хирургическому лечению. Кроме того, у
больных с синдромом Фелти (спленомегалия, нейтропения), который
описан у больных с тяжелым течением РА, достоверно чаще (в 90%
случаев) выявляется HLA-DR4 антиген (есть данные о высокой часто-
те HLA-DQ 7 у больных с РА).
Противопоказания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-нео-
рала): 1) наличие опухоли в настоящем или в прошлом (за исключе-
нием базальноклеточной карциномы); 2) не поддающаяся контролю
артериальная гипертензия; 3) нарушения функции почек (перед нача-
лом лечения необходимо получить 2—3 нормальных значения уровня
креатинина); 4) иммунодефицит и нейтропения (за исключением се-
лективного дефицита IgA); 5) лейкопения или тромбоцитопения (если
это не синдром Фелти); 6) нарушение функции печени.
Алгоритм лечения циклоспорином А (сандиммуном-неоралом)
1. Стартовая доза 2,5—3,5 мг/кг массы тела в день.
Доза распределяется на два приема (допускается прием всей дозы разово).
N.B.! не ждите {не обещайте) немедленного клинического эффекта!
2. Титрование индивидуальной адекватно-эффективной дозы:
Через 4—8 недель от начала лечения повышение дозы до 5 мг/кг/день.
Повышать дозу следует постепенно из расчета 0,5—1,0 мг/кг день с интервалом
1—2 месяца. При достижении эффективной, максимально переносимой дозы, но
не превышающей 5 мг/кг/день, и стабильном состоянии больного в течение 3 меся-
цев дозу препарата снижают из расчета 0,5 мг/кг/день с интервалом 1—2 месяца.
3. Отмена препарата.
Если прием препарата в максимально переносимой дозе (5 мг/кг/день) в тече-
ние 3 месяцев не дает выраженного клинического эффекта (или дает частичный
эффект), препарат должен быть отменен (либо обсуждается вопрос о совместимо-
сти его применения с другим препаратом второй линии).
4. Контроль за нефротоксичностью препарата.
Определение уровня креатинина каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев
заболевания. Далее — ежемесячно.

276
При повышении уровня креатинина на 30% выше исходного уровня — сниже-
ние дозы препарата на 50%

Нормализация показателей кре- Сохранение повышенных пока-

атинина в течение месяца зателей креатинина в течение ме-
сяца

Продолжение лечения
Отмена лечения

Нормализация показателей кре-

атинина

Возобновление лечения 50% до-

зой с последующим постепенным
ее увеличением

N.B.! При повышении уровня креатинина на 30 % выше исходного уровня — сни-

жение дозы препарата на 50%.
Факторы риска, способствующие проявлению побочных эффектов
циклоспорина А (сандиммуна-неорала):
1. Возраст старше 60 лет;
2. Не поддающаяся контролю артериальная гипертензия;
3. Применение противоэпилептических препаратов;
4. Использование кетоконазола, флюконазола, триметоприма, эрит-
ромицина, верапамила, дилтиазема;
5. Использование алкилирующих препаратов, например, цикло-
фосфамида;
6. Использование любых экспериментальных препаратов в течение
3 месяцев до начала лечения;
7. Предопухолевые состояния, например, лейкоплакия, монокло-
нальная парапротеинемия, миелодиспластический синдром;
8. Острое инфекционное заболевание, которое может потребовать
временного перерыва в лечении;
9. Беременность и лактация.

277
 Глава 22

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ
Идея пересадки органов была продиктована перспективой замены
больного органа здоровым. Впервые в мире трансплантация органа
(почки) была проведена профессором Ю. Вороным в 1935 г. в Харько-
ве (вернее, им была осуществлена подсадка донорской почки на бед-
ренные сосуды женщины, отравившейся сулемой).
Существуют следующие виды трансплантации:
1) аутотрансплантация — пересадка собственных тканей;
2) аллотрансплантация — пересадка органов и тканей в пределах
одного и того же биологического вида;
3) ксенотрансплантация — пересадка органов и тканей в пределах
разных биологических видов;
4) изотрансплантация — пересадка между идентичными близнеца-
ми или между генетически идентичными животными.
Субъект, которому пересаживают трансплантат, является реципи-
ентом, а тот, от которого забирают орган или ткань — донором.
Впервые на Украине регулярные пересадки аллогенной почки на-
чались в 1973 г. в Институте урологии и нефрологии АМН Украины
под руководством проф. В. Г. Карпенко. В последующем эту работу
возглавил проф. Е. Я. Баран.

22.1. СЕЛЕКЦИЯ ПАРЫ ДОНОР — РЕЦИПИЕНТ

В связи с тем, что клетки донора несут на своей поверхности анти-
гены, которые отличаются от антигенов реципиента, иммунная систе-
ма последнего развивает иммунный ответ на трансплантат. В резуль-
тате формируется реакция отторжения трансплантата.
Способом, который в большей или меньшей мере уменьшает реак-
цию отторжения, является селекция (подбор) пары донор — реципи-
ент по антигенам гистосрвместимости, которые у человека объединены
в систему HLA (Human leucocyte antigens). Они также получили на-
звание трансплантационных антигенов (см. соответствующий раздел).
В практике трансплантационной иммунологии в Украине типиро-
вание, т. е. определение фенотипа HLA донора и реципиента, прово-
дится чаще всего по антигенам локусов А, В, С, DR. На практике не-
обходимо узнать, насколько донор отличается от реципиента по сис-
теме HLA. Селекция и предполагает подбор наиболее совместимых
донора и реципиента.
Для оценки степени гистосовместимости был предложен и н д е к с
278
г и с т о с о в м е с т и м о с т и . При одном идентичном у реципиента и до-
нора антигене системы HLA индекс гистосовместимости составляет
25%, при двух 50%, при трех — 75%, при четырех — 100%. При этом
оценивают степень гистосовместимости по антигенам так называемых
классических локусов HLA.
Некоторые антигены системы HLA подобны по строению (после-
довательность аминокислотных остатков имеет определенную степень
гомологии). Наличие таких подобных антигенов у донора может по-
высить степень гистосовместимости.
Существует несколько групп, подобных по строению HLA-антиге-
нов, которые получили название перекрестно реагирующих:
по локусу А — А1, 3, 11; А2, 28; А23, 24; А25, 26; А30, 31;
полокусуВ — В5,35; В7,22,27; В8,14; В13,40; В15,17; В38,39; В12,21.
Основываясь на этих особенностях HLA, можно улучшить резуль-
таты подбора донорского трансплантата по HLA. Установлено, что
наличие у донора антигенов системы HLA с сильными перекрестны-
ми реакциями повышает индекс гистосовместимости на 20%, с менее
сильными — на 10%.
Собственно селекция преследует подбор такой пары донор — ре-
ципиент, в которой донор наименьшим образом отличается от реци-
пиента по антигенам системы HLA.
С целью выявления HLA-фенотипа проводится типирование лим-
фоцитов периферической крови донора и реципиента.
Для типирования лимфоцитов по антигенам I класса (HLA-A, В,
С) используют лимфоцитотоксический тест в микромодификации Пау-
ля Терасаки. Ингредиентами являются анти-HLA активные сыворот-
ки, которые составляют типирующую панель, лимфоциты перифери-
ческой крови субъекта, нормальная кроличья сыворотка (в качестве
источника комплемента).
Для выявления антигенов класса II (HLA — DR, DP, DQ) исполь-
зуют пролонгированный лимфоцитотоксический тест с суспензией кле-
ток, обогащенных В-лимфоцитами, на поверхности которых представ-
лены эти антигены. Как известно, в периферической крови человека
содержится всего 5—20% В-клеток, чего для выполнения теста недо-
статочно. Существует метод получения суспензии лимфоцитов, обо-
гащенной В-клетками, который основан на свойстве В-лимфоцитов
прикрепляться к волокнам синтетической ваты.
Предсуществующие антитела. Согласно общеизвестному правилу,
пересадка аллогенного органа категорически запрещена при наличии
у реципиента пред существующих антител к антигенам системы HLA
донора. Предсуществующие антитела продуцируются вследствие сен-
сибилизации реципиента антигенами лимфоцитов периферической
279
крови. Вообще предсуществующие антитела можно выявить прибли-
зительно у трети человеческой популяции как результат переливания
крови либо беременности. По своему действию они в основном явля-
ются лимфоцитотоксическими антителами.
Предсуществующие антитела, специфические к лимфоцитам конк-
ретного донора, выявляют в обычном лимфоцитотоксическом тесте
(лимфоциты донора и сыворотка реципиента). Реакция в таком испол-
нении получила название перекрестной пробы, или cross-match (кросс
матч). Предсуществующие антитела являются фактором риска сверхо-
строго (и в какой-то мере, острого) отторжения трансплантата и учи-
тываются как негативный прогностический показатель.
Активность предсуществующих антител в перекрестной пробе обо-
значается цитотоксическим индексом, %. Традиционно учитывается
цитотоксический индекс > 5%, что означает 5 погибших лимфоцитов
на 100 лимфоцитов в поле зрения.
Выявление неспецифической цитотоксичности (т. е. цитотоксично-
сти не к лимфоцитам донора, а к набору лимфоцитов от разных лиц)
не является прямым противопоказанием к пересадке, однако учитыва-
ется как негативный прогностический признак и требует тщательного
наблюдения за реципиентом после трансплантации. Высокий процент
положительных проб (более 25%) свидетельствует о массивной сенси-
билизации потенциального реципиента. В данном случае следуют об-
щеизвестному правилу: реципиенту с широким спектром предсуществу-
ющих антител необходимо подыскать такого донора, к лимфоцитам
которого у данного реципиента не выявлялись бы специфические пред-
существующие антитела. При этом степень гистосовместимости по
HLA между донором и реципиентом можно не учитывать. Это следу-
ет понимать так, что несовместимость пары донор — реципиент в дан-
ном случае менее опасна, чем риск сверхострого криза отторжения,
обусловленного высоким уровнем предсуществующих антител.
Таким образом, селекция пары донор-реципиент, кроме подбора
по HLA-антигенам, предусматривает определение степени специфи-
ческой и неспецифической пресенсибилизации реципиента к антиге-
нам системы HLA донора.
Однако, возможны (и нередко) случаи отторжения трансплантата
при отрицательной кросс матч, и, наоборот, при положительной кросс
матч не всегда развивается острое отторжение трансплантата.
Первое исключение можно объяснить следующим обстоятельством:
1) лимфоцитотоксический тест, с помощью которого производится
перекрёстная проба, недостаточно чувствительный и дает ложноотри-
цательные результаты; 2) сенсибилизация реципиента сопровождает-
ся синтезом не активирующих систему комплемента антител, и поэтому
280
они не могут быть выявлены в комплемензависимой реакции (в лим-
фоцитотоксическом тесте), однако в организме реципиента способны
оказать разрушительное действие на трансплантат; 3) сенсибилизация
осуществляется с помощью иных антигенов (органных, а не HLA).
Второе исключение, т. е. положительные результаты пересадки ал-
логенного органа при положительной кросс матч, можно объяснить
существованием двух видов предсуществующих антител: против мо-
лекул I класса (антигенов HLA-A, В, С) и II класса (антигенов HLA-
DR, DP, DQ). Как известно, молекулы I класса системы HLA экспрес-
сированы на всех клетках организма, следовательно и в аллотрансп-
лантате, в том числе на так называемых лейкоцитах-пассажирах '
донорского происхождения. Высокие титры предсуществующих анти-
тел к HLA-A, В, С детерминантам всегда осуществляют цитотокси-
ческий эффект по механизму комплементзависимого лизиса, т. е. такие
предсуществующие антитела агрессивны и разрушают трансплантат.
Обычно они определяются при температуре 37 °С в лимфоцитотокси-
ческом тесте с Т-лимфоцитами, на которых представлены молекулы I
класса, и называются тепловыми анти-Т-антителами.
Антитела, направленные против молекул II класса главного комп-
лекса гистосовместимости, не являются цитотоксическими. Их рассмат-
ривают как блокирующие антитела, которые экранируют (покрывают)
DR-антигены на клетках трансплантата, предотвращая иммунологи-
ческое распознавание. Эти предсуществующие антитела определяют-
ся при температуре 8—10 °С в лимфоцитотоксическом тесте с В-лим-
фоцитами, на которых представлены молекулы II класса стстемы HLA
и называются Холодовыми анти-В-антителами.
Таким образом, перекрестную пробу необходимо проводить парал-
лельно со взвесями лимфоцитов, обогащенных Т- и В-клетками при
разных температурах согласно двум видам предсуществующих анти-
тел: Холодовых и тепловых. Следует еще раз подчеркнуть, что именно
холодовые анти-В-антитела, которые направлены к DR-антигенам,
обеспечивают феномен усиления выживания трансплантата, характе-
ризующийся большей продолжительностью выживания пересаженно-
го органа. Тепловые же анти-Т-антитела направлены к HLA-A, В, С
антигенам и оказывают на клетки трансплантата цитотоксический
эффект, приводя к сверхострому отторжению.
Для более тщательной селекции пары донор — реципиент необходи-
мо выявить пресенсибилизацию реципиента к антигенам донора, кото-
рые не относятся к HLA-системе, в особенности к антигенам клеток эн-

1
Лейкоциты-пассажиры — клетки, оставшиеся в трансплантанте после его
изъятия из организма донора
281
дотелия сосудов. Наличие у реципиента антиэндотелиальных антител
часто является причиной сверхострого либо ускоренного криза оттор-
жения. Именно поэтому целесообразно выявление таких антител до
пересадки. Для этой цели используется специальная панель типирую-
щих сывороток. Опасность, связанная с наличием антител против эндо-
телия сосудов аллогенной почки, обусловлена тем, что антигены сосу-
дистого эндотелия, которые не относятся к HLA-системе, специфичны,
высокоиммуногенны и способны индуцировать реакцию отторжения.
В рамках селекции пары донор — реципиент также исследуют ис-
ходный иммунный статус реципиента, который, как правило, влияет
на течение посттрансплантационного периода. Для полной характе-
ристики исходного иммунного статуса в обязательном порядке про-
водится иммунограмма.
Из показателей системного иммунитета существенное значение
имеет абсолютное количество Т-хелперов и Т-супрессоров/киллеров,
а также их количественное соотношение — показатель ИРИ (иммуно-
регуляторный индекс).
Итак, для селекции пары донор-реципиент необходимо определить:
1. Степень гистосовместимости, т. е. HLA-фенотип донора и реци-
пиента;
2. Разнотемпературные предсуществующие антитела у реципиента
к антигенам системы HLA донора (анти-Т и анти-В антитела);
3. Антиэндотелиальные антитела у реципиента к антигенам донора;
4. Исходный иммунный статус реципиента.

22.2. МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужерод-
ными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный
ответ. В результате этого развивается реакция "отторжения, которая в
клинике именуется кризом отторжения.
Согласно клинической картине криза отторжения была предложе-
на его классификация, которой соответствуют определенные иммуно-
логические особенности.
Различают отторжение:
1) сверхострое, которое развивается немедленно после подключе-
ния трансплантата к кровотоку реципиента;
2) острое, развивающееся в течение первых трех недель после транс-
плантации;
3) хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.
Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией
282
реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием
у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмечалось, мате-
риальным субстратом пресенсибилизации являются антигены систе-
мы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный
ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременно-
сти либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной
почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекра-
щается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством
того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхост-
рого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического
кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплан-
тата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о
чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электрон-
ной микроскопии.
При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела
повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного вли-
яния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по
механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием
иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровож-
дающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс
антиген — антитело, который образуется при фиксации антител на
антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует ком-
племент, результатом чего является агрессивное действие по отноше-
нию к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммун-
ное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что
приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах
трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к от-
торжению — конечному результату иммунного конфликта.
Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторже-
ния, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной те-
рапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя
категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Пато-
генез острого криза отторжения основан на принципе иммунологи-
ческого распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма —
стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный —, взаимо-
действие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенси-
билизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью
и осуществление киллингового эффекта.
Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора
происходит двумя путями: прямым и непрямым.
Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде
283
пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципи-
ента антигенпредставляющими клетками самого донора. Как прави-
ло, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие
фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в
донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние,
как известно, несут молекулы HLA и I и II класса. Таким образом,
создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так
и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание
пептидов, представленных молекулами HLA II класса антигенпред-
ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим ре-
цептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов,
представленных молекулами HLA I класса, экспрессированных на
лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим ре-
цептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих
лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле-
ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза от-
торжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-
хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гу-
морального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание
донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т-
лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные де-
терминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клет-
ками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвую-
щие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.
Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебио-
логическом принципе: процессинг донорских антигенов и презента-
ция пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками
реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так
и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция
развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается
на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.
Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа
стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо
гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два
типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшествен-
никам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизи-
рованные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-
клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологичес-
ких исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения
является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа,
поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.
284
 Схема 13
Механизмы отторжения трансплантанта

HLAII
HLAI

Продукция антител
Комплементзависимый
лизис
Усиление антитело-
Лизис клетки-мишени Усиление функции ЕК-клеток зависимой клеточно-
Повышение экспрессии опосредованной
антигенов системы HLA цитотоксичности

П р и м е ч а н и е : АПК — донорская антигенпредставляющая клетка, имеющая фе-

нотип дендритической клетки (лейкоцит-"пассажир"); Р Fc Ig — рецептор к Fc
фрагменту Ig; AT — антитела; ИЛ-2Р — рецептор к ИЛ-2.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках

имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый
характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз-
моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в ос-
новном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофа-
гами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении про-
цесса отторжения, о финале иммунного конфликта.
Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор-
жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет
после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недоста-
точной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического от-
торжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные
антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция
между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов
с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которо-
го характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата,
при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате пре-
валируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-
285
ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается
отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие ан-
тител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для
развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием
массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении.
Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи-
бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сра-
зу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата
характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосу-
дов •-— артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капил-
ляров. Вялое течение хронического отторжения трансплантата и по-
степенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции
трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

22.3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ РЕЦИПИЕНТА

ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
Иммунологический мониторинг после пересадки аллогенного орга-
на заключается в наблюдении за иммунной реактивностью реципиен-
та с целью прогнозирования криза отторжения. Одним из наиболее
эффективных методов решения этой задачи является тонкоигольная
аспирационная биопсия, позволяющая достоверно судить о процессах
in sity, т. е. в самом аллотрансплантате. Этот метод, по сравнению с
обычной пункционной биопсией, малотравматичный и высокоинфор-
мативный. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии с дальней-
шим исследованием клеточного аспирата с помощью гистохимических
либо иммунофлюоресцентного методов позволяет проследить в дина-
мике за изменением клеточного инфильтрата согласно механизму раз-
вития криза отторжения. При этом представительство клеток может
меняться от CD4, CD8 (Т-лимфоциты) и CD 19, CD 21 (В-лимфоциты)
до инфильтрации аллотрансплантата макрофагами (CD 80) и сегмен-
тоядерными лейкоцитами, что свидетельствует о развитии необрати-
мого острого криза отторжения.
Что касается показателей системного иммунитета, то на практике
в процессе мониторинга прежде всего учитывается количественное
соотношение CD4+ и CD8+ клеток, так называемый иммунорегу-
ляторный индекс. Известно, что у здорового человека Т-хелперов
в 2—3 раза больше, чем Т-супрессоров. Нормальная функция переса-
женного органа наблюдается при приблизительно равном числе этих
клеток, т. е. когда иммунорегуляторный индекс равен 1,0—1,3. Повы-
шение иммунорегуляторного индекса является фактором риска криза
286
отторжения, а критическое снижение — фактором риска инфекцион-
ного осложнения. В обоих случаях изменение иммунорегуляторного
индекса считают негативным прогностическим признаком.
При диагностике и прогнозировании криза отторжения важно ис-
следование уровня ИЛ-2 в сыворотке крови. В процессе иммунологи-
ческого распознавания и активации Т-лимфоцитов, приводящей к ин-
дукции цитотоксических (специфических) Т-киллеров, ведущая роль,
как уже указывалось, отводится именно этому цитокину. Процесс ак-
тивации Т-киллеров начинается с воздействия ИЛ-2 на специфические
ИЛ-2-чувствительные рецепторы на поверхности покоящихся Т-кле-
ток. Важное значение имеет также ИЛ-1 — цитокин, который про-
дуцируется активированными макрофагами. Методы исследования
продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также экспрессии рецепторов к ним перед
пересадкой и в раннем посттрансплантационном периоде, являются
высокоинформативными и позволяют прогнозировать в динамике ак-
тивность иммунного ответа реципиента на HLA-антигены донора.
Плохим прогностическим признаком является высокий уровень ИЛ-2
в сыворотке крови реципиента до пересадки органа.
При кризе отторжения аллогенной почки уровень ИЛ-2 повышается
как в плазме, так и в моче реципиента. Существует мнение, что повыше-
ние уровня ИЛ-2 в моче коррелирует с активностью эффекторных ци-
тотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) в паренхиме трансплантата.
Экспрессию рецепторов к ИЛ-2 определяют с помощью метода им-
мунофлуоресцентного анализа, используя моноклональные антитела.

22.4. ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ

АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ
В современную схему предупреждения и лечения криза отторжения
чаще всего входят: 1) азатиоприн (имуран)— антиметаболит белко-
вого синтеза; 2) кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, гид-
рокортизон и др.; 3) циклоспорин А (сандиммун).
Азатиоприн (имуран) в основном угнетает клеточный ответ, подав-
ляя индукцию иммунных Т-лимфоцитов-киллеров. Назначается в дозе
2—3 мг/кг массы тела в день.
Кортикостероиды оказывают влияние на иммунную систему реци-
пиента, угнетая макрофаги, Т-лимфоциты, синтез комплемента и ци-
токинов. Это позволяет купировать острый криз отторжения в начале
его развития. Наиболее широко используется преднизолон. Для про-
филактики острого криза отторжения сразу же после пересадки на-
значают 3—4 мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического
состояния реципиента; поддерживающая доза — 0,5 мг/кг. С целью
287
лечения острого криза отторжения стероиды назначают в очень высо-
ких дозах: метилпреднизолон — до 1000 мг в сутки в течение 1—4 дней.
Одним из механизмов иммуносупрессивного действия глюкокортико-
идов может быть торможение продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также сни-
жение экспрессии продуктов главного комплекса гистосовместимости
на мембране лимфоцитов (более подробно о механизмах действия гли-
кокортикоидов см. соответствующую главу).
Циклоспорин А открыл новую эру в трансплантации, которую так
и назвали — "эра циклоспорина". Началась она с 1982 г. По данным
Института трансплантологии и искусственных органов МЗ России,
двухлетнее выживание аллогенной почки с применением циклоспори-
на наблюдалось в 71% случаев по сравнению с 49% — без него. Такой
результат объясняется тем, что циклоспорин влияет непосредственно
на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, пре-
пятствует созреванию специфических Т-киллеров (CD8+ клеток). Дан-
ный механизм действия препарата обусловливает успехи трансплан-
тологии в период "эры циклоспорина" (более подробно о механизме
действия циклоспорина изложено в главе "Ревматоидный артрит").
Средняя суточная доза циклоспорина — 5 мг/кг массы тела. Учи-
тывая высокую нефро- и гепатотоксичность препарата, необходимо
следить за его содержанием в периферической крови реципиента, что
обеспечивает радиоиммунный метод с использованием наборов Cyclo-
sporin RIA-kit. Доза циклоспорина в сосудистом русле должна быть в
пределах 200—400 нг/мл, учитывая индивидуальное состояние боль-
ного в динамике. Применение циклоспорина должно сочетаться с при-
менением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды,
цитостатики и др.).
Для иммуносупрессивной терапии широко использовалась антилим-
фоцитарная сыворотка (АЛС), особенно ее глобулины — АЛГ, в связи
с выраженным иммунодепрессивным влиянием. В настоящее время в
центрах пересадки на Западе используют АТГ — антитимоцитарный
глобулин. Положительные результаты при лечении острого криза от-
торжения обусловлены тем, что антитимоцитарные антитела оказы-
вают комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоци-
ты реципиента. В большинстве известных центров трансплантации
применение АЛС и АТС было ограничено в связи с тем, что вслед-
ствие содержания белкового материала препараты вызывали тяжелые
аллергические реакции. Кроме того, в эксперименте было установле-
но, что антилимфоцитарные сыворотки действуют на тимус — цент-
ральный орган иммунитета, вызывая его деструкцию. Это обязывает
проявлять большую осторожность при использовании АЛС и АТС в
трансплантологии.
288
 В последнее время получен препарат ОКТ-3, представляющий со-
бой моноклональные антитела против СОЗ-компонента антигенрас-
познающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию ре-
цептора, Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и
иммунный ответ не развивается. Возможен и другой механизм имму-
носупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется благодаря ком-
плементзависимому цитопатогенному влиянию специфических анти-
тел на Т-лимфоциты (более подробно об иммуносупрессорах см. гла-
ву "Иммунотропные препараты).
Все препараты, которые используются для иммуносупрессивной
терапии, имеют свои недостатки. О токсичности циклоспорина уже
было сказано выше. Необходимо помнить, что иммуносупрессивная
терапия угнетает защитные иммунные реакции, углубляя состояние
вторичного иммунодефицита, который чаще всего имеет место у боль-
ного еще до пересадки, что в результате приводит к инфекционным
осложнениям (см. ниже).
Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной тера-
пии можно с помощью использования в динамике некоторых имму-
нологических методик, обязательно опираясь на фон — исходный уро-
вень иммунных показателей. Наиболее информативными методами
являются: 1) определение количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрес-
соров;'2) количественное соотношение этих клеток (иммунорегулятор-
ный индекс), которое должно быть в пределах 1,0—1,3.

22.4.1. НЕАДЕКВАТНАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ

И ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
У РЕЦИПИЕНТОВ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Что касается потенциальных реципиентов аллогенной почки, то

уремия, которая постепенно развивается на фоне ХПН, оказывает на
организм существенное иммуносупрессивное действие. Это сопровож-
дается снижением количественных и функциональных показателей
иммунитета. Возникшие изменения исчезают приблизительно через 6
месяцев после удачной трансплантации аллогенной почки, если нет
никаких осложнений в раннем и позднем послеоперационном перио-
де. Однако состояние уремии до операции вследствие иммунодепрее-
сивного действия пагубно влияет на противоинфекционный иммуни-
тет, что приводит к развитию у реципиента различных инфекционных
осложнений. Кроме того, сама иммуносупрессивная терапия снижает
защитные реакции организма реципиента. Неадекватно интенсивная
иммуносупрессивная терапия, как правило, приводит к манифестации
инфекции. Поскольку симптоматика криза отторжения и инфекцион-
289
ных осложнении имеет сходство, возникает чрезвычайно важная за-
дача дифференциальной диагностики этих состояний. Во всех случаях
при диагностике криза отторжения и дифференциальной диагностике
с инфекционными осложнениями необходимо проводить комплексное
клинико-иммунологическое обследование.

Глава 23

ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные
механизмы играют в организме важную роль задолго до появления
клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важ-
ную роль после избавления от нее.
Этот постулат привел к тому, что до настоящего времени в медицин-
ских и немедицинских кругах бытует мнение, согласно которому: 1) в
организме опухолевого больного развивается тотальная иммуносупрес-
сия; 2) опухолевому больному необходимо проводить иммунотерапию.
Однако в действительности все не так просто. Сейчас установлено,
что: 1) тотальной иммуносупрессии у больных с опухолью нет; 2) имму-
нотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.
Как же разобраться в том громадном фактическом материале, ко-
торый сегодня накоплен по иммуноонкологии?
Важный вклад в развитие иммуноонкологии в Украине внесли акад.
Р. Е. Кавецкий, проф. Н. М. Бережная, Ю. А. Гриневич.
Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием проти-
воположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных ре-
акций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием меж-
ду факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомны-
ми факторами, способствующими росту опухоли, — с другой.
Впервые на феномен сложного механизма взаимодействия опухоли
и организма-хозяина обратил внимание американский ученый Прен в
1971 г.
В настоящее время различают четыре группы факторов, участвую-
щих в развитии опухоли: 1) антибластомные; 2) имунорезистентности
опухоли; 3) пробластомные, подавляющие иммунитет; 4) пробластом-
ные, усиливающие рост опухоли.
Прежде всего следует сказать, что иммунная система реагирует на
появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный от-
вет, формируя антибластомные иммунные факторы.
290
 Антибластомные иммунные факторы
I. Клеточные:
1) Т-лимфоциты киллеры;
2) ЕК- и К-клетки;
3) активированные макрофаги.
II. Гуморальные:
1) специфические антитела;
2) интерлейкин 1;
3) интерлейкин 2;
4) фактор некроза опухолей (ФНО);
5) интерфероны.
О д н а к о р а з в и в а ю щ а я с я опухоль п о с т о я н н о ускользает от иммун-
н о г о н а д з о р а , чему с п о с о б с т в у ю т ф а к т о р ы иммунорезистентности
опухоли.
Факторы иммунорезистентности опухоли
1. Слабая иммунногенность опухолевых антигенов.
2. Постоянная модификация антигенов.
3. Селекция иммунологически устойчивых клеток.
4. Потеря экспрессии антигенов системы HLA класса I.
5. Выделение растворимых опухолевых антигенов.
6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным
ростовым факторам.
7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появ-
ление на мембране FasL.
8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.
Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная си-
стема хозяина начинает выделять п р о б л а с т о м н ы е ф а к т о р ы , которые:
а) п о д а в л я ю т иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.
Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет
1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины ПГЕ2.
5. Интерлейкин 10.
6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) про-
дукцию цитокинов (ИЛ-12); б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов
к цитокинам.
Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли
1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
2. Интерлейкин 2.
3. Интерлейкин 6.
4. Гамма-интерферон.
5. Фактор роста сосудистого эндотелия.
6. Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) на-
рушение функции антигенпредставляющих клеток.
291
 23.1. ОПУХОЛЬАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ

Известно, что переход от нормальной клетки к опухолевой (туморо-

генезис) ассоциируется с множеством физиологических изменений:
1) потерей контактной ингибиции; 2) увеличением скорости пролифе-
рации клеток; 3) изменением антигенного профиля клетки. В послед-
нем случае внутри клетки (в ядре, цитоплазме) и на ее поверхности
появляются новые антигены. Часть из них экспрессируется и попадает
в циркуляторное русло. Такие антигены, как правило, очень специфич-
ны для данной опухоли и обнаруживаются у всех больных этим видом
опухоли. Примером таких антигенов может быть простатический спе-
цифический антиген, который появляется в клетках предстательной
железы при развитии рака и может быть обнаружен в сыворотке кро-
ви на ранних этапах развития процесса. В настоящее время учеными
ведется интенсивный поиск таких опухолеспецифических антигенов с
целью их использования для ранней иммунодиагностики опухолевой
болезни. В табл. 22 перечислены некоторые из таких антигенов.

Таблица 22. Специфические антигены, выявляемые у всех больных

определенным видом опухоли
Антиген Патология
Простатический специфический (PSA) Рак предстательной железы
Белок с молекулярной массой Опухоль мочевого пузыря
5,3 1 0 3 D ( T . н. Р-53)
Плоскоклеточного рака (SCC) Плоскоклеточный рак легкого, пище-
вода, прямой кишки
СА-19-9 Рак поджелудочной железы
СА-125 . . Рак яичников
СА-15-3 Рак молочной железы
Имеются другие опухолеассоциированные антигены, которые мо-
гут экспрессироваться на нормальных клетках, но, в других стадиях
онтогенеза (например в эмбриональном периоде) — это так называе-
мые онкофетальные (опухолеэмбриональные) антигены (табл. 23).
Таблица 23. Опухолеэмбриональные антигены
Антиген Патология
Альфа-фетопротеин Первичный рак печени, герминативные опухоли яич-
ка, рак предстательной железы, цирроз печени
Раковоэмбриональный Рак толстой кишки, поджелудочной железы, реже —
рак желудка, молочной железы, легких, матки, яичника
Бета-хорионический Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек
гонадотропин

292
 Такие антигены присутствуют в период нормального развития пло-
да на поверхности клетки, но в процессе дифференцировки теряются,
вероятно, под влиянием гена-репрессора. В период развития опухоли
ген дерепрессируется и такие антигены вновь появляются на поверх-
ности клетки. В настоящее время обнаружение опухолеэмбриональ-
ных антигенов также используется для ранней диагностики опухолей.

23.2. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ

В иммунотерапии больных с онкопатологией можно выделить два

принципиально разных подхода: 1) воздействие на иммунную систе-
му больного с целью иммунореабилитации; 2) воздействие на опухоль.
Как уже упоминалось, развитие опухоли, как правило, ассоцииру-
ется с возникновением тех или иных нарушений в иммунной системе.
Следует помнить о влиянии на конкретного онкологического больно-
го, подлежащего лечению, дополнительных факторов, неблагоприятно
воздействующих на иммунитет. К ним относятся: 1) стресс; 2) опера-
ционная травма; 3) наркоз; 4) возраст; 5) степень радикального удале-
ния опухоли; 6) химиотерапия; 7) лучевая терапия; 8) степень наруше-
ния питания.
Эти факторы могут иметь место у конкретного больного как все
вместе, так и в различных сочетаниях. Все это нужно учитывать при
разработке плана иммунореабилитации.
Рекомендации относительно реализации плана иммунореабилита-
ции могут выглядеть следующим образом.
1. До операции: иммуномониторинг — определение иммунного ста-
туса и наличие специфического опухолевого антигена, при необходи-
мости — назначение иммуномодуляторов широкого спектра действия.
2. После операции и химиорадиотерапии: иммуномониторинг (иде-
ально: определение ИЛ-10, ИЛ-6), детоксикация (энтеросорбция, плаз-
маферез), назначение иммуномодуляторов длительными курсами с
учетом иммунограмм.

23.2.1. СОБСТВЕННО ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

Это направление в иммуноонкологии по праву связывается с име-

нем американского ученого Розенберга, который впервые использо-
вал введение интерлейкина 2 больным для лечения опухолевой болез-
ни. В настоящее время в этом направлении достигнуты определенные
успехи; используются следующие варианты подхода к иммунотерапии
опухолей.
293
 1. Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов;
в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12;
ФНО + ИЛ-2 и др.)- Основной недостаток — выраженные побочные
эффекты.
2. Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных кле-
ток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих
опухоль (ЛИО); г) аутолимфоцитотерапии.
3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками.
4. Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.
К опухолям, в отношении которых доказана эффективность имму-
нотерапии, относятся: 1) меланома; 2) рак почки; 3) неходжкинская
лимфома; 4) волосатоклеточный лейкоз; 5) рак прямой кишки; 6) рак
яичника; 7) глиома; 8) саркома мягких тканей.
Из новых подходов к иммунотерапии опухолей, которые интен-
сивно разрабатываются во всем мире, можно назвать следующие:
1. Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антиген-
представляющие клетки.
2. Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с
помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.
Сегодня в лечении опухолевого больного обязательно должен при-
нимать участие клинический иммунолог.

Глава 24

ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ

24.1. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ

РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Основная особенность беременности заключается в том, что плод

по отношению к матери является генетически наполовину чужерод-
ным организмом, который до положенного срока не отторгается. Ал-
логенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки
содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гап-
лоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной
яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном орга-
низме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, кото-
рый развивается с первых часов после зачатия и действует до развития
родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной систе-
ме матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения
294
на всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт,
созревающий плод).
Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и форми-
руется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происхо-
дит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет опреде-
ленных изменений системных и местных иммунных реакций. Для луч-
шего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от
влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эво-
люцию в процессе беременности.
Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впер-
вые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция анти-
ген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время извест-
но, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами,
наделен антигеном МА-1, который открывается при капацитации на
внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы спер-
матозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена
имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйце-
клетку происходит в области прозрачной зоны (см. ниже). На яйце-
клетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид
во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворе-
нию. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену
МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки
могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять
("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию.
Какие же иммунные механизмы создают условия для выживания и
нормального развития оплодотворенной яйцеклетки, а затем и плода,
являющегося наполовину несовместимым с организмом матери (по-^
луаллогенный трансплантат)?
Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и блас-
тоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) транс-
плантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносуп-
рессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессор-
ными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой
оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генети-
чески детерминированной сниженной функциональной активностью).
Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного
иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая,
как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последую-
щие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоци-
ста) вплоть до имплантации последней на 5—6-й день после оплодот-
ворения в гормонально подготовленную матку. __.
295
 Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жиз-
ни всегда сенсибилизируется молекулами HLA-гаплотипа партнера
вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и
лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также бла-
годаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.
Решающее значение в изосенсибилизации партнерши антигенным
материалом мужчины придается растворенному в эякуляте трофоб-
ласт-лимфоцитперекрестному антигену — TLX. До настоящего вре-
мени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сход-
ны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антиге-
на трофобласта (Трф) человека.
Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее
развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама
овуляция сопровождается пиком в крови и биологических субстратах
половых гормонов — эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зача-
тия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плод-
ного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способст-
вующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременно-
сти. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым
из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты
(CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким
образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуно-
супрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся
трофобласту.
Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрес-
сию, осуществляются в течение всей беременности (до последних не-
дель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством
продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других
цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя син-
тезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий
фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-
рующий фактор (GM-CSF). Кроме того, продуцируемый локально в
плаценте фактор TGF6eTa оказывает мощный иммуносупрессивный
эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализа-
торов выкидыша.
Как видно, в организме здоровой женщины существует генетиче-
ски запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий сни-
жение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантирован-
ной бластоцисте и эмбриону.
Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечи-
вает плацента. Она выполняет несколько функций.
296
 Основные из них:
1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду
IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуци-
руемого плодом альфафетопротеина — белка с мощной иммуносуп-
рессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезиру-
емых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоци-
тов и эритроцитов плода.
2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от
вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это
сорбция анти-НЬА-антител, направленных к отцовскому HLA-гапло-
типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отноше-
нию к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы
комплемента.
3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in
situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод.
Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цитокинов, следует отме-
тить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и
трофобластический бетаЬгликопротеин. ПГЕ2 начинает продуциро-
ваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на
становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецеп-
торов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуно-
супрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу
же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хориони-
ческим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кис-
лородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.
При беременности определенные изменения претерпевает также и
системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторно-
го звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьше-
ния иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к кон-
цу I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель.
Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направ-
лен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа,
а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на систем-
ный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лим-
фоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим
во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и
Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максималь-
ному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации
хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого ме-
ханизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с
297
привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здо-
ровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из фак-
торов риска патологии беременности.
Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и пла-
центарный лактоген, которые содействуют максимальному повыше-
нию числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.
Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доми-
нанты в сроке 8—32 недель беременности. Отмена супрессивного вли-
яния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением
хелперного эффекта перед родами.
Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональ-
ных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Суще-
ствует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в
этом процессе.
Первый механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод
HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации от-
цовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсиби-
лизации не выяснена.
В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта
не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это
обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери.
Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у
80% повторно беременных женщин. В определенной мере они форми-
руются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне
зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не ока-
зывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как
указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофоблас-
та факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому сис-
тема комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-
НЬА-антител не реализуется.
Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью
трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках моле-
кул "неклассического" HLA-G локуса. Эти молекулы не представлены
на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локу-
сом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и мате-
рью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы есте-
ственных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве
представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого
механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро-
фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении пла-
центы в родах.
298
 Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синте-
зом у беременной IgG-антител против специфического антигена тро-
фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания ан-
тигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и ро-
ста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgGI
и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не
повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны мате-
ри. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотноше-
ниях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лим-
фоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного
различия по HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет доста-
точной и блокирующий механизм за счет IgGI не будет эффективным.
Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносуп-
рессии при нормальной беременности.
Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности
1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов-
супрессоров.
2. Антиген TLX, сенсибилизация к которому создает необходимый фон для
развития механизмов супрессии.
3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I,
препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.
4. Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:
а) созреванию Т-супрессоров;
б) подавлению функции ЕК-клеток.
5. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов пла-
центации.
6. Супрессия функции макрофагов.
7. Барьерная функция плаценты.
8. Роль плаценты как сорбента анти-НЬА-антител.
9. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной
иммуносупрессии за счет:
а) хорионического гонадотропина;
б) плацентарного лактогена;
в) трофобластического бета-1-гликопротеина;
г) прогестерониндуцированного фактора, который:
— подавляет функцию ЕК-клеток;
— подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);
— усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;
— повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора
роста бета (TGFbeta); ПГЕ2.
10. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрес-
сивным потенциалом.
11. Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной про-
дукции:
а) интерлейкина 4;
б) интерлейкина 10.
299
 в) нецитотоксического Ig G l .
12. Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшени-
ем продукции:
а) интерлейкина 2;
б) гамма-интерферона;
в) альфа-ОНФ;
г) цитотоксических Ig G2a.
Из числа перечисленных факторов, способствующих развитию им-
муносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить сле-
дующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты
полуаллогенного плода от иммунной системы матери:
1. Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов сис-
темы HLA класса I и II;
2. Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток
2-го типа;
3. Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеоб-
разный иммуносупрессивный фон в организме матери.
Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду воз-
никает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся
прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо
вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний,
активирующих реакции местного и системного иммунитета с участи-
ем Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. Чаще всего эти процессы проте-
кают параллельно.
Активация Т-хелперов 1-го типа приводит к продукции провоспа-
лительных цитокинов и нарушению эндокринно-иммунных взаимо-
связей in situ в системе мать — плод. Известно, что Т-хелперы 1-го типа,
активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2,
оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хел-
перы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих IgGI.
Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных про-
цессах с активацией Т-хелперов 1-го типа препятствует становлению
одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих
плод от иммунной системы матери.

24.2. ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ
Бесплодие в браке — важная медико-социальная проблема.
В настоящее время каждая десятая супружеская пара является без-
детной. Брак считается бесплодным, если супруги живут половой жиз-
нью без применения контрацептивов в течение двух лет и не наступает
беременность.
300
 До недавнего времени для всех культур прошлого было характер-
но убеждение, что в бесплодии в браке виновна женщина. Сейчас ус-
тановлено, что фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной
мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины.
Чаще всего причиной бездетности семейной пары являются перене-
сенные супругами воспалительные заболевания половых органов. Из-
вестно, что 75% бесплодия в браке обусловлено хроническими воспа-
лительными процессами в органах репродукции, вызванными простей-
шими (трихомонадами), бактериальной микрофлорой (стрептококки,
стафилококки, кишечная палочка), хламидиями, гарднереллами, а так-
же недостаточно эффективным лечением при венерических заболева-
ниях (гонорея и другие специфические инфекции).
В самое последнее время было установлено, что при наличии у суп-
ругов хронических воспалительных заболеваний репродуктивных ор-
ганов в патогенезе бесплодия существенную роль играют иммунные
реакции системного и местного характера. Их нарушение обусловле-
но поломкой эндокринно-иммунных механизмов, что в результате при-
водит к развитию вторичного иммунодефицита (ВИД), усугубляюще-
го бесплодие. Возникает порочный круг: воспаление — нарушение эн-
докринно-иммунных взаимодействий — вторичный иммунодефицит.
Однако в некоторых семьях бесплодие не связано с воспалитель-
ными заболеваниями половых органов супругов. В таких случаях ин-
фертильность в браке обычно рассматривается как бесплодие неясно-
го генеза. В последние годы выяснено, что в этих случаях причиной
бездетности может быть ВИД у жены как следствие (либо причина)
какой-либо патологии, не связанной с репродуктивной системой.
Ранее считалось, что бесплодие, обусловленное иммунологически-
ми причинами, составляет всего 5% от всех случаев бездетности в се-
мье. Как правило, его связывали с антиспермальным иммунитетом —
местным конфликтом, обусловленным антителами к сперматозоидам.
При этом антителам к яйцеклетке, в частности, к ее прозрачной зоне,
внимания практически не уделяли. В последние десятилетия также было
установлено, что в редких случаях инфертильность связана с повы-
шенной степенью гистосовместимости супругов по антигенам систе-
мы HLA. Такая форма бездетности в семье рассматривается как отно-
сительное бесплодие.
Таким образом, на данном этапе развития иммунологии считают,
что бесплодие в браке может быть обусловлено следующими иммуно-
логическими факторами: 1) вторичным иммунодефицитом у жены;
2) антиспермальным (и, вообще, антигаметным) иммунным конфлик-
том; 3) повышенной степенью гистосовместимости между супругами.
301
 24.2.1. ВТОРИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ У ЖЕНЩИНЫ
КАК ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ РИСКА БЕЗДЕТНОСТИ В СЕМЬЕ

Вторичный иммунодефицит может быть причиной бесплодия II,

которое проявляется привычным невынашиванием плода (выкидыши
в 1-м триместре беременности) либо бесплодия I — отсутствия зачатия.
Для выявления ВИД у женщины как единственной причины бес-
плодия в браке необходимо провести обследование обоих супругов,
чтобы исключить воспалительные процессы в органах репродуктив-
ной системы. Обычно клинический иммунолог ориентируется на пре-
доставленное супругами заключение от андролога (уролога, сексопа-
толога) и акушера — гинеколога.
В случае отсутствия воспалительных заболеваний половой сферы
проводится иммунологическое обследование супругов, которое вклю-
чает:
1. Определение иммунограммы у женщины. Если женщина дето-
родного возраста, определять иммунограмму рекомендуется либо в
середине первой фазы менструального цикла, либо не менее чем за 4—
5 дней до начала очередной менструации;
2. Определение группы крови и резус-фактора;
3. Определение антиспермальных антител;
4. Типирование по антигенам системы HLA.
В процессе сбора анамнеза и анализа результатов исследований
клинический иммунолог еще до результатов иммунограммы может со-
ставить довольно четкое представление о том, есть ли у бесплодной
женщины вторичный иммунодефицит в результате воспалительного
процесса, не связанного с детородными органами.
Результаты иммунограммы наряду с данными анамнеза (наличие
клинических признаков иммунодефицита, жалобы, обусловленные
синдромом повышенной утомляемости, хроническая стрессовая ситу-
ация) позволяют окончательно решить, можно ли данной женщине,
страдающей привычным невынашиванием плода (в равной мере — от-
сутствием зачатия), поставить диагноз вторичного иммунодефицита.
Основные изменения в иммунограмме в таких случаях характерны
для хронической рецидивирующей инфекции и сводятся к следующе-
му: 1) существенному снижению числа Т-хелперов (до 400 в 1 мл);
2) значительному уменьшению иммунорегуляторного индекса (1,5 и
менее); 3) достоверному повышению (иногда — снижению) количества
В-лимфоцитов.
В таких случаях изменениям в иммунограмме, как правило, сопут-
ствует дисфункция яичников с изменением соотношения эстрогены/ге-
стагены вследствие нарушения эндокринно-иммунных взаимосвязей.
302
 Вторичный иммунодефицит как причина женского бесплодия мо-
жет сопровождать воспалительные заболевания целого ряда органов
и систем (бронхов и легких, желудка и кишок, нервной системы, опор-
но-двигательного аппарата), а также протекать на фоне различных
синдромов, например, вегетососудистой дистонии, синдрома повышен-
ной утомляемости, эндокринопатии и т. д. Выраженная иммунная не-
достаточность, как правило, сопровождает также хроническую инток-
сикацию, невротические состояния, нарушения обмена веществ. При
ВИД на фоне обострения воспалительных процессов, в частности ви-
русной этиологии, в связи с дисбалансом в звене иммунорегулятор-
ных клеток возможна активация провоспалительных цитокинов, в том
числе интерферонов, что способствует активации клеточного иммуни-
тета с индукцией Т-киллеров и цитотоксических антител, способных
повредить плод на ранних этапах развития. Указанные механизмы мо-
гут иметь место при бесплодии II — привычных спонтанных абортах.
Бесплодие в связи с ВИД может быть также результатом недоста-
точной изосенсибилизации женщины к антигену TLX из-за неполно-
ценности механизма иммунологического распознавания вследствие
снижения экспрессии молекул HLA II класса и других рецепторов.
Причиной может быть снижение экспрессии рецептора на яйцеклетке
к антигену МА-1, представленному на сперматозоиде. Известно, что
рецептор к МА-1 очень чувствителен к разного рода воздействиям
(стрессу, токсическим веществам, и, вероятно, к медиаторам с супрес-
сорной активностью при ВИД). Вышеприведенные механизмы могут
быть характерны для бесплодия I — отсутствия зачатия.
Коррекция ВИД приводит к восстановлению взаиморегулирующих
механизмов между эндокринной и иммунной системой, вследствие чего
уменьшается число так называемых "яичниковых" выкидышей в ран-
ние сроки беременности (в первые 12 недель).
С целью иммунокоррекции проводится энтеросорбция.
Применяются также иммуномодуляторы растительного происхож-
дения (адаптогены), особенно препараты корня солодки, неспецифи-
ческие иммуностимуляторы и синтетические иммуномодуляторы. При
хронических вирусных инфекциях показаны препараты группы интер-
феронов. Для восстановления регуляторных механизмов между эндо-
кринной и иммунной системой как основы нормального функциони-
рования всех звеньев иммунитета, назначают эпиталамин (группа цито-
мединов), который эффективно регулирует показатели иммунограммы.
В некоторых случаях рекомендуется проводить заместительную тера-
пию препаратами иммуноглобулинов — сандоглобулином, КИП (ком-
плексный иммуноглобулиновый препарат) и др.
Специфические иммуностимуляторы — препараты тимуса, а так-
303
же миелопид (В-активин) назначаются лишь при наличии у больной
выраженных клинических и лабораторных признаков ВИД.
Существует несколько рекомендаций для клинического иммуноло-
га при обследовании и лечении бесплодной женщины с ВИД:
1. Иммунограмму женщине детородного возраста желательно не
определять в период овуляции и менструации;
2. Контрольное определение иммунограммы следует проводить не
ранее, чем через 2 месяца после лечения, так как клиническое улучше-
ние опережает коррекцию иммунитета;
3. Повторное имунологическое обследование женщины нужно осу-
ществлять каждые полгода.
Беременной женщине с отягощенным анамнезом необходимо оп-
ределять иммунограмму несколько раз в течение триместра. При этом
следует учитывать, что у нее показатели иммунорегуляторных клеток
Т-хелперов и Т-супрессоров отличаются от показателей у здоровой
небеременной женщины. Так, если в норме у человека Т-хелперов в
2—3 раза больше, чем Т-супрессоров, а иммунорегуляторный индекс
составляет 2,0—3,0, то при нормальном течении беременности количе-
ство Т-хелперов уменьшается уже в конце 1-го триместра, и иммуноре-
гуляторный индекс не должен превышать 1,5. Повышение иммунорегу-
ляторного индекса является фактором риска спонтанного выкидыша.

24.2.2. МЕСТНЫЙ ИММУННЫЙ КОНФЛИКТ,

ОБУСЛОВЛЕННЫЙ АНТИГАМЕТНЫМ ИММУНИТЕТОМ

Традиционно иммунозависимым считается бесплодие, в основе ко-

торого лежит антиспермальный конфликт. Предполагается, что он
должен иметь место у тех 10—15% бесплодных пар, у которых причи-
ну бесплодия установить не удается, т. е. у пар с бесплодием неясного
генеза. Действительно, у 5% этих супружеских пар выявляются анти-
спермальные антитела (АСАТ) в секрете канала шейки матки, эякуля-
те и в сыворотке крови.
Сперматозоид — аллогенная для организма женщины клетка, по-
этому миллионы поступающих во влагалище сперматозоидов могли
бы сразу же "иммунизировать" женщину с развитием как гумораль-
ных реакций (продукция антиспермальных антител), так и клеточных
(накопление клона специфических Т-киллеров). Кроме того, сперма-
тозоид мог бы быть распознан как чужеродная клетка и в организме
мужчины, так как к нему не сформировалась толерантность в связи с
созреванием в яичках, огражденных от иммунной системы индивида
гематотестикулярным барьером. В норме эти явления не развиваются
из-за выраженного иммуносупрессивного свойства семенной плазмы,
304
которым она обладает благодаря присутствию в ней в высокой кон-
центрации простагландинов (ПГЕ2), полиаминов (спермин и сперми-
дин), ингибитора пролиферации лимфоцитов и др.
Важно, что иммуносупрессирующим эффектом обладают сами эяку-
лированные сперматозоиды, сорбирующие на себя ингибитор проли-
ферации лимфоцитов, а, возможно, и другие ингибиторы из семенной
плазмы. Имеет значение наличие на поверхности сперматозоида SCA-
антигена (скафферина), который его покрывает и по структуре подо-
бен антигену вагинальной и цервикальной слизи женщины. SCA сор-
бируется сперматозоидами из семенных пузырьков, обволакивает и
защищает их от факторов местного иммунитета в женских половых
путях, что обеспечивает беспрепятственную миграцию сперматозои-
дов в них и оплодотворение яйцеклетки.
Индуцировать антиспермальный аутоиммунитет и, в результате —
бесплодие, могут антигены сперматозоидов и семенной плазмы. Их
обнаружено более 30 (только семенной плазме присущи 10), они изме-
няются под влиянием микробных антигенов при воспалительных за-
болеваниях органов репродукции мужчины.
Специфическими для сперматозоида являются антиген акросомы —
акрозин и антигены шейки — гликопротеины и цитохромы. Эти анти-
гены могут "запускать" местный антиспермальный конфликт при трав-
ме яичка, на что следует обращать внимание при сборе анамнеза.
На поверхности сперматозоида обнаружены антигены групп кро-
ви АВО, хотя есть мнение, что это также результат сорбции. Это же
касается и эритроцитарных антигенов систем Rh, MNS и Р. Кроме
того, на сперматозоидах человека выявлены антигены системы HLA
I и II классов, которые с помощью моноклональных антител выявля-
ются более чем на 50% клеток. По некоторым данным, они тоже сор-
бируются из семенной плазмы.
У женщин антиспермальные антитела могут индуцироваться в про-
цессе продолжительной семейной жизни в ответ на экпрессированные
и/или сорбированные антигены сперматозоида. Из-за наличия микро-
травм в половых путях сперматозоиды проникают вглубь тканей. При
определенных обстоятельствах женщина подвергается иммунизации
сперматозоидами. К таким обстоятельствам относятся: а) активация
местного иммунитета при воспалительных процессах; б) наличие пере-
крестных детерминант между сперматозоидами и возбудителями ра-
нее перенесенных инфекций; в) снижение иммуносупрессивных свойств
семенной плазмы партнера; г) генетическая предрасположенность им-
мунной системы к усиленному антителосинтезу.
Антитела к сперматозоидам могут циркулировать в крови, а также
305
находиться в секрете шейки матки и в секрете слизистой оболочки по-
ловых путей.

24.2.2.1: АНТИСПЕРМАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

У мужчин местные аутоантиспермальные антитела определяются в

семенной плазме. Они представлены классами IgG и IgA. IgM встречают-
ся только в сыворотке крови. Иммуноглобулины приводят к мужской
стерильности либо вследствие прямого действия на сперматозоиды,
либо в кооперации с клеточными факторами (например АЗКОЦ и уси-
ление фагоцитарной активности макрофагов в репродуктивных путях).
IgG проявляют свои агглютинационные свойства в семенной плаз-
ме, если их титр превышает 1:32. При титре 1:64 сперматозоиды скле-
иваются в эякуляте хвост к хвосту. У некоторых субъектов спермаг-
глютинины прочно фиксируются на сперматозоидах и поэтому их труд-
но определить в обычном серологическом тесте. В этом случае они
выявляются в тесте непрямой иммунофлюоресценции с помощью мо-
ноклональных антител.
У женщины антиспермальные антитела, кроме цервикальной сли-
зи, могут быть в отделяемом маточных труб и эндометрия. Антиспер-
мальные антитела цервикальной слизи агглютинируют сперматозои-
ды головка к головке. Эти антитела относятся к классу IgM и IgG и
оказывают влияние в присутствии комплемента. Если они синтезиро-
ваны локально, то являются IgG и IgA. Секреторный IgA "работает"
без комплемента. Иммобилизируя сперматозоиды с помощью комп-
лемента или без него (в зависимости от класса Ig), эти антитела пре-
пятствуют их продвижению через канал шейки матки, а также угнета-
ют капацитацию.
Спермагглютинины по своему действию малоспецифичны, более
специфичными являются спермиммобилизины и спермцитотоксины.
Иммунодиагностика. Разработка методов исследования антиспер-
мальных антител дала возможность диагностировать нарушения фер-
тильности и прогнозировать результаты лечения. При отсутствии ка-
кой-либо иной видимой причины бесплодия наличие местного анти-
спермального конфликта является свидетельством иммунозависимого
бесплодия.
Существуют качественные и количественные тесты определения
иммунозависимого бесплодия. Главное условие их информативно-
сти — проведение в день овуляции.
К качественным тестам относится тест контакта спермы и церви-
кальной слизи (ТКСЦС), который объединил в себе изучение способ-
306
ности к пенетрации сперматозоидов и "сродство" к ним цервикальнои
слизи. В норме сперматозоиды проникают в каплю цервикальнои слизи
и активно в ней мигрируют.
Количественные иммунологические тесты определения антиспер-
мальных антител требуют специальной подготовки, поэтому в дан-
ном пособии лишь кратко изложена их методика.
Сейчас для иммунодиагностики бесплодия применяют тесты спер-
магглютинации и спермиммобилизации (в последнем, фактически,
работают и спермцитотоксины).
1. Микроагглютинационный тест Фриберга (МТФ). Проводится в
день овуляции. Как уже отмечалось, спермагглютинины мало специ-
фичны. Для повышения специфичности метода он был усовершенство-
ван путем использования контролей, а также разведения биологиче-
ских сред крови, эякулята, цервикальнои слизи, что позволило более
точно диагностировать иммунозависимое бесплодие и осуществлять
контроль в динамике. В качестве контролей используются указанные
биологические среды фертильной супружеской пары.
На практике чрезвычайно важно проводить перекрестные пробы
между биологическими средами бесплодных и фертильных субъектов,
так как наличие в цервикальнои слизи антиспермальных антител к
сперме донора-контроля свидетельствует о сенсибилизации женщины
к сперматозоидам и других мужчин, а не только партнера.
Тест считается положительным с сывороткой крови в титре 1:32, с
секретом шейки м а т к и — 1:16, с семенной плазмой в титре 1:64. В се-
менной плазме склеивание сперматозоидов происходит хвост к хво-
сту, а в цервикальнои слизи — чаще головка к головке. Спермагглю-
тинины действуют без комплемента.
2. Спермиммобилизирующий тест Изоджима {СИТ). Ставится в
день овуляции.
Для постановки СИТ используются свежеполученные цервикаль-
ная слизь, эякулят, сыворотка крови обследуемых (для определения
сывороточных спермиммобилизинов). В качестве контролей исполь-
зуется иммунная к сперматозоидам человеческая сыворотка, с которой
в присутствии комплемента в течение 1 ч инкубации при 37 °С про-
исходит иммобилизация 90% сперматозоидов, а также нормальная
человеческая сыворотка, инактивированная 30 мин при температуре
56 °С. Исследуемые сыворотки крови мужа и жены также инактивиру-
ются. Источником комплемента служит сыворотка крови морской
свинки. Условием постановки опыта является нормальная сперма, т. е.
когда в 1 мл содержится не менее 40 млн сперматозоидов, а их под-
вижность превышает 70%.

307
 Учет результатов теста проводится по числу подвижных спермато-
зоидов после экспозиции с исследуемой сывороткой крови, плазмой
эякулята и эндоцервикальной слизью. Показатель спермиммобилиза-
ции после соотношения контроля с опытом будет положительным, если
он больше 2,0.

24.2.2.2. АУТОИММУНИТЕТ К ЖЕНСКИМ ПОЛОВЫМ КЛЕТКАМ

Антитела, направленные к антигенам прозрачной зоны зиготы, как

и антиспермальные, являются причиной бесплодия, которая, по всей
вероятности, встречается с такой же частотой.
На яйцеклетке экспрессированы различные неспецифические анти-
гены, которые также определяются в фолликулярной жидкости, и спе-
цифические антигены, а также поверхностный антиген яйцеклетки.
Выделены 2 перекрестно-реагирующих и 1 видоспецифический анти-
ген Zona pellucida.
Существует мнение, что аутоантитела к прозрачной зоне даже в
невысоких титрах являются причиной привычного невынашивания
плода. Таким образом, женский антигаметный аутоиммунитет может
приводить как к отсутствию зачатия, так и к бесплодию в браке в ре-
зультате привычных выкидышей.
На практике такой патогенез бесплодия можно заподозрить тогда,
когда невозможно выяснить его причину известными методами, а им-
мунная система женщины "склонна" по своему профилю к формирова-
нию аутоиммунных реакций (HLA-DR3, В8 — как один из факторов
риска; наличие ВИД, трудноподдающегося корректировке). Имеют зна-
чение наличие травм яичников в анамнезе, перенесенные вирусные ин-
фекции, случаи бесплодия у близких родственников по женской линии.
Иммунокоррекция. План лечения зависит от наличия антигамет-
ных антител, однако в любом случае арсенал терапевтических средств
немногочислен.
В случае наличия у женщины антиспермальных антител мероприя-
тия сводятся к следующему:
1. Предотвращение поступления спермы во влагалище, т. е. кондо-
мотерапия (coitus с презервативом) в течении 3—4 месяцев;
2. Осуществление детоксикации с помощью энтеросорбентов, а так-
же капельного вливания растворов (реополиглюкин, полиглюкин и т. п.).
Только повторные курсы лечения могут привести к положительно-
му результату. Аутоиммунный процесс к гаметам (аутоантитела к спер-
матозоидам у мужчин и к прозрачной зоне у женщин) трудно подда-
ются лечению. В данном случае необходимо прибегнуть к иммуносуп-
рессивной терапии.
308
 Прием глюкокортикостероидов в качестве иммунодепрессантов не-
обходимо контролировать гормоно- и иммунограммой.
Иммунореабилитация. Для врача важно добиться исчезновения ан-
тиспермальных антител и антител к прозрачной зоне при обследова-
нии в динамике. Однако достоверным признаком иммунореабилита-
ции является беременность.
Иммунопрофилактика. Самый действенный способ — повсемест-
ное активное половое воспитание подростков с объяснением угрозы
бесплодия вследствие беспорядочных половых связей.

24.2.3. РОЛЬ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

В ПАТОГЕНЕЗЕ СПОНТАННЫХ АБОРТОВ

В некоторых случаях причиной привычного невынашивания явля-

ется так называемый антифосфолипидный синдром, в основе которо-
го лежит продукция аутоантител к антигенам фосфолипидов.
Фосфолипиды — это структуры, обладающие антигенными свой-
ствами, ранее известны как "кардиолипины". Кардиолипиновый ан-
тиген — это фосфолипид, который был выделен из бычьего сердца.
В связи со сродством между липидами кардиолипина и липидными
гаптенами трепонем, кардиолипин обычно используется в качестве
антигена при постановке серологической реакции Вассермана для ди-
агностики сифилиса. Необходимо помнить, что в связи с наличием в
сыворотке обследуемого антифосфолипидных антител возможна лож-
ноположительная реакция Вассермана. Это объясняется вышеприве-
денным фактом "перекреста" антигенов.
В настоящее время, кроме кардиолипина, идентифицированы и дру-
гие антигенные специфичности фосфолипидов — фосфатидилсерин и
фосфатидилинозитол, к которым выявлены соответствующие аутоан-
титела. При изучении патологии беременности, обусловленной выше-
указанным конфликтом, эта группа антигенов условно обозначается
как "фосфолипидный комплекс".
В основе антифосфолипидного синдрома лежит развитие аутоим-
мунной реакции к фосфолипидным детерминантам, имеющимся на
мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов и нервной ткани.
Впервые этот синдром был описан у больных системной красной вол-
чанкой и был назван "антикардиолипиновый синдром". Позже было
показано, что разные признаки синдрома на фоне гиперпродукции
антител к фосфолипидам могут развиваться не только при системной
красной волчанке, но и при отсутствии достоверных клинических и
лабораторных признаков этого заболевания. В случае системной крас-
ной волчанки наличие синдрома утяжеляет течение болезни.
309
 В акушерской патологии развитие антифосфолипидного синдрома
связывают с тромбозом сосудов плаценты (иногда патологический
процесс ограничивается только воспалительной реакцией в плацен-
те). Механизм тромбоза можно представить следующим образом:
— антифосфолипидный конфликт возникает вследствие того, что
под влиянием какого-то инициирующего фактора (возможно, вируса)
изменяются детерминанты фосфолипидов на тромбоцитах, эндотелии
сосудов и пр.;
— инициируется гуморальный иммунный ответ: продуцируются ан-
тифосфолипидные антитела, которые связываются с антигенными де-
терминантами фосфолипидов. Формируются иммунные комплексы.
Поверхностная структура тромбоцитов или клеток сосудистого эндо-
телия изменяется, образно говоря, становится "шероховатой";
— "шероховатость" является необходимым условием для разруше-
ния ингибитора фактора XII (Хагемана), постоянно присутствующе-
го в плазме. Этот ингибитор разрушается только при контакте с по-
врежденной стенкой сосуда или измененной клеткой.
— по мере того, как ингибитор разрушается, фактор Хагемана акти-
вируется, и, совместно с факторами VIII, IX, X и XI, а также с 3-им фак-
тором тромбоцитов, в присутствии ионов кальция образует кровяной
конвертин. Начинается процесс свертывания — образование тромба.
Другой возможный механизм патогенного действия антифосфо-
липидных антител — угнетение синтеза простациклинов, которые яв-
ляются мощными вазодилататорами и активными эндогенными ин-
гибиторами аггрегации тромбоцитов.
Для беременных женщин с антифосфолипидными антителами ха-
рактерны привычные спонтанные аборты, причем риск гибели плода
значительно повышается с увеличением числа беременностей. В связи
с этим важное значение имеет семейный анамнез и особенности каж-
дой предыдущей беременности.
Параллельно при привычном невынашивании, обусловленном ан-
тифосфолипидными антителами, могут выявляться антиядерные ауто-
антитела, а также т. н. "волчаночный антикоагулянт", который вклю-
чает аутоантитела к протромбину, фактору X свертывающей системы
крови и (32-гликопротеину I.
Показано, что чаще всего при спонтанных абортах, связанных с
антифосфолипидным конфликтом, выявляются аутоантитела к кар-
диолипину. В этих случаях антифосфолипидный синдром предлагают
считать отдельным клиническим проявлением.
Отмечено, что у женщин с наличием антиядерных антител привыч-
ный аборт происходит в первом или втором триместре, а у женщин с
310
антифосфолипидными антителами во втором и третьем триместре; при
одновременном наличии антиядерных антител и антител к кардиоли-
пинам спонтанные аборты чаще наблюдаются в первом триместре.
Что касается лечения таких больных, то незначительные успехи
наблюдали при лечении женщин с антифосфолипидными антителами
преднизолоном и аспирином в невысоких дозах. В последнее время
предлагается лечение данного синдрома внутривенным введением нор-
мального иммуноглобулина (например, сандоглобулин фирмы "Сан-
доз") из расчета 400 мг/кг массы тела в сутки.

24.3. ОТНОСИТЕЛЬНОЕ БЕСПЛОДИЕ.

РОЛЬ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СУПРУГОВ
ПРИ БЕСПЛОДИИ В БРАКЕ

В некоторых случаях бесплодие в браке наблюдается при отсут-

ствии всех вышеуказанных причин и в связи с этим классифицируется
как бесплодие неясного генеза. Однако при детальном изучении выяс-
няется, что его патогенез обусловлен иммуногенетическими фактора-
ми, а именно: особенностями HLA-фенотипов супругов. Следователь-
но, его также следует рассматривать как иммунозависимое.
На практике врач-иммунолог обязан заподозрить иммуногенети-
ческую природу как бесплодия I (отсутствие зачатия), так и беспло-
дия II (наличие не менее трех спонтанных выкидышей) при отсутствии
всех вышеуказанных причин: ВИД и гормональных расстройств у
жены, антиспермальных антител у супругов. В этих случаях может на-
блюдаться значительное отклонение в степени гистосовместимости по
системе HLA между бездетными супругами по сравнению с фертиль-
ными, т. е. имеющими детей.
Для фертильных супругов обычно характерна низкая или средняя
степень гистосовместимости — 1—2 идентичных антигена системы
HLA I класса (не более), в то время как для рассматриваемого имму-
нозависимого бесплодия характерно ее повышение (3 идентичных ан-
тигена системы HLA или 2 идентичных плюс наличие подобных, т. е.
перекрестно реагирующих). По своей сути такое бесплодие в браке
носит относительный характер, так как при перемене полового парт-
нера оба супруга могут стать фертильными (способными к деторож-
дению). Поэтому часто данное бесплодие называют относительным.
Степень гистосовместимости между супругами выявляют посредст-
вом сравнения HLA-фенотипов. HLA-фенотип определяют методом ти-
пирования лимфоцитов периферической крови с помощью микролимфо-
цитотоксического теста на панели шинирующих HLA -сывороток. Каж-
311
дая сыворотка содержит антитела к определенному антигену системы
HLA. Продуцентами HLA-активных сывороток являются неоднократ-
но беременевшие и многорожавшие женщины, которые иммунизируют-
ся антигенами системы HLA плода в процессе беременности и родов.
На практике в Украине чаще всего определяют HLA-фенотип мужа
и жены по антигенам I класса — классическим антигенам локусов А и
В. Степень гистосовместимости характеризуют индексом гистосовме-
стимости (ИГ), который выражается в %: при одном идентичном ан-
тигене системы HLA у супругов ИГ равен 25%, при двух — 50%, при
трех — 75% (более высокую степень гистосовместимости установить
не удавалось из-за большого полиморфизма HLA-системы).
Пример 1: фенотип жены — Al,25; B8,17; CW1;
фенотип мужа — А2,25; В5,17; CW2.
Как видно, у данной супружеской пары 2 идентичных антигена:
А25 и В17, таким образом, индекс гистосовместимости равен 50%.
У фертильных супругов достоверно чаще, чем у бесплодных, на-
блюдается полная гистонесовместимость, т. е. отсутствие идентичных
антигенов (ИГ = 0%) либо совместимость только по одному антигену
системы HLA. Совместимость по двум антигенам системы HLA у них
наблюдается несколько реже (45%) по сравнению с бесплодными па-
рами (55%). При этом отсутствуют подобные, перекрестно реагирую-
щие антигены. У бесплодных же, наоборот, в этих случаях, как прави-
ло, определяются и "перекресты".
Пример 2: фенотип жены — Al,2; B5,15; CW2,3;
фенотип мужа — Al,3; B15,35; CW2,4.
У данной бесплодной пары по результатам типирования выявлено
два идентичных антигена (А1 и В15), следовательно, индекс гистосов-
местимости составляет 50%, и, кроме того, по одному перекрестно ре-
агирующему антигену (В5 и В35), что, безусловно, повышает индекс
гистосовместимости.
Подобие антигенов системы HLA заключено в аналогичной после-
довательности аминокислотных остатков в участках тяжелых цепей.
Чем длиннее эти участки, тем большее подобие антигенов. По этому
принципу такие антигены объединены в группы, которые называются
кроссреактивными группами (крег). Ниже приведены основные кросс-
реагирующие группы антигенов.
По локусу HLA-A: A3—А11; А2-—А28; А23—А24; А30—A31; А10—
А34; А25—А26.
По локусу HLA-B: В5—В35; В7—В27—В22; В40—В41; В8—В14;
В13—В40; В38—В39; В12—В21.
312
 Установлено, что антигены с сильными перекрестными реакциями
повышают индекс гистосовместимости на 20%, а со средними — на
10%. В вышеприведенном примере антигены В5 и В35 как раз отлича-
ются сильным перекрестным реагированием, аналогичная последо-
вательность аминокислотных остатков прослеживается на довольно
длинном участке тяжелых цепей. Следовательно, индекс гистосовме-
стимости этих супругов, вследствие наличия одного "перекреста", по-
вышается на 20% и в совокупности равен 70%.
Таким образом, в противоположность аллотрансплантации орга-
нов, успешное воспроизведение вида возможно при достаточных ге-
нетических различиях между супругами по антигенам гистосовмести-
мости системы HLA. При схожести HLA-фенотипов отца и матери не
формируется обязательная и достаточная изосенсибилизация беремен-
ной к HLA-гаплотипу мужа, поэтому отсутствует база для индукции
гуморальных и клеточных супрессорных факторов, необходимых для
благополучного вынашивания плода.
Анти-НЬА-активные сыворотки, содержащие антитела к антиге-
нам HLA, о которых упоминалось выше, как раз и являются результа-
том изосенсибилизации женщин HLA-антигенами плода (мужа) в про-
цессе нормальной беременности и родов.

24.3.1. МЕХАНИЗМЫ ИЗОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С HLA И TLX

Иммунный супрессорный механизм при беременности развивается
за счет инициации иммунного ответа Т-хелперами 2-го типа, которые
направляют иммунную реакцию по гуморальному пути и синтезиру-
ют ИЛ-10. Последний, являясь противовоспалительным иммуносуп-
рессивным цитокином, ингибирует провоспалительные цитокины —
ИЛ-1 и ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Это обеспечивает защиту
оплодотворенной яйцеклетки, а затем плодного яйца от разрушающе-
го влияния иммунной системы матери.
Для того, чтобы иммуносупрессорные механизмы включались пос-
ле оплодотворения яйцеклетки и развивались далее, необходимо пер-
воначальное распознавание чужеродных антигенов полового партне-
ра женщины, т. е. развитие изосенсибилизации к ним. Установлено,
что изосенсибилизация возможна при достаточных различиях поло-
вых партнеров по антигенам системы HLA. Последние, как уже ука-
зывалось, привносятся в организм женщины двумя путями: а) вслед-
ствие их сорбции на 50% сперматозоидов; б) с лимфоцитами и лейко-
цитами, всегда присутствующими в сперме.
Благодаря этому происходит интравагинальная иммунизация жен-
щины антигенами системы HLA мужа.
313
 Индуцированные иммунизацией анти-НЬА-антитела являются ци-
тотоксинами. Однако они не повреждают систему мать — плод, так
как in situ в плаценте имеются факторы, инактивирующие СЗ конвер-
тазу (см. выше). Этот механизм соблюдается даже при высоком титре
антител у женщин-продуцентов анти-НЬА-антител.
Установленная на практике целесообразность гистонесовместимости
супругов по HLA была бы непонятна, если бы не было доказано, что
изосенсибилизация женщины осуществляется также благодаря наличию
в сперме TLX — трофобласт-лимфоциткроссреагирующего антигена.
Для этого антигена характерно наличие перекрестных антигенных
детерминант на лимфоцитах мужа и на трофобласте беременной, что
имеет большое значение для развития нормальных взаимоотношений
в системе мать — плод. Как уже упоминалось, изосенсибилизация к
TLX приводит к синтезу в процессе беременности блокирующих IgG,
против специфических антигенов трофобласта. Их фиксация проис-
ходит за счет экспрессии на клетках трофобласта рецепторов к Fc-
фрагменту IgG. Замечено, что данный защитный механизм несовер-
шенен при недостаточной гистонесовместимости супругов по HLA.
Другими словами, чем больше гистонесовместимость по HLA, тем эф-
фективнее изосенсибилизация женщины к TLX и тем надежнее защи-
щающий трофобласт механизм, реализуемый блокирующими IgG,.
Считается, что антигены TLX, которых пока известно 4 группы, явля-
ются родственными HLA.
Предполагают, что сходство супругов по HLA не способствует син-
тезу блокирующих антител, и это приводит к плохой имплантации
бластоцисты.
Существует также гипотеза, согласно которой причиной самопро-
извольного аборта гомозиготных по HLA плодов могут быть рецес-
сивные полулетальные гены, сцепленные с HLA.
Таким образом, повышенная гистосовместимость по системе HLA
препятствует изосенсибилизации женщины продуктами HLA-гапло-
типа полового партнера, что приводит к несовершенству супрессор-
ных механизмов местного характера при зачатии. В результате воз-
можно поражение оплодотворенной яйцеклетки либо нарушение им-
плантации бластоцисты в матку и ее отторжение при последующей
менструации.
Недостаточная изосенсибилизация к TLX-антигену не способству-
ет полноценному блокирующему эффекту IgG, направленному на клет-
ки трофобласта. В этом случае иммунная система матери распознает
специфические антигены трофобласта, в связи с чем может произойти
спонтанный аборт.
314
 Ниже приведены основные факторы, принимающие участие в раз-
витии иммунозависимых форм бесплодия.
Основные факторы, принимающие участие
в развитии иммунозависимых форм бесплодия
1. Повышение продукции гамма-интерферона приводит к:
а) усилению функции ЕК-клеток, ЛАК-клеток;
б) подавлению секреции ГМ-КСФ клетками эпителия матки;
в) прямому повреждению клеток трофобласта.
2. Повышение продукции фактора некроза опухолей альфа, которое сопровож-
дается:
а) подавлением пролиферации и дифференцировки клеток трофобласта;
б) индукцией гибели клеток трофобласта по механизмам апоптоза.
3. Одновременное повышение продукции гамма-ИНФ, альфа-ФНО и ИЛ-2,
вызывающее прерывание беременности.
4. Снижение продукции ИЛ-4 и ИЛ-10.
5. Повышенная совместимость супругов по антигенам системы HLA.
6. Вторичный иммунодефицит.
7. Антигаметный аутоиммунный конфликт.

24.4. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ В БРАКЕ

ПРИ ПОВЫШЕННОЙ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ СУПРУГОВ
ПОНЬА
Иммунизация жены пулом лимфоцитов мужа. Производится сразу
же после окончания менструации. Принцип заключается в том, что
лимфоциты периферической крови мужа (не менее 200 млн), вводятся
женщине внутрикожно в 10—15 точек на плече либо в межлопаточной
области. Иммунизацию проводят в течение 2—3 циклов перед плани-
руемой беременностью. В случае привычного невынашивания повто-
ряют на 6-й и 12-й неделях беременности. Иммунизация способствует
повышению степени сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и фор-
мированию супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное
яйцо) от цитотоксических антител матери.
Пересадка жене кожного лоскута мужа. Производится с целью уси-
ления супрессорного эффекта при спонтанных выкидышах. Подсадка
осуществляется как перед планируемой беременностью, так и в сроки
до 6—-8 недель беременности и повторно — д о 14—15 недель. Техника
выполнения: на плече беременной рассекается кожа до подкожной клет-
чатки, формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман подшива-
ется лоскут кожи мужа диаметром 1,5—2 см. Приживание кожного
лоскута наблюдается в течение 2—3 недель, затем он отторгается.
В данном случае положительный эффект достигается благодаря
дополнительной изосенсибилизации жены HLA- антигенами мужа как
315
I, так и II класса, которые экспрессированы на клетках эпителия кож-
ного лоскута.
В последние годы появились сообщения о применении для лечения
иммунозависимого бесплодия внутривенного введения нормального
иммуноглобулина человека.

24.5. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ

ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ВСЛЕДСТВИЕ
НЕСОВМЕСТИМОСТИ СУПРУГОВ
ПО СИСТЕМЕ RH-АНТИГЕНОВ

В некоторых случаях нарушение нормального развития плода про-

исходит из-за резус (ЯЬ)-конфликта между матерью и эмбрионом.
Резус-конфликт обусловлен несовместимостью беременной и зароды-
ша по резус-антигену (фактору) и наблюдается в том случае, когда
плод резус-положительный, а мать — резус-отрицательная. Это озна-
чает, что на эритроцитах плода представлен резус — антиген, насле-
дованный от отца, а на эритроцитах матери его нет. В результате
такого конфликта возникает гемолитическая болезнь новорожденно-
го — ГБН. ГБН называют "болезнью, искорененной иммунологией"
(Р. В. Петров).
Природа Rh-антигена. У 85% людей на эритроцитах экспрессиро-
ван антиген, присутствующий также на эритроцитах обезьян Macacus
Rhesus. Он был назван резус-антигеном (Rh-антиген). Существует це-
лая система КЬ-антигенов,.кодируемых определенными генами. Всего
их известно более 30. Согласно номенклатуре Фишер — Ройс, Rh-фак-
тор представлен антигенами Сс, Dd, Ее. Наиболее иммуногенным яв-
ляется антиген D. Именно он был назван резус-антигеном (Rh (О)анти-
ген) и используется для обозначения Rh-положительных лиц.
Антиген d у этих людей серологически не выявляется, однако со-
держится на всех Rh-отрицательных эритроцитах. Фактически анти-
ген d означает отсутствие D, т. е. Rh-отрицательных лиц. Среди жите-
лей стран Европы они составляют 15%.
Rh-антиген обнаруживается на поверхности эритроцитов с 3-го
месяца эмбрионального периода. На мембране Rh + эритроцита эксп-
рессировано 15 000 молекул D-антигена.
Природа и характер анти-Кп-антител. Естественных антител к ре-
зус-фактору, т. е. к D-антигену, в природе нет. Их синтез Rh-отрица-
тельным субъектом возможен при переливании крови от Rh+ донора
и иммунизации во время беременности Rh+ плодом.
Первичная изосенсибилизация Rh-отрицательной женщины (d-жен-
316
шины) обусловлена эритроцитами D-плода, когда они вследствие ро-
довой травмы в большом количестве попадают в кровоток матери.
Мать сенсибилизируется чуждым ей Rh-антигеном. При последующей
беременности Rh+ ребенком анти-ЯЬ-антитела матери транспортиру-
ются через плаценту в кровоток плода и атакуют его эритроциты.
AHTH-D-антитела относятся к IgG, действуют при температуре 37 °С
и являются цитотоксическими. Вследствие лизиса зрелых эритроци-
тов в кровь плода поступают незрелые эритроциты — эритробласты.
Поэтому ГБН сопровождается эритробластозом. В зависимости от
количества D-антител возможен выкидыш, рождение мертвого плода
или живого с врожденной гемолитической болезнью.
Диагностика Rh-конфликта. Осуществляется посредством сбора
анамнеза и выявления анти-О-антител после родов и во время после-
дующей беременности. Титр анти-Б-антител определяется при взаи-
модействии сыворотки крови обследуемой d-женщины с D-эритроци-
тами плода. Титр 1:16 считается диагностически значимым.
AHTH-D-антитела в процессе постановки серологической методики
проявляют себя как полные, либо как неполные. Полные антитела осу-
ществляют цитолитический эффект в отношении D-эритроцитов. Со-
держащиеся в тестируемой сыворотке крови неполные антитела явля-
ются блокирующими, они только прикрепляются к D-эритроцитам,
но их не разрушают. Если не учитывать этого факта, то можно не за-
регистрировать наличия aHTH-Rh-антител у беременной. Неполные
антитела можно выявить по методу Кумбса при помощи сыворотки,
содержащей антитела к глобулинам. Эти антитела будут агглютини-
ровать эритроциты, покрытые неполными анти-Э-антителами.
Частота встречаемости ГБН вследствие резус-конфликта. Поскольку
из 100% Rh-положительных мужчин 50% являются гетерозиготными
(Dd), только 75% новорожденных в супружеской паре d-жена и D-муж
рискуют пострадать от конфликта: 50% — от DD-гомозиготных от-
цов и 25% — от Dd-гетерозиготных. Однако новорожденных с ГБН
значительно меньше, чем следовало бы ожидать в результате генети-
ческих расчетов. Их не 75%, а всего 10%. Причины этого следующие:
1. Первая беременность очень редко приводит к болезни плода, а
только 2-я или даже 3-я;
2. Некоторые женщины не продуцируют значительного количества
антител, и в низких титрах они не оказывают существенного влияния;
3. Женщины с группой крови 0(1), в связи с наличием альфа-, бета-
изогемагглатининов, иногда атакуют А или В групповые антигены
эритроцитов плода, если они у него имеются, и вследствие конкурен-
ции антигенов не продуцируют антител к D-антигену. Этот механизм
317
лежит в основе межгруппового конфликта между матерью и плодом,
о чем будет сказано ниже.
Профилактика резус-конфликта. Специфическая профилактика ре-
зус — конфликта осуществляется человеческим антирезусным IgG. Этот
метод применяется в клинике с 1963 г. Он заключается в том, что не
более чем через 72 ч (лучше в первые 2-е суток) после родов d-матери
вводится человеческий анти-D-IgG. Механизм профилактики заключа-
ется в присоединении этих антител к эритроцитам D-плода, попавшим
в кровоток d-матери, вследствие чего она не иммунизируется D анти-
геном. Анти-О-антитела уничтожают эритроциты новорожденного, ко-
торые затем элиминируются. Таким образом предотвращается иммуно-
логическое распознавание D-антигена плода и синтез анти-Б-антител,
которые могли бы стать причиной ГБН при следующей беременности.
Метод введения анти-Rh-IgG применяется также при угрозе пре-
рывания беременности либо преждевременных родов в случае опас-
ности возникновения Rh-конфликта. Обычно вводится внутривенно
200—300 мкг препарата (по другим данным — 150—200 мкг). При по-
вторной беременности и родах эти антитела препятствуют синтезу
новых aHTH-Rh-антител.
Профилактика окажется неэффективной, если Rh-сенсибилизация
уже произошла, причиной чего, как уже указывалось, может быть ге-
мотрансфузия от Rh+ донора либо беременность Rh+ плодом, в рав-
ной мере закончившаяся родами или абортом.
Эффективность данного метода профилактики — 93—97%, т. е. из
100 новорожденных с угрозой ГБН она развивается лишь у 3—7 мла-
денцев.

24.5.1. КОНФЛИКТ ПО АНТИГЕНАМ СИСТЕМЫ АВО

МЕЖДУ МАТЕРЬЮ И ПЛОДОМ

Групповые антигены системы АВО были выявлены Ландштейнером

в 1900—1901 гг. Чешский ученый Янский создал классификацию групп
крови людей согласно групповым антигенам А и В — О(1), А(П), В(Ш)
и AB(IV). В дальнейшем было выявлено, что эти антигены содержатся
не только на эритроцитах, но и на лейкоцитах и тромбоцитах, на всех
клетках организма и в секретах. Также было установлено, что в плазме
крови содержатся естественные, а не возникшие в результате иммунной
стимуляции, антитела против групповых антигенов крови. Эти анти-
тела осуществляют лизис либо агглютинацию эритроцитов и соответ-
ственно антигенам А и В, против которых они направлены, класси-
фицируются как альфа- либо бета-изогемагглютинины, гемолизины.
Характерно, что изогемантитела в данном случае индуцируются к
318
несуществующим в организме человека антигенам. Так, у человека с
группой крови О(1) нет ни А, ни В антигенов, но есть альфа и бета —
изогемагглютинины, с группой А(И) — бета- гемаглютинин, с В(Ш) —
альфа-гемагглютинины.
Феномен возникновения изоантител к отсутствующим групповым
антигенам крови долго не поддавался объяснению. Затем было выяс-
нено, что они индуцируются у 2—3-месячного плода в связи с заселе-
нием кишечника микрофлорой. Таким образом, этот феномен являет-
ся результатом бактериальной иммунизации. Известно, что Escherichia
coli содержит антиген, подобный В-антигену, a Shigella и Salmonella —
антигены, подобные как А, так и В-антигену эритроцитов. Естествен-
но, что эмбрион с групповым антигеном крови А будет иммунизиро-
ваться и продуцировать антитела против антигенов кишечной микро-
флоры, подобных В-антигену эритроцитов и наоборот, но не будут
образовываться антитела против собственного антигена крови. От-
сюда становится понятным, почему у людей, содержащих А и В анти-
гены (группа АВ) не содержится в крови ни альфа, ни бета-гемолизи-
нов и, наоборот, при отсутствии групповых антигенов (группа О) в
плазме содержатся как те, так и другие.
Естественные антитела к А- и В-антигенам относятся к IgM, они не
проходят через плаценту и не могут повредить эритроциты плода, на
которых могут быть антигены, отличные от антигенов матери.
Начиная с 9-й недели внутриутробного развития эритроциты пло-
да могут попадать в кровоток матери в связи с возможным смешива-
нием крови в лакунах формирующегося трофобласта. Эритроциты,
иммунизируя мать в случае несовместимости по АВО, инициируют
продукцию антигрупповых антител. Эти антитела относятся к IgG,
они транспортируются через плаценту и, будучи цитотоксическими,
повреждают клетки крови зародыша, приводя к гемолитической бо-
лезни (morbus haemoliticus) плода и новорожденного.
Чаще всего межгрупповой конфликт наблюдается в том случае,
когда у матери группа крови 0(1), а у плода — А(И). Эти группы кро-
ви в человеческой популяции встречаются практически с одинаковой
частотой — 45% и 42% соответственно. Однако межгрупповой конф-
ликт наблюдается довольно редко — менее, чем в 10% случаев от об-
щего числа родов. Это обусловлено тем, что из нескольких известных
аллотипов А — А1, А2, A3, А4, А5, А6 и т. д. иммуногенным является
только аллотип А1. Наиболее подвержены влиянию цитотоксических
IgG альфа-гемолизинов гомозиготные А1А1 эмбрионы.
Другие виды несовместимости по системе АВО практического зна-
чения не имеют, так как антиген В не отличается иммуногенностью и,
319
кроме того, группы крови В(Ш) и AB(IV) встречаются гораздо реже —
в 10% и в 3% случаев соответственно.
Межгрупповой конфликт наблюдается после 8—10 недель беремен-
ности, когда на эритроцитах плода начинают экспрессироваться груп-
повые антигены системы АВО, и клинически проявляется угрозой пре-
рывания беременности или выкидышем. Прибегают к вливанию ма-
тери различных растворов (неогемодез, полиглюкин, реополиглюкин)
с целью снижения титра альфа — изоантител к антигену А1. Учиты-
ваются титры выше 1:10.

несовместимости угрожает эмбриону. При повторной беременности

цитотоксические IgG редко проявляют свое отрицательное воздействие
на плод. Предполагается, что развивается защитный механизм при
повторной иммунизации матери по принципу продукции антиидио-
типических антител либо блокирующих IgGI, не повреждающих плод.

24.5.2. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

В редких случаях происходит формирование антител к тромбоци-

там. Как правило, это IgG. В результате трансплацентарного перено-
са наблюдается иммунная тромбоцитопения плода. В механизме забо-
левания в 50—70% случаев играют роль антитела к антигенам тром-
боцитов PLAI отцовского генотипа.
Летальность детей при этой патологии довольно высокая (13%) из-
за кровотечений. Если ранее у родильницы дети погибали от тромбо-
цитопенической пурпуры, ей до родов назначают кортикостероиды,
проводят вливание различных растворов для разбавления титра ан-
тител. Новорожденному осуществляют обменные переливания крови
с той же целью, а также вливают тромбомассу PLAI. Спустя неделю
после родов отмечается повышение уровня тромбоцитов, а через 1—3
месяца — нормализация.

Глава 25

ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Развитие фундаментальной и прикладной иммунологии привело к
пониманию того, что функции иммунной системы могут существенно
меняться (в сторону усиления или угнетения) под влиянием самых раз-
личных эндогенных и экзогенных факторов. Как следствие появился
новый класс фармакологических средств — иммунотропные препара-
320
ты, которые представляют собой синтетические, биотехнологические
или природные вещества, способные влиять на различные звенья им-
мунной системы и, вследствие этого, изменять силу, характер и на-
правленность иммунных реакций.
Иммунотропная терапия как способ воздействия на иммунную си-
стему, в зависимости от оказываемого эффекта принципиально под-
разделяется на: 1) иммуностимулирующую; 2) иммуносупрессивную;
3) иммуномодулирующую.
Иммуностимуляцию определяют как способ активации иммуните-
та. Различают специфические и неспецифические виды иммуностиму-
ляции, которые соответствуют либо активации определенного клона
иммунокомпетентных клеток, либо общему усилению иммунной за-
щиты. Использование иммуностимулирующих средств в практической
медицине признается целесообразным при первичных и вторичных
иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующими бактери-
альными и вирусными инфекциями, поражающими дыхательные пути,
пищевой канал, урогенитальный тракт, кожу и др., в комплексном ле-
чении больных с онкопатологией.
Иммуносупрессия — это воздействие на иммунную систему, направ-
ленное на подавление или удаление антител и/или лимфоцитов, спе-
цифически реагирующих на алло- или аутоантигены. Применяется в
клинике при лечении аутоиммунных и лимфопролиферативных забо-
леваний, при трансплантации органов и тканей.
Иммуномодуляция — это система мер по возвращению иммунного
статуса к исходному, сбалансированному состоянию. Такая терапия
показана здоровым лицам, перенесшим психоэмоциональное напря-
жение либо максимальные физические нагрузки. В иммуномодуляции
нуждаются лица с синдромом повышенной утомляемости, которые
находятся в зоне риска развития иммунодефицитного или аутоиммун-
ного состояния. Сюда же можно отнести комплекс мероприятий по
оптимизации иммунных реакций организма при перемене геоклима-
тических, экологических, световых условий проживания человека.
В последние годы активно развивается новое направление в кли-
нической иммунологии — иммунореабилитация, что по праву связы-
вают с именем акад. Р. И. Сепиашвили.
Иммуннореабилитация — комплекс лечебно-оздоровительных ме-
роприятий, направленных на восстановление нарушенных функций
иммунной системы. Эффект иммуннореабилитации может быть полу-
чен без непосредственного воздействия на иммунную систему, за счет
лечения патологических состояний, которые непосредственно способ-
ствуют развитию иммунного дисбаланса.
321
 Существует несколько классификаций иммунотропных препаратов.
Наиболее часто используется в клинической практике следующая клас-
сификация:
I. Продукты физиологического {биологического) происхождения: так-
тивин, тимостимулин, тималин, тим-увокал, тимомодулин, тимактид,
тимоптин, вилозен, миелопид, спленин, лаферон, реаферон, роферон-А,
интрон-А, фрон, берофор, имукин, лейкинферон, лейкомакс, грано-
цит, пролейкин, иммуноглобулины, алкимер, полибиолин и др.
II. Продукты микробного происхождения:
1. Живые бактерии — БЦЖ;
2. Экстракты — биостим, пицибанил, уроваксом;
3. Лизаты — бронхомунал, IRS-19, поспат, имудон, бронховаксом,
дирибиотин, риновак, респивакс, уростим;
4. Липополисахариды — пирогенал, продигиозан;
5. Дрожжевые полисахариды — зимозан, нуклеинат натрия;
6. Грибковые полисахариды — кестин, бестатин, лентинан, глюкан;
7. Рибосомы + протеогликан — рибомунил;
8. Пробиотики — бластен, биоспорин, линекс.
III. Синтетические препараты: тимоген, ликопид, диуцифон, лева-
мизол (декарис), кемантан, леакадин, полиоксидоний, гроприносин,
изопринозин, неовир, циклоферон, кополимер1 (копаксон).
IV. Витамины и антиоксидантные комплексы.
V. Растительные препараты: иммунофлам, дифур, бластофаг, ма-
накс, иммунал.
VI. Энтеросорбенты: белосорб, энсорал, микотон, силлард, антрален.
VII. Иммуносупрессоры: гликокортикоиды, азатиоприн (имуран),
сандиммун, програф, селсепт, рапамицин, мизорибин, бреквинар, де-
оксиспергуалин лефлюномид, тимоглобин, лимфоглобин, ОКТЗ, ти-
моглобулин, симулект.
VIII. Комплексные ферментные препараты: вобензим, флогензим,
вобемугос.
Приведем краткую характеристику некоторых препаратов.

25.1. ПРОДУКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО (БИОЛОГИЧЕСКОГО)

ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Препараты, полученные из вилочковой железы (тимуса). К имму-

нотропным препаратам центральной регуляции иммуногенеза отно-
сятся препараты тимуса. В настоящее время из тимуса выделено не-
сколько фракций, содержащих различные биологически активные про-
дукты. Интегральная биологическая роль этих факторов в организме
322
состоит в усилении лимфопоэза, индукции дифференцировки Т-кле-
ток, увеличении их ответа на митогены и усилении реакции смешан-
ной культуры лимфоцитов, генерации Т-клеток с супрессорными и кил-
лерными функциями, продукции различных цитокинов.
Тимоптин — содержит нативные полипептиды тимуса. Препарат
способствует восстановлению исходно сниженных показателей клеточ-
ного иммунитета, увеличению активности нейтрофилов и фагоцито-
за, устранению очагов хронической инфекции.
П о к а з а н и я : Тимоптин может применяться при вторичных имму-
нодефицитных состояниях (при тяжелых вирусных и бактериальных
инфекциях, ХОЗЛ), недостаточности или аплазии вилочковой железы
(акцидентальной инволюции тимуса), иммунодефицитах, обусловлен-
ных лекарственными препаратами. Применение в хирургической прак-
тике способствует снижению степени воспалительного процесса и
уменьшению количества осложнений.
В онкологической практике применяют на фоне специфической
противоопухолевой терапии после радикального лечения, так как пре-
парат способствует повышению устойчивости систем лейкопоэза и
клеточного иммунитета, повышает фагоцитарную активность нейт-
рофилов крови.
Выпускается во флаконах по 100 мкг. Содержимое флакона раство-
ряют в 0,5 мл раствора натрия хлорида и вводят подкожно. Инъекции
проводят 1 раз в 5 дней. Курсовая доза 400—500 мкг.
П р о т и в о п о к а з а н и я : 1) аллергические заболевания; 2) беремен-
ность; 3) индивидуальная непереносимость.
Вилозен — низкомолекулярный экстракт тимуса, обладающий мито-
генным действием на Т-лимфоциты и способностью влиять на некото-
рые иммунорегуляторные функции, активируя Т-супрессоры. Препа-
рат подавляет продукцию иммуноглобулина Е и стимулирует продук-
цию иммуноглобулинов М и G. Есть данные, что вилозен оказывает
мембраностабилизирующее действие на базофилы обоих типов.
П о к а з а н и я . Применяют для профилактики поллиноза за 15—20
дней до предполагаемого обострения.
Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по
10 мкт. Применяется 1% раствор интраназально 4—5 раз в день, курс
лечения 14—20 дней.
Тактивин — комплекс пептидов из тимуса различных видов мле-
копитающих. Стимулирует созревание, дифференцировку, функцио-
нальную активность и выход в циркуляцию Т-лимфоцитов, а также
на синтез альфа- и гамма-интерферонов. Повышает активность тими-
ческого сывороточного фактора.
323
 П о к а з а н и я . При хирургических вмешательствах препарат спо-
собствует быстрому заживлению послеоперационных ран, уменьше-
нию количества осложнений.
У онкологических больных с помощью тактивина удается снять
резистентность к противоопухолевой терапии и повысить ее эффек-'
тивность.
Препарат выпускается в виде 0,01% раствора во флаконах по 1 мл
(100 мкг) или в ампулах. Применяется подкожно по 1 мл (1—2 мкг на
1 кг массы тела) на ночь ежедневно в течение 5—14 дней. При стойких
нарушениях иммунитета тактивин назначают с заместительной целью
ежедневно в течение 5—6 дней с последующим введением препарата
1 раз в 7—10 дней. При необходимости курс повторяют.
Хирургическим больным тактивин вводят в течении 2 дней перед
операцией и 3 дней после нее.
Тималин — комплекс полипептидов, по аминокислотному составу
подобный тимозину. Повышает реакции клеточного иммунитета, в том
числе Т-зависимого иммунного ответа, восстановливает ряд физио-
логических функций организма: гемопоэз, нейроэндокринную регу-
ляцию и др.
П о к а з а н и я . Применяется у больных с угнетенным клеточным им-
мунитетом при гнойно-воспалительных заболеваниях: перитоните,
травмах, обморожениях, ожогах. Способствует восстановлению по-
казателей иммунитета и гомеостаза, улучшению клинического состо-
яния больных. При язвенной болезни желудка препарат ускоряет ре-
паративную регенерацию и заживление язвы.
Выпускается во флаконах по 10 мг. Перед инъекцией порошок ра-
створяют в 1—2 мл раствора натрия хлорида и вводят внутримышеч-
но ежедневно в течение 3—10 дней взрослым по 5—20 мг, детям по 1—
0,5 мг. На курс лечения, мг взрослым — 30—100, детям до 1 года — 1,
1—3 лет — 1—2, 4—6 лет — 2—3, 7—14 лет — 3—5. Повторный курс
при необходимости назначается через 1—6 месяцев.
Тимостимулин (ТР-1; Италия) — полипептидный гормональный
комплекс тимуса, обладающий иммуномодулирующим и иммуности-
мулирующим действием.
П о к а з а н и я . Применяется при вторичных иммунодефицитных со-
стояниях вследствие вирусных инфекций, обострений хронических бак-
териальных процессов, синдроме повышенной утомляемости, в после-
операционном периоде, а также при иммунодефицитах у пожилых
людей, в том числе при онкологических процессах во время химио-
терапии и после радикального лечения. Стимулирует синтез ИЛ-2 и
интерферона.
324
 Выпускается в ампулах по 10, 25 и 50 мг. Применяется по 0,5—
1,5 мг/кг массы тела внутримышечно, ежедневно в течение недели, по-
том трижды в неделю (1 курс). Курсы повторяются 2—3 раза в течение
5—6 месяцев.
Кроме указанных, для стимуляции системного иммунитета в про-
цессе иммунореабилитации больного используют такие препараты, как
тим-увокал, тимомодулин, тимактид.
, Иммуномодуляторы костномозгового происхождения (миелопеп ги-
ды). Представляют собой — выделенные из костного мозга иммуноре-
гуляторные пептиды, обладающие широким спектром биологической
активности: стимулируют различные иммунные реакции, восстанав-
ливают нарушения в процессах гемопоэза, пролиферации и дифферен-
цировки клеток иммунной системы, участвуют в реализации функций
различных субпопуляций лимфоцитов.
Препараты этой группы способствуют ускорению созревания В-
лимфоцитов в костном мозге; в продуктивную фазу иммунного от-
вета — увеличивают количество клеток, вырабатывающих антитела;
повышают общую резистентность организма. Важным свойством ми-
елопептидов является способность купировать боль, воздействуя на
процессы передачи сенсорных сигналов в нервной системе. Они ока-
зывают антистрессорное действие, стимулируют В-систему иммуните-
та на уровне вторичного иммунного ответа и действуют на красный
росток кроветворения, что позволяет использовать их при анемиях.
Для клинического применения из этой группы препаратов разрешен
миелопид.
Миелопид — препарат, выделенный из культуры клеток костного
мозга свиньи. Он действует преимущественно на плазматические клет-
ки, стимулируя синтез антител (особенно противовирусных), регули-
рует избыточную активность Т-киллеров, К- и NK-клеток, усиливает
функцию Т-хелперов.
П о к а з а н и я . Как профилактическое средство применяется для пре-
дупреждения развития общих и местных инфекционных осложнений
после хирургических операций, переломов, термических и химических
ожогов и других видов травм. Как лечебное средство используется в
комплексной терапии при хронических неспецифических заболевани-
ях легких, гнойно-септических состояниях и сепсисе, а также при им-
мунодефицитных состояниях, развивающихся после травм, обширных
и тяжелых хирургических операций.
Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по
0,003 г. Назначается по 1—2 ампулы, содержимое которых растворя-
ют в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида так, что получают
325
0,3 или 0,6% раствор. Вводится подкожно, ежедневно или через день,
3—5 инъекций на курс до получения положительной динамики в кли-
нических и иммунологических показателях.
П о б о ч н о е д е й с т в и е . Возможна болезненность и уплотнение тка-
ни в месте введения препарата. У очень ослабленных пациентов в пер-
вые двое суток может повышаться температура тела.
П р о т и в о п о к а з а н и я : беременность с наличием резус-конфликта.
Препараты селезенки. Спленин — безбелковый биологический пре-
парат, выделяемый из селезенки крупного рогатого скота. Первона-
чально применялся для улучшения состояния у неоперабельных онко-
логических больных. Впоследствии было установлено, что он облада-
ет способностью улучшать функцию печени, азотистый обмен, синтез
белка, повышает секрецию желчи. Кроме рассасывающего действия,
стимулирует функцию железистых тканей.
Выявлены иммуномодулирующие свойства спленина. Он способен
нормализовать клеточную систему иммунитета, повышая содержание Т-
лимфоцитов, усиливая их способность к ответу на митогены и гликокор-
тикоиды. Препарат снижает содержание циркулирующих иммунных ком-
плексов, индуцирует продукцию тимического сывороточного фактора.
П о к а з а н и я . Применяется при иммунодефицитных состояниях, в
онкологической практике.
Выпускается в ампулах по 1 мл. Курс лечения: 2 мл препарата внут-
римышечно 1 раз в сутки в течение 20 дней.
Лейкомакс (Novartis) — активное вещество — молграмостим, кото-
рый является рекомбинантным человеческим гранулоцитарно-макро-
фагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). Состоит из
124 аминокислот с молекулярной массой 14477 D. Вырабатывается
штаммом Е. coli, несущей плазмиду с геном ГМ-КСФ.
Препарат усиливает экспрессию HLA II на моноцитах человека и
увеличивает синтез антител. Повышает фагоцитарную активность зре-
лых нейтрофилов. Приводит к значительному увеличению числа ней-
трофильных лейкоцитов в периферической крови. Эффект зависит от
величины дозы. При подкожном введении максимальная концентра-
ция в сыворотке достигалась через 3—4 ч.
Выпускается во флаконах для инъекций, содержащих 150 мкг мол-
грамостима в виде лиофилизированного вещества. Максимальная су-
точная доза — 10 мкг/кг массы тела.
П о к а з а н и я . Применяется при противоопухолевой химиотерапии
для уменьшения тяжести нейтропении, что снижает риск развития ин-
фекции; при миелодиспластических синдромах и апластической ане-
мии для уменьшения риска развития инфекции вследствие нейтропе-
326
нии; при пересадке костного мозга для ускорения восстановления мие-
лопоэза; с той же целью — при лейкопениях инфекционного генеза
(включая ВИЧ-инфекцию); при лечении цитомегаловирусной инфек-
ции ганцикловиром для уменьшения тяжести нейтропении, вызванной
ганцикловиром.
П р и м е н е н и е : на фоне противопухолевой химиотерапии— под-
кожно по 5—10 мкг/кг массы тела в сутки. Лечение начинают через
24 ч после последнего курса химиотерапии и продолжают в течение
7—10 дней.
При миелодиспластических синдромах и апластической анемии
вводят 1 раз в сутки 3 мкг/кг массы тела подкожно. Обычно для появ-
ления первых признаков увеличения числа лейкоцитов в результате
терапии требуется 2—4 дня.
При лейкопении, обусловленной инфекциями (включая ВИЧ), —
по 1—5 мкг/кг, подкожно 1 раз в сутки. После появления первых при-
знаков увеличения числа лейкоцитов суточную дозу корригируют каж-
дые 3—5 дней с целью поддержания числа лейкоцитов на желаемом
уровне (обычно < 10 000 в 1 мм 3 ).
П о б о ч н ы е я в л е н и я : лихорадка, тошнота, одышка,диарея,сыпь,
озноб, рвота, боль в мышцах и костях, головная боль, астения, ано-
рексия, тромбоцитопения, анемия.
П р о т и в о п о к а з а н и я : миелолейкоз, повышенная чувствитель-
ность к молграмостиму.
Первую дозу лейкомакса следует вводить под тщательным меди-
цинским наблюдением.
Граноцит (Rhone-Poulenc Rorer). Активное вещество — леногра-
стим, представляет собой рекомбинантный гликопротеид, соответству-
ющий человеческому гранулоцитарному колониестимулирующему
фактору.
Является цитокином и стимулирует клетки-предшественники лей-
копоэза. Увеличивает количество гранулоцитов в периферической
крови. Стимулирующая доза препарата — в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг
массы тела в сутки.
П о к а з а н и я : нейтропения у больных, развивающаяся под влияни-
ем химиотерапии, а также у реципиентов аллогенного костного моз-
га. Препарат применяют на следующий день после окончания курса
химиотерапии, растворив в воде для инъекций. Курс — до 28 дней.
При трансплантации костного мозга — на следующий день после
пересадки вводят внутривенно, ежедневно; продолжительность инфу-
зии — 30 мин. Курс — до достижения нормального количества грану-
лоцитов в периферической крови.
327
 Побочные явления: лейкоцитоз, тромбоцитопения, болезнен-
ность в мышцах и костях, а также в месте инъекции. Следует помнить,
что лечение граноцитом должно проводиться только в условиях спе-
циализированного стационара.
Противопоказания: повышенная чувствительность к леногра-
стиму, острый и хронический миелолейкоз, одновременное проведе-
ние химиотерапии.
Безопасность у беременных не установлена. Не рекомендуется кор-
мящим матерям. Следует соблюдать осторожность при миелодис-
плазии и при всех предопухолевых состояниях миелоидного крове-
творения.
Из иммунотропных препаратов физиологического (биологическо-
го) происхождения в последнее десятилетие получили распростране-
ние так называемые цитомедины.
Цитомедины — низкомолекулярные пептиды, обладающие функ-
цией тканевоспецифических внутриклеточных и межклеточных мес-
сенджеров. Считают, что они восстанавливают измененные вследствие
заболевания или старения функции тех органов, из которых были по-
лучены.
Наиболее известным из них является простатилен (Россия, Санкт-
Петербург), используемый в урологии (андрологии) при воспалитель-
ных заболеваниях предстательной железы, в том числе осложненных
бесплодием. Кроме органоспецифического, обладает лимфоцитакти-
вирующим действием, вследствие чего у больных наблюдаются поло-
жительные изменения как в клинической картине, так и в показателях
иммунограммы. Способствует повышению количества Т-хелперов,
иммунорегуляторного индекса, количества В-лимфоцитов при исход-
ном их уменьшении, что расценивается как компенсаторный меха-
низм для усиления продукции специфических антибактериальных ан-
тител. Важным свойством препарата является способность существен-
но повышать содержание секреторного IgA в секрете предстательной
железе.
Выпускается во флаконах по 10 мг активного вещества, которое
растворяют в 2 мл 0,5% раствора новокаина. Вводят внутримышечно
с 15—16-го дня общего курса лечения ежедневно в течение 6 дней, а
затем еще 4 инъекции через день.
При нарушении эндокринно-иммунных взаимосвязей хорошо себя
зарекомендовал препарат эпиталамин (Россия, Санкт-Петербург) —
препарат, получаемый из эпиталамуса крупного рогатого скота. Пре-
парат способствует восстановлению регуляторных механизмов, свя-
зывающих эндокринную и иммунную системы.
328
 Препарат является иммуномодулятором, поскольку регулирует син-
тез стероидов, благодаря стимулирующему влиянию на кору надпо-
чечников. Не являясь гормональным препаратом, активирует функ-
циональную активность железистых тканей.
Показания. Применяется при заболеваниях, которые сопровож-
даются эндокринно-иммунными синдромами, в том числе в акушерс-
кой и гинекологической практике. Активизируя надпочечники и яич-
ники, устраняет дисбаланс эстрогены/гестагены, повышает уровень
эндогенных стероидов, в связи с чем нормализует показатели иммуно-
граммы. Эффективен при лечении хронического простатита, дисфунк-
ции яичников, при состояниях, сопровождающихся нарушением ней-
ро-иммуно-эндокринных связей, например, климактерический синд-
ром, вегето-сосудистая дистония и др.
Выпускается во флаконах по 1 мл. Вводят ежедневно внутримы-
шечно в течение 5 дней; через неделю курс повторяют.
При сравнительной оценке эффективности эпиталамина, проста-
тилена и тимогена именно эпиталамин оказался самым активным
иммуномодулятором у больных хроническим простатитом.
В последние годы в клинической практике ряда стран, в том числе
в Украине, активно развивается новое направление, получившее на-
звание — системная энзимотерапия.
Системная энзимотерапия представляет собой современный лечеб-
ный метод, основанный на комплексном действии целенаправленно
составленных смесей гидролитических энзимов природного происхож-
дения. В Украине в настоящее время зарегистрированы следующие
энзимопрепараты:
— вобензим, который включает панкреатин, папаин, бромелаин,
трипсин, химотрипсин, липазу, амилазу и рутин;
— флогензим, включающий бромелаин, трипсин, рутин;
— вобэ-Мугос, который включает химотрипсин, трипсин и папаин.
Системная энзимотерапия хорошо себя зарекомендовала при не-
которых аутоиммунных заболеваниях — ревматоидный артрит, си-
стемная красная волчанка, псориаз, гломерулонефрит, неспецифиче-
ский язвенный колит, болезнь Крона и др. При заболеваниях, сопро-
вождающихся снижением функции иммунитета — синуситы, острые и
хронические заболевания бронхо-легочного тракта, пиелонефрит, ад-
нексит, простатит и др. Показана высокая эффективность системной
энзимотерапии как составной части радикальной и консервативной
терапии в хирургии, травматологии и спортивной медицине. Есть дан-
ные об эффективности системной энзимотерапии в лечении онкопато-
логии.
329
 Механизмы иммунотропного действия системной энзимотерапии
включают:
1) стимуляцию фагоцитоза;
2) усиление цитотоксической активности макрофагов;
3) разрушение циркулирующих иммунных комплексов, а также тех
иммунных комплексов, которые отложились в тканях за счет: а) уси-
ления фагоцитоза; б) повышения способности Fc-рецепторов к меж-
клеточным контактам; в) стимуляции клеток системы мононуклеар-
ных фагоцитов и нейтрофилов;
4) уменьшение повреждений, индуцированных комплементом за
счет снижения активности последнего;
5) нормализацию продукции цитокинов, в частности, цитокинов,
обладающих провоспалительным эффектом;
6) регуляцию экспрессии адгезивных молекул, что отражается в сни-
жении интенсивности воспалительной реакции;
7) снижение уровня белков острой фазы.
Кроме того, в условиях применения системной энзимотерапии:
1) улучшается фибринолиз и рассасывание гематом;
2) улучшается микроциркуляция;
3) улучшается снабжение тканей кислородом и питательными ве-
ществами;
4) ускоряется рассасывание отеков;
5) ускоряется элиминация .токсических продуктов метаболизма;
6) ускоряется заживление послеоперационных ран;
7) ускоряется восстановление двигательной способности;
8) повышается локальная концентрация антибиотиков в тканях.
Назначаются энзимопрепараты в зависимости от патологического
процесса и активности заболевания либо коротким курсом в средних
дозах, либо длительно и в высоких дозах (например, при ревматоид-
ном артрите — по 10 драже 3 раза в день, до 1 года и более).
Противопоказанием являются склонность к кровотечениям, сни-
жение скорости свертывания крови, склонность к диарее.
v Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ).
В последние годы в клинической иммунологии большое распростра-
нение получили препараты иммуноглобулинов для внутривенного вве-
дения, так называемые внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ).
Применение их показано либо в качестве заместительной терапии
при первичных и вторичных иммунодефицитах, либо для иммуномо-
дулирующего лечения при аутоиммунных заболеваниях.
Заместительная терапия. Эффективность заместительной терапии
с помощью ВВИГ установлена при следующих заболеваниях:
1. Врожденной агамма- и гипогаммаглобулинемии;
330
 2. Неклассифицируемом вариабельном иммунодефиците;
3. Тяжелых комбинированных иммунодефицитах;
4. Синдроме Вискота-Олдрича;
5. Вторичной гипогаммаглобулинемии у больных с хроническим
лимфолейкозом и миеломной болезнью, сопровождающейся повтор-
ными инфекциями;
6. Вторичных иммунодефицитах при бактериальных инфекциях,
сопровождающихся сепсисом.
С целью заместительной терапии ВВИГ вводят детям — до Юг
препарата, взрослым — по 20—30 г с интервалом в 3—4 недели.
ВИЧ-инфекция у взрослых, как и другие дефициты Т-клеточного
иммунитета, не являются показанием к заместительной терапии ВВИГ,
однако в литературе имеются многочисленные сведения об эффектив-
ном их применении.
Иммуномодулирующая терапия. Доказана в контролированных
исследованиях эффективность ВВИГ при следующих заболеваниях
(табл. 24).
Таблица 24. Эффективность иммуномодулирующей терапии
по результатам контролированных исследований
Заболевание Дозировка
Аутоиммунная тромбоцитопения 400 мг/кг в день в течение 5 дней подряд
или 1 г/кг за 2 дня
Синдром Кавасаки 2 г/кг однократно
Тяжелая миастения (gravis) 400 мг/кг в день в течение 5 дней подряд

Таблица 25. Эффективность иммуномодулирующей терапии

по данным литературы
Заболевание Дозировка
Синдром Гийена—Барре (острый идио- 400 мг/кг в день в течение 5 дней подряд
патический полиневрит)
Множественный (рассеянный) склероз То же
Мультиочаговая моторная невропатия
Аутоиммунная нейтропения
Гемофилия (аутоантитела к F VIII)
Хроническая воспалительная демиели- 2 г/кг массы тела в день в течение 2 дней,
низирующая полиневропатия затем 500 мг/кг
Кортикостероидзависимая астма 2 г/кг массы тела каждые 4 недели в те-
чение 6 месяцев
Кроме того, имеются данные об эффективности применения ВВИГ
при следующей патологии:
1) системной красной волчанке;
331
 2) ревматоидном артрите;
3) болезни Крона;
4) язвенном колите;
5) аутоиммунном тиреоидите;
6) васкулите;
7) миозите;
8) ювенильном диабете;
9) гемолитически-уремическом синдроме.
Механизм действия ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях окон-
чательно не выяснен. Согласно одной из гипотез, эффективность их
обусловлена подавлением продукции аутоантител по механизмам об-
ратной связи. Согласно другой — антиидиотипические антитела, име-
ющиеся в составе ВВИГ, связываются с антигенраспознающим рецеп-
тором и рецептором к Fc-фрагменту Ig на поверхности В-лимфоци-
тов, приводя к подавлению функции последних.
П р о т и в о п о к а з а н и е м для назначения ВВИГ является наличие по-
вышенной чувствительности к гомологичным Ig, особенно у сенсиби-
лизированных пациентов с избирательным дефицитом IgA и антите-
лами к IgA.
Тяжелые анафилактические реакции на ВВИГ наблюдались при
врожденном селективном дефиците IgA в случае сенсибилизации к это-
му иммуноглобулину и были обусловлены синтезом антител против
IgA, содержащихся в препаратах в следовых количествах. В связи с
этим в современных препаратах ВВИГ уровень IgA и IgM должен со-
ставлять менее 100 мг/мл. В ВВИГ предыдущих поколений их уровень
был высоким.
К наиболее частым осложнениям при применении ВВИГ относятся:
1) боль в мышцах;
2) повышение температуры тела и/или озноб;
3) слабость, кожные реакции;
4) тошнота/головокружение или рвота.
Доказано, что частота осложнений может быть минимальной при
соблюдении рекомендованной скорости введения и температуры ра-
створа: 2,5—3 мл/мин при температуре тела.
Описан феномен индивидуальной непереносимости препарата. В
этом случае следует применять другие ВВИГ, пока не будет найден
максимально переносимый. Особенно актуально это для больных с
первичным иммунодефицитом гуморального звена иммунитета, для
которых заместительная терапия ВВИГ становится пожизненной.
Сейчас ВВИГ потребляются в больших количествах. Например в
Германии в течение года вводится внутривенно более 3000 кг Ig.
Производство ВВИГ пока не стандартизовано. Однако существу-
332
ют критерии качества производства, цель которых — обеспечить пе-
реносимость, безопасность и эффективность препаратов.
Важное значение для эффективности ВВИГ имеет сохранение Fc-
функции молекулы Ig.
Кроме того, весьма актуальными являются также вопросы, связан-
ные с очисткой ВВИГ и их безопасностью в плане возможного пере-
носа вирусов.
В настоящее время для этой цели применяется сольвентно-детер-
гентный метод очистки, который гарантирует безопасность ВВИГ в
отношении вирусов гепатита В, С и ВИЧ.
Препараты, относящиеся к так называемым "гипериммуноглобули-
нам", могут быть получены против вируса цитомегалии, гепатита В,
Varicella Zoster, Pseudomonas aeruginosa и др. путем отбора доноров с
особенно высокими титрами антител против этих антигенов, а не за счет
искусственного обогащения препаратов соответствующими антителами.
Общим условием для ВВИГ, обеспечивающим содержание высо-
ких титров антител к указанным возбудителям, является пулирование
плазмы от многих доноров, как минимум — 1000 человек.
В настоящее время существует несколько препаратов ВВИГ исполь-
зуемых в Европе и Америке.
Сандоглобулин (Sandoglobulin, Novartis, Швейцария). Содержит IgG
(до 95%). Широко используется в комплексе с антибиотиками в клини-
ках неонаталогии Западной Европы и Америки. Получен из пула плаз-
мы 16 000 доноров, содержит антитела к цитомегаловирусу в титре 1:2560.
Показания. При тяжелых инфекциях, сепсисе новорожденных, до-
стоверно (в 3 раза) снижалась смертность при внутривенном введении
1 г препарата. В группе недоношенных детей смертность снижалась в
4—5 раз. Отклонений в развитии детей, получавших сандоглобулин,
не обнаружено.
Эффективен также при септическом шоке у взрослых и при хрони-
ческих инфекциях.
Так, на 30% повышалась выживаемость взрослых больных с септи-
ческими состояниями, наблюдался широкий спектр активности про-
тив грам- и грам+ патогенов.
При лечении аутоиммунных заболеваний сандоглобулин оказался
наиболее эффективным у больных с идиопатической тромбоцитной
пурпурой. Наиболее выраженное увеличение количества тромбоцитов
отмечено при введении препарата в дозе 400 мг/кг массы тела в тече-
ние 5 дней подряд.
При других аутоиммунных заболеваниях схема применения сандо-
глобулина следующая: 1 г/кг 3 дня подряд с последующим введением
500 мг/кг 1 раз в 3—4 недели постоянно.
333
 Высокая эффективность сандоглобулина обусловлена тем, что пре-
парат содержит интактную молекулу иммуноглобулина, не активиру-
ющую систему комплемента и прекалликреина.
В последние годы получены данные об эффективности применения
сандоглобулина в комплексном лечении женщин с высоким риском
развития спонтанных абортов.
Выпускается в ампулах по 10 и 20 мл, а также з о флаконах по 50 и
100 мл. Из числа других эффективных препаратов ВВИГ можно на-
звать цитотек, интраглобин F, октагам, пентаглобин N.
Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введе-
ния (Россия). Очищен и концентрирован методом фракционирования
этиловым спиртом. Активным компонентом являются Ig с активно-
стью антител разной специфичности. Неспецифическая активность пре-
парата проявляется в повышении резистентности организма.
П о к а з а н и я : тяжелые бактериальные и вирусные инфекции, после-
операционные осложнения, сопровождающиеся септицемией. Выпуска-
ется во флаконах по 10, 25 и 50 мл. Для детей разовая доза 3—4 мл/кг
массы тела (в целом не более 25 мл) в течение 3—5 суток. Разводят
изотоническим раствором натрия хлорида либо 5% раствором глюко-
зы из расчета 1:4. Скорость введения — 8—10 капель/мин.
Для взрослых разовая доза 25—50 мл, вводится без дополнитель-
ного разведения внутривенно со скоростью 30—40 капель/мин, не бо-
лее. Курс — 3—10 трансфузий, через 1—3 суток. Применяют только в
условиях стационара. Перед введением следует выдержать при 20 °С
не менее, чем 2 ч.
П о б о ч н о е д е й с т в и е . У отдельных лиц могут наблюдаться ал-
лергические реакции различного типа, в исключительных случаях —
анафилактический шок.
П р о т и в о п о к а з а н и я : аллергические реакции на препараты кро-
ви (в случае тяжелого сепсиса единственным противопоказанием яв-
ляется анафилактический шок на препараты крови).
Данных об использовании препарата для лечения аутоиммунных
заболеваний нет.
С целью пассивной специфической иммунотерапии традиционно
используется специфический иммуноглобулин или его фракция — гам-
ма-глобулин для внутримышечного введения: антистафилококковый,
антистрептококковый, антидифтерийный, против Pseudomonas aeru-
ginosa.
Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий содержит анти-
токсические Ig в концентрации не менее 20 МЕ/мл, что в 3—10 раз
превышает их содержание в сыворотке крови в норме.
334
 П о к а з а н и я : гнойно-септические процессы, заболевания опорно-
двигательного аппарата (остомиелит) и других органов и систем.
Выпускается в ампулах по 5 мл. Вводится внутримышечно детям
до 1 г по 3—5 мл ежедневно или через день (всего 7—10 инъекций).
При необходимости курс следует повторить, но не ранее, чем через 2
месяца. По рекомендации ВОЗ, минимальная эффективная доза имму-
ноглобулина — 25 мг/кг массы 1 раз в неделю. Однако при стойких
симптомах необходимо увеличить дозу, чтобы превысить нормальный
уровень IgG в сыворотке крови, который в среднем составляет 10 г/л.
Нормальный гамма-глобулин используется для предупреждения у
детей рецидивирующих респираторных вирусных инфекций, гепатита
А, эпидемического паротита, краснухи, кори, ветряной оспы.
Комплексный иммуноглобулиповый препарат {КИП) для перораль-
ного введения (Россия). Препарат содержит иммунолотически актив-
ные фракции белков сыворотки крови человека (IgG, M, А) с повы-
шенной концентрацией антител к энтеробактериям (шигеллам, саль-
монеллам, эшерихиям и др.); 1 доза КИП — 300 мг белка.
П о к а з а н и я . Лечение острых кишечных инфекций, дисбактериозов
после приема антибиотиков, химиотерапии, лучевой терапии и т. д.;
профилактика инфекционных процессов у лиц с вторичным иммуноде-
фицитом, иммунокоррекция в неонаталогии и геронтологии/педиатрии.
Выпускается во флаконах, содержащих 1 дозу. Принимается per os
после разведения кипяченой водой комнатной температуры (полфла-
кона воды), выпивают за 30 мин до еды.
П р о т и в о п о к а з а н и я : наличие в анамнезе аллергических реакций
на препараты иммуноглобулинов.

25.2. ПРОДУКТЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Большую группу иммунотропных препаратов составляют препа-

раты микробного происхождения. При различной технологии изго-
товления общим для них является эффект стимуляции различных не-
специфических защитных факторов. Чрезвычайно важно, что актива-
ция макрофагов приводит в свою очередь к стимуляции Т-клеточного,
а затем и В-клеточного звена иммунитета в связи с индукцией синтеза
ИЛ-1 и последующего запуска интерлейкинового каскада.
Широкое распространение в клинической практике получили ли-
заты бактерий.
Бронхомунал ("Lek", Словения) — лиофилизированный лизат бак-
терий, чаще всего вызывающих воспаление дыхательных путей (всего
8 возбудителей). Препарат повышает природные защитные силы орга-
335
низма и тем самым стимулирует специфический антимикробный им-
мунитет, уменьшая частоту инфицирования и, вместе с тем, необходи-
мость приема антибиотиков.
Показания. Применяется как активный способ борьбы с инфек-
циями, вызывающими воспалительные процессы в носоглотке, брон-
хах и легких. Рекомендуется при любых инфекциях дыхательных пу-
тей, как средство профилактики или дополнительной терапии.
Иммуностимулирующий эффект бронхомунала обусловлен его вли-
янием на макрофаги, (CD4+) Т-лимфоциты, естественные киллеры, в
связи с чем повышается синтез цитокинов (ИЛ-2, гамма-интерферон,
альфа-TNF).
Особенностью препарата, обусловливающей активацию местных
иммунных реакций, является его способность существенно повышать
на слизистой оболочке верхних отделов дыхательных путей, бронхов
и легких концентрацию секреторного IgA. Это приводит к уменьшению
частоты рецидивов инфекций верхних дыхательных путей и позволя-
ет сократить применение антибиотиков и остальных лекарственных
средств. При лечении хронического бронхита бронхомунал сокраща-
ет длительность его течения в целом и продолжительность каждого
эпизода обострения.
Выпускается в капсулах по 3,5 мг и 7 мг.
Принимается натощак утром в острой фазе по 1 капсуле в течение
10—30 дней, а с целью профилактики — по 10 дней в месяц в той же
дозе.
Побочное действие препарата наблюдается очень редко и в виде
расстройства пищеварения.
IRS-J9 (Solvay Pharma) — гидролизат патогенных микроорганиз-
мов (всего 8 возбудителей) с сохранением антигенных детерминант,
которые в процессе лизиса бактерий утрачивают свою патогенность.
Вместе с тем эти антигенные структуры инициируют на слизистой обо-
лочке защитные иммунные реакции.
Показания. Применяется для профилактики лечения как острых,
так и хронических бактериальных инфекций верхних дыхательных
путей, ринита, синусита, отита, ларингита, трахеита, фарингита, ан-
гины, тонзиллита, отита, бронхита, бронхиальной астмы и вазомо-
торного ринита.
Применяется в виде интраназального аэрозоля, что способствует
равномерному распределению на слизистых оболочках и обеспечива-
ет оптимальные условия для всасывания.
Повышает естественную резистентность путем увеличения содер-
жания лизоцима, стимулирует фагоцитоз. Специфическое профи-
336
лактическое действие препарата объясняется увеличением секретор-
ного IgA.
Выпускается во флаконах, содержащих 20 мл (60 доз) аэрозоля.
Д о з и р о в к а . С целью профилактики показано 2 впрыскивания в
день в каждый носовой ход до исчезновения симптомов инфекции.
П р о т и в о п о к а з а н и й нет. В начале лечения возможны риноррея
и чихание.
Имудон (Solvay Pharma) — смесь лизатов 14 микроорганизмов, в
том числе молочнокислых бактерий. Применяется с целью иммуноте-
рапии в стоматологии.
Механизм действия обусловлен стимуляцией защитных реакций
слизистой оболочки ротовой полости и включает: 1) усиление фаго-
цитарной активности макрофагов; 2) увеличение содержания в слюне
лизоцима; 3) стимуляцию и увеличение количества антителосинтези-
рующих лимфоцитов; 4) повышение концентрации на слизистой обо-
лочке секреторного IgA; 5) замедление окислительного метаболизма
полиморфноядерных лейкоцитов.
П о к а з а н и я : 1) воспалительные и инфекционные процессы в ро-
товой полости, в том числе эритематозный и язвенный гингивит, по-
верхностный и глубокий парадонтит, стоматит, глоссит; 2) изъязвле-
ния, вызванные зубными протезами.
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Применяется перорально с условием, что таблетки должны быть
растворены в ротовой полости. Промывание ротовой полости следу-
ет производить не ранее 1 ч после приема препарата.
При острых процессах назначают 8 таблеток в день в течение 10
дней, при хронических — 6 таблеток в день в течение 20 дней и более.
Лечение рекомендуется проводить 2—3 раза в год.
П р о т и в о п о к а з а н и й не установлено.
Инфлувак (Solvay Pharma) — противогриппозная субъединичная
вакцина. Ежегодно гриппом болеют миллионы человек, что выливается
в огромные суммы экономических затрат. Кроме того, эпидемии гриппа
сопровождаются повышением общей смертности вследствие поражения
людей пожилого возраста, а также детей и лиц с различными хрони-
ческими заболеваниями, т. е., как правило, среди тех контингентов, у
которых есть нарушения в системе иммунитета. Поэтому с целью про-
филактики гриппа используется вакцинные препараты. Инфлувак —
инактивированная субъединичная противогриппозная вакцина, изго-
товленная из эпидемически актуальных штаммов вируса гриппа, кото-
рые рекомендуются ВОЗ для каждого сезонного подъема заболеваемо-
сти гриппом; имеет незначительную реактогенность и выраженную

337
иммуногенную активность. Продукция антител наблюдается у 95—98%
привитых и сохраняется в защитных титрах на протяжении года.
Состав: очищенные, растворенные, поверхностные антигены
штаммов вируса гриппа (два — типа А и один — типа В).
Показания. Рекомендуется детям и взрослым, у которых повы-
шен риск заболеваемости гриппом:
1. Страдающим хроническим бронхитом, эмфиземой, астмой, брон-
хоэктатической болезнью, муковисцидозом, туберкулезом легких, хро-
нической недостаточностью сердца, пороком клапанов сердца, гипер-
тонической болезнью, хроническими заболеваниями почек, нефритом,
нарушениями обмена веществ, сахарным диабетом;
2. Людям, находящимся в учреждениях, где наблюдается быстрое
распространение инфекции (детские сады, школы, дома престарелых
и т. д.);
3. Больным с иммунодефицитом, включая ВИЧ-инфицированных
или принимающих иммуносупрессоры. У этой группы больных грипп
может давать серьезные осложнения, поэтому вакцинация является
благоразумной мерой предосторожности. После вакцинации появля-
ются защитные титры антител у многих больных.
Дозировка. Взрослым и детям старше 3 лет— 1 доза (0,5 мл), де-
тям от 6 месяцев до 3 лет — половина дозы (0,25 мл). Дети, которые ни-
когда не были привиты, должны получить вторую дозу в том же объе-
ме через 4—6 недель. Вакцина вводится внутримышечно или глубоко
подкожно. Перед введением ее необходимо нагреть до комнатной тем-
пературы и встряхнуть (это уменьшает количество побочных реакций).
Предупреждение. Вакцина может содержать в себе минимальное
количество гентамицина, поэтому нужно использовать с осторож-
ностью у пациентов с повышенной чувствительностью к этому анти-
биотику.
Побочные реакции: возможны местные побочные реакции —
временное покраснение, отечность или болезненность в месте инъекции.
Редко наблюдаются системные реакции: а) гипертермия, слабость,
головная боль, которые начинаются через 6—12 ч после вакцинации и
длятся от 1 до 2 дней; б) ранние аллергические реакции, возникающие
редко после введения и, вероятно, являющиеся результатом повышен-
ной чувствительности к некоторым компонентам вакцины.
Противопоказания: инфлувак противопоказан лицам с аллер-
гией к яйцам. Вакцинацию следует отложить у лихорадящих больных
до нормализации температуры.
Ликопид (Россия) — высокоэффективный природный иммуномоду-
лятор нового поколения.
338
 Является синтетическим препаратом; действующее начало — ле-
карственная форма гликозаминилмурамилдипептида (ГМДП), основ-
ного повторяющегося фрагмента клеточной стенки практически всех
известных бактерий.
Ликопид обладает иммунокорригирующим, противоинфекцион-
ным и противовоспалительным действием.
Главное фармакологическое свойство — стимуляция естественной
резистентное™ посредством активации макрофагов. В результате сти-
мулируется синтез цитокинов, антител, повышается цитотоксическая
активность макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естествен-
ных киллеров.
Применяется для комплексного лечения гнойно-воспалительных и
хронических рецидивирующих процессов, сопровождающихся имму-
нодефицитными состояниями. Назначается в комплексе с антибиоти-
ками. Выпускается в виде таблеток по 1 мг и 10 мг.
П о к а з а н и я и д о з и р о в к а . 1. Заболевания органов дыхания и
верхних дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония и др). При
обострении — 2 таблетки по 1 мг под язык 1 раз в день, курс 10 дней;
при хронических процессах— 1 таблетка по 10 мг в день, курс 10 дней.
2. Гнойно-воспалительные процессы. В острой фазе — 1 таблетка
по 10 мг в день, курс 10 дней; при процессах средней тяжести — 2 таб-
летки по 1 мг 2—3 раза в день, курс 10 дней. С целью профилактики —
1 таблетка по 1 мг под язык в день, курс 10 дней.
3. Папиллома шейки матки. Без хирургического лечения — 1 таб-
летка по 10 мг утром натощак 7 дней, 3 курса с перерывом между ними
по 2 недели; в случае хирургического лечения — начиная с 8-го дня
после операции по 1 таблетке (10 мг) утром натощак, курс 10 дней.
4. Туберкулез легких. Утром натощак 1 таблетка по 10 мг в течение
6—7 дней, 3 курса с перерывом между ними по 7 дней.
5. Вагиноз. Одна — две таблетки по 10 мг 1 раз в день в течение
10—20 дней.
6. Острые и хронические вирусные инфекции: офтальмогерпес, гер-
петические инфекции, опоясывающий лишай и др. Две таблетки по
1 мг 3 раза в день либо 1 таблетка по 10 мг 2 раза в день в течение
3-х дней, 2 курса с перерывом между ними по 3 дня.
7. Псориаз. Одна таблетка по 10 мг 2 раза в день, 10 дней ежеднев-
но, затем еще 10 дней через день по 1 таблетке 2 раза в день. В тяжелых
и запущенных случаях — по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день 20 дней.
8. Трофические язвы. Две таблетки (1 мг) под язык 3 раза в день 10
дней либо 1 таблетка по 10 мг 2 раза в день 10 дней.
Ликопид значительно повышает эффективность любого противо-
339
инфекционного лечения — антибактериального, противовирусного и
противогрибкового; кроме того, позволяет снизить дозу антибиоти-
ков и противовирусных препаратов.
П р о т и в о п о к а з а н и я и п о б о ч н о е д е й с т в и е не выявлены.
Кроме препаратов, технология которых основана на лизисе бакте-
рий, имеется целый ряд других иммунокорректоров микробного про-
исхождения.
Респивакс (Болгария) — препарат, состоящий из лиофилизата и уби-
тых микробных тел 6 возбудителей, наиболее часто вызывающих во-
спалительные заболевания дыхательных путей.
Механизм действия препарата заключается в стимуляции естествен-
ной резистентности и специфического противомикробного иммуни-
тета посредством влияния на гуморальные и клеточные иммунные ре-
акции.
Активирует местные факторы защиты слизистых оболочек.
П о к а з а н и я : 1) острый бронхит и трахеобронхит; 2) хронический
бронхит и трахеобронхит; 3) острый и хронический тонзилит, фарин-
гит и ларингит; 4) острый и хронический синусит и отит; 5) часто по-
вторяющиеся бронхопневмонии.
Препарат особенно показан больным с инфекциями дыхательных
путей, резистентным к антибиотикам либо в случае сверхчувствитель-
ности к ним (аллергия) и к иной химиотерапии.
Респивакс эффективен при инфекциях, сопровождающихся имму-
нодефицитными состояниями, злокачественных заболеваниях различ-
ной локализации и стадии развития, а также при сифилисе.
Применяется в комплексе с антибиотиками и другими средствами.
П р о т и в о п о к а з а н и я и п о б о ч н о е д е й с т в и е не выявлены.
Выпускается в виде таблеток по 25 мг и 50 мг.
С лечебной целью (иммунотерапия) респивакс применяется 30 дней
по 1 таблетке (25 мг — детям, 50 мг — взрослым) утром натощак, ра-
створить таблетку можно в воде, молоке либо другой жидкости. Для
закрепления эффекта продолжить прием препарата по 1 таблетке в
день в течение 20 дней каждого из последующих 3 месяцев. Курс лече-
ния можно повторить через 6 месяцев.
Профилактический курс (иммунопрофилактика): 1 таблетка респи-
вакса утром натощак ежедневно в течение 20 дней каждого из после-
дующих 3 месяцев.
При значительных иммунодефицитах, в том числе сопровождаю-
щих злокачественные новообразования, респивакс можно принимать
по 1 таблетке ежедневно утром натощак в течение 3—6 месяцев.
Уроваксом (Швейцария). Представляет собой экстракт из Escheri-
340
chia coli. Обладает иммуностимулирующими свойствами: у животных
активирует В-лимфоциты, ЕК-клетки, макрофаги; способствует сек-
реции иммуноглобулинов, особенно slgA; у людей — стимулирует Т-
лимфоциты и способствует индукции эндогенного интерферона.
П о к а з а н и я . Применяется для лечения воспалительных процессов
мочевых путей, цистита, пиелонефрита, уретрита, асимптоматической
бактериурии, наряду с антибиотиками, усиливая действие последних.
Выпускается в капсулах по 30 и 90 штук в упаковке.
В активной фазе воспалительного процесса применяется по 1 кап-
суле ежедневно до исчезновения симптомов, но не менее 10 дней. При
устойчивых процессах лечение может быть продолжено до 3 месяцев.
П р о т и в о п о к а з а н и я не выявлены.
Биостим — гликопротеин, экстракт из Klebsiella pneumoniae.
П о к а з а н и я . Применяется при осложненных (суперинфекцией)
хронических бронхитах; в детской практике для профилактики хро-
нических рецидивирующих респираторных вирусных инфекций (2 или
более эпизодов в год либо после тонзиллэктомии).
Основным в механизме действия является стимуляция неспецифи-
ческих факторов резистентности.
Выпускается в таблетках, содержащих по 1 мг активного вещества
(по 8 таблеток в упаковке).
Схема лечения рассчитана на 3 курса:
1-й курс — 8 дней по 2 таблетке в день, перерыв 3 недели;
2-й курс — 8 дней по 1 таблетке в день, перерыв 3 недели;
3-й курс — 8 дней по 1 таблетке в день.
Таблетку следует проглатывать не разжевывая, предпочтительно
утром на пустой желудок.
П р о т и в о п о к а з а н и я . Препарат противопоказан детям до 1 года и,
согласно наблюдениям, пациентам с аутоиммунными заболеваниями.
Пирогенал — препарат, полученный из культуры Pseudomonas aeru-
ginosa. В его состав входит липополисахарид данной культуры микро-
организмов.
П о к а з а н и я . Широко используется в урологической практике, а
также при лечении воспалительных процессов органов репродукции
как в гинекологии, так и в андрологии.
Выпускается в ампулах с содержанием в 1 мл раствора натрия хло-
рида 100, 200, 500 и 1000 МПД (минимальных пирогеналовых доз).
Лечение начинают с внутримышечных инъекций 25—50 МПД.
В связи с большим количеством осложнений пирогенал теперь ис-
пользуется все реже.
Продигиозан — препарат бактериального происхождения, активной
341
субстанцией которого является липополисахарид из В. prodigiosum.
Назначается для усиления синтеза антител, фагоцитарной активности.
Выпускается в ампулах. На курс лечения рекомендуется 3—4 внут-
римышечные инъекции по 50—100 мкг, а также интраназально по
0,5 мл в обе ноздри 3 раза с интервалом 4—6 суток; в виде аэрозолей
препарат назначают по 2—5 мл 2 раза в неделю.
Иммуноферон (Испания) — полисахаридно-протеиновый комплекс,
в который входит полисахарид глюкоман, полученный из стенки Can-
dida utilis, и резервный протеин, выделенный из непроросших спелых
семян Ricinus communis. В состав препарата входит также фосфат и
сульфат кальция.
Выпускается в виде капсул. Назначается по 2 капсулы 3 раза в день
в течение 2—3 недель.
В настоящее время активно применяются дрожжевые полисаха-
риды. Большой опыт накоплен при использовании следующих из них.
Натрия нуклеинат — продукт гидролиза дрожжей. Является сти-
мулятором лейкопоэза и антиинфекционной резистентности организма
за счет стимуляции энергетического обмена в клетках макрофагаль-
ной системы. Он служит хемоаттракантом для лейкоцитов и лимфо-
цитов, усиливая их миграцию с одновременным повышением содер-
жания АТФ, АДФ, АМФ и МАО. Действие на Т- и В-лимфоциты опос-
редовано через активацию макрофагов и выражается в повышении
титра антител, улучшении кооперации клеток в иммунном ответе.
Показания: хронический паротит, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки, осложнения бронхиальной астмы, хрони-
ческий вирусный гепатит.
Препарат предохраняет от иммунодепрессивного действия анти-
биотиков, которые назначаются при воспалительных процессах.
Важной особенностью натрия нуклеината является его свойство
повышать уровень эндогенного интерферона в связи с содержанием
обрывков плазмид дрожжевых клеток.
Выпускается в виде порошка. Внутрь назначается по 0,1—0,25—
0,5 г 3—4 раза в день 10—20 дней. Для внутримышечного или под-
кожноко введения доза составляет 5—10 мл 2% или 5% раствора.
Может использоваться для иммунореабилитации у пациентов, по-
лучающих иммуносупрессивные препараты.
П р о т и в о п о к а з а н и я : гемобластоз, нарушения проводимости
миокарда.
Побочное действие: брадикардия, одышка, аллергическая ре-
акция, психогенная депрессия.
Зимозан — биополимер оболочки дрожжевых клеток Saccharomyces
342
cerevisii, в основном состоящих из липополисахаридов. Биологическая
активность препарата обусловлена гликанами.
Механизм действия зимозана связан с активацией фагоцитирую-
щих и антигенпредставляющих клеток. В реакциях комплементзави-
симого цитолиза усиливает цитотоксическую активность Т-лимфоци-
тов. Активирует систему комплемента, повышает синтез иммуногло-
булинов, оказывает радиопротективное воздействие.
П о к а з а н и я . Применяется при тяжелых злокачественных процес-
сах с распадом опухолевой ткани в связи с антитоксическим эффектом
(способствует выведению продуктов распада опухолей).
Выпускается в ампулах по 1 и 2 мл в виде суспензии в изотониче-
ском растворе натрия хлорида.
В педиатрической практике применяется 0,1% водный раствор в
дозе от 0,5 до 2,0 мл для внутримышечных инъекций, 1 раз через 2—4
дня; курс 5—10 инъекций. Для взрослых разовая доза составляет 2 мл,
курсовая — 15—25 мл с интервалом между инъекциями — 2—4 дня.
Бестатин — препарат бактериального происхождения, изготовлен-
ный из фильтрата культуры Streptomyces olivoreticuli.
Механизм действия связан с повышением фагоцитарной активно-
сти гранулоцитов, естественных киллеров, усилением синтеза антител.
Отмечено также увеличение числа Т-клеток. Хорошо зарекомендовал
себя при лечении рака желудка и молочной железы: на фоне длитель-
ного приема бестатина наблюдалась регрессия метастазов.
Иммуностимулирующий эффект оказывает в дозе 30—100 мг/10 кг
массы тела в сутки; курс лечения — до 30 дней.
Характерно, что доза свыше 200 мг/10 кг массы тела приводила к
снижению показателей Т-системы иммунитета.
Рибомунил (Франция) — препарат микробного происхождения но-
вого поколения, отлично зарекомендовавший себя во многих странах
как у взрослых, так и у детей.
Рибомунил был одним из первых препаратов, открывших эру вак-
цинных препаратов с иммуностимулирующим эффектом. Особенно-
сти препарата, делающие его уникальным, состоят в следующем.
1. В его состав входят рибосомы четырех штаммов микробов, наи-
более часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Klebciella
pneumonia, Streptococcus Pneumonia, Streptococcus Pyogenes, Haemo-
philus influence). Рибосомы, сохраняя антигенную специфичность ука-
занных возбудителей, дают меньше побочных эффектов при их введе-
нии в организм, по сравнению с лизатами или экстрактами бактерий.
2. В состав рибомунила входит протеогликан, выделенный из кле-
точной мембраны Klebciella pneumonia. Роль этого компонента рибо-
343
мунила весьма важна и сводится к стимуляции иммунитета благодаря
активации макрофагов и синтезу ИЛ-1, ИЛ-6, интерферонов с после-
дующей стимуляцией Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров. Ак-
тивированная таким образом система иммунитета более эффективно
отвечает на присутствующие в рибомуниле рибосомы, синтезируя спе-
цифические антитела. Одной из важнейших особенностей действия
рибомунила является его способность достоверно увеличивать кон-
центрацию специфического секреторного IgA (рис. 23).

200

150

100

50

0
а б
Рис. 23. Влияние рибомунила на уровень секреторного IgA в бронхиальном
секрете: а — до и после лечения рибомунилом; б — до и после лечения плацебо
(по данным Института иммунологии, Россия).
Рибомунил способствует формированию стойкого иммунитета к
инфекционным агентам и обеспечивает длительную ремиссию в слу-
чаях хронического бронхита, ринита, ангины, отита. Клинический эф-
фект преперата заключается в улучшении клинической картины ос-
новного заболевания, уменьшению числа и длительности обострений
хронического процесса, в снижении потребности в антибактериаль-
ной терапии, ослаблении клинических проявлений сопутствующей
хронической инфекции. Препарат хорошо сочетается с приемом анти-
биотиков. Рекомендуется принимать препарат не только с лечебной,
но и с профилактической целью.
Выпускается в таблетках. Назначается по 3 таблетки натощак в
первые 4 дня в течение 3 недель 1-го месяца лечения, а затем в первые
4 дня каждого из последующих 5 месяцев.
В 1997—98 гг. на кафедре клинической иммунологии и аллерголо-
гии Национального медицинского университета апробирован препа-
рат властен — новое средство из мембран Lactobacilus delbrukii, кото-
рое успешно применяется как для стимуляции естественной резистент-
ности, так и для активации Т- и В-систем иммунитета при острых и
хронических воспалительных процессах. Доказано, что механизм дей-
344
ствия бластена обусловлен повышением активности Т-системы имму-
нитета и фагоцитоза путем усиления синтеза ИЛ-1.
Препарат содействует быстрому выздоровлению, уменьшая про-
должительность заболевания, способствует стойкой иммунореабили-
тации больного. Хорошие результаты наблюдались при лечении ост-
рых и хронических воспалительных процессов бронхов и легких.
Примечательно, что бластен усиливал эффект антибиотикотерапии
и способствовал сокращению курса антибактериального лечения у
больных хроническим обструктивным бронхитом.
Назначается подкожно по 2 мг с интервалом в 5 дней, курс —
3 инъекции.
Последнее десятилетие стало свидетелем массового явления дисбак-
териоза у взрослых и детей, способствующего формированию вторич-
ного иммунодефицита и усложняющем иммунокоррекцию. В этой свя-
зи следует отметить ряд препаратов, восстанавливающих спектр нор-
мальной кишечной микрофлоры, относящихсяя к так называемым
"пробиотикам".
Из отечественных пробиотиков широко известен биоспорин, про-
явивший эффективность при лечении как острого, так и хроническо-
го дисбактериоза. Представляет собой сухой препарат живых микро-
организмов.
Является антагонистом патогенных и условно патогенных микро-
организмов и не влияет на нормальную микрофлору кишок. Содер-
жащиеся в препарате бактерии синтезируют комплекс ферментов, сти-
мулирующих и регулирующих пищеварение.
П о к а з а н и я : острые кишечные инфекции и дисбактериоз.
Выпускается в ампулах (10 штук в упаковке). Одна доза сухого ве-
щества для приготовления перорального раствора содержит 1—10 • 109
живых микробных тел, из них В. subtilis — 1—8 • 109 и В. licheniform —
0,1—2-109.
Содержимое ампулы растворить в кипяченой охлажденной воде и
выпить. При острых кишечных инфекциях применять по 1 дозе (1 ам-
пула) 2 раза в сутки в течение 3—7 дней. В период реконвалесценции —
по 1 дозе 2 раза в сутки до 2 недель.
При дисбактериозе различной этиологии назначают по 2 дозы
2 раза в сутки 10—14 дней.
П р о т и в о п о к а з а н и я и п о б о ч н о е д е й с т в и е не установлены.
Линекс — один из наиболее известных и хорошо зарекомендовав-
ших себя импортных пробиотиков. Одна капсула линекса содержит
7
как минимум 1,2 • 10 живых молочнокислых лиофилизированных бак-
терий: Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Streptococcus
345
faecium, которые обладают устойчивостью к антибиотикам групп пе-
нициллина, линкомицина, аминогликозидов, тетрациклина, а также к
сульфаниламидным препаратам.
Механизм действия. Установлено, что линекс нормализует, со-
храняет и поддерживает физиологическое равновесие кишечной флоры.
Показания: дисбактериоз, возникающий во время лечения анти-
биотиками и химиотерапевтическими средствами; можно применять
у детей и взрослых.
Противопоказания неизвестны.
Дуфалак (Solvay Pharma). В последнее время в Украине зарегистри-
рован препарат "Дуфалак", представляющий собой дисахарид лакту-
лозу, получаемую из молочнокислых продуктов. Лактулоза не рас-
щепляется в желудке и тонкой Кишке вследствие отсутствия соответ-
ствующих ферментов и в неизмененном виде попадает в толстый
кишечник. Там под действием кишечной микрофлоры лактулоза рас-
падается на низкомолекулярные органические кислоты (молочная,
уксусная), вследствие чего повышается кислотность в просвете тол-
стой кишки, что стимулирует рост кисломолочной микрофлоры (Би-
фидо-фактор) и угнетает рост протеолитической микрофлоры, много-
численных условно патогенных бактерий, дрожжей. Это приводит к
нормализации деятельности кишечника.
Снижение рН также стимулирует перистальтику толстой кишки и
нормализует консистенцию каловых масс. Вторично происходят ос-
мотические изменения, вследствие которых каловые массы задержи-
вают воду, увеличивается их объем, и процесс дефекации облегчается.
Дуфалак, благодаря повышению кислотности в просвете толстой
кишки, подавляет рост и размножение сальмонелл (снижение рН ниже
6,0 является абсолютно неблагоприятным для их развития). Интен-
сивно размножающаяся кисломолочная микрофлора конкурирует с
сальмонеллами за питательные вещества и также создает неблагопри-
ятные условия для обитания сальмонелл.
Показания: дисбактериозы, хронический запор, хронические ге-
патиты, циррозы, печеночная недостаточность, печеночная энцефало-
патия, хронический сальмонеллез и носительство, профилактика рака
толстой кишки, профилактика образования холестериновых желчных
камней, снижение уровня холестерина, лечение эндотоксемии, лече-
ние кожных заболевании (псориаз, аллергические дерматиты), почеч-
ная недостаточность.
Противопоказания: галактоземия.
Побочные эффекты: возможный метеоризм в первые сутки приема.
Дозировка и способ употребления: 1. При хроническом за-
346
поре: взрослым и детям старше 12 лет — 15—30 мл; детям от 1 до
6 лет — 15 мл; грудным детям — максимально 5 мл в день. Дозы под-
бираются индивидуально до достижения эффекта. Препарат прини-
мается утром во время завтрака. Средний курс лечения 2 недели;
2. При дисбактериозе: 5—10 мл в день в течение 1—2 месяцев;
3. При хронических гепатитах: по 20 мл 3 раза в день за 30 мин до
приема пищи (первый прием — утром натощак) первые 5 дней с даль-
нейшим переходом на индивидуально подобранную дозу препарата.
Индивидуальный подбор дозы осуществляется так, чтобы достичь
двухразовой дефекации в день. Средний курс лечения — 2 недели;
4. При циррозе: по 30 мл 4 раза в день на протяжении недели с
последующим переходом на индивидуально подобранную дозу. Сред-
няя длительность лечения — 24 дня;
5. Для профилактики хронических заболевании печени в период
ремиссии: рекомендуется прием дуфалака на протяжении 2 недель в
месяц в дозе от 15 мл 2 раза в день до 20 мл 3 раза в день в зависимости
от индивидуальной чувствительности к препарату. Частота дефека-
ции не должна быть больше, чем 2 раза в сутки.

25.3. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОТРОПНЫЕ

ПРЕПАРАТЫ

Значительные успехи в клинике, наблюдаемые при использовании

тимомиметиков в комплексном лечении целого ряда заболеваний с
наличием вторичного иммунодефицита, были толчком для создания
синтетических препаратов с аналогичной активностью. Как и препа-
раты тимусного происхождения, эти препараты специфически влияют
на Т-лимфоциты, активируют их пролиферацию, синтез цитокинов, а
именно ИЛ-2 и гамма-интерферон Т-хелперами 1-го типа, экспрессию
рецепторов на Т-клетках, в связи с чем благоприятствуют межклеточ-
ной кооперации.
Широко известными синтетическими тимомиметиками являются
следующие.
Тимоген (Украина). Выпускается в ампулах по 1 мл 0,01% раствора
для внутримышечного введения; 10—14 инъекций на курс.
Тимоген во флаконах для интраназального введения (по 1 мл 0,01%
раствора) назначается по 1—2 капли в каждый носовой ход 4—6 раз в
сутки как лечебное средство при ОРВИ, а также как профилактиче-
ское средство перед эпидемией гриппа. Кроме того, такой метод при-
менения тимогена очень удобен и довольно эффективен при иммуно-
дефицитных состояниях.
347
 Иммунофан (Россия). Выпускается в виде 0,005% раствора в ампу-
лах по 1 мл для подкожного или внутримышечного введения. Препа-
рат проявляет иммунорегуляторное, детоксикационное, гепатопротек-
тивное действие и вызывает инактивацию свободнорадикальных и пе-
рекисных соединений. Усиливает реакции фагоцитоза, нормализует
реакции клеточного и гуморального иммунитета, усиливает продук-
цию специфических антител подобно действию некоторых лечебных
вакцин.
Антиокеидантная активность препарата положительно сказывает-
ся при лечении онкологических больных в период химиолучевой те-
рапии и после операции.
Схемы назначения варьируют в зависимости от заболевания. В сред-
нем курс лечения составляет 7—10 инъекций.
Левамизол (декарис) — синтетический препарат, производное ими-
дазотиазола. Обладает нормализующим действием на функциональ-
ное состояние Т-лимфоцитов и фагоцитов, усиливает бласттрансфор-
мацию лимфоцитов в ответ на митогены, повышает продукцию
антител за счет стимуляции макрофагов и Т-хелперов, активирует
ЕК-клетки, систему комплемента. Стимулирует продукцию интерфе-
рона, снижает интенсивность реакции гиперчувствительности замед-
ленного типа. Имеются данные об активирующем влиянии препарата
на Т-супрессоры.
Показания: хронические или рецидивирующие инфекции, особен-
но в случае угнетения клеточного звена иммунитета.
Выпускается по 0,05 или 0,15 г в таблетках. Препарат применяют
по одной из схем.
1. По 150 мг в день, в течение 3 дней с последующим 4-х дневным
перерывом на протяжении Ъ—А недель.
2. Продолжительная — по 50 мг 2 раза в день в рабочие дни первой
недели с перерывом в выходные дни, со второй недели — та же доза
только в выходные дни, с перерывом в рабочие. Курс лечения — 3 ме-
сяца.
Побочное действие. Возможно развитие нейтропении и агра-
нулоцитоза.
Широко используются также синтетические препараты со свойства-
ми иммуностимуляторов, применяемые в различных областях клини-
ческой медицины.
Диуцифон (Россия) — противолепрозный препарат. По первой схе-
ме применяется в порошках по 0,1—0,3 г 3 раза в день в 1-й, 3-й, 5-й,
8-й, 10-й, 12-й, 15-й, 17-й день месяца в течение 3 месяцев. Другая схе-
ма лечения — непрерывная: по 0,1 г 3 раза в день в течение 2—2,5 ме-
348
сяцев. Также используется 5% раствор по 2 мл 1 раз в сутки, внутри-
мышечно, 8 инъекций на курс.
Важным свойством препарата является его способность усиливать
активность Т-хелперов, активируя синтез ИЛ-2. Стимулирует синтез
РНК и белка, кортикостероидов, активируя надпочечники.
Метилурацил (Украина). Препарат препятствует снижению уров-
ня иммуноглобулинов на фоне антибиотиков благодаря стимулиро-
ванию лейкоцитов и макрофагов, активизирует все гуморальные фак-
торы иммунной защиты (фагоцитоз, антителосинтез, синтез лизоци-
ма), способствует индукции эндогенного интерферона. Применяется в
таблетках по 0,5 г 3 раза в день в течение 3—4 недель.
Метилурацил в свечах назначается ослабленным больным с жало-
бами, обусловленными геморроем, проктитом, ректитом и др.; на
курс — 5 свечей, рекомендуется 2—3 курса лечения.
Полиоксидоний (Россия). Новый синтетический препарат с имму-
ностимулирующим и детоксикационным действием. Антитоксический
эффект связан с полимерной природой препарата. Иммуностимулиру-
ющий механизм обусловлен прямым активирующим влиянием на фа-
гоцитоз и синтез антител, отмечено увеличение числа Т-лимфоцитов.
П о к а з а н и я . Применяется при хронических рецидивирующих во-
спалительных заболеваниях любой этиологии, не поддающихся тра-
диционной терапии.
Рекомендуется применение препарата в процессе и после химио- и
лучевой терапии при опухолях, а также для снижения нефро- и гепато-
токсического действия лекарственных средств.
Выпускается по 3 мг и 6 мг во флаконах в виде лиофилизирован-
ной смеси; перед инъекцией растворяют в 1—1,5 мл физиологического
раствора, дистиллированной воды или 0,25% раствора новокаина. Ис-
пользуют сразу.
Назначается внутримышечно либо подкожно.
При острых воспалительных процессах: по 6 мг в день, ежедневно,
курс — 3—5 инъекций; при хронических по 6мг через день, 5 инъек-
ций, затем 2 раза в неделю курсом 10—15 инъекций.
Гропринозин (Польша) — иммуностимулирующий препарат с про-
тивовирусной активностью.
Иммуностимулирующее действие обусловлено влиянием на функ-
цию Т-лимфоцитов (активация синтеза цитокинов), повышением фа-
гоцитарной активности макрофагов. Противовирусное влияние свя-
зано с повреждением репликации как ДНК-, так и РНК-содержащих
вирусов. Одновременно с этим препарат обладает интерфероногенной
активностью.
349
 П о к а з а н и я . 1. Инфекции, вызванные вирусами герпетической
группы (опоясывающий лишай, генитальный герпес, герпетический эн-
цефалит, панэнцефалит); 2. Другие вирусные инфекции, особенно в
сочетании с иммуносупрессивными состояниями (корь, ветряная оспа,
грипп, парагрипп).
Выпускается в таблетках по 500 мг. Применяется в дозе 50 мг/кг
массы тела, при тяжелых процессах—100 мг/кг. Курс лечения —
5 дней.
Дозу разделяют на 3—4 приема и принимают после еды, не разже-
вывая. Через 8 дней курс повторяется.
П о б о ч н о е д е й с т в и е . Препарат способен повышать уровень мо-
чевины за счет свойства инозина — основного действующего начала.
В связи с этим противопоказанием является почечная недостаточность,
нефролитиаз, нарушение проводимости миокарда, эпилепсия, аутоим-
мунные заболевания, период беременности и кормления грудью.
Изопринозин ("Biogal"). Препарат аналогичен вышеописанному.
Выпускается в таблетках по 500 мг инозиплекса.
Кополимер 1 (Израиль, Teva) — синтетический препарат для лече-
ния рассеянного склероза; успешно апробирован в клинике. Меха-
низм действия заключается в антагонизме между пептидом основного
белка миелина и синтетическим пептидом, которым является кополи-
мер 1, в процессе иммунологического распознавания. Пептид кополи-
мера 1 состоит из 4 аминокислот и напоминает пептид основного
белка миелина, но не идентичен ему (подробнее см. главу "Рассеянный
склероз").
Широко используются в практике клинической иммунологии пре-
параты, способствующие индукции эндогенного интерферона. Кроме
гропринозина (изопринозина), описанного выше, наиболее известны-
ми индукторами интерферона являются следующие.
Циклоферон {камедон) (Россия) — низкомолекулярный синтетиче-
ский индуктор интерферона. Выпускается в виде 12,5% раствора в ам-
пулах по 2 мл, в которых содержится 250 мг препарата. Обладает мощ-
ным эффектом синтеза альфа- и бета-интерферона.
П о к а з а н и я . Назначается при широком спектре заболеваний, та-
ких как грипп и ОРВИ, герпетическая инфекция, офтальмогерпес, за-
тяжные формы гепатита В, С (ни А, ни В). Цитомегаловирусная (ЦМВ)
инфекция, нейровирусные и урогенитальные инфекции, в том числе
вызванные хламидиями.
Циклоферон успешно применяется в комплексном лечении при хла-
мидиозе наряду с иммуномодуляторами (тимомиметики) и антибио-
тиками (препараты тетрациклиновой группы либо макролиды).
350
 Схема введения циклоферона отличается тем, что ежедневно вво-
дятся только 2 первые инъекции, последующие 4—5 инъекций препа-
рата назначаются с интервалом в 48 ч на фоне антибиотиков.
Неовир (Германия) — мощный индуктор интерферона, обладает
противовирусным, антибактериальным и иммуномодулирующим эф-
фектом.
Применяется для профилактики и лечения инфекционно-воспали-
тельных заболеваний, коррекции иммунодефицитных состояний и в
качестве иммуностимулятора.
П о к а з а н и я : 1. Тяжелые формы гриппа и другие ОРВИ; 2. Инфек-
ции, вызванные вирусом простого герпеса и Varicella zoster, в том чис-
ле герпетический энцефалит и генитальный герпес; 3. Острые гепати-
ты А, В, С, а также гепатиты В и С с затяжным и хроническим течени-
ем; 4. Цитомегаловирусная инфекция у лиц с иммунодефицитами;
5. Урогенитальные хламидийные инфекции; 6. Кандидоз кожи и сли-
зистых оболочек; 7. Вторичный иммунодефицит на основе угнетения
системы интерферона.
Выпускается в ампулах по 250 мг (2 мл).

25.4. ВИТАМИНЫ, ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

И АНТИОКСИДАНТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ

Витамины и витаминные препараты наряду с иммуномодули-

рующими свойствами проявляют ряд общеизвестных жизнеобеспе-
чивающих качеств, принимая участие в метаболизме и дыхании кле-
ток и во всех других функциях. Выраженной иммунотропной актив-
ностью обладают препараты витаминов Е, A, F, С, витамины группы
В, Р и др.
В последние годы важное значение придают антиоксидантным свой-
ствам витаминов, особенно в сочетании с некоторыми микроэлемен-
тами, при лечении и профилактике нарушений в иммунной системе,
связанных с воздействием свободных радикалов (оксидантов).
Свободные радикалы (оксиданты) — это молекулы или их части,
имеющие неспаренный электрон на молекулярной (атомной) орбите
(т. е. со свободной валентностью). Чаще всего они образуются в про-
цессе многоступенчатых окислительных реакций (промежуточные про-
дукты), а также в ходе реакций с изменением валентности элементов
(НАДФ, Fe в гемоглобине и др.).
К свободным радикалам относятся гидропероксид (НО 2 ), перекис-
ные радикалы (RO 2 ), супероксидный радикал (О 2 ), гидроксильный ра-
дикал (ОН), синглетный кислород (Ю2). Перекись водорода не являет-
351
ся свободным радикалом, но активно участвует в образовании гидро-
ксильного радикала.
Свободнорадикальное окисление (СРО) — это универсальный фи-
зиологический процесс. Свободные радикалы играют важную роль в
физиологических процессах организма.
Физиологическая роль свободных радикалов в норме
1. Участие: а) в окислении и восстановлении коферментов; б) в транспорте
кислорода; в) в процессах тканевого дыхания; г) в процессах энергетического об-
мена; д) в биосинтезе прогестерона, простагландина Е1, кортикостероидов; е) в
построении и самообновлении липидных мембранных структур.
2. Ускорение трансмембранного транспорта глюкозы.
3. Детоксикация ксенобиотиков (чужеродных веществ).
4. Уничтожение (фагоцитоз) бактерий и вирусов.
Чрезмерное же образование свободных радикалов может привести
к различного рода патологическим последствиям.
Патологические эффекты избыточного накопления
(или чрезмерной активности) свободных радикалов
1. Повреждение жизненно важных ферментных структур клетки: сукцинат-
дегидрогеназы, ксантиноксидазы (поврежденная ксантиноксигеназа сама стано-
вится активным поставщиком супероксиданиона), глутатиона, цитохромоксида-
зы, липоевой кислоты, коэнзима А с потерей их биологической активности.
2. Инициация перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот.
3. Повреждения липидного компонента биологических мембран.
4. Прямое воздействие на внутриклеточные структуры (угнетение клеточного
иммунитета, мутации, опухоли).
5. Угнетение гуморального иммунитета.
6. Повреждение структур соединительной ткани.
7. Инициация самоускоряющегося образования более сильных свободных ра-
дикалов.
Подсчитано, что 1—3% вдыхаемого кислорода используется на об-
разование супероксиданиона.
При этом каждая клетка организма человека ежедневно продуци-
рует 10 млрд частиц супероксиданиона (О2*), а в течение года в орга-
низме человека образуется свыше 2 кг супероксида.
Подсчитано также, что ДНК каждой клетки подвергается 100 000
оксидативных ударов в день и получает более 20 повреждений.
Восстановительные же системы в норме исправляют только 99%
повреждений, в то время как 1% повреждений сохраняется и такие
ДНК вступают в свободнорадикальные разветвленные цепные ре-
акции.
Причины избытка свободных радикалов в организме весьма раз-
нообразны и могут быть разделены на внутренние и внешние.
352
 Внутренние причины избытка свободных радикалов в организме
(переход биологического окисления на неферментативный путь)
1. Гиповитаминоз.
2. Гипоксия.
3. Эндогенная интоксикация.
4. Воздействие бактерий и вирусов.
5. Психоэмоциональные стрессы.
6. Частые физические перегрузки.
7. Нарушение озонового слоя атмосферы.
8. Воздействие проникающего ионизирующего и солнечного излучения.
Внешние причины избытка свободных радикалов в организме
(поступление свободных радикалов из внешней среды)
1. Радионуклиды.
2. Промышленные отходы.
3. Токсины непромышленного происхождения.
4. Некачественные пищевые продукты.
5. Табачный дым.
6. Злоупотребление алкоголем.
7. Длительное лечение химиопрепаратами, антибиотиками, кортикостерои-
дами, нестероидными противовоспалительными, болеутоляющими, контрацеп-
тивными и другими лекарственными средствами.
В организме человека существуют специальные вещества — анти-
оксиданты (антиокислители), способные тормозить или устранять сво-
боднорадикальное окисление органических веществ. Большинство
антиоксидантов имеют подвижный атом водорода (АО-С—Н). Это
позволяет заменить кислород в активном свободном радикале и обра-
зовать малоактивный радикал (радикальную форму антиоксиданта).
Главными компонентами системы антиоксидантной защиты орга-
низма являются:
1) биологические антиоксиданты (витамины и другие вещества,
обладающие антиоксидантными свойствами);
2) антиоксидантные ферментные системы, активность которых во
многом зависит от содержания в активной группе фермента цинка,
меди, селена и других микроэлементов.
Витамины-антиоксиданты. Среди биологических антиоксидантов
наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладают то-
коферлы (витамин Е); каротиноиды (включая витамин А) и аскорби-
новая кислота (витамин С). Эти же витамины обладают выраженным
иммуностимулирующим эффектом.
. Из токоферолов наиболее биологически активным является аль-
фа-токоферол (витамин Е). Он стабилизирует мембранные струк-
туры, в которых происходят процессы СРО, угнетает образование ли-
поперекисей, разрывает цепочку свободнорадикального окисления пу-
353
тем нейтрализации свободных радикалов в момент их возникновения.
Молекулы витамина локализируются во внутренних мембранах ми-
тохондрий. Витамин Е защищает митохондрии, лизосомы от повреж-
дающего действия перекисей, поддерживает функциональную целост-
ность внешней цитоплазматической мембраны клетки и является основ-
ным фактором резистентности эритроцитов к гемолитическим ядам,
самым важным защитным веществом при действии различных факто-
ров, патологических состояниях, для которых характерны нарушения
свободнорадикального окисления. Активирует синтез белка, в том чи-
сле, иммуноглобулинов. Повышает уровень эндогенного интерферона.
Ретинол {витамин А) и каротиноиды. Витамин А необходим для
образования серосодержащих биомолекул, связывания и обезврежи-
вания эндогенных веществ и ксенобиотиков. Как антиоксидант, он
тормозит превращение сульфгидрильных групп в дисульфидные. Уча-
ствует в синтезе гликопротеинов, влияет на метаболизм мембранных
фосфолипидов. Антиоксидантное действие витамина А при этом объяс-
няется участием в обмене тиоловых соединений, нормализацией фун-
кционально-структурних свойств мембран. Витамин А препятствует
канцерогенному действию бензпирена и других веществ, что связано
со способностью тормозить микросомальное окисление этих соедине-
ний. С антиоксидантным торможением превращения ксенобиотиков
связаны противомутагенные свойства витамина А. В то же время из-
быток окисленных промежуточных продуктов бета-каротина и вита-
мина А может оказывать прооксидантный эффект.
Витамин А нормализует дифференцировку клеток, изменяя эксп-
рессию генов главного комплекса гистосовместимости, тормозит про-
лиферацию клеток и повышает синтез ДНК. Используется для профи-
лактики возникновения опухолей, подавления их роста и метастази-
рования (этот эффект наиболее выражен у искусственных аналогов —
витамеров А). Он является антиинфекционным препаратом, повыша-
ет устойчивость к заболеваниям слизистых оболочек верхних дыха-
тельных путей, желудка и кишок, к инфицированию кожи. Витамин А
поддерживает деление иммунокомпетентных клеток, нормальный син-
тез иммуноглобулинов, в том числе секреторного иммуноглобулина
А и других факторов специфической и неспецифической защиты орга-
низма от инфекций (ИНФ, лизоцим), активирует ферменты лизосом, в
том числе и в фагоцитах, что необходимо для переваривания захва-
ченных микроорганизмов.
Аскорбиновая кислота (витамин С). Одним из основных свойств
витамина С является способность к обратным окислительно-восста-
новительным превращениям. Как важный компонент биологической
354
антиоксидантной системы витамин С взаимосвязан с глутатионом и
токоферолом. Он активно участвует в микросомальном окислении
эндогенных и чужеродных веществ, стимулирует активность цито-
хромного цикла, процессы гидроксилирования. От снабжения аскор-
биновой кислотой зависит активность цитохрома Р-450, фагоцитарная
активность нейтрофилов и макрофагов, их антимикробные свойства.
Значительную защитную роль как антиоксидант витамин С играет при
токсическом действии различных соединений. Он активирует синтез
антител (особенно иммуноглобулинов А и М), СЗ-компонента комп-
лемента, интерферона, способствует фагоцитозу, усиливает процесс
миграции и хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов, восстанав-
ливает их функцию, подавленную во время вирусных заболеваний.
Модулирует образование простагландинов, ингибирует свободнора-
дикальные реакции. Способствует синтезу кортикостероидов, инак-
тивации гистамина и снижает уровень IgE. В итоге, аскорбиновая кис-
лота способна активизировать неспецифическую защиту организма от
инфекций и ингибировать воспалительные и аллергические процессы.
В норме концентрация аскорбиновой кислоты в нейтрофилах в 150
раз выше, чем в плазме крови.
Ферменты-антиоксиданты. К ним относятся:
1. Супероксиддисмутаза (СОД): а) Cu-зависимая внутриклеточная;
б) Zn-зависимая внеклеточная; в) Mn-зависимая митохондриальная;
2. Каталаза и пероксидазы — Fe-зависимые;
3. Церулоплазмин — Си-зависимый;
4. Глутатионпероксидаза (Г-SH) — Se-зависимая.
Таким образом в состав ферментных систем, обладающих антиок-
сидантными свойствами, входят микроэлементы — медь, цинк, маг-
ний, железо, селен, которые в большой мере обеспечивают антиокси-
дантный потенциал организма, способствуя синтезу указанных фер-
ментов.
Особенно большое внимание в последние годы уделяют селену и цинку.
Селен. Самое большое количество селена содержится в белках с
высоким содержанием цистина: образуются трисульфиты, которые,
подобно сульфгидрильным группам мембранных белков, регулируют
стабильность и проницаемость мембран. Антиоксидантный эффект
селена обусловлен его действием, как составной части глутатионпе-
роксидазы. При дефиците селена и снижении активности глутатион-
пероксидазы повышается гемолиз эритроцитов вследствие действия
перекиси водорода и липоперекисей. На активность глутатионперок-
сидазы влияет уровень содержания витаминов С и А, которые способ-
ствуют усвоению селена, его транспорту и утилизации. Селен также
355
участвует в фотохимических реакциях, связанных с функцией зрения,
имеет антибластомное действие. Витамин Е предохраняет селен от
окисления и способствует его сохранению. Добавление селена при
Е-дефицитном рационе тормозит накопление липоперекисей, ликви-
дирует или предупреждает симптомы Е-витаминной недостаточности.
Обновленный глутатион и глутатионпероксидаза превращают липо-
перикиси в менее токсичные оксикислоты и этим препятствуют по-
вреждению биоструктур. Пополнение фонда глутатиона совершается
за счет аминокислот, которые содержат серу.
Что касается цинка, то кроме антиоксидантных свойств в после-
дние годы получены доказательства его важной роли в поддержании
нормальной функции иммунной системы. Установлено, что дефицит
цинка в организме способствует следующим процессам:
1. Уменьшению количества тимоцитов в тимусе;
2. Снижению уровня тимулина (одного из гормонов тимуса, акти-
вирующегося в присутствии цинка) в сыворотке крови;
3. Уменьшению гиперчувствительности замедленного типа;
4. Уменьшению количества периферических Т-лимфоцитов;
5. Уменьшению пролиферации Т-лимфоцитов под влиянием ФГА;
6. Снижению цитотоксической активности Т-лимфоцитов;
7. Снижению функции Т-лимфоцитов-хелперов;
8. Снижению активности ЕК-клеток;
9. Снижению функции макрофагов (фагоцитоз, внутриклеточный
киллинг);
10. Снижению функции нейтрофилов (кислородный взрыв, хемо-
таксис);
11. Уменьшению продукции антител.
При нормализации содержания цинка в организме наблюдаются
следующие эффекты:
1. Увеличение количества тимулина;
2. Восстановление нарушенных иммунных функций;
3. Увеличение количества CD4+ лимфоцитов у больных СПИДом;
4. Уменьшение частоты оппортунистических инфекций у больных
СПИДом;
5. Улучшение состояния больных ревматоидным артритом;
6. Клиническая эффективность при ОРВИ;
7. Усиление продукции ИНФ-альфа, ИНФ-гамма, ИЛ-1, ИЛ-6,
ФНО-альфа;
8. Усиление экспрессии рецептора к ИЛ-2.
У различных антиоксидантных систем имеется определенная спе-
цифика воздействия на тот или иной свободный радикал (схема 14).
356
 Схема 14
Специфика воздействия антиоксидантных систем
на различные свободные радикалы

Se
Витаминно-зависимые
окислительные циклы Ее Си ш Zn
Глутатион- НАДФН Пероксидаза Супероксиддисмутаза
пероксидаза (НАДН) Церулоплазмин
Пероксидаза Каталаза

Установлено, что витамины А, С, Е и глутатион обладают взаим-

ной защитой, усиливая (или восстанавливая) свои антиоксидантные
свойства (схема 15).
Схема 15
Взаимная защита радикальных форм аитиоксидантов

2
1

- с
4 3
Е

1. Витамин А защищает SH-группы глутатиона.

2. Глутатион восстанавливает радикальную форму витамина С.
357
 3. Витамин С восстанавливает радикальные формы витаминов А и Е.
4. Витамин Е восстанавливает радикальную форму витамина А.
Существует взаимосвязь между обменом цинка и витамина А. Так,
всасывание цинка нарушается при гиповитаминозе А, при дефиците
одного антиоксиданта возникает дефицит другого. Одновременный де-
фицит обоих факторов приводит к срыву гомеостатической регуляции
организма. Поэтому включение в антиоксидантный комплекс одно-
временно цинка и витамина А является чрезвычайно целесообразным.
Соединение в антиоксидантном комплексе меди и цинка также не-
обходимо, так как одновременное присутствие в препарате ионов меди
и цинка сопровождается синергизмом их действия.
Совмещение в одном препарате меди и витамина С в физиологи-
ческих дозах также является необходимым, потому что употребление
аскорбиновой кислоты в высоких дозах понижает содержание церу-
лоплазмина в сыворотке крови.
Необходимость в антиоксидантах резко возрастает при состояни-
ях и заболеваниях, обусловливающих истощение определенных звень-
ев антиоксидантной системы или их нарушение (срыв):
1. Болезнях органов кровообращения: атеросклерозе, гиперлипи-
демии с ожирением и без него, артериальной гипертензии, ишемиче-
ской болезни сердца, миокардиодистрофии, кардиомиопатиях;
2. Ревматических заболеваниях: ревматизме, диффузных болезнях
соединительной ткани, системной красной волчанке, ревматоидном
артрите, подагре, остеоартрозе, болезни Бехтерева;
3. Заболеваниях органов дыхания: пневмонии, бронхите, бронхи-
альной астме, бронхоэктатическои болезни, силикозе, пневмосклерозе;
4. Заболеваниях органов пищеварения: гастрите, язвенной болез-
ни, хроническом пакреатите, заболеваниях печени (гепатит, цирроз),
желчных путей, хроническом энтерите, колите, дисбактериозе, лямб-
лиозе, гельминтозах;
5. Преобладании углеводов и дефиците белков в пищевом рационе,
наличии в продуктах нитритов, нитратов, ядохимикатов, пестицидов,
соединений свинца, ртути и кадмия;
6. Чрезмерном энергетически ценном (калорийном) питании, упот-
реблении насыщенных жиров, продуктов, богатых холестерином;
7. Инфекционно-токсических процессах;
8. Гипоксии; /
9. Длительном приеме лекарственных средств;
10. Физиотерапевтических процедурах, лазеротерапии;
11. Хроническом стрессе (психоэмоциональных перегрузках, рабо-
те в экстремальных, неблагоприятных климатических условиях);
358
 12. Гиподинамии и, наоборот, интенсивной физической нагрузке;
13. Преждевременном старении;
14. Ионизирующем облучении, лучевой болезни, инкорпорации
радионуклидов;
15. Чрезмерном инфракрасном, ультрафиолетовом облучении;
16. Неблагоприятной промышленной экологической ситуации: вли-
янии различных химических токсических веществ, тяжелых металлов,
оксидов азота, озона, углеводородов, кварцевой пыли и др.;
17. Курении, хроническом алкоголизме.
Хорошо известно, что состояние организма зависит от поступления
в него различных веществ из окружающей среды. Это понимали уже в
Древней Греции, говоря, что "мы представляем собой то, что мы едим".
В организм с пищей поступают жирорастворимые антиоксиданты-
витамины А, Е, К и водорастворимые — аскорбиновая кислота, флаво-
ноиды, серосодержащие аминокислоты. Поэтому сбалансированное ра-
циональное питание является залогом нормального функционирования
физиологической антиоксидантной системы и профилактики болезней,
в развитии которых большое значение имеет антиоксидантная недо-
статочность и связанный с ней иммунный дисбаланс. Питание может
быть неполноценным по разным причинам: из-за определенных пище-
вых предпочтений, недоедания, недостаточного употребления овощей,
фруктов, зелени зимой и весной, неправильной кулинарной обработ-
ки пищевых продуктов. Поэтому возникает необходимость назначе-
ния антиоксидантов-витаминов и микроэлементов в виде добавок.
Реальная суточная потребность в витаминах, микроэлементах мо-
жет колебаться в зависимости от массы тела пациентов, условий окру-
жающей среды, способа жизни, характера питания, возраста, пола,
соматического состояния (здоровье, преморбидное состояние, болезнь,
реконвалесценция и т. п.). Удовлетворить суточную потребность орга-
низма человека в микроэлементах значительно тяжелее, чем в витами-
нах (особенно это касается селена). Поэтому дополнительная поддер-
жка антиоксидантной системы с помощью антиоксидантных веществ
чрезвычайно актуальна. Традиционным является использование ви-
таминов (бета-каротина, А, Е, С, В6, РР, К), микроэлементов и мине-
ралов (селена, меди, цинка, железа, магния, серы, марганца), препара-
тов — унитиола, метионина, кортикостероидов, эстрогенов, липоевой
кислоты, оксибутирата натрия, эссенциале. Однако оптимальным явля-
ется назначение витаминов и микроэлементов в составе антиоксидан-
тных комплексов. По данным отчета Foods and Drugs Administration
(FDA, 1996) — специального органа в Америке, контролирующего
качество пищевых продуктов и лекарственных средств, — антиокси-
359
дантные препараты принимают 72,4% жителей США возрастом свы-
ше 30 лет. 40% из них принимают антиоксидантные препараты как
добавку к еде в течение нескольких лет.
Выше уже упоминалось, что наиболее сильными природными ан-
тиоксидантами и иммуностимуляторами являются витамины — С, А,
Е, микроэлементы цинк, медь, селен.
Между витаминами, а также между ними и микроэлементами су-
ществует тесная физиологическая взаимозависимость. Эффективность
каждого из этих антиоксидантов возрастает при их совместном упот-
реблении благодаря взаимному синергизму. Соединение в одном пре-
парате значительно усиливает не только антиоксидантный, но и им-
муномодулирующий эффект каждого из ингредиентов. Перечисленные
антиоксиданты-витамины и микроэлементы составляют основу анти-
оксидантных препаратов.
Одним из показателей сбалансированности антиоксидантного пре-
парата является соответствие состава его ингредиентов физиологиче-
ской суточной потребности взрослого человека. При этом чем больше
наблюдается случаев совпадения с физиологической суточной потреб-
ностью составных препарата, тем безопаснее и эффективнее его дли-
тельный (более 3—4 месяцев) профилактический прием.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины имеется
большое количество препаратов, обладающих антиоксидантными
свойствами. Из их числа прежде всего следует назвать антиоксидант-
ные комплексы Три-Ви и Три-Ви плюс (США), которые по содержа-
нию и взаимному соотношению ингредиентов относительно физиоло-
гической суточной потребности взрослого человека являются опти-
мальными. Оба этих комплекса содержат в одной таблетке 60 мг
витамина С, 30 ME витамина Е, 5000 ME бета-каротина. Комплекс
Три-Ви плюс дополнительно содержит 40 мг цинка в виде оксида цин-
ка, 40 мкг селена (селената натрия) и 2 мг меди (оксида меди). Синер-
гическое действие компонентов обусловливает высокую эффективность
препаратов как с профилактической, так и с лечебной целью (табл. 25).
Антиоксидантные комплексы Три-Ви, Три-Ви плюс ориентирова-
ны на RDA (Recommended Dietary Allowances), т. е. содержание в них
витаминов С, Е и бета-каротина отвечает американским нормативам
суточной потребности. Комплексы сбалансированы по своему составу,
а одновременное использование нескольких антиоксидантов значи-
тельно превышает защитный эффект этих веществ, взятых отдельно.
Это связано с взаимной защитой антиоксидантов от быстрого исполь-
зования и является характерным для веществ с различным механиз-
мом действия.
360
 Таким образом, качественный и количественный состав антиокси-
дантных комплексов Три-Ви и Три-Ви плюс хорошо обоснован. Ток-
сичность их составных элементов очень низкая. Так, при многолетнем
приеме витамина Е в дозе 200—300 мг почти не наблюдается побоч-
ных эффектов. Низкая токсичность характерна и для витамина А: хро-
нические токсические реакции отмечаются при дозах свыше 100 000
ME в сутки. Употребление меди до 10 мг в сутки безопасно для врос-
лых, поэтому прием 3 таблеток Три-Ви плюс в день без учета содержа-
ния меди в пищевых продуктах не приводит к токсическим проявле-
ниям. Доза селена (40 мкг) также физиологическая: мужчинам нужно
ежедневно до 70 мкг, женщинам — 55 мкг этого микроэлемента.
Что касается цинка, то Три-Ви плюс содержит 40 мл этого микро-
элемента — больше, чем какой-либо другой препарат антиоксидант-
ной группы. Это делает обоснованным его применение в комплекс-
ном лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся наруше-
нием клеточного и гуморального иммунитета.
Таблица 25. Показания и способ назначения антиоксидантных витаминов
и микроэлементов
Препарат Показания Способ назначения
Три-Ви плюс С профилактической целью По 1 таблетке в сутки во время
еды
Три-Ви То же По 1 таблетке (разжевать) в сут-
ки во время еды
Три-Ви плюс При заболеваниях По 2—3 таблетке в сутки в тече-
Три-Ви ние 1—2 месяцев
Три-Ви плюс При неблагоприятной экологи- По 1 таблетке в сутки перед
ческой и радиационной ситуа- едой или во время еды, 3 месяца
ции с последующим месячным пере-
рывом перед повторным курсом
Три-Ви Для профилактики осложнений, Чередовать: месяц Три-Ви, ме-
лечения опухолей, в период ре- сяц Три-Ви плюс
конвалесценции после тяжелых
заболеваний, операций и т. п.

Не следует назначать Три-Ви и Три-Ви плюс больным с повышен-

ным внутричерепным давлением, тяжелыми нарушениями функции
печени и почек, в острый период инфаркта миокарда, первом триместре
беременности. Необходимо соблюдать осторожность при декомпен-
сации функции сердечно-сосудистой системы (вследствие пороков серд-
ца, кардиосклероза). При повышенной склонности к свертыванию
крови, тромбозам, при тромбофлебитах не следует назначать более
1 таблетки в сутки.
Из числа других антиоксидантных витаминно-минеральных комп-
361
лексов можно рекомендовать цитогард-антиоксидант (США), милт-
риум (США) и др.
В заключение перечислим общие показания к назначению антиок-
сидантной терапии:
1. Проживание в районах с неблагоприятной экологической (ради-
ационной) обстановкой;
2. Нарушения иммунитета;
3. Профилактика гриппа, простудных и инфекционных заболеваний;
4. Профилактика атеросклероза, ишемической болезни сердца, кол-
лагенозов, паркинсонизма;
5. Профилактика онкологических заболеваний у пациентов из групп
повышенного риска;
6. Профилактика рецидивов после онкологических операций;
7. Массивная и длительная медикаментозная или лучевая терапия
(препараты сопровождения);
8. Замедление процессов старения;
9. Дефицит витаминов в пище;
10. Заболевания нервной системы;
11. Нарушения зрения и заболевания глаз (катаракта и др.);
12. Ускорение репаративных процессов.

25.5. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Являясь в значительной степени адаптогенами, препараты из рас-
тений также влияют на систему иммунитета и активность иммунных
реакций.
С точки зрения иммунореабилитации наибольшее признание по-
лучили препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы ро-
зовой, аралии маньчжурской.
Выраженными иммуномодулирующими свойствами обладают чес-
нок (индуцирует выработку эндогенного интерферона), фасоль, ви-
ноградное сусло, соевые бобы, экстракт лука репчатого, алоэ, препарат
силибин, полученный из чертополоха колючего; флавины и флавоно-
иды, содержащиеся в цитрусовых, красном вине и других, окрашен-
ных в оранжево-красный цвет плодах.
С целью иммунокоррекции широко используется эхинацея (особен-
но purpurea и pallida) и ее препараты.
Благодаря содержанию важнейших микроэлементов (селен, цинк и
др.) и биологически активных веществ (бетаин, рутин, флавоноидные
гликозиды, энзимы и др.), а также витаминов А и С препараты эхина-
цеи способны стимулировать клеточные и гуморальные реакции не-
362
специфического иммунитета путем активации фагоцитоза, повыше-
ния бактерицидной и цитотоксической функции макрофагов, усиле-
ния синтеза антител.
Под влиянием эхинацеи макрофаги усиливают секрецию интерфе-
рона, ФНО и ИЛ-1. Таким образом, препараты эхинацеи оказывают
иммуномодулирующий эффект. Противовоспалительное их действие
связано с подавлением циклооксигеназы либо 5-липооксигеназы.
Большое значение имеет технология производства лекарственного
средства — сохранение сбалансированного природой соотношения
различных веществ.
Фармакологическая промышленность на Западе предлагает боль-
шое количество препаратов эхинацеи (более 300).
Приведем наиболее известные из них.
Настой эхинацеи (Украина) и препарат эхинацеи (Германия).
Манакс ("Омниагро", Украина — Перу). Получен из перуанской ли-
аны Uncaria Tomentosa (Кошачий коготь). Выпускается в таблетках
(30 в упаковке), 1 таблетка препарата содержит 90 мг лиофилизиро-
ванного экстракта.
Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, анти-
пролиферативным, адаптогенным, антиоксидантным, гипотензивным
и аналгезирующим свойствами. Таким широким спектром действия
препарат обязан алкалоидам перуанской лианы, основными из них
являются:
1. Оксииндольные алкалоиды (в частности митрафиллин, сходный
по строению с колхицином и винбластином/винкристином) — оказы-
вает антипролиферативный эффект;
2. Фенолы и полифенолы (в частности кверцетин) — обладают ан-
тиоксидантной и антимутагенной активностью;
3. Хинная кислота, тритерпены, стероиды — обладают противо-
воспалительной и антивирусной активностью.
П о к а з а н и я : применяется в составе комплексной терапии при ра-
дикулите, ревматизме, ревматоидном артрите и других системных за-
болеваниях, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, холеци-
стите, колите, нарушении обмена веществ и менструального цикла,
системном кандидозе, нарушениях иммунного статуса, герпетических
инфекциях, злокачественных процессах.

Наибольшим в Украине опытом применения манакса в клинической иммуно-

логии в качестве естественного иммуномодулятора располагает группа авторов
из Научного центра радиационной медицины АМН Украины (Д. А. Базыка и со-
авт. 1999). Под их наблюдением находились две группы больных.
I. Больные, пострадавшие вследствие аварии на ЧАЭС, с хроническими бак-
363
териальными инфекциями (затяжная пневмония, трахеобронхит, хронический
обструктивный бронхит, хронический фаринготрахеит).
Клинические и лабораторные показания:
1. Астенический синдром;
2. Субфебрильная температура;
3. Лейкоцитоз;
4. Лимфопения;
5. Нарушение субпопуляций лимфоцитов;
6. Дисиммуноглобулинемия;
7. Снижение пролиферативной активности в РБТЛ.
Авторы особо отметили, что у всех обследованных больных традиционная
антибактериальная терапия давала нестойкую ремиссию без существенных изме-
нений в иммунограмме.
Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день в течение 30 дней.
Длительность наблюдения — 3—12 месяцев.
Результаты:
1. Отсутствие осложнений и побочных эффектов;
2. Нормализация температуры;
3. Повышение качества жизни по индексу Карновского;
4. Повышение работоспособности;
5. Нормализация содержания Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности;
6. Исчезновение дисиммуноглобулинемии;
7. Повышение количества естественных киллеров;
8. Желание всех больных продолжить прием препарата.
II. Больные с рецидивирующими вирусными инфекциями различной этиоло-
гии (цитомегаловирусной, вызванной гипервирусами).
Клинические и лабораторные показания:
1. Снижение индекса клинико-функционального состояния организма по шкале
Карновского;
2. Немотивированный субфебрилитет;
3. Самопроизвольные аборты в ранние сроки беременности;
4. Патологические изменения нервной системы;
5. Астенический синдром;
6. Персистирование процесса;
7. Неэффективность предшествующего лечения (ацикловир, противогерпети-
ческая вакцина);
8. Признаки вторичного иммунодефицита.
Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день, от 1 до 3 месяцев.
Результаты:
1. Нормализация температуры тела;
2. Улучшение общего состояния;
3. Повышение работоспособности;
4. Снижение частоты рецидивов, особенно у больных с инфекцией, вызван-
ный Негрех simplex;
5. У двух пациенток с цитомегаловирусной инфекцией и спонтанными абор-
тами — рождение детей;
6. Улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета.
Манакс назначается взрослым и детям по 1 таблетке в сутки за пол-
364
часа до еды в течение 2—3 месяцев с недельным перерывом после каж-
дого месяца. В тяжелых случаях доза увеличивается до 3 и даже до 6
таблеток в день.
Противопоказания: беременность, трансплантация органов,
возраст до 1года. Прием препарата прекращается за 1 месяц до плани-
руемой беременности.
Побочное действие не выявлено.
Препараты корня солодки являются эффективными иммуномоду-
ляторами. Иммунорегулирующий эффект солодки обусловлен присут-
ствием глицеризиновой кислоты.
Выпускаются такие препараты корня солодки, как сироп, таблетки
"Глицирам", капли в виде спиртовой официнальной настойки. Назна-
чаются с целью активации надпочечников для нормализации эндо-
кринно-иммунной регуляции. Этот механизм действия солодки реа-
лизуется усилением антивирусного и антимикробного иммунитета в
результате активации неспецифических гуморальных и клеточных им-
мунных реакций.

25.6. ИММУНОСУПРЕССОРЫ
Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказываю-
щим иммуносупрессивное воздействие; все большее количество имму-
носупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для ис-
пользования в клинической практике не только при пересадке органов
и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний.
В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены,
прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним
добавились антилимфоцитарная сыворотка и антитимоцитарный им-
муноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, ког-
да были предложены первые препараты второго поколения иммуно-
супрессоров: циклоспорин и др.
Азатиоприн (имуран). После введения в организм азатиоприн пре-
вращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофос-
фат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные фер-
ментные системы, включая превращение центрального инозинмонофос-
фата в аденозинмонофосфат. 6-Меркаптопурин подавляет пролифера-
цию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина.
Азатиоприн представляет собой сравнительно неспецифический
ингибитор клеточной пролиферации и его эффект распространяется
не только на лимфоциты, но и на другие пролиферирующие клетки.
Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный
365
мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн об-
ладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные
повреждения.
Применяется в трансплантологии в суточной дозе 2—3 мг/кг мас-
сы тела.
Кортикостероиды. Основной эффект кортикостероидов, в том числе
синтетических, — противовоспалительный. Более подробно о меха-
низмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов см. спе-
циальную главу.
Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Был предложен как
иммуносупрессивный препарат в 1982 г. Явлется циклическим эндека-
пептидом. Механизм действия циклоспорина чрезвычайно интересен.
Оказалось, что в клетках имеется белок — циклофиллин, с которым
специфически связывается попавший в организм циклоспорин. Обра-
зовавшийся комплекс — циклоспорин с циклофиллином — действует
на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, блокируя фосфороли-
рование транскрипции гена ИЛ-2. Таким образом, можно утверждать,
что в механизме действия циклоспорина основным является подавле-
ние продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами-хелперами. Этот эффект циклос-
порина объясняет тот факт, что препарат не разрушает иммунные клет-
ки, а лишь подавляет продукцию ИЛ-2. Подобный механизм действия
позволил использовать циклоспорин не только при пересадке орга-
нов, но и при лечении аутоиммунной патологии (подробней о меха-
низмах действия циклоспорина см. главу "Ревматоидный артрит").
Новая форма циклоспорина А — сандиммун неорал — получена по
новой микроэмульсионной технологии, обладает улучшенными харак-
теристиками всасывания и лучшей фармакокинетикой. При назначе-
нии данного препарата больным надо учитывать, что циклоспорин А
обладает нейро-, нефро- и гепатотоксическими свойствами.
В 90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресан-
тов третьего поколения. Перечислим некоторые из них.
В 1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства цикличе-
ского макролида, который был выделен из микроорганизмов (Strepto-
myces tsukubaensis) в Японии и получил название такролимус, или FK-
506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом кото-
рого является FK-506, называется програф. По механизму действия
FK-506 подобен циклоспорину.
Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Т-
лимфоцитах-хелперах, внутриклеточно имеется еще один вариант бел-
ка иммунофиллина — ФКБП-12. Этот белок специфически внутри-
клеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс FK-506 +
366
ФКБП-12 блокирует фосфорилирование цитоплазматического компо-
нента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2. Но при этом ком-
плекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмо-
дулин. Такой механизм, как указывалось, характерен и для цикло-
спорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506
предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2,
но и подавляют другие "ранние" гены активации Т-клеток, которые
контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гра-
нулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, TNF-
альфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использо-
вания при пересадке органов.
Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспори-
на А, т. е. описаны его нефро- и нейротоксичность, влияние на печень,
а также на метаболизм глюкозы.
Рапамщин — циклический макролид с иммуносупрессивными свой-
ствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus.
В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения переса-
женного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специ-
фически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин,
имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506,
который соединяется с ФКБП-12, рапамицин соединяется с ФКБП-25.
Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с
ФКБП-12, влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а ра-
памицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап
активации Т-клеток — соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором.
Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции,
который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами
и, таким образом, происходит подавление клеточного цикла развития
на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выяви-
ли очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный от-
4
вет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано, чт о рапа-
мицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено так-
же, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами.
Микофенолата мофетил (Cellcept). По структуре относится к эфи-
рам микофеноловой кислоты. При введении в организм превращается
в микофеноловую кислоту, которая является специфическим ингиби-
тором инозинмонофосфатдегидрогеназы — ключевого фермента в de
novo пути образования пуринов. Микофеноловая кислота представ-
ляет собой один из древнейших плесневых антиметаболитов, выделен-
ных из пенициллинов. Было установлено, что лимфоциты чрезвычай-
но зависимы от этого пути синтеза пуринов и то обстоятельство, что
367
микофенолата мофетил обрывает этот путь, проявляется в специфи-
ческом его действии на лимфоциты в виде антипролиферативного эф-
фекта. Существует две изоформы инозинмонофосфатдегидрогеназы:
изоформа 2 преимущественно экспрессируется в лимфоцитах и моно-
цитах и более чувствительна к действию микофенолата мофетила, по-
этому его эффект более выражен по отношению к этим клеткам. Изо-
форма 1 является главной изоформой в нейтрофилах, но действие пре-
парата на них менее выражено.
Кроме того, имеет значение тот факт, что образующаяся из мико-
фенолата мофетила микофеноловая кислота подавляет переход фуко-
зы и манозы в гликопротеины, которые являются основой селекти-
нов. Последние как молекулы адгезии ответственны за прикрепление
лимфоцитов к эндотелию и способствуют последующей трансмигра-
ции лимфоцитов в экетравазальное пространство. В эксперименталь-
ных исследованиях были обнаружены очень широкие спектры действия
микофенолата мофетила на реакции, опосредованные Т- и В-лимфо-
цитами. Исследования, проведенные в клинике, показали, что препа-
рат обладает эффективным профилактическим воздействием, подав-
ляющим острую реакцию отторжения. Кроме того, использование это-
го препарата в комплексе с другими иммуносупрессивными средствами
способствует тому, что трудно поддающиеся купированию острые
кризы отторжения протекают более гладко.
Мизорибин (брединин) — выделен из культуральной жидкости Eupe-
nicillum brefeldianum. По структуре представляет собой нуклеозид ими-
дазол. В 1984 г. был зарегистрирован в Японии в качестве препарата
для лечения кризов отторжения пересаженной почки.
По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам ино-
зинмонофосфатдегидрогиназы, т. е. его действие подобно действию
микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты
выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является по-
тенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения.
По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации
ДНК.
Бреквинар натрия — синтетический антиметаболит. По структуре —
это флюороизоквинолин, а по механизму действия — ингибитор дегид-
рооротатдегидрогеназы, являющейся ключевым ферментом de novo
пути синтеза пиримидинов. Блокируя синтез уридинмонофосфата, пре-
парат препятствует образованию уридина и цитидина, необходимых
для синтеза РНК и ДНК. С этим связан антипролиферативный эффект
бреквинара на лимфоциты. Однако действие это неселективно. Брек-
винар способен воздействовать и на другие пролиферирующие ткани
368
(костный мозг, кишечный эпителий и др.), с чем связан его побочный
эффект. В частности, он может вызывать тромбоцитопению. Проведен-
ные экспериментальные клинические исследования выявили его спо-
собность ингибировать реакцию, опосредованную Т- и В-лимфоцита-
ми. Отмечено также его влияние на отторжение трансплантата in vivo.
Препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью.
Дезоксиспергуалин —естественный продукт Bacillus lactosporus. По
структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под назва-
нием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен.
Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в ка-
честве которых могут выступать белки теплового шока HSP70 и HSP90.
Под влиянием дезоксиспергуалина подавляется созревание Т- и В-лим-
фоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антиген-
представляющими клетками. В экспериментальных исследованиях по-
казано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на оттор-
жение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При
исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помо-
щью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В
Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина
при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный скле-
роз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится.
Лефлюномид — синтетический иммуносупрессивный препарат, яв-
ляющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположитель-
но состоит в способности подавлять фосфорилирование тирозина за
счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ 156. Однако
подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата
окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия
может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные сви-
детельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром дей-
ствия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие
аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены
определенные клинические испытания действия препарата на разви-
тие ревматоидного артрита.
При приеме данного препарата не наблюдается выраженного по-
бочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования
тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого
рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки.
В заключение следует отметить возможность комбинирования опи-
саных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например,
циклоспорин и FK-506 по механизму действия практически идентич-
ны, поэтому их комбинации нецелесообразны; можно ограничиться
369
применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает свое-
образным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом
нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет
усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506.
Следующие четыре препарата — азатиоприн, микофенолата мофе-
тил, мизорибин и бреквинар — можно отнести к ингибиторам синтеза
ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Азатиоприн из всех
упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее
токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его приме-
нение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизори-
бин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероят-
ным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет
сделан между микофенолатом мофетила и бреквинаром. Вследствие
того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифи-
ческим и сопровождается более выраженными побочным эффектом,
чем микофенолата мофетил, то последний, по всей вероятности, най-
дет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая
его способность подавлять экспрессию молекул адгезии.
Биологические иммуносупрессивные препараты. В середине 70-х го-
дов на рынке иммуносупрессивных препаратов появилось большое
количество поликлональных антител, направленных против Т-клеток,
тимоцитов и Т-клеточных линий либо против пула лимфоцитов, со-
держащих Т- и В-клетки. Эти препараты были получены путем имму-
низации либо кроликов, либо лошадей с помощью лимфоидных кле-
ток. Для иммуносупрессивной терапии широко использовали АЛС (ан-
тилимфоцитарную сыворотку), особенно ее глобулины — АЛГ. В
центрах трансплантации на Западе используют АТГ — антитимоцитар-
ный глобулин. Положительные результаты при лечении острых кри-
зов отторжения обусловлены комплементзависимым цитолитическим
действием антитимоцитарных антител на Т-лимфоциты реципиента.
В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессив-
ных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur-
Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университе-
те), А ТГ-Стенфррд (полученный в Стендфордском университете), прес-
симмун (Behring-Hoechst), А ТГ-фрезениус (Fresenius).
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования
показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрес-
сивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препа-
ратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение
количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно
механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разруше-
370
нием клеток-мишеней под влиянием антител; 2) с нейтрализацией кле-
точных функций, "ослеплением лимфоцитов" под влиянием антител.
Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих имму-
носупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На ос-
новании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональ-
ных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10
мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10—
20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвы-
чайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необхо-
димо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению боль-
шинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фо-
нового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.
С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологи-
ческие препараты, полученные на основе моноклональных антител.
Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональ-
ные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего
рецептора.
В механизме действия препарата различают два момента: 1) цито-
токсический эффект, приводящий к резкому снижению количества
CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой
СОЗ-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и
нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании
донорских антигенов. ОКТ-3 — один из наиболее распространенных
биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашед-
ший широкое применение в клинической практике. После первой инъ-
екции препарата в периферической крови резкое уменьшение количе-
ства Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30—60 мин,
связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими
эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того,
уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависи-
мым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиле-
ние фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моно-
клональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов
после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не толь-
ко при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний.
К числу препаратов на основе моноклональных антител, которые
в настоящее время активно изучаются в экспериментальных и клини-
ческих исследованиях, можно отнести антитела к Т-клеточному рас-
познающему рецептору, антитела к рецептору ИЛ-2 и антитела к ад-
гезивным молекулам.
Побочное действие. 1. Сенсибилизация вследствие чужеродно-
371
сти моноклональных антител, которая может снижать эффект подоб-
ного рода препаратов.
2. В некоторых случаях развитие неконтролируемой иммунной суп-
рессии, которая может привести к развитию инфекционных осложне-
ний. Особенно это возможно в случаях комбинирования биологиче-
ских иммуносупрессивных препаратов с химическими.
3. При введении ОКТ-3, т. е. препаратов против CD3 структуры
антигенраспознающего р'ецептора, может наблюдаться активация Т-
лимфоцитов.
Симулект (Novartis) — стерильный лиофилизированный порошок
для внутривенных введений и инъекций. Специфический иммуноде-
прессант, представляющий собой моноклональные антитела, направ-
ленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экс-
прессируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию.
Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его бло-
кады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора
к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препа-
рата в сыворотке крови более 0,2 мкг/мл.
Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство
профилактики реакции отторжения. Апробирован при пересадке поч-
ки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с цикло-
спорином и глюкокортикоидами.
Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два при-
ема по 20 мг. Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые —
через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую
дозу не вводят.
Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от 15 до
150 мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается
только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутаген-
ного эффекта не обнаружено.
Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет.
Препарат безопасен, нетоксичен.
Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых
путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия.
Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с им-
мунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия.
В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выде-
лить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии
используемых сегодня в клинике препаратов.
1. Подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продук-
ции ИЛ-2 Т-клетками, — циклоспорин, FK-506 (такролимус).
372
 2. Подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной
экспансии, которое развивается селективно в лимфоцитах под влиянием
микофенолата мофетила, либо неселективно под влиянием азатиоприна.
3. Подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора —
моноклональные анти-СБЗ-антитела.
4. Нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет по-
давления рапамицином его связывания с рецепторами к ИЛ-2.
5. Множественный механизм воздействия, характерный для глико-
кортикоидов и поликлональных антилимфоцитарных глобулинов.
6. Адгезивные молекулы — интегрины и селектины, гликолизация
которых может быть подавлена под влиянием микофенолата мофетила.
7. Тирозинкиназы, ассоциирующиеся, например, с Т-клеточным
распознающим рецептором или с цитокинами, или с другими рецеп-
торами, могут быть подавлены, в частности лефлюномидом.
Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента
характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать кли-
ницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные пре-
параты:
1. Иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект,
который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной
препарат;
2. Неиммунная токсичность препарата, обусловленная его хими-
ческой структурой (например, нефротоксичность циклоспорина или
FK-506). Этот тип воздействия препаратов необходимо учитывать при
длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной тера-
пи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.
3. Неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее
развитию вторичного иммунодефицита, и, как следствие, приводящее
к возникновению инфекционных осложнений либо опухолей.
В качестве резюме приведем табл. 26, содержащую краткую инфор-
мацию о современных иммуносупрессивных препаратах.
Таблица 26. Характеристика иммуносупрессивных препаратов
Примечания (использо-
Препарат Механизм действия вание кроме трансплан-
тологии)
Кортикосте- Подавляет: а) продукцию провоспали- Более подробно см.
роиды тельных цитокинов; б) индуцибельную соответствующую
фосфолипазу А2; в) индуцибельную цик- главу
лооксигеназу, индуцибельную синтетазу
NO; д) адгезивные молекулы
Усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экс-
прессию антагониста рецептора ИЛ-1

373
 Продолжение табл. 26
Примечания (использо-
Препарат Механизм действия вание кроме трансплан-
тологии)
Азатиоприн Алкилирующий агент, подавляет проли- Обладает мутаген-
(имуран) ферацию клеток, в том числе лимфоци- ным эффектом
тов, за счет снижения аденозина
Циклоспорин Подавляет продукцию ИЛ-2. Циклофил- Нефро-гепато- и ней-
А (сандиммун, лин + циклоспорин —> кальцинейрин — ротоксичен. Исполь-
сандиммун- кальмодулиновый комплекс —» подавле- зуется для лечения
неорал) ние фосфорилирования транскрипции больных с аутоим-
гена ИЛ-2 мунной патологией,
бронхиальной астмой
FK-506 Подавляет продукцию ИЛ-2. Иммуно- То же
(програф) филлин (белок ФКБП-12) + FK-506,- по-
давление фосфорилирования транскрип-
ции гена ИЛ-2
Рапамицин Блокирует этап связывания ИЛ-2 с ре- То же
(циклический цептором к ИЛ-2
макролид)
Микофенолат Подавляет: а) образование пуринов за Испытывается при
мофетил счет ингибиции инозин-монофосфатде- аутоиммунных забо-
(cellcept) гидрогеназы; б) экспрессию адгезивных леваниях
молекул
Обладает сравнительно специфическим
антипролиферативным воздействием на
Т- и В-лимфоциты
Мизорибин Ингибитор инозинмонофосфатдегидро- Обладает мутаген-
(брединин) геназы, но в отличие от микофеналата ным эффектом
мофетила, обладает менее выраженной
селективностью
Бреквинар Na Синтетический антиметаболит, подавля- Испытывался при
ет синтез пиримидинов за счет ингиби- аутоиммунных увеи-
ции дегидрооротатдегидрогеназы. Дей- тах. Выражена про-
ствие неселективно тивоопухолевая ак-
тивность
Дезоксиспер- Гуанидиновый аналог общего полиами- Испытывался у боль-
гуалин (спер- да-спермидина. Подавляет: а) созревание ных ревматоидным
мидин) Т- и В-лимфоцитов; б) подавляет функ- артритом. Хорошо
цию антиген-представляющих клеток переносится
Лефлюномид Подавляет фосфорилирование тирозина. Испытывался у боль-
Блокирует этап связывания ИЛ-2 с рецеп- ных ревматоидным
тором к ИЛ-2 артритом

374
 25.7. ИНТЕРФЕРОНЫ
Подробно механизм действия интерферона представлен в соответ-
ствующем разделе. Наиболее распространены следующие лекарствен-
ные формы альфа-интерферонов:
Лейкоцитарный человеческий интерферон — природный препарат,
используемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в виДе ка-
пель. Выпускается в виде сухого порошка в ампулах по 2 мл. Доза —
по 5 капель в носовой ход 2 раза в день.
Эгиферон (Венгрия) — смесь подтипов альфа-интерферонов, полу-
чаемых после обработки лейкоцитов человека вирусом Сендай. Вы-
пускается в ампулах по 3 млн ME или в виде мази в тубах по 2 г. Пред-
назначен для инъекций или местного использования.
П о к а з а н и я : острая и хроническая форма гепатита В, герпетиче-
ские поражения роговицы, губ, гениталиев; опоясывающий лишай.
П о б о ч н о е д е й с т в и е . При длительных курсах с применением
больших доз возможно развитие транзиторной тромбоцитопении.
Велферон (Англия) — человеческий лимфобластный интерферон —
смесь подтипов альфа-интерферонов, продуцируемых лимфобластны-
ми клетками, зараженными вирусом Сендай.
Выпускается во флаконах в виде стерильного лиофилизированно-
го препарата с активностью 3 млн ME.
П о к а з а н и я : вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, папилломатозные
вирусные заболевания.
П о б о ч н о е д е й с т в и е : возможен гриппоподобный синдром, вы-
раженность которого зависит от дозы.
Лаферон (Украина) — генно-инженерный человеческий рекомби-
нантный альфа-2Ь-интерферон. Получен с помощью фагозависимой
генно-инженерной биотехнологии.
Выпускается в ампулах в виде сухого лиофилизированного порошка
по 1 и 3 млн ME. Растворяется в дистиллированной воде для инъекций.
П о к а з а н и я . Используется в комплексной терапии взрослых и де-
тей при заболеваниях: 1) остром и хроническом вирусном гепатите В;
2) острых вирусных, бактериальных и смешанных инфекциях; 3) ост-
рых и хронических септических заболеваниях вирусной и бактери-
альной этиологии, включая септические состояния; 4) герпетических
инфекциях различной локализации: опоясывающем лишае, кожных
герпетических высыпаних, генитальном герпесе, герпетическом кера-
токонъюнктивите и кератоувеите; 5) папилломатозе гортани; 6) рас-
сеянном склерозе; 7) злокачественных опухолях; 8) меланоме кожи и
глаза, раке почки, мочевого пузыря, яичника, молочной железы, сар-
коме Капоши, миеломной болезни.

375
 Д о з и р о в к а . Острый вирусный гепатит В: внутримышечно по
1 млн ME (в тяжелых случаях — по 2 млн ME) 2 раза в сутки 10 дней.
Курс можно продлить до 2—3 недель (по показаниям) либо вводить
по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение нескольких недель.
Хронический вирусный гепатит В: внутримышечно по 3—4 млн ME
3 раза в неделю 2 месяца.
ОРВИу детей и новорожденных: интраназально по 4—6 капель в но-
совые ходы 3—6 раз в день 3—5 дней, для новорожденных — 20—50 тыс.
МЕ/мл, для детей — 100 тыс. МЕ/мл. Можно ввести в носовые ходы
(поочередно) ватные турунды, смоченные лафероном, на 10—15 мин.
ОРВИ у взрослых: интраназально по 0,25 мл (100 тыс. МЕ/мл) в
носовых ходы 6—8 раз в день, подогреть до температуры тела.
Острый диарейный синдром у новорожденных: параректально еже-
дневные микроклизмы по 100 тыс. ME 3—7 дней.
Острые кишечные инфекции у детей: парентерально в дозе 10 тыс.
МЕ/кг массы тела 3 раза через 48 ч.
Гнойно-септические состояния, перитонит: внутривенно по 2—4
млн МЕ/сутки, одноразово. Курс — 12—16 млн ME. Возможно эндо-
лимфатическое введение.
Герпетические инфекции: А. Опоясывающий лишай — ежедневно
1 млн ME внутримышечно + 2 млн ME в 5 мл физиологического ра-
створа подкожно в несколько точек вокруг зоны воспаления в течение
5—7 дней; Б. Кожные герпетические высыпания — ежедневное внут-
римышечное или подкожное вокруг очага введение в дозе 2 млн ME,
можно применять аппликации на герпетические формы; В. гениталь-
ный герпес — ежедневно внутримышечно 2 млн ME в сочетании с ап-
пликациями на область высыпаний; Г. герпетический кератоконъюн-
ктивит — раствор 1 млн ME в 5 мл физиологического раствора зака-
пывать в конъюнктиву глаза по 2—3 капли через каждые 2 ч в течение
7—10 дней, при улучшении капать реже.
Папилломатоз гортани: внутримышечное или перифокальное в
область гортани введение 100—150 тыс МЕ/кг массы тела в день в те-
чение 20—25 дней. Курсы повторять с интервалом 1—1,5 месяца в те-
чение полугода, затем через 2—3 месяца еще полгода. Сочетать с ре-
тиноидами (А-витаминотерапия).
Рассеянный склероз: внутримышечно 1 млн ME 2—3 раза в сутки
10—15 дней, затем 1 млн ME в неделю в течение полугода.
Злокачественные опухоли: А. Меланома кожи — внутримышечное
введение по 3 млн ME в сутки, 10 дней, курсы повторять каждые 1,5
месяца в течение полугода, эндолимфатическое введение по 3 млн ME
4 раза через 48 ч с последующим введением по 1 млн ME в течение
4 дней каждый месяц; Б. Рак почки — внутримышечно по 3 млн ME в
376
день, 10 дней, повторные курсы каждые 3—5 недель в течение полуго-
да, затем каждые 1,5—2 месяца в течение года; В. Рак мочевого пузы-
ря: 5—Юмлн ME внутрипузырно, 3—6 инстилляций, на курс — 30 млн
ME. Повторять каждые 2—3 месяца в течение 1—2 лет; Г. Рак яични-
ка — 5 млн ME внутрибрюшинно во время операции и затем 5 дней —
в дренаж. Далее внутримышечно по 3 млн ME 10 дней между курсами
химиотерапии (всего 2 курса лаферона). Общая доза — 90 млн ME в
день в течении 10 дней, повторяют каждые 2—3 месяца в течение 1—
1,5 лет; Д. Рак молочной железы — внутримышечно 3 млн ME в день,
10 дней. Повторные курсы каждые 1,5—2 месяца в течении года, затем
2—3 месяца. Чередовать с курсами химио- или лучевой терапии; Е. Сар-
кома Капоши — по 3 млн ME в день, 10 дней, повторные курсы 1 раз в
месяц в течение полугода. Лечение сочетают с монохимиотерапией
проспидином; Ж. Миеломная болезнь — 3 млн ME в день, 10 дней
курсами через 1,5—3 месяца 4—^6 раз в год. Таким образом, можно
заключить, что при злокачественных новообразованиях лаферон в ос-
новном вводится курсами по 3 млн ME в день в течение 10 дней, а
курсы повторяются в течение 1—2 лет.
В самое последнее время появились данные об эффективности ла-
ферона у больных хроническим урогенитальным хламидиозом.
П р о т и в о п о к а з а н и я : длительное применение лаферона в высо-
ких дозах (3 млн ME и более), при аллергических заболеваниях и бере-
менности.
П о б о ч н о е д е й с т в и е . Вначале возможен кратковременный озноб,
чаще при повышенных дозах препарата. При длительных курсах иног-
да отмечается лейко- и тромбоцитопения. Может развиться симпто-
мокомплекс, укладывающийся в синдром повышенной утомляемости.
Интрон А (США) — рекомбинантный альфа-2Ь-интерферон. Со-
здан на основе гена интерферон-альфа-2Ь, доминирующего в человече-
ской популяции. В связи с этим к нему не синтезируются нейтрализу-
ющие антитела, что обеспечивает его стойкий терапевтический эффект.
Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах по
1, 3, 5, 10 или 30 млн ME; используется для внутривенного, подкожно-
го, внутримышечного, внутритканевого и внутрипузырного введения.
П о к а з а н и я . Хронический гепатит В, С, D (дельта), ларингопапил-
ломатоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, мно-
жественная миелома, неходжкинская лимфома, саркома Капоши, по-
чечноклеточная карцинома, рак яичников, злокачественая меланома,
поверхностный рак мочевого пузыря, остроконечная кондилома, гри-
бовидный микоз, базальноклеточная карцинома, старческий кератоз.
Д о з и р о в к а . Хронический гепатит С: по 3 млн ME 3 раза в неде-
377
лю подкожно или внутримышечно в течение 3—6 месяцев, критерием
является полная нормализация печеночной АЛТ.
Хронический гепатит В: по 5 млн ME подкожно или внутримы-
шечно ежедневно или 10 млн ME 3 раза в неделю не менее 16 недель.
Всего на курс 30—35 млн ME. Критерием является снижение маркеров
HBsAg. При отсутствии улучшения после 3—4 месяцев лечения воп-
рос о назначении препарата следует пересмотреть.
Хронический гепатит D: по 5 млн МЕ/м2 поверхности тела подкож-
но 3 раза в неделю или ежедневно не менее 3—4 месяцев.
Ларингопапилломатоз: по 3 млн МЕ/м 2 поверхности тела подкож-
но 3 раза в неделю после хирургической лазеротерапии в течение 6
месяцев и более.
Волосатоклеточнып лейкоз: по 2 млн МЕ/м2 поверхности тела под-
кожно или внутримышечно 3 раза в неделю 1—2 месяца.
Хронический миелолейкоз: 4—5 млн МЕ/м2 поверхности тела под-
кожно ежедневно или 3 раза в неделю.
Множественная миелома: 2 млн МЕ/м 2 поверхности тела подкож-
но 3 раза в неделю, увеличивая еженедельно до максимально перено-
симой (5—10 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю).
Саркома Капоши: 50 млн МЕ/м 2 поверхности тела еженедельно
5 дней подряд путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. После
9-дневного перерыва курс повторяют. Схема лечения неограничена во
времени.
Злокачественная меланома: после хирургического лечения по 20 млн
2
МЕ/м поверхности тела внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 недель
со снижением дозы до 10 млн МЕ/м2, которая вводится подкожно 3 раза
2
в неделю в течение 48 недель. Также в виде мегадоз (15 млн МЕ/м )
применяется с химиотерапией 5 раз в неделю в течение 3 недель.
Остроконечная кондилома: вводится в виде изотонического раствора
(10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций) — : обкалываются
кондиломы в основании 3 раза в неделю в течении 3 недель с предва-
рительной обработкой места введения спиртовым раствором. Одно-
моментно обкалывают не более 5 элементов. Максимальная доза в
неделю не должна превышать 15 млн ME.
Базальноклеточная карцинома: применяется изотонический раствор
препарата (разведение до концентрации 10 млн ME в 1 мл стерильной
воды для инъекций). Участки поражения перед введением препарата
обрабатывают спиртом. В мелкие очаги вводят 1,5 млн ME (0,15 мл
раствора) 3 раза в неделю в течение 3 недель; в крупные (более 2 см в
2
диаметре) — по 0,5 млн МЕ/см поверхности тела 3 раза в неделю в
течение 3 недель.
378
 Поверхностная форма рака мочевого пузыря: вводится 100 млн ME
интрона А внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 12 месяцев, а за-
тем 1 раз в месяц в течение 1 года.
Следует еще раз подчеркнуть, что в отличие от альфа-2а-интерфе-
ронов, о которых речь пойдет ниже, препарат интрон А наиболее по-
казан для лечения солидных опухолей в связи с его низкой способно-
стью вызывать образование нейтрализующих антител.
П о б о ч н ы е я в л е н и я : лихорадка, быстрая утомляемость и голов-
ная боль, обратимые и быстро проходящие при прекращении тера-
пии, и, как правило, связаны с дозой.
Опыт применения интрона А у детей пока ограничен.
Как и все препараты интерферона, интрон А следует использовать
в первые сутки после разведения. Хранить при температуре +2 — +8 °С.
При применении интрона А в гематологии отмечены положитель-
ные результаты при лечении рефрактерных к общепринятой терапии
больных с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, лим-
фомой кожи. При волосатоклеточном лейкозе наблюдалась продол-
жительная ремиссия у 89—100% больных. Получены обнадеживающие
результаты по лечению больных с аутоиммунной тромбоцитопениче-
ской пурпурой.
Некоторые генноинженерные виды лейкоцитарного интерферона
получены в результате встраивания в плазмиду бактерий гена "а". Эти
препараты, соответственно, обозначаются как альфа-2а-интерферон.
К ним относятся следующие.
Реаферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. По-
лучен при культивировании бактериального штамма Pseudomonas sp.
Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по
1 млн ME. Предназначен для внутримышечного, субконъюнктиваль-
ного и местного применения.
Д о з и р о в к а . Назначается при вирусных герпетических поражени-
ях — по 1 млн ME 10 раз на курс, при хроническом гепатите В — 3 млн
ME по 10-15 инъекций курсами через 1 месяц, при злокачественных
опухолях (рак мочевого пузыря, лейкоз и др.) доза увеличивается до
10 млн ME. Препарат вводится внутримышечно.
Виферон (Россия) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон. Випус-
кается в виде суппозиторий по 250 000 и 500 000 ME. Назначается при
тяжелых бактериальных процессах по 1 млн ME в сутки в течение
5 дней (2—3 курса), при герпетической, хламидийной и цитомегало-
вирусной инфекции — по 1 млн ME в день в течение 10 дней, далее
3 раза в неделю в течение 3—12 месяцев.
Реальдирон (реферген) (Литва) — лиофильно высушенный препа-
379
рат человеческого рекомбинантного альфа-интерферона, стабилизи-
рованного полиглюкином (реальдирон) или альбумином (реферген).
Выпускается в ампулах, содержащих 1, 3, 6, 10, 18 млн ME.
П о к а з а н и я те же, что и для реаферона.
Роферон А (Швейцария) — рекомбинантный альфа-2а-интерферон.
При хроническом активном гепатите В назначается по 4,5 млн ME
подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев,
при злокачественных процессах (рак почки, Т-клеточная лимфома
кожи) минимальная доза составляет 3 млн ME и постепенно увеличи-
вается до мегадоз (18—36 млн ME в сутки). Курс лечения продолжает-
ся минимум 10—12 недель.
Виаферон (Украина) — относится к альфа-интерферонам.
Выпускается в ампулах по 1 млн ME и во флаконах по 1, 2 и 3 млн
ME. Расстворяют в изотоническом растворе NaCl из расчета 1 млн
ME в 1 мл. Применяется в виде инъекций — внутримышечных, суб-
конъюнктивальных и интраназально.
П о к а з а н и я : ОРВИ, герпетические поражения кожи, слизистых
оболочек гениталий и внутренних органов, вирусные и хламидийные
поражениях кожи, слизистых оболочек полости рта, наружных поло-
вых органов, острые и персистирующие гепатиты, цитомегаловирус-
ная-инфекция, онкологические заболевания: ювенильные папилломы
гортани, генитальные бородавки, солидные опухоли (рак легких, поч-
ки), хронический миелолейкоз и волосатоклеточный лейкоз, острый
лейкоз.
Бета-интерфероны. Синтезируются фибробластами, характеризуют-
ся следующими эффектами:
1. Активацией Т-лимфоцитов с усилением синтеза ими гамма-ин-
терферона;
2. Стимуляцией синтеза клетками микроглии и макрофагами ОНФ-
альфаи1Ь-1.
Известны следующие виды бета-интерферона:
Ферон (Япония) — природный бета-интерферон человека. Выпус-
кается во флаконах по 1 и 3 млн. ME. Применяется при вирусных пнев-
мониях, гепатите В и герпетической инфекции, апробирован на ВИЧ-
инфицированных с хорошими результатами.
Фрон (Италия) — природный человеческий бета-интерферон. По-
лучен посредством супернидукции человеческих фибробластов стиму-
ляцией Poly 1С в присутствии ингибиторов обменных процессов. За-
тем препарат подвергают очистке и концентрируют.
Выпускается во флаконах по 1 и 3 млн ME, а также в виде мази по 5 г.
П о к а з а н и я : назначается при поражении вирусами герпеса (в част-
380
ности генитальные кондиломы), хроническом гепатите В, С (ни А ни
В), опухоли шейки матки, лейкозы.
Д о з и р о в к а . При герпетических процессах по 2 млн ME в течении
10 дней; при гепатитах — по 8—10 млн ME трижды в день, продолжи-
тельность курса до 6 месяцев.
Противопоказания: хронический гепатит с прогрессирующим не-
компенсированным циррозом печени.
Проведены клинические исследования по сравненительному эффек-
ту препаратов бета-интерферона в клинике рассеяного склероза, где
они считаются эффективным средством лечения в связи с их способно-
стью усиливать пролиферацию клеток микроглии. Было доказано су-
щественное положительное влияние препаратов Betaseron и Rebif, эф-
фективность препарата Anovex оказалось ограниченной.
Особое внимание привлекают гамма-интерфероны — иммунные,
продуцируемые Т-лимфоцитами (в частности Т-лимфоцитами-хелпе-
рами I-типа). Эти препараты повышают экспрессию молекул HLA
класса II на клетках микроглии и макрофагах, вследствие чего уси-
ливается их способность к презентации антигенов. С этим связывает-
ся положительный эффект гамма-интерферонов при воспалительных
процессах.
Известны единичные препараты рекомбинантного гамма-интерфе-
рона.
Имукин (Германия) отличается большой активностью по сравне-
нии с альфа- и бета-интерферонами. Назначается практически при всех
заболеваниях вирусной этиологии, при злокачественных процессах,
аллергии (снижает синтез IgE), тяжелых бактериальных инфекциях.
Выпускается в ампулах по 3 млн ME.
Интерферонлаген (Литва) — человеческий рекомбинантный гамма-
интерферон. Выпускается в ампулах по 1 и 3 млн ME.
П о к а з а н и я : ревматоидный артрит и системная красная волчанка.
П р о т и в о п о к а з а н и я : аллергические реакции. Не рекомендуется
беременным и кормящим матерям.
П о б о ч н о е д е й с т в и е — гриппоподобный синдром, для уменьше-
ния которого целесообразен прием парацетамола.
В клинической практике очень хорошо себя зарекомендовал лей-
кинферон (Россия) — наиболее эффективный препарат из группы ин-
терферонов в случаях гнойно-септических осложнений. Это цитокин,
включающий интерлейкины, ос-интерферон и фактор некроза опухолей.
Назначается по 10 000 ME внутримышечно 2 раза в день минимум
10 дней. Проявляя противоинфекционное и иммуномодулирующее дей-
ствие вследствие активации синтеза цитокинов (в том числе интерферо-
381
нов) Т-лимфоцитами, лейкинферон способствует быстрой нормализа-
ции клинико-лабораторных показателей, ускоряет выздоровление, спо-
собствует нормализации иммунограммы. Отмечена высокая эффектив-
ность препарата при целом ряде злокачественных новообразований.

25.8. ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ
В последние годы все более острой и актуальной становится про-
блема эндогенной интоксикации (эндотоксикоз).
Согласно современным представлениям, эндотоксикоз является
сложным, многофакторным патологическим процессом, в основе ко-
торого лежит системная гипоксия тканей со всеми ее сложными мета-
болическими последствиями.
Эндогенная интоксикация сопровождается повышенной альтера-
цией тканей, усиленными процессами катаболизма, недостаточностью
функции печени и почек, расстройствами в системе макро- и микро-
циркуляции, нарушениями водно-солевого, белкового и других видов
обмена.
Среди конечных продуктов метаболизма, потенциально опасных
развитием эндотоксикоза, выделяют аммиак, билирубин, желчные
кислоты, остаточный азот, мочевину, креатинин. Воздействие на клет-
ку повреждающего агента, независимо от его природы, приводит к
изменению свойств ее мебраны, что вызывает нарушение внутрикле-
точного гомеостаза и выделение токсичных продуктов нарушенного
метаболизма в интерстициальное пространство и общий кровоток.
Исследования последних лет показали, что ответной реакцией ор-
ганизма на повреждение и действие токсинов является освобождение
биологически активных веществ, медиаторов неспецифического воспа-
ления — гистамина, серотонина, плазменных и тканевых кининов, про-
стагландинов, лейкотриенов, лизосомальных ферментов, анафилоток-
синов и др. Это повышает проницаемость сосудов микроциркулятор-
ного русла, вызывая грубые микроциркуляторные нарушения, что, в
свою очередь, приводит к гипоксии тканей и извращению тканевого
обмена. Развивающаяся таким образом циркуляторно-метаболическая
гипоксия приводит к локальной интенсификации перекисного окисле-
ния липидов. Таким образом, тканевая гипоксия лежит в основе эндо-
токсикоза, который является ведущим фактором клиники и патогене-
за целого ряда заболеваний — аутоиммунных, инфекционных, острых
и хронических заболеваний печени и почек, сепсиса и многих других.
Поэтому весьма актуальными становятся поиски оптимальных
средств и методов детоксикации. С этой целью была создана и в
382
настоящий момент развивается своеобразная отрасль детоксикацион-
ных мероприятий — экстракорпоральное очищение крови. Однако
данные методы (в частности гемосорбция) имеют ряд серьезных про-
тивопоказаний, технически сложны, нередко сопровождаются побоч-
ными эффектами и осложнениями, а на более позднем этапе процесса
неэффективны, вызывают негативные сдвиги со стороны митохонд-
рий и лизосомальной системы печени.
Одним из наиболее простых и в то же время достаточно результа-
тивных методов детоксикации является энтеросорбция.
Энтеросорбция — это метод, основанный на связывании и выведе-
нии из пищевого канала с лечебной или профилактической целью эн-
догенных и экзогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток.
Энтеросорбенты — лечебные препараты различной структуры, осу-
ществляющие связывание экзо- и эндогенных веществ в пищевом кана-
ле путем адсорбции, абсорбции, ионообмена, комплексообразования.
В основу классификации современных энтеросорбентов положено
несколько принципов: лекарственная форма, структура, природа ма-
териала, вид взаимодействия между сорбирующими материалами (сор-
бентами) и связанным веществом (сорбитом).

Классификация энтеросорбентов
1. По лекарственной форме и физическим свойствам:
а) гранулы (СКНП, АДБ, СКТ-6АВЧ и др.);
б) порошок (энтеросорб, хитин, холестирамин, каолин, карболен и др.);
в) таблетки (карболен, АУВ, "Днестр", гастросорб, лечебный лиг-
нин);
г) пасты, гели, взвеси, коллоиды (энтеродез, полифепан-паста, аль-
магель);
д) волокна (вален — экспериментальные образцы);
е) инкапсулированные материалы;
ж) пищевые добавки (пектины, микрокристаллическая целлюлоза,
хитин, хитозан и др.).
2. По химической структуре:
а) активированные угли;
б) силикагели;
в) цеолиты;
г) алюмогель;
д) алюмосиликаты;
е) окисные и другие неорганические сорбенты;
ж) пищевые волокна;
з) органоминеральные и композиционные сорбенты.
383
 3. По механизмам сорбции:
а) адсорбенты;
б) абсорбенты;
в) ионообменные материалы;
г) сорбенты с сочетанными механизмами взаимодействия;
д) сорбенты, обладающие каталитическими свойствами.
4. По селективности:
а) селективные монофункциональные;
б) селективные би-, полифункциональные;
в) неселективные.
Основные медицинские требования к энтеросорбентам. Современ-
ные энтеросорбенты должны соответствовать следующим критериям:
1. Не обладать токсичностью. Препараты в процессе прохождения
по пищевому каналу не должны разрушаться до компонентов, кото-
рые при всасывании способны оказывать прямое или опосредованное
действие на органы и системы;
2. Не вызывать травматизацию слизистых оболочек. Должны быть
устранены механические, химические и другие виды неблагоприятно-
го взаимодействия энтеросорбентов со слизистой оболочкой полости
рта, пищевода, желудка и кишок, приводящие к повреждению органов;
3. Подвергаться хорошей эвакуации из кишок и не вызывать раз-
витие процессов, обуславливающих диспептические нарушения;
4. Обладать высокой сорбционной емкостью по отношению к уда-
ляемым компонентам химуса; для неселективных сорбентов должна
быть сведена к минимуму возможность потери полезных компонентов;
5. Отсутствие десорбции веществ в процессе эвакуации и измене-
ния рН среды, способного привести к неблагоприятным проявлениям;
6. Иметь удобную фармацевтическую форму препарата, позволяю-
щую применять его в течение длительного времени, не обладать отри-
цательными органолептическими свойствами сорбента;
7. Обладать благоприятным влиянием или отсутствием воздействия
на процессы секреции и биоценоз микрофлоры пищевого канала.
Пероральное использование сорбента предусматривает, что, нахо-
дясь в полости кишки, он ведет себя как относительно инертный матери-
ал. Его присутствие не должно вызывать каких-либо реактивных изме-
нений в ткани кишки или эти изменения должны быть минимальными
и сопоставимыми с теми, которые прослеживаются при смене рациона.
Механизмы лечебного действия энтеросорбентов зависят от вида
сорбентов и структуры сорбатов (токсинов и ксенобиотиков), путей
поступления ядов в организм, стадии токсикоза, состояния обмена
между кровью и энтеральной средой.
384
 Существует несколько определений токсических веществ, оказы-
вающих повреждающее действие в организме. К токсинам (ядам) отно-
сятся вещества, которые независимо от пути проникновения вызыва-
ют нарушения функционирования биологических систем (гомеостаза)
на различных уровнях организации организма. Токсины представля-
ют собой неоднородные по структуре и природе неорганические и орга-
нические вещества, продукты жизнедеятельности бактерий, растений
и животных. В каждом случае имеется различная тропность этих ве-
ществ к отдельным видам адсорбентов, что необходимо учитывать при
введении энтеросорбентой. При всех путях проникновения в организм
(через пищевой канал, кожу, слизистые оболочки, органы дыхания,
нарушенные покровы) токсины попадают в кровь и распределяются
по органам и тканям с возможной альтерацией в зоне проникновения,
а также избирательным действием на какой-либо орган или систему.
В процессе распределения токсические компоненты в нативном или
трансформированном виде через секрет слизистой оболочки, печени и
поджелудочной железы поступают в просвет желудка и кишок, отку-
да вновь могут всасываться в кровь.
Для многих токсических веществ характерна соматогенная стадия
отравления, когда первичное повреждение усугубляется накоплением
в организме эндогенных токсинов. К ним относятся: 1) бактериаль-
ные экзо- и эндотоксины, поступающие в кровь из энтеральной среды
и гнойных очагов; 2) конечные метаболиты и промежуточные продук-
ты обмена веществ в высоких концентрациях; 3) биологически актив-
ные вещества различных классов в концентрациях, превышающих
физиологические; 4) перекисные продукты; 5) протеолитические, ли-
политические и другие виды ферментов. Эндогенные продукты также
способны распределяться между кровью, тканями и энтеральной сре-
дой по известным путям массообмена.
Механизмы лечебного действия энтеросорбции связаны с прямым
и опосредованным эффектами.
В последние годы в клинической практике широко применяются
энтеросорбенты различного происхождения. В качестве сорбентов
чаще всего используют пищевые волокна (целлюлоза, пектин, лигнин),
угли, силикагели, органоминеральные и композиционные вещества.
В настоящее время ведется активная работа по созданию и практи-
ческому применению комплексных препаратов природного происхож-
дения.
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке Украины пред-
ставлено значительное количество энтеросорбентов. В качестве при-
меров приведем следующие.
385
 Энтеросгелъ. При внутреннем применении оказывает детоксици-
рующее действие.
М е х а н и з м д е й с т в и я : препарат адсорбирует из кишечного со-
держимого и крови (чрезмембранно из капилляров ворсинок слизи-
стой оболочки кишок) токсические вещества, продукты незавершен-
ного метаболизма, инкорпорированные радионуклиды. Препарат пре-
кращает проявления токсикозов, улучшает функцию кишок, печени,
почек, нормализует показатели крови и мочи, обволакивает слизистую
оболочку желудка и КИШОК, предупреждает и защищает от эрозивных
процессов. Энтеросгель из КИШОК не всасывается.
П о к а з а н и я . Применяется для дезинтоксикации организма при
урологических заболеваниях (пиелонефрит, поликистоз почек, нефро-
литиаз и др.), которые сопровождаются хронической почечной недо-
статочностью; токсико-инфекционных поражениях печени (токсиче-
ский гепатит А и В) и холестазе различной этиологии, сопровожда-
ющихся почечной недостаточностью и аллергическими реакциями;
токсикозе беременных; гастрите с пониженной кислотностью и энте-
роколите; кожных заболеваниях (диатезы, дерматиты и др.); в фазе
интоксикации; гнойно-септических процессах, которые сопровожда-
ются интоксикацией; при диарее; пищевых токсикоинфекциях, алко-
гольном синдроме.
П р и м е н е н и е . Перед приемом столовую ложку энтеросгеля (15 г)
растирают в 30 мл воды. Принимают внутрь 3 раза в день за 1,5—2 ч
до еды или через 2 ч после приема пищи или лекарственных средств.
Суточная доза препарата для взрослого — 45 г. Продолжительность
курса лечения — 7—14 суток.
При тяжелых формах заболевания на протяжении первых 3 дней
применяется двойная доза, а при необходимости (механическая жел-
туха, цирроз печени и др.) возможно долгосрочное (больше, чем пол-
года) применение препарата.
Особые указания. При гастрите с повышенной кислотностью во
время первых приемов препарата рекомендуется за 15—20 мин прини-
мать 1/2 чайной ложки питьевой соды.
Смекта. Активное вещество — диоктаэдрический смектит. Выпус-
кается в виде сухого вещества для приготовления суспензии в пакети-
ках по 10 или 30 штук в упаковке (1 пакетик содержит 3 г активного
вещества).
М е х а н и з м д е й с т в и я . Смекта — это лекарственное средство при-
родного происхождения, которое характеризуется высоким уровнем
текучести своих компонентов и благодаря этому — отличной обвола-
кивающей способностью.
386
 Являясь стабилизатором слизистого барьера проникает в слизь и
увеличивает продолжительность ее существования, образуя физиче-
ский барьер, который защищает слизистую оболочку пищевого кана-
ла от отрицательного действия Н+ ионов, кишечных микроорганиз-
мов, их токсинов и других раздражителей.
Смекта обладает выраженными сорбционным и свойствами, кото-
рые объясняются ее листовидной структурой. Напротив, эффект на-
бухания выражен в незначительной степени.
Благодаря своему воздействию на слизистый барьер пищевого ка-
нала и повышенной способности к обволакиванию, препарат защи-
щает слизистую оболочку пищевого канала от отрицательного воз-
действия.
Показания: Симптоматическое лечение при боли, связанной с за-
болеваниями пищевода, желудка, 12-перстной кишки и кишечной ко-
ликой; острая и хроническая диарея, особенно у детей.
Применение. Взрослым обычно назначают по 3 пакетика в день,
растворяя их содержимое в 1/2 стакана воды. Для получения однород-
ной суспензии нужно постепенно высыпать в жидкость порошок, рав-
номерно его размешивая.
Детям до 1 года назначают 1 пакетик в день, от 1 до 2 лет — 2 паке-
тика в день, старше 2 лет — 2—3 пакетика в день.
Содержимое пакетика растворяют в детском рожке, рассчитанном
на 50 мл воды, и распределяют на несколько приемов в течение дня
или же хорошо размешивают с каким-либо полужидким продуктом
(каша, компот, пюре, детское питание).
Побочное действие. В отдельных случаях возможно появление
запора, проходящего при уменьшении дозы препарата.
Противопоказания: кишечная непроходимость; повышенная
чувствительность к компонентам препарата.
Особые указания. Адсорбирующие свойства препарата могут
взаимодействовать со скоростью и/ли со степенью всасывания друго-
го вещества. Поэтому рекомендуется давать любое другое лекарствен-
ное средство за некоторое время до или после приема смекты.
Антрален — новый отечественный энтеросорбент. По химическому
составу представляет собой углеродистый энтеросорбент с низким со-
держанием зольных элементов. Выпускается в виде таблеток по 0,25 г.
Механизм действия. При приеме внутрь оказывает дезинток-
сикационный эффект, улучшает общеклинические и биохимические
показатели, снижает уровень билирубина (общего и непрямого),
трансаминаз, холестерина, креатинина, мочевины, повышает общий
уровень белка. Препарат влияет и на иммунную систему: повышает
387
уровень Т-лимфоцитов, снижает уровень циркулирующих иммунных
коплексов.
Таким образом, антрален оказывает детоксикационный (адсорби-
рует токсические вещества, продукты незавершенного метаболизма)
и иммуномодулирующий эффект.
Показания:
1. Острые и хронические заболевания печени (острый и хрониче-
ский гепатит, холецистит);
2. Заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, хроническая
почечная недостаточность);
3. Острые отравления;
4. Аллергические заболевания (аллергический дерматит, поллиноз,
бронхиальная астма);
5. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная
красная волчанка, рассеянный склероз).
Применение. Назначают по 3 таблетки 3 раза в день за 1,5 ч до
еды, запивая 1 стаканом воды. При выраженных проявлениях заболе-
вания и острых состояниях дозу можно увеличить до 5 таблеток 3 раза
в день или назначить по 3 таблетки 5 раз в день в течение 2—3 дней, а
затем перейти на обычную дозу.
Противопоказания: непроходимость кишок.
Особые указания. Больным со склонностью к запору рекомен-
дуется несколько увеличить питьевой режим, соблюдать диету с по-
треблением клетчатки, ежедневно делать очистительные клизмы.
Микотон — новый отечественный препарат. Представляет собой
комплекс природных биополимеров, получаемых из клеточных сте-
нок высших базидиальных грибов. В его состав входят: хитин в мик-
рофибриллярной форме (70%), бета-1,3- и бета-1,6-глюконаты в амфо-
терной форме (20%), меланиновые пигменты {10%).
Механизм действия. Благодаря своему химическому составу (на-
личию макромолекул хитина, глюканов и меланинов), микотон одно-
временно обладает комплексным сорбционным, антиоксидантным и
иммуномодулирующим действием.
Хитин придает микотону уникально высокие сорбционные свойст-
ва по отношению к ионам тяжелых металлов (Pb, Hq, Bi, Сг) и радио-
нуклидам (U, Pu, Am, Са и др.), поэтому употребление этого препара-
та позволяет выводить тяжелые металлы и радионуклиды, не нару-
шая электролитный обмен организма. Кроме того, микотон сорбирует
многие эндотоксины, накапливающиеся в результате нарушений функ-
ции печени, почек, желудка и кишок благодаря большой удельной по-
2
верхности микрофибрилл хитина (более 1000 м на 1 г материала).
388
 Иммуномодулирующий эффект микотона связывают с действием
на макрофаги и Т-лимфоциты присутствующих в препарате глюканов.
Меланины, входящие в состав микотона, являются мощными био-
протекторами.
При назначении препарата больным с хроническими заболевания-
ми печени отмечалось усиление транспортной функции альбумина,
снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, нормализа-
ция иммунорегуляторного индекса (рис. 24).

Транспортная
функция альбуминов

Здоровые Больные до лечения Больные после лечения

Рис. 24. Иммунотропные эффекты микотона у больных

с хроническими заболеваниями.

Показания:
1. Хронические заболевания печени (хронический гепатит, цирроз);
2. Хронические заболевания почек (пиело-, гломерулонефрит);
3. Аллергические заболевания;
4. Острые отравления.
Используется также в качестве перевязочного материала как кро-
воостанавливающее, обезболивающее и противовоспалительное сред-
ство, ускоряющее заживление ран, ожогов, язв при острых отравлениях.
Дозировка. Применяется по 1 чайной ложке на 1/3 стакана воды
3 раза в день за 1,5 ч до еды. Курс лечения 10 дней.
Противопоказания не отмечены.
Особые указания: с осторожностью принимать людям, страда-
ющим отложением камней в почках и желчном пузыре.
Из числа других энтеросорбентов можно отметить карбоген, энсо-
рал, белосорб, силлард и др.

389
 25.9. НЕКОТОРЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИНЦИПАМ
ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ,
(собственный опыт и литературные данные)

1. Обязательно следует предварительно оценивать характер иммун-

ных нарушений и степени их выраженности.
2. Необходимо учитывать, на какую популяцию клеток воздействует
данный препарат, степень и селективность его воздействия, его направ-
ленность (активация, супрессия, модуляция).
3. Для достижения максимального эффекта от назначенного пре-
парата необходимо определить оптимальную дозу, частоту приема,
пути введения в организм, время начала лечения в зависимости от ста-
дии болезни.
4. При оценке иммунограммы и выборе препарата следует прини-
мать во внимание возраст больного, пол, биоритмы, нейроэндокрин-
ные факторы, генетический фон и др.
5. Как правило иммунотропные препараты не применяются само-
стоятельно, а дополняют традиционную терапию. При этом важно
учитывать эффект традиционных лекарственных средств на иммуную
систему.
6. Считают, что иммунотропные препараты стимулирующего дей-
ствия, как правило, не влияют на неизмененные иммунологические по-
казатели.
7. Профильность действия иммунотропных препаратов сохраняет-
ся при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных
иммунных расстройств.
8. Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных пре-
паратов (например, развитие агранулоцитоза при применении дека-
риса; развитие состояния, подобного синдрому хронической устало-
сти, при длительном лечении большими дозами интерферонов).
9. Возможно одновременное использование нескольких препара-
тов, воздействующих на разные звенья иммунной системы.
10. Необходимо одновременно с иммунотропными назначать и пре-
параты, содержащие витамины и микроэлементы, антиоксиданты.
11. Важным, если не обязательным, дополнением иммунотропной
терапии является снижение степени эндогенной интоксикации с помо-
щью сорбционной терапии.
12. Важным является определение отвечаемости in vitro иммуноци-
тов больных на тот или иной иммунотропный препарат с целью про-
гнозирования эффективности его применения, а также этапный конт-
роль иммунограммы.
390
 13. При невозможности провести иммунологическое обследование,
соответствующие иммунотропные препараты в виде исключения мо-
гут быть назначены на основании клинических признаков, свидетель-
ствующих о наличии того или иного дефекта в "работе" иммунной
системы.
14. Следует помнить, что выраженный клинический эффект от при-
менения иммуностимулирующих препаратов может быть получен в
тех случаях, когда клинико-иммунологическое состояние больных наи-
более тяжелое.
15. С целью проведения иммунореабилитационных мероприятий,
уменьшения числа рецидивов и хронизации заболеваний, перед вы-
пиской из клиники больному необходимо провести иммунологическое
обследование. В случае выявления значительных отклонений от уста-
новленных норм, а также с учетом анамнеза, такому больному не-
обходимо назначить иммунотропное лечение с повторным обследо-
ванием и консультацией у клинического иммунолога через 3 и 6 ме-
сяцев.
 Раздел II

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

Глава 26

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
За последние два десятилетия частота аллергических заболеваний
существенно возросла, особенно в экономически развитых странах и
в странах с неблагополучной экологической ситуацией. По прогно-
зам некоторых ученых, XXI век станет веком аллергических заболева-
ний. В настоящее время уже известно более 20 тысяч аллергенов, и их
количество продолжает возрастать.
В качестве причин повышения частоты аллергических заболеваний
сегодня фигурируют различные факторы.
1. Изменение структуры инфекционной заболеваемости. В настоя-
щее время принято считать, что в иммунной системе человека при рож-
дении в норме превалирует функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа.
Это связано с особенностями иммунных механизмов, регулирующих
взаимоотношения в системе мать-плод в период беременности. Одна-
ко после рождения в период созревания иммунной системы в норме
должна произойти смена ориентации в соотношении функции Т-лим-
фоцитов-хелперов в пользу усиления функции Т-хелперов 1-го типа. В
этом им помогают вирусные и бактериальные антигены, которые, ак-
тивируя макрофаги, способствуют продукции последними интерлей-
кина 12. В свою очередь, ИЛ-12, воздействуя на Т-хелперы 0 типа, сдви-
гает их дифференцировку в сторону Т-хелперов 1-го типа, которые
продуцируют гамма-ИНФ и подавляют функцию Т-хелперов 2-го типа.
Как это ни парадоксально звучит, улучшение качества жизни, сниже-
ние числа вирусных и бактериальных заболеваний в детстве, в том
числе, туберкулеза, приводит к усилению функции Т-хелперов 2-го типа
и развитию аллергических реакций в будущем.
2. Наследственные факторы. Установлено, что генетическая пред-
расположенность к аллергии носит полигенный характер и включает:
а) генетический контроль усиленной функции Т-хелперов 2-го типа
392
по продукции ИЛ-4 и ИЛ-5; б) генетический контроль повышенной
продукции IgE; в) генетический контроль гиперреактивности бронхов.
3. Средовые факторы. В последние годы показано, что выхлопные
газы, табачный дым за счет содержания в них таких поллютантов как
NO 2 , SO 2 или NO усиливают функцию Т-хелперов 2-го типа и продук-
цию IgE. Кроме того, воздействуя на эпителиальные клетки воздухо-
носных путей, они способствуют их активации и продукции провос-
палительных цитокинов (ИЛ-8, альфа-ОНФ, ИЛ-6), которые, в свою
очередь, оказывают токсическое действие на эпителиальные клетки,
способствующие развитию аллергического воспаления.
Что же такое аллергия? В чем принципиальная особенность ее фун-
даментальных механизмов и клинических проявлений?
Под аллергией сегодня принято понимать проявления повышенной
чувствительности иммунной системы организма к аллергену (антиге-
ну) при повторном с ним контакте, что клинически характеризуется
повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые
проникает аллерген: слизистой оболочки бронхов, пищевого канала,
носовой полости, кожи, конъюнктивы. Впервые термин "аллергия" был
предложен в 1906 г. австрийским педиатром К. Пирке для определе-
ния изменений реактивности, которую он наблюдал у детей при сыво-
роточной болезни и инфекционных заболеваниях. К. Пирке писал:
"Вакцинированный относится к вакцине, сифилитик — к возбудите-
лю сифилиса, туберкулезный — к туберкулину, получивший сыворот-
ку — к последней, — иначе, чем индивидуум, не встречавшийся с эти-
ми антигенами прежде. Он, однако, очень далек от состояния нечув-
ствительности. Все, что мы можем о нем сказать — это то, что его
реактивность является измененной. Для этого общего понятия изме-
ненной реактивности я предлагаю выражение "аллергия" (от греч.
allo — другой; ergon — действие)".
Таким образом, уже в самом начале развития учения об аллергии
были подмечены принципиальные моменты, условия возникновения
измененной реактивности, которые позже стали трактоваться как ста-
дии истинной аллергической реакции:
1. Наличие первичного контакта иммунной системы организма с
аллергеном (антигеном);
2. Наличие определенного интервала времени для изменения реактив-
ности развития иммунного ответа, который в этом контексте понима-
ется как возникновение сенсибилизации; заканчивается образованием
антител и/или цитотоксических сенсибилизированных Т-лимфоцитов;
3. Наличие повторного контакта с тем же (специфическим) аллер-
геном-антигеном;
393
 4. И, наконец, развитие характерных клинических проявлений, в
основе которых лежат те или другие эффекторные иммунные механиз-
мы, о которых упоминалось в общей части настоящей книги, — т. е.
развивается собственно аллергическая реакция; действие, приводящее
к повреждению.
На основании изложенного выше сегодня выделяют три стадии ис-
тинной аллергической реакции.
I. Иммунная стадия — длится от момента первичного контакта,
иммунной системы с аллергеном до развития сенсибилизации.
П. Патохимическая стадия — включается при повторном контак-
те иммунной системы со специфическим аллергеном и характеризует-
ся высвобождением большого количества биологически активных ве-
ществ.
III. Патофизиологическая стадия— характеризуется нарушением
функционирования клеток и тканей организма вплоть до их повреж-
дения под влиянием биологически активных веществ, выделенных
иммунной системой во время патохимической стадии.
Можно говорить и о существовании IV стадии — клинической, ко-
торая завершает патофизиологическую и является ее клиническим про-
явлением.
Таким образом, следует помнить, что иммунная система организ-
ма, развивая иммунный ответ, реализуя гуморальные и клеточные ре-
акции как защитные реакции, направленные на поддержание иммун-
ного гомеостаза, в некоторых случаях может вызывать повреждение
собственных клеток, тканей. Такие реакции, по исторически сложив-
шейся традиции, называют аллергическими, или реакциями гиперчув-
ствительности. Тем не менее, даже в случаях развития повреждения
аллергические реакции также рассматриваются как защитные, способ-
ствующие локализации попавшего в организм аллергена и его после-
дующего удаления из организма.
Условно все реакции гиперчувствителвности в зависимости от дли-
тельности периода между началом контакта сенсибилизированного
организма с антигеном и возникновением внешних (клинических) про-
явлений аллергической реакции делятся на три типа.
1. Аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность
немедленного типа — ГНТ) — развиваются в течение 15—20 мин (или
раньше).
2. Поздние (отсроченные) аллергические реакции ГНТ — развивают-
ся в течение 4—6 ч.
3. Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность
замедленного типа — ГЗТ) — развиваются в течение 48—72 ч.
394
 Наиболее широко в настоящее время используется классификация
реакций гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (1964), которая
предусматривает четыре типа. В последние годы эта классификация
дополнена V типом. В основе механизма реакции гиперчувствитель-
ности I, II, III и V типов лежит взаимодействие антигена с антитела-
ми; реакции гиперчувствительности IV зависят от присутствия в орга-
низме сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхно-
сти структуры, специфически распознающие антиген. Ниже приведена
характеристика разных типов реакций гиперчувствительности.
I. Анафилактический тип реакций гиперчувствительности. Обуслов-
лен образованием особого типа антител, относящихся к IgE и имею-
щих высокое сродство (аффинность) к тканевым базофилам (тучным
клеткам) и базофилам периферической крови. Эти антитела называ-
ют еще гомоцитотропными вследствие их способности фиксировать-
ся к клеткам того же вида животного, от которого они получены. На
рис. 25 представлена схема развития аллергической реакции немедлен-
ного типа (анафилактической).
При первичном попадании аллергена в организм он захватывается
антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами,
дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессин-
гу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных фер-
ментов из аллергена образуется определенное количество пептидов,
которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул главно-
го комплекса гистосовместимости, транспортируются на поверхность
антигенпредставляющих клеток и презентируются для распознавания
Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные
пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент рас-
познавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-3 и другие цитокины.
Интерлейкин-4 реализует две важные функции:
1. Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного
сигнала в виде контакта двух молекул CD40L и CD40 В-лимфоцит
превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преиму-
щественно IgE;
2. Под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов
обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепто-
ров к Fc-фрагменту IgE.
Таким образом, на этом этапе иммунного ответа закладывается
фундаментальная основа, отличающая аллергическую реакцию немед-
ленного типа от всех остальных реакций гиперчувствительности: про-
исходит "наработка" специфических IgE (гомоцитотропных антител,
395
 Тромбоцит
Аллерген ТАФ -Серотонин
Гистамин
Тканевой базофил ЛТ-ПГ
1. Активация тромбоцитов
Базофил Хемотаксические
факторы — 2. Активация комплемента
периферической ' 3. Активация гемостаза
крови Гепарин
4. Повышение проницаемости
Протеолитические
сосудов
ферменты
Кинины 5. Сокращение гладкой
мускулатуры
6. Привлечение Нф, Эр, Лф, Мн
7. Расширение сосудов
8. Отек
Fee-рецептор •

Пролиферация Симптомы острой

ИЛ-3, ИЛ-4 фазы:
1. Чихание;
2. Бронхоспазм;
3. Зуд;
4. Слезоточение

Гистаминаза
Арилсульфатаза
Фосфолипаза
Простагландин Е

ТАФ
ЛТСЧ
Главный основный белок Симптомы поздней фазы:
Катионные белки 1. Клеточное воспаление;
Эозинофил Пероксидаза 2. Гиперсекреция слизи;
Нейротоксин 3. Сокращение бронхов;
4. Разрушение эпителия

Рис. 25. Схема механизмов развития аллергической реакции немедленного типа:

АПК — антигенпрезентирующая клетка; ЛТ — лейкотриены; ПГ — простагландины;
ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор; ICAM — адгезивная молекула межклеточ-
ного взаимодействия; НФ — нейтрофилы; Эф — эозинфилы; Лф — лимфоциты; Мн —
моноциты.

или реагинов) и их фиксация на тканевых базофилах и базофилах пе-

риферической крови.
Под влиянием ИЛ-5, ИЛ-3 в "боевую готовность" включаются и
эозинофилы: усиливается их миграционная активность, способность
продуцировать биологически активные вещества, удлиняется срок их
396
жизни. На поверхности эозинофйлов в большом количестве появля-
ются молекулы адгезии, позволяющие эозинофилам прикрепляться к
эпителию, в частности ICAM.
При повторном попадании специфического аллергена в организм
он связывается с IgE (причем, очень важно, чтобы аллерген был опре-
деленной молекулярной массы, позволяющей ему связать Fab-фраг-
менты двух рядом расположенных на мембране базофила (или тучной
клетки) молекул IgE), что приводит к дегрануляции базофилов обоих
типов с высвобождением тромбоцитактивирующего фактора, гиста-
мина, лейкотриенов, простагландинов и др (см. рис. 25). Выделение
биологически активных веществ при дегрануляции приводит к:
а) активаций тромбоцитов с выделением серотонина;
б) активации комплемента с образованием анафилотоксинов — СЗа
и С5а, активации гемостаза;
в) выделению гистамина и повышению проницаемости сосудов;
г) усилению сокращения гладкой (неисчерченной) мышечной
ткани под влиянием лейкотриенов и простагландинов (в частности
ПГР2альфа).
Все это обеспечивает развитие острой фазы реакции, и ее клини-
ческих симптомов, которыми являются чихание, бронхоспазм, зуд и
слезотечение.
Медиаторы, которые высвобождаются при аллергической реакции
I типа делят на преформированные (т. е., уже имеющиеся в гранулах
базофилов обоих типов) и вновь образованные под влиянием фосфо-
липазы А2 при расщеплении арахидоновой кислоты мембраны кле-
ток (рис. 26).
Участие эозинофйлов в аллергических реакциях немедленного типа
характеризуется двумя функциями.
1. Из эозинофйлов выделяются медиаторы, к которым относятся
главный основный белок эозинофйлов, катионные белки, пероксида-
за, нейротоксин, тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриены и др.
Под влиянием этих медиаторов развиваются симптомы поздней фазы,
которые характеризуются развитием клеточного воспаления, разру-
шением эпителия, гиперсекрецией слизи, сокращением бронхов.
2. Эозинофилы продуцируют ряд веществ, способствующих подав-
лению аллергической реакции, уменьшению последствий ее повреж-
дающей силы:
а) гистаминазы — разрушающей гистамин;
б) арилсульфатазы — способствующей инактивации лейкотриенов;
в) фосфолипазы D — нейтрализующей тромбоцитактивирующий
фактор;
397
 Аллерген

Тканевой базофил
Базофил
периферической
крови

Фосфолипаза А 2

Дегрануляция Активация фосфолипазы Р^.

Арахидоновая кислота

\
Цикпоксигеназный Липоксигеназный
путь расщепления путь расщепления

Высвобождение преформиро- Высвобождение вновь

ванных медиаторов образованных медиаторов
Гистамин, гепарин, фактор хе-
мотаксиса, кинины, протеоли- Простагландины Лейкотриены
тические ферменты (триптазы,
химазы и др.).

Рис. 26, Высвобождение преформированных и вновь образованных

медиаторов аллергической реакции немедленного (анафилактического) типа.

г) простагландина Е — снижающего выделение гистамина.

Таким образом, аллергические реакции I типа, как и другие им-
мунные реакции, имеют диалектический характер в плане реализации
защитного потенциала, который может принять повреждающий ха-
рактер. Это связано с:
а) выделением медиаторов, обладающих деструктивным потенци-
алом;
б) выделением медиаторов, разрушающих функцию первых.
На первом этапе выделение медиаторов приводит к увеличению
проницаемости сосудов, способствует выходу в ткани Ig, комплемен-
398
та, усиливает хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов. Включение ге-
мокоагуляционных механизмов и образование тромбов микрососуди-
стого ложа локализует очаг проникновения аллергена в организм. Все
описанное приводит к инактивации и элиминации аллергена.
На втором этапе выделение арилсульфатазы, гистаминазы, фосфо-
липазы D, простагландина Е2 способствует подавлению функции ме-
диаторов, высвободившихся на первом этапе.
Степень клинических проявлений зависит от соотношения указан-
ных механизмов. В целом патофизиологическая стадия реакции ги-
перчувствительности I типа характеризуется:
1) повышением проницаемости микроциркуляторного русла;
2) выходом жидкости из сосудов;
3) развитием отека;
4) серозным воспалением;
5) усилением образования слизистых экскретов.
Клинически это проявляется бронхиальной астмой, ринитом, конъ-
юнктивитом, крапивницей, ангионевротическом отеком Квинке, кож-
ным зудом, диареей, увеличением количества эозинофилов в крови и
в секретах.
Заканчивая рассмотрение аллергических реакций I типа, следует от-
метить, что аллергены, способствующие продукции IgE, имеют молеку-
лярную массу в пределах 10—70 K D . Антигены (аллергены) массой ме-
нее 10 K D , если они не полимеризованы, не в состоянии связать две моле-
кулы IgE на поверхности базофилов обоих типов, а значит и не способ-
ны "включить" аллергическую реакцию. Антигены массой более 70 KD
не проникают через неповрежденные слизистые оболочки и потому не
могут связываться с IgE, имеющимся на клеточных поверхностях.
Интересно, что некоторые белковые антигены могут находиться в
естественных источниках одновременно с веществами, обладающими
способностью усиливать продукцию IgE. Так, например, присутству-
ющий в паразите адьювант оказывает свое стимулирующее действие
на продукцию аллергенспецифического IgE, направленного против
белковых антигенов данного паразита.
II. Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности. Реализу-
ется так же, как и I тип, гуморальными антителами, однако в качестве
реактантов выступают не IgE (как при реакциях I типа), a IgG (кроме
IgG4) и IgM.
Антигенами, с которыми взаимодействуют антитела при II типе
аллергических реакций, могут быть как естественные клеточные струк-
туры (антигенные детерминанты), например, при повреждении клеток
крови, так и внеклеточные структуры, например антигены базальной
399
мембраны почечных клубочков. Но в любом случае эти антигенные
детерминанты должны приобрести аутоантигенные свойства.
Причинами приобретения клетками аутоантигенных свойств мо-
гут быть:
1) конформационные изменения антигенов клетки;
2) повреждение мембраны и появление новых "скрытых" антигенов;
3) образование комплекса антиген + гаптен.
В итоге иммунного ответа продуцируются IgG и IgM, которые, со-
единяясь своими Р(аЬ)2-фрагментами с антигенами клетки, образуют
иммунные комплексы. Под влиянием образования иммунных комп-
лексов включаются три механизма:
1. Активация комплемента и реализация комплементопосредован-
ной цитотоксичности;
2. Активация фагоцитоза;
3. Активация К-клеток и реализация антителозависимой клеточ-
но-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ).
На рис. 27 представлена схема аллергической реакции II (цитоток-
сического) типа.

Опсонизация Иммунное прилипание

и фагоцитоз и фагоцитоз

О v Комплемент
(С1;4;2;3)

О
Цитотоксический
лизис К-клетками
УЛизис
поздними
Цитотоксический продуктами
# — Антиген лизис К-клетками активации
комплемента
Рис. 27. Схема развития аллергической реакции цитотоксического типа.

В период патохимической стадии активация комплемента сопро-

вождается опсонизацией, активацией миграции воспалительных кле-
ток, усилением фагоцитоза, высвобождением гистамина под влияни-
ем СЗа, С5а, образованием кининов, разрушением мембраны клеток.
400
 Активация нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов приводит к вы-
делению из них лизосомальных ферментов, образованию супероксид-
ного анион-радикала, синглетного кислорода. Все эти вещества участ-
вуют в развитии повреждения мембраны клеток, в инициации ^поддер-
жании свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран.
В качестве клинических примеров аллергических реакций II типа
можно привести аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммун-
ный тиреоидит, аллергический лекарственный агранулоцитоз, тром-
боцитопению, нефротоксический нефрит и др.
III. Иммунокомплексный тип реакций гиперчувствительности
(рис 28). Характеризуется так же, как и II цитотоксический тип, учас-

Комплекс
антиген — антитело

Активация Агрегация
комплемента тромбоцитов

Анафилотоксин Микротромбы Высвобождение

вазоактивных
аминов

Хемоатракция Высвобождение БАВ

лейкоцитов (гистамин и др.)

Высвобождение БАВ
(протеолитические ферменты,
катионные белки и др.)

Рис. 28. Схема развития аллергической реакции иммуннокомплексного типа.

401
тием IgG и IgM. Но в отличие от II типа, здесь антитела взаимодей-
ствуют с растворимыми антигенами, а не с антигенами, находящими-
ся на поверхности клеток. В результате соединения антигена и антите-
ла образуется циркулирующий иммунный комплекс, который при его
фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комп-
лемента, высвождению лизосомальных ферментов, образованию ки-
нинов, супероксидных радикалов, высвобождению гистамина, серо-
тонина, повреждению эндотелия и к агрегации тромбоцитов со всеми
последующими событиями, приводящими к повреждению тканей.
Примером реакций III типа являются сывороточная болезнь, мест-
ные реакции по типу феномена Артюса, экзогенные аллергические аль-
веолиты (легкие фермера, легкие голубеводов и др.), гломерулонеф-
рит, некоторые варианты лекарственной и пищевой аллергии, ауто-
иммунная патология.
Патологический потенциал иммунных комплексов при III типе ал-
лергических реакций определяется следующими факторами:
1. Иммунный комплекс должен быть растворимым, сформирован-
ным при небольшом избытке антигена и иметь молекулярную массу
~ 900—1000 KD;
2. В состав иммунного комплекса должны входить комплемент-ак-
тивирующие IgG и IgM;
3. Иммунный комплекс должен длительно циркулировать, что на-
блюдается при:
а) длительном поступлении в организм антигена;
б) при нарушении выведения иммунных комплексов в результате
перегрузки моноцитарно-макрофагальной системы, блокады Fc-, C3b-
и С4Ь-рецепторов;
4. Должна быть усилена проницаемость сосудистой стенки, что про-
исходит под влиянием:
а) вазоактивных аминов из базофилов обоих типов и тромбоцитов;
б) лизосомальных ферментов.
При этом типе реакций в очаге воспаления вначале преобладают
нейтрофилы, затем — макрофаги и, наконец, лимфоциты.
IV. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-
опосредованная или туберкулиновая гиперчувствительность). В основе
этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие цитотоксиче-
ского (сенсибилизированного) Т-лимфоцита со специфическим антиге-
ном, что приводит к высвобождению из Т-клетки целого набора цито-
кинов, опосредующих проявления замедленной гиперчувствительности.
Клеточный механизм включается при:
1. Недостаточной эффективности гуморального механизма (напри-
402
мер, при внутриклеточном расположении возбудителя — туберкулез-
ной палочки, бруцеллы);
2. В том случае, когда в роли антигена выступают чужеродные клет-
ки (некоторые бактерии, простейшие, грибы, пересаженные клетки и
органы), либо клетки собственных тканей, антигены которых измене-
ны (например, включение аллергена-гаптена в белки кожи и развитие
контактного дерматита).
Таким образом, в период иммунологической стадии в организме
созревают цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфоциты.
Во время повторного контакта с антигеном (аллергеном), в пато-
химической стадии цитотоксические (сенсибилизированные) Т-лимфо-
циты выделяют следующие цитокины:
1. Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ, MIF), кото-
рый обладает способностью усиливать фагоцитоз и участвует в обра-
зовании гранулем;
2. Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов
(ИЛ-1);
3. Митогенные (ростовые) факторы (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и т. д.);
4. Хемотаксические факторы для каждой линии белых клеток, осо-
бенно, ИЛ-8;
5. Гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы;
6. Лимфотоксины;
7. Опухольнекротизирующий фактор;
8. Интерфероны (альфа, бета, гамма).
Выделяющиеся из сенсибилизированных Т-лимфоцитов цитокины
активируют и привлекают в очаг воспаления клетки моноцитарно-
макрофагального ряда.
В том случае, если действие лимфоцитов направлено против виру-
сов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антиге-
нов, стимулированные Т-лимфоциты трансформируются в клетки,
обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-
мишеням, несущим данный антиген. К таким реакциям относятся: ал-
лергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболевани-
ях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммун-
ных поражений. На рис. 29 представлена схема аллергической реакции
IV (замедленного) типа.
Таким образом, во время патофизиологической стадии поврежде-
ние клеток и тканей происходит за счет:
1. Прямого цитотоксического действия Т-лимфоцитов;
2. Цитотоксического действия Т-лимфоцитов за счет неспецифи-
ческих факторов (провоспалительные цитокины, апоптоз и др.);
403
 Цитокины » Повреждение
тканей

Активация

Хроническая
гранулема

Сенсибилизированный
лимфоцит

Повреждение
тканей
CD8+
Т-киллер
Мф — макрофаг
Sv — антиген Инфицированная
вирусом клетка-
Д — Т-клеточный рецептор мишень

Рис. 29. Схема развития аллергической реакции замедленного типа.

3. Лизосомальных ферментов и иных цитотоксических веществ (N0,

оксиданты) активированных клеток моноцитарно-макрофагального
ряда.
При аллергических реакциях IV типа среди клеток, инфильтриру-
ющих очаг воспаления, преобладают макрофаги, затем Т-лимфоциты
и, в последнюю очередь, нейтрофилы.
Примером гиперчувствительности замедленного типа являются
аллергический контактный дерматит, реакция отторжения аллотран-
сплантата, туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы, протозойные инфек-
ции, некоторые аутоиммунные заболевания.
V. Стимулирующий тип реакций гиперчувствительности. При реа-
лизации реакций этого типа повреждения клеток не наступает, а, на-
против, происходит активация функции клеток. Особенностью этих
реакций является то, что в них участвуют антитела, не обладающие
комплементсвязывающей активностью. Если такие антитела направ-
лены против компонентов клеточной поверхности, участвующих в
404
физиологической активации клетки, например, против рецепторов
физиологических медиаторов, то они будут вызывать стимуляцию дан-
ного типа клеток. Например, взаимодействие антител с антигенными
детерминантами, входящими в структуру рецептора тиреоидстимули-
рующего гормона, приводит к реакции, аналогичной действию само-
го гормона: к стимуляции тиреоидных клеток и продукции тиреоид-
ного гормона. Фактически, такие антитела относятся к аутоиммун-
ным антителам. Этот иммунный механизм лежит в основе развития
болезни Грейвса — диффузного токсического зоба. На рис. 30 пред-
ставлена схема аллергической реакции V (стимулирующего) типа.

Антитело

Стимуляция клетки
| ^ — рецептор физиологического медиатора как при воздействии
физиологического
В — антигенные детерминанты медиатора

Рис. 30. Схема развития аллергической реакции стимулирующего типа.

Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности,

несмотря на то, что была предложена более 30 лет назад, позволяет
составить общее представление о видах иммунологически опосредо-
ванных реакций, воздействующих на клетки и ткани; позволяет по-
нять принципиальные различия механизмов, лежащих в их основе, а
также в основе клинических проявлений; и, наконец, позволяет объяс-
нить возможные способы лечебного контроля за течением этих ре-
акций.
Важно учитывать, что в механизмах развития отдельных нозоло-
гических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько
типов реакций гиперчувствительности.

405
 Глава 27

АЛЛЕРГЕНЫ
Аллергенами называют антигены и гаптены, способные индуциро-
вать аллергические реакции. Аллергенными свойствами могут обла-
дать вещества самой различной природы: от простых соединений до
сложных — белковых и белково-полисахаридных комплексов.
Все аллергены делят на две большие группы:
1. Эндоаллергены, образующиеся внутри организма (ими могут
быть клетки, поврежденные инфекцией, химическими, физическими и
иными воздействиями);
2. Экзоаллергены — вещества, воздействующие на человека извне.
В свою очередь экзоаллергены делятся на две большие группы: ал-
лергены инфекционной и неинфекционной природы.

27.1. НЕИНФЕКЦИОННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К неинфекционным аллергенам относятся: пыльцевые, пищевые,
бытовые, эпидермальные, инсектные, лекарственные и промышленные
(Л. В. Лусс).
21.1.1. ПЫЛЬЦЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ
Это аллергены растительного происхождения. Они наиболее мно-
гочисленны: по данным литературы в настоящее время насчитывается
около 100 видов пыльцевых аллергенов.
Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает пыль-
ца, содержащая сапонины, простые амины, простые алкалоиды (пыль-
ца маревых, амарантовых), эфирные масла (семейство розовых, аст-
ровых), большое количество белка (семейство бобовых, мятликовых).
Наименее выражены аллергенные свойства у пыльцы растений, отно-
сящихся к классу хвойных, кипарисовых, тиссовых и сосновых.
Выделяют следующие группы пыльцевых аллергенов:
1. Злаковых трав: тимофеевки, ежи сборной, лисохвоста, пырея,
овсяницы и др;
2. Культурных злаков: овса, пшеницы, ячменя, ржи, кукурузы;
3. Культивируемых растений: сахарной свеклы, клевера, щавеля,
подсолнечника и т. д.;
4. Деревьев: дуба, клена, ольхи, орешника, березы, тополя, осины,
сосны, ели, липы и т. д.;
5. Сорняков: одуванчика, амброзии, подорожника, крапивы, по-
лыни, лебеды и т. д.;
406
 6. Фруктовых деревьев: яблони, вишни, груши и т. д.
7. Садовых цветов: маргариток, роз, тюльпанов, нарциссов, лилий
и т. д.
Установлено, что способность вызвать аллергическое заболевание
ассоциируется со следующими свойствами пыльцы:
1) широкой распространенностью в регионе проживания пациента;
2) наличием в воздухе в больших количествах;
3) легкой переносимостью ветром (пыльцы трав, сорняков, деревь-
ев и др.), т. е. легкостью и летучестью;
4) аллергенными свойствами.
Роль различных пыльцевых аллергенов в развитии аллергических
заболеваний (поллинозов) в разных климатогеографических регионах
неодинакова. Наиболее аллергоопасной является пыльца следующих
растений:
1. Злаковых трав (тимофеевки, овсяницы, райграса, ежи сборной,
лисохвоста, пырея, мятлика, плевела, полевицы, овсеца, овса пустого,
ковыля, житняка и др.);
2. Культурных злаков (ржи, пшеницы, овса, кукурузы, проса и др.);
3. Культивируемых растений (подсолнечника, клещевина) или кас-
торовых (бобов, горчивера, шалфея и др.);
4. Сорняков (одуванчика, подорожника, полыни, лебеды, амбро-
зии, крапивы и др.);
5. Деревьев (березы, ольхи, орешника, дуба, тополя, ясеня и др.);
6. Фруктовых деревьев (яблони, вишни, персика, абрикоса, груши
и др.);
7. Садовых цветов (гвоздики, хризантемы, нарцисса, георгина, мар-
гаритки, календулы, розы, тюльпана, гладиолуса, лилии, астры и др.).
27.1.2. ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Ими могут быть любые продукты питания или вещества, образую-

щиеся при их переваривании, кулинарной обработке, длительном хра-
нении.
Считают, что наиболее выраженной аллергенной активностью об-
ладают пищевые продукты белкового происхождения (животные и
растительные белки). Жиры, углеводы, микроэлементы чаще вызыва-
ют ложно аллергические реакции.
К наиболее распространенным пищевым аллергенам относятся:
кофе, какао, шоколад, цитрусовые, клубника, земляника, яйца, мясо
животных и птиц, мед, рыба, икра, крабы, раки, молоко, морковь, свек-
ла, томаты, гречневая крупа, злаки (рожь, пшеница, пшено, рис, куку-
руза), бобовые, орехи.
407
 Молоко. Наиболее выраженными аллергенными свойствами обла-
дает коровье молоко. При аллергии к молоку возможны аллергиче-
ские реакции и на продукты, в состав которых оно входит (например,
на макаронные, кондитерские изделия и т. п.). Повышение жирности
молока и процентного содержания белка увеличивает аллергенные
свойства молока. Моноаллергия к молоку наблюдается редко. О пере-
крестных аллергических реакциях на белки коровьего и козьего моло-
ка мнения ученых противоречивы.
Яйца. В структуре пищевой аллергии реакции на яйца занимают
важное место как по частоте встречаемости, так и по тяжести клини-
ческих проявлений.
Аллергические реакции индуцируются яйцами различных птиц,
однако, на практике, чаще всего наблюдается аллергия к куриным яй-
цам. Аллергенность яиц определяется белком, в состав которого вхо-
дят, по крайней мере, четыре аллергена: овальбумин, овомукоид, кон-
альбумин, лизоцим. Аллергические реакции могут развиваться и на про-
дукты, в состав которых входят яйца: майонез, соусы, кондитерские
изделия, некоторые макаронные изделия и т. п.
Следует помнить о возможности развития аллергических реакций
при проведении прививок вакцинами, содержащими примесь тканей
куриного эмбриона или различных частейлшодного яйца (например,
прививка против клещевого энцефалита, желтой лихорадки и др.).
Рыба и рыбные продукты. Рыба так же, как молоко и яйца, отно-
сится к наиболее распространенным и важным пищевым аллергенам,
способным вызывать аллергические реакции различной степени тяже-
сти: от местных, кожных, до тяжелого анафилактического шока со
смертельным исходом.
Рыба содержит множество антигенов, обладающих выраженной
аллергизирующей активностью. Многие из аллергенов рыбы термо-
стабильны, в связи с чем часты аллергические реакции как на сырую,
так и на вареную и жареную рыбу. Нередко аллергия к рыбе сочетает-
ся с повышенной чувствительностью к ракам, крабам, креветкам и про-
дуктам, приготовленным из них. Больше других изучен аллерген, вы-
деленный из трески. Он устойчив к нагреванию (термостабилен), к воз-
действию ферментов и содержится преимущественно в белом мясе рыб.
В паровом дистилляте, образующемся при варке рыбы, был обна-
ружен аллерген, получивший название М-антигена. К нему чувстви-
тельны 10% всех больных с аллергией к рыбным продуктам» При ал-
лергии к М-антигену аллергическая реакция возникает не только при
употреблении рыбы и рыбных продуктов, но даже при вдыхании па-
ров, выделяющихся при их приготовлении.
408
 Мясо. Аллергические реакции на мясо отмечаются значительно ре-
же, чем на рыбу, что объясняется денатурацией их белков и физико-хи-
мическими изменениями, происходящими при термической обработке.
Возможно развитие перекрестных аллергических реакций на мя-
со различных видов животных и птиц. Например, аллергическая ре-
акция на мясо кролика может сочетаться с аллергией к куриному или
иному мясу.
Следует учитывать и возможность развития перекрестных аллер-
гических реакций на мясо животных и сывороточные препараты, по-
лученные от этих видов животных (например, на лошадиную, бычью,
противодифтерийную сыворотки, используемые с лечебной и диагно-
стической целями).
Зерновые продукты — один из частых пищевых аллергенов расти-
тельного происхождения, аллергенность которых связана с белками,
входящими в их состав (например, глутен, проламин и др.). Из белков
пшеничной муки выделено до 40 аллергенов, способных вызвать ал-
лергию у человека (альбумин, глобулин, глиадин и др.). Пшеница — один
из важнейших пищевых аллергенов среди злаковых культур.
Овощи и фрукты. Аллергические реакции на фрукты могут носить
перекрестный характер. Так, у больных поллинозом (аллергия к пыльце
растений) возможна аллергия на фрукты, имеющие общие аллерген-
ные структуры с пыльцой соответствующих деревьев.
Аллергия к фруктам чаще проявляется в виде непереносимости ка-
кого-то одного вида плодов, однако она может быть и поливалент-
ной: например, непереносимость разных сортов яблок, цитрусовых,
земляники и т. п.
Аллергия к овощам может быть самостоятельным проявлением
либо сочетаться с другими аллергическими заболеваниями. Так, у боль-
ных поллинозом часто отмечается повышенная чувствительнось к мор-
кови. Возможна аллергия одновременно к нескольким видам овощей.
Большинство аллергенов, входящих в состав овощей и фруктов, тер-
молабильны и при нагревании (кипячении) теряют свою аллергенную
активность.
Бобовые, орехи и др. Ранее считалось, что аллергия к бобовым (го-
рох, фасоль, соя и др.) встречается относительно редко. Однако в по-
следнее время потребление этих продуктов возросло, а вследствие это-
го — и их значение как причины пищевой аллергии.
В странах, где широко используется в питании соя и продукты из
нее (молоко, масло, мука и т. д.), аллергические реакции на сою опи-
сываются довольно часто..
Выраженными аллергенными свойствами обладают грибы, орехи.
409
При аллергии к орехам могут развиваться тяжелые аллергические ре-
акции и на пищевые продукты и изделия, в состав которых орехи вхо-
дят даже в следовых количествах (ореховое масло, косметические сред-
ства, содержащие производное орехов, — кремы, мази, лосьоны и т. д.).
Следует помнить, что при истинной аллергии к кофе и какао воз-
можны перекрестные реакции к другим бобовым (фасоль, горох, чече-
вица и т. д.).

27.1.3. БЫТОВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К ним относятся аллергены домашней пыли, пера подушки, биб-

лиотечной пыли, группа материалов для изготовления мягкой мебели
(морская трава и др.), аквариумный корм.
Аллергены домашней пыли очень разнообразны по своему составу.
Они включают вещества животного, растительного происхождения,
продукты жизнедеятельности грибов, насекомых, бактерий. Основной
составной частью домашней пыли являются клещи рода Dermato-
phagoides. Особенно активно размножаются в октябре и в марте —
апреле.
По данным Института иммунологии (Россия), аллергией к домаш-
ней пыли страдают 80% больных бронхиальной астмой, 11% боль-
ных крапивницей и 46% больных аллергическим ринитом и конъюнк-
тивитом.
Основная роль в аллергизирующей активности домашней пыли
принадлежит микроклещам рода Dermatophagoides pteronyssinus, по-
лучивших название "постельных" клещей. Клещи, находящиеся в до-
машней пыли, питаются чешуйками эпидермиса, плесневыми гриба-
ми, частицами пищи и другими органическими продуктами.
Для их жизнедеятельности необходимы влажность в пределах 70—
80% при температуре 20—-25 °С и кислород.
В 1 г домашней пыли содержится несколько тысяч особей. Важно
помнить, что для развития аллергии имеют значение как живые, так и
неживые клещи, а также продукты их жизнедеятельности. В организм
клещи попадают ингаляционным путем (при дыхании).
В последние годы как отечественными, так и зарубежными иссле-
дователями, доказана важная роль тараканов в развитии аллергиче-
ских реакций. Частицы их тела, яиц и продуктов жизнедеятельности
тоже входят в состав домашней пыли.

27.1.4. ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Эти аллергены могут входить в состав домашней пыли и иметь само-

стоятельное значение в развитии клинической картины аллергических
410
заболеваний. К ним относятся: перхоть человека, лошади, свиньи; шерсть
собаки, кошки, кролика, морской свинки, мыши, овцы, козы и т. д.
Особенно важен вопрос об аллергии к эпидермальным аллергенам
для лиц, постоянно работающих с животными и птицами, зоотехни-
ков, работников вивария, лаборантов и научных работников, имею-
щих постоянный контакт с животными, и др.
Частота аллергии к домашним животным колеблется от 1 до 4% у
взрослых и составляет до 11% у детей. Чаще всего встречается повы-
шенная чувствительность к шерсти собак и кошек. Имеются данные о
большей аллергизирующей активности слюны кошек и собак в срав-
нении с их шерстью.
Эпидермальные аллергены попадают в организм различными пу-
тями: ингаляционным, контактным (при поглаживании) и др. Разви-
тие аллергических реакций на эпидермальные аллергены возможно не
только при непосредственном контакте человека с животными, но и
при соприкосновении с различными изделиями (пуховые и перовые
одеяла, одежда из меха и т. д.)
27.1.5. ИНСЕКТНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ
Представляют собой аллергены насекомых, которые находятся в
их слюне, яде и теле. Аллергическая реакция возникает при укусах пе-
репончатокрылых, укусах двукрылых и клопов, а также при контакте
с выделениями и частицами тела насекомых либо при вдыхании этих
частиц.
Аллергические реакции на ужаление перепончатокрылыми насеко-
мыми отличаются особенной тяжестью клинического течения и высо-
кой смертностью.
Считают, что аллергия к перепончатокрылым насекомым чаще все-
го возникает у лиц, уже имеющих какую-либо форму аллергического
заболевания, например, гиперчувствительность к пыльце растений,
пищевым и бытовым аллергенам. Аллергические реакции на ужале-
ния и укусы насекомых следует отличать от токсических реакций, ко-
торые возникают при множественных укусах, особенно в область лица
и головы.
Наиболее выраженной аллергенной активностью обладает яд пе-
репончатокрылых, что обусловлено содержанием в нем меллитина,
фосфолипазы А, гиалуронидазы, апамина, кислой фосфатазы.
Яд рыжих муравьев так же, как и яд перепончатокрылых, содер-
жит фосфолипазу А, гиалуронидазу, с которыми связана его аллерги-
зирующая активность. После укусов рыжих муравьев развиваются ис-
тинные аллергические, псевдоаллергические и токсические реакции,
которые могут проявляться как местными симптомами (отеки, зуд, кра-
411
пивница, жжение, боль и др.), так и системными вплоть до анафилак-
тического шока.
Аллергические реакции на укусы комаров составляют, по данным
разных авторов, до 15% от всех случаев аллергии к насекомым. Про-
текают они тяжело, проявляясь крапивницей, отеком Квинке, спазмом
гладкой мускулатуры бронхов (приступ удушья), аллергическим ри-
нитом, аллергическим конъюнктивитом.
В последние годы нередки сообщения об аллергических реакциях
на укусы и контакт с клопами, тараканами, амбарными клещами, жу-
ками и многими другими насекомыми.
27.1.6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К ним относятся химические, ферментные препараты и продукты

синтеза грибов. Лекарственные препараты — это, в основном, гапте-
ны, которые становятся истинными аллергенами только при конъю-
гации с белком-носителем.
27.1.7. ПРОМЫШЛЕННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Это химические и биологические загрязнения среды. Среди хими-

ческих веществ аллергенами являются металлы и их соли, пестициды,
синтетические полимеры. Они вызывают профессиональные аллерги-
ческие заболевания.

27.2. ИНФЕКЦИОННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

К инфекционным аллергенам относятся аллергены бактерий, ви-
русов, грибов, простейших и гельминтов. Аллергические реакции, в
основном, возникают при контакте с условно-патогенными и непато-
генными микроорганизмами и реже — с патогенными.

27.2.1. БАКТЕРИАЛЬНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Ими могут быть различные составные элементы бактериальной

клетки. Поскольку структура бактериальной клетки сложна и до сих
пор остается неясным, какие именно вещества, входящие в ее состав,
являются преимущественно аллергенами, то аллергенность отдельных
компонентов.бактерий у разных больных может отличаться.
27.2.2. ВИРУСНЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ

Аллергены вирусов вызывают аллергические реакции замедленно-

го и немедленного типов. Аллергия к вирусам выявляется внутрикож-
ным тестированием и тестированием in vitro.
412
 27.2.3. АЛЛЕРГЕНЫ ГРИБОВ

В мире огромное количество видов грибов, которые способны сен-

сибилизировать организм человека. Однако стандартные аллергены
изготавливают только из 100 видов грибов (Л. В. Лусс, 1996).
27.2.4. АЛЛЕРГЕНЫ ГЕЛЬМИНТОВ

К ним относятся аллергены аскарид, эхинококка, трихинелл. Наи-

большей аллергенностью обладают продукты их личинок.

Глава 28
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ
АЛЛЕРГИИ
В основе формирования повышенной чувствительности к тем или
иным веществам лежит большое количество факторов.
Одним из главных факторов риска считается наследственная пред-
расположенность. Давно было отмечено, что при наличии атопических
заболеваний у обоих родителей симптомы атопии возникают у 75% де-
тей. В том случае, если заболевание имеется у одного из родителей, то
частота возникновения атопического заболевания у детей снижается до
50%. Повышенная чувствительность у потомства может возникнуть как
к тем же аллергенам, что и у родителей, так и к иным. Поэтому принци-
пиально следует говорить о том, что наследуется не само конкретное
аллергическое заболевание, а лишь предрасположенность к аллергии.
Несмотря на то, что точка зрения о существовании генетической
предрасположенности к атопии общепринята, конкретные механиз-
мы этой предрасположенности остаются неизвестными. В настоящее
время с уверенностью можно считать, что семейная предрасположен-
ность к атопии связана с полигенным наследованием, которое зави-
сит от взаимодействия нескольких генов в разных локусах.
Полученные к настоящему времени данные позволяют говорить о
существовании различных генов, наличие которых обеспечивает:
1. Способность иммунной системы развивать первичный иммун-
ный ответ с выработкой IgE на определенный аллерген;
2. Способность иммунной системы "наработать" высокий уровень
специфического IgE;
3. Высокую функциональную активность Т-лимфоцитов-хелперов
2-го типа в продукции ИЛ-4 и ИЛ-5;
4. Высокую гиперреактивность бронхов (и, по-видимому, кожи).
413
 Полигенная природа механизма генетической предрасположенно-
сти к атопии позволяет считать, что отсутствие одного из звеньев пред-
расположенности уже может обеспечить отсутствие заболевания или
слабую выраженность его клинических проявлений.
Генетическая предрасположенность может реализоваться на следу-
ющих этапах.
1. На этапе высвобождения медиаторов аллергии. Известно, что у
больных при действии стандартных стимулов медиаторы аллергии
высвобождаются легче, чем у практически здоровых лиц.
2. На этапе реагирования периферических "шоковых" тканей на ме-
диаторы аллергии. Имеются убедительные данные о существовании бо-
лее высокой чувствительности, в частности дыхательных путей, на ин-
галяцию метахолина при провокационной пробе у членов семей с пред-
расположенностью к аллергии по сравнению со здоровыми лицами.
Сюда же можно отнести индивидуальные особенности ферментных
систем инактивировать образующиеся медиаторы и способность ре-
гуляторных систем организма поддерживать устойчивое физиологи-
ческое состояние.
3. На этапе проницаемости слизистых покровов для аллергенов.
Сегодня можно считать доказанным, что состояние барьерных тканей
здоровых лиц обеспечивает невозможность поступления аллергена в
организм и предотвращает как развитие сенсибилизации организма,
так и развитие клинических проявлений. Например, у больных атопи-
ей ингаляция аэрозоля аллергена, к которому у них не было до этого
повышенной чувствительности, сопровождалась сенсибилизацией к
нему аллергена. В то время как для сенсибилизации практически здо-
ровых лиц этого было недостаточно.
Свидетельство о значении патологии барьерных тканей в форми-
ровании предрасположенности к аллергии получено при изучении
механизмов абсорбции антигенов в пищевом канале. Показано, что в
раннем детском возрасте повышенные количества чужеродных анти-
генов проникают в организм через несформировавшийся барьер пи-
щевого канала и индуцируют предрасположенность к аллергии в ран-
нем детском возрасте.
Кроме генетической предрасположенности, чрезвычайно важными
факторами, способствующими развитию аллергии, являются факто-
ры окружающей среды.
К ним можно отнести следующие факторы:
1) количество и природу аллергенов;
2) климато-географические условия;
3) экологическую обстановку.
414
 По данным одного из исследований, проведенных американскими
.учеными, было показано, что частота лиц, страдающих бронхиаль-
ной астмой и поллинозом, колеблется от 17% на северо-западной час-
ти побережья Тихого океана, до 20% на Среднем Западе и до 25% на
северо-востоке США. Оказалось, что эти различия были четко связа-
ны с различиями в количестве пыльцевых зерен в атмосфере.
Из литературы известно, что более высокий уровень заболеваемо-
сти населения Северной Америки поллинозом по сравнению с евро-
пейскими странами связан с распространенностью в Америке сорняка
амброзии. Оказалось, что у взрослых иммигрантов, не болевших ра-
нее поллинозом и пересилившихся в Северную Америку из Европы,
признаки амброзийного поллиноза могут появиться впервые через 3—
5 летних сезонов. Это свидетельствует о том, что именно повторная
экспозиция аллергеном пыльцы амброзии может быть наиболее суще-
ственным и единственным этиологическим фактором возникновения
заболевания у лиц с наследственной предрасположенностью.
Воздействие разнообразных внешних неаллергенных неблагопри-
ятных факторов на воздухоносные пути облегчает возникновение и
клинические проявления аллергического заболевания (бронхиальной
астмы в частности). Точкой приложения действия этих факторов мо-
гут быть эпителиальные клетки. Эпидемиологические исследования
показали, что периоды увеличения содержания в воздухе поллютантов
(таких как NO2 или SO2) совпадают с периодами обострения бронхи-
альной астмы, что объясняется активацией поллютантами эпители-
альных клеток бронхов с образованием и секрецией из них провоспа-
лительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-8, опухоль-некротизирую-
щего фактора-а и др.
Частицы выхлопных газов также активируют эпителиальные клет-
ки воздухоносных путей с высвобождением провоспалительных цито-
кинов.
Наконец, известно, что табачный дым в концентрациях, которые
определяются в помещениях курильщиков, оказывает токсическое дей-
ствие на эпителиальные клетки воздухоносных путей. .
В последние годы доказано важное значение в качестве факторов,
способствующих развитию предрасположенности к аллергии, особен-
ностей поведения матери в период беременности и родов. Влияние на
материнский организм в период беременности курения (в том числе
пассивного), алкоголя, наркотиков, лекарственных средств, инфекций,
некоторых продуктов питания, психоэмоциональных стрессов созда-
ют условия, способствующие возникновению предрасположенности
будущего ребенка к аллергии.
415
 К этому можно добавить следующие факторы:
1. Особенности питания в детском возрасте, в частности, ранний
перевод на искусственное вскармливание;
2. Нарушение режима питания у взрослых (нерегулярный прием
пищи, нарушение соотношения между количеством пищевых продук-
тов, злоупотребление одним видом питания и др.);
3. Сопутствующие заболевания и уровень здоровья в целом.

Глава 29
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Диагностика аллергических заболеваний может быть разделена на
пять этапов:
1. Сбор аллергологического анамнеза;
2. Проведение клинико-лабораторного обследования;
3. Проведение кожных аллергических проб;
4. Провокационные тесты;
5. Иммунологическое обследование.
Первый этап —сбор аллергологического анамнеза.
Правильно собранный аллергологический анамнез имеет важное
диагностическое значение.
При сборе аллергологического анамнеза ставятся следующие зада-
чи (Р. Я. Мешкова и соавт.):
1. Установление аллергической природы заболевания, нозологиче-
ской формы;
2. Предположительное выявление этиологически значимого аллер-
гена;
3. Определение факторов риска, способствующих развитию аллер-
гического заболевания:
а) наследственной предрасположенности;
б) влияния окружающей среды;
в) климата, погоды, физических факторов, сезонности;
4. Выявление сопутствующей патологии;
5. Выявление имеющихся у больного других аллергических заболе-
ваний;
6. Влияние бытовых факторов (скученность, домашние животные,
птицы, сырость в помещении, мягкая мебель, ковры и т. д.);
7. Установление связи обострений с другими заболеваниями (ор-
416
ганов пищеварения, эндокринной системы, центральной нервной си-
стемы);
8. Влияние профессиональных вредностей;
9. Установление связи заболевания с приемом пищи;
10. Оценка клинического эффекта от применения антиаллёргиче-
ских средств и (или) элиминации аллергена.
Второй этап —клинико-лабораторное обследование.
Проводят осмотр больного и назначают исследование крови, мочи,
носового секрета, мокроты, рентген грудной клетки, приносовых па-
зух, определяют наличие и степень обструкции дыхательных путей.
По результатам второго этапа можно установить:
1. Локализацию процесса (нос, глаза, кожа, бронхи, ЖКТ);
2. Нозологию (поллиноз, бронхиальная астма, дерматит);
3. Фазу заболевания (острая фаза или ремиссия).
Третий этап — проведение кожных аллергических проб.
Выделяют следующие виды кожных проб (Р. Я. Мешкова и соавт.):
1. Накожные (капельные, аппликационные и др.);
2. Скарификационные;
3. Тест-уколом (prik-тест);
4. Внутрикожные.
Выбор вида кожной пробы зависит от предполагаемой этиологии
заболевания, степени сенсибилизации больного.
Показаниями для проведения кожных проб являются данные
анамнеза, указывающие на роль того или иного аллергена или груп-
пы аллергенов в генезе заболевания.
Противопоказаниями для кожного тестирования являются:
1. Острая фаза аллергического заболевания;
2. Обострение сопутствующих хронических заболеваний;
3. Острые интеркурентные инфекционные заболевания;
4. Туберкулез и вираж туберкулиновых проб;
5. Декомпенсированные состояния при болезнях сердца, печени,
почек;
6. Заболевания крови, онкологические, системные и аутоиммунные
заболевания;
7. Период лечения антигистаминными препаратами и мембрано-
стабилизаторами, гормонами, бронхоспазмолитиками;
8. Судорожный синдром, нервные и психические болезни;
9. Беременность, кормление ребенка грудью, первые 2—3 дня мен-
струального цикла;
10. Возраст до 3 лет;
11. Анафилактический шок, синдромы Лайела и Стивенса—Джон-
сона в анамнезе.
417
 I. Накожные пробы. Капельная проба. Используется при высокой
сенсибилизации, особенно к химическим веществам и иногда к лекар-
ственным средствам.
Техника постановки: на обезжиренную сгибательную поверх-
ность кожи предплечья наносят каплю аллергена и параллельно, в
качестве контроля — каплю растворителя. Оценивают через 20 мин
(табл.27).
Таблица 27. Оценка капельной пробы
Результат реакции Местная реакция кожи
Отрицательный Соответствует контролю
Сомнительный Небольшая гиперемия
Слабоположительный Гиперемия + зуд
Умеренно положительный Гиперемия + зуд + папула (волдырь)
Резко положительный Гиперемия + зуд + папула (волдырь) + везикулы

Аппликационная проба. Используется для диагностики профессио-

нальной аллергии, контактных дерматитов.
Техника постановки: на сгибательную поверхность кожи пред-
плечья, предварительно обработанную 70° спиртом, наносят марлеч-
ку, смоченную в растворе аллергена и, параллельно, марлечку с ра-
створителем. Оценивают через 30 мин (табл. 28).
Таблица 28. Оценка кожной аппликационной пробы
Результат реакции Местная реакция кожи
Отрицательный Соответствует контролю
Слабоположительный Гиперемия
Положительный Гиперемия + папула (волдырь)
Резко положительный Гиперемия + папула (волдырь) + везикулы

И. Скарификационные кожные пробы. С их помощью выявляют при-

чинно значимый аллерген и степень сенсибилизации к нему. Их про-
водят со всеми инфекционными аллергенами. Считается, что одновре-
менно можно ставить не более 10—15 проб.
Техника постановки: кожу сгибательной поверхности предпле-
чья обрабатывают 70° спиртом, затем наносят отдельными шприцами
по капле гистамина 0,01%, аллергенов и тестконтрольной жидкости
на расстоянии 4—5 см друг от друга. Стерильными скарификаторами
проводят отдельно через каждую каплю по 2 параллельные царапины
длиной 4—5 мм и расстоянием между ними 2 мм. Детям до 5 лет мож-
но проводить по одной царапине.
Царапины проводят поверхностно, нарушая только целостность
418
эпидермиса, не травмируя кровеносные сосуды. Через 10 мин осто-
рожно промокают каждую каплю отдельным ватным тампоном, еще
через 10 мин оценивают пробы (табл. 29).
Обязательным условием является отрицательный результат с тест-
контрольной жидкостью и положительный — с гистамином.
Таблица 29. Оценка скарификационной пробы
Результат реакции Местная реакция кожи
Отрицательный Соответствует контролю
Сомнительный Гиперемия без волдыря
Слабоположительный Папула (волдырь) до 2—3 мм + гиперемия
Положительный средней степени Папула (волдырь) до 5 мм + гиперемия
Резко положительный Папула (волдырь) до 5—10 мм + гиперемия +
+ псевдоподии
Очень резко положительный Папула (волдырь) более 10 мм + псевдопо-
дии + гиперемия

При оценке скарификационного кожного тестирования следует

учитывать возможность появления ложноположительной реакции:
а) на тестконтрольную жидкость при повышенной чувствительно-
сти кожных покровов к механическому воздействию, а также в случае
возникновения реакции на компоненты, входящие в тест-контрольную
жидкость (например, фенол);
б) на аллергены —.при нарушении техники постановки кожного
тестирования (глубоко) и (или) повышенной индивидуальной чувстви-
тельности кожных покровов к механическому воздействию.
Ложноотрицательные реакции возможны:
а) на гистамин — при снижении индивидуальной чувствительно-
сти к гистамину или при проведении кожного тестирования в период
лечения антигистаминными или гормональными препаратами;
б) на аллергены — при отсутствии полного серийного набора ал-
лергенов одного типа (например, домашней пыли); неправильном хра-
нении аллергенов, нарушении техники введения аллергена (очень по-
верхностно), проведении кожного тестирования на фоне обострения
аллергического или тяжелого соматического заболевания, приеме ле-
карственных средств (антигистаминных препаратов, мембраностаби-
лизаторов, гормонов, бронхолитиков).
III. Проба тест-уколом (прик-тест). В настоящее время прик-тест
является самым распространенным тестом для проведения кожных
проб. Этот тест проводится специальным устройством, в который
вставлена игла, что позволяет стандартизовать глубину укола, исклю-
чает раздавливание капли при уколе. Капли аллергена и контролей
419
наносятся на обработанную кожу предплечья так же, как и при прове-
дении скарификационного теста. Результат тестирования замеряют
через 15—20 мин, регистрируют в мм (измеряется наибольший диа-
метр папулы прозрачной линейкой). Положительной считается реак-
ция при диаметре 5 мм и более, сомнительной — 3 мм, гиперергич-
ной — 15 мм и более.
IV. Внутрикожные пробы. Ставятся, главным образом, с инфекци-
онными аллергенами (бактерий, грибов и др.). С неинфекционными
аллергенами их проводят только тогда, когда аппликационные или
скарификационные тесты отрицательны или сомнительны, а анамнез
четко положительный.
Техника постановки: кожу сгибательной поверхности предпле-
чья или на спине обрабатывают 70° спиртом, после чего туберкулино-
вым или инсулиновым шприцем вводят 0,05—0,1 мл инфекционного
аллергена. Вводимый внутрикожно аллерген должен быть в 10 раз
меньшей концентрации, чем при скарификационном тестировании. В
качестве контроля вводят внутрикожно тестконтрольную жидкость и
скарификационно раствор гистамина. Результаты учитывают через
20 мин и 24—48 ч (табл. 30).
Таблица 30. Оценка внутрикожной пробы

Результат реакции Местная реакция кожи

Реакция замедленного типа
через 20 мин через 24—48 ч
Отрицательный Соответствует контролю
Соответствует контролю
Сомнительный Задержка рассасывания (вол-
Слабая гиперемия без
дыря) инфильтрации
Слабоположительный Папула (волдырь) 4—8 мм, Гиперемия, инфильтрат
окруженный зоной гиперемии диаметром 5—10 мм
Положительный сред- Папула (волдырь) 9—15 мм, Гиперемия, инфильтрат
ней степени окруженный зоной гиперемии диаметром 11—15 мм
Резко положительный Папула (волдырь) 16—20 мм Гиперемия, инфильтрат
с псевдоподиями, окруженный диаметром 16—20мм
зоной гиперемии
Очень резко положи- Папула (волдырь) более 20 мм Гиперемия, инфильтрат
тельный с псевдоподиями, лимфангии- диаметром более 20 мм,
том и везикулами возможны везикулы

При проведении внутрикожных проб с неинфекционными аллерге-

нами их вводят в объеме 0,02 мл.
Внутрикожные пробы менее специфичны и довольно часто дают
ложноположительные результаты; кроме того, они могут спровоци-
ровать нежелательные осложнения, поэтому количество аллергенов
при внутрикожном тестировании не должно превышать 4—5.
420
 Четвертый этап —провокационные тесты — это достаточно
достоверный метод диагностики, позволяющий достичь контакта шо-
кового органа с аллергеном. Их используют в случае расхождения дан-
ных анамнеза и результатов кожного тестирования. В зависимости от
вида аллергена и способа его введения в организм различают следую-
щие провокационные тесты: назальный, конъюнктивальный, ингаля-
ционный, подъязычный, оральный. Противопоказания для их прове-
дения те же, что и для кожного тестирования.
Назальный тест. Проводится с бытовыми, эпидермальными, пыль-
цевыми, бактериальными аллергенами для диагностики аллергиче-
ского риносинусита, трахеита, бронхита, бронхиальной астмы в ста-
дии ремиссии.
Ингаляционный тест. Применяется у больных с бронхиальной аст-
мой. Основными показаниями для его проведения являются:
1) выявление этиологически значимых аллергенов;
2) оценка эффективности медикаментозного лечения;
3) выявление неспецифических факторов, вызывающих бронхоспазм;
4) определение профессиональной пригодности пациента (выявле-
ние латентного бронхоспазма).
Проводится тест с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, бак-
териальными аллергенами с 4—5-летнего возраста при отрицатель-
ном результате назального теста или же несовпадении данных анам-
неза с результатами кожного тестирования.
Исследования проводят в фазе ремиссии в стационаре. Перед по-
становкой теста проводят спирографию — записывают на спирограмме
характер кривой форсированной (Ф) ЖЕЛ и вычисляют-ее величину
за первую секунду — ФЖЕЛ,. Вычисляют также коэффициент Тиффно
(отношение ФЖЕЛ к ЖЕЛ), %. У здоровых людей он составляет 70—
80%. Затем больной вдыхает через ингалятор раствор аллергена (сна-
чала контрольный раствор), начиная с дозы минимальной концентра-
ции, до той, которая даст заметную реакцию. Каждый раз записыва-
ют спирограмму. Если ФЖЕЛ, и коэффициент Тиффно снижаются на
20%, проба считается положительной.
Подъязычный тест. Используется для диагностики пищевой и ле-
карственной аллергии. Аллерген наносится на слизистую оболочку
подъязычной области. При пищевой аллергии применяются натураль-
ные продукты в разведении 1:10, при лекарственной — '/8— 74 разовой
дозы растворенного вещества. Тест считается положительным при
появлении в подъязычной области гиперемии, отека, зуда, а также уча-
щении пульса, высыпаниях на коже, чихании, кашле.
Элиминационный тест. Применяется для диагностики пищевой ал-
421
лергии. В качестве аллергенов используют натуральные продукты. За
2—3 дня до проведения теста из рациона пациента исключают иссле-
дуемый продукт. Затем снова вводят этот продукт в рацион, оценивая
общее состояние и состояние шокового органа.
Проба считается положительной при появлении реакции со сторо-
ны шокового органа в течение часа.
Лейкоцитопенический тест. Используется при пищевой, иногда, при
лекарственной аллергии. В условиях элиминационной диеты (натощак
или голодание) дважды в течение 1 ч определяют количество лейкоци-
тов в крови. Затем вводят аллерген, после чего через'ЗО, 60 и 90 мин
подсчитывают количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов
снижается более чем на 1 • 109 в 1 л, тест считается положительным.
Провокационные тесты с аллергенами (особенно ингаляционные)
могут применяться лишь в особо сложных диагностических случаях,
при полной готовности к возможному развитию анафилактических
осложнений, о возможном развитии которых больной должен быть
уведомлен.
Пятый этап —иммуно-лабораторное обследование.
В настоящее время иммуно-лабораторные методы диагностики при-
меняются довольно широко, так как они обладают рядом преимуществ:
1. Возможностью проведения исследования в раннем детском воз-
расте (до 2—3 лет);
2. Возможностью проведения исследования в период обострения
аллергического заболевания и у пациентов с высокой степенью сенси-
билизации;
3. Выявлением поливалентной сенсибилизации, когда нет возмож-
ности провести тестирование in vivo сразу со всеми предполагаемыми
аллергенами, а сроки обследования ограничены;
4. Возможностью исследования при измененной реактивности кожи
(ложноположительный или ложноотрицательный результат при кож-
ном тестировании);
5. Безопасностью для больного, так как не вызывают дополнитель-
ной сенсибилизации;
6. Обследованием одновременно с большим количеством лекар-
ственных препаратов, другими химическими веществами.
С этой целью применяются:
1. Радиоаллергосорбентный тест (PACT) для определения специ-
фических IgE-антител к различным аллергенам;
2. Метод ПРИСТ для определения концентрации общего IgE;
3. Тест Шелли;
4. Тест дегрануляции тканевых базофилов;
422
 5. Реакция лейкоцитолиза;
6. Тест повреждения нейтрофилоТв;
7. Реакция торможения миграции лейкоцитов;
8. Реакция бластной трансформации лимфоцитов;
9. Метод ИФА для определения специфического IgE.
Из неспецифических методов исследования применяют определение:
1) концентрации гистамина и гистаминазы;
2) гистаминопексической активности сыворотки крови.
К современным методам исследования относится метод определения
уровня триптазы — специфического протеолитического фермента тка-
невых базофилов, который выделяется при дегрануляции последних.
Если возникает необходимость оценить иммунный статус больного,
тогда используются все возможные методы иммуно-лабораторного
обследования для определения количества и функции популяцийи суб-
популяций Т- и В-лимфоцитов, концентрации иммунных комплексов,
уровня иммуноглобулинов, функции моноцитов/макрофагов, нейтро-
филов, естественных киллеров и т. п.

Глава 30

ГИСТАМИН И АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гистамин — важнейший биогенный амин с молекулярной массой
111 KD, ЯВЛЯЮЩИЙСЯ физиологическим регулятором деятельности раз-
личных клеток и систем, включая иммунокомпетентную систему. Кро-
ме того, гистамин является медиатором аллергических реакций немед-
ленного типа.
В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина в лаборатор-
ных условиях, а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи.
В организме человека и животных основным источником гистами-
на является пища, в частности молоко, хлеб, мясо; обнаруживается он
также в некоторых овощах и растениях (крапива, помидоры). Гиста-
мин образуется из белков пищи путем декарбоксилирования гистиди-
на под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и его кофактора
пиридоксальфосфата (рис. 31).
В 1920 г. впервые было сформулировано представление о гистами-
не как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано учас-
тие гистамина в аллергических реакциях у животных.
Большая часть гистамина в здоровом организме быстро разруша-
ется. В настоящее время известно несколько путей метаболизма гиста-
423
 :С CH 2 СН СООН

Гистидин

НС ( ; CH 2 CH 2 NH 2
Гистидиндекарбоксилаза ^ \
и пиридоксальфосфат Гистамин
HN \
x
/ ^ c

N
\
Гистидин-N- s' \ Гистаминаза
метилтрансфераза JS \ (диаминооксидаза)

ш
s

ш On 3 HL 0 ML i df L»M2 OvJUH
3 1 1 1
>. 1. 1 N-Метилгистамин 1 Имидазолуксусная
О. HN N , HN \^ кислота
to
CO \
4
Q. С c
N N

Рис. 31. Схема синтеза и разрушения гистамина.

мина (см. рис. 31), основные из которых — метилирование гистамин-

метилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок,
печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминоокси-
дазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, по-
чек, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах.
Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и живот-
ных находится в связанном (инертном) состоянии.
Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько
меньше его в тромбоцитах. Наибольшее содержание тканевых базо-
филов (тучных клеток) у человека — в легких и коже — до 1 • 106 на 1 г
ткани. Один тканевый базофил человека включает 20—30 • 10~12 гиста-
мина, базофил — 1—2-10~12, а тканевый базофил брыжейки морской
свинки — 3—8-10~12.
Гистамин является составным компонентом почти всех органов,
тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содер-
жание его отмечается в коже (особенно век, головы, шеи) и в легких.
В гранулах тканевых базофилов гистамин находится в комплексе с
гепарином. При дегрануляции тканевых базофилов происходит дис-
424
социация этого комплекса с высвобождением гистамина и гепарина,
каждый из которых проявляет свой эффект.
Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обус-
ловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологиче-
скими (неспецифическими) механизмами.
Иммунологический механизм заключается во взаимодействии IgE
(в части случаев IgG4), фиксированных на базофилах обоих типов, с
антигеном (аллергеном), что приводит к дегрануляции последних и
экзоцитозу (высвобождению) гистамина. Экзоцитоз гистамина —
сложный биохимический процесс с включением ферментных систем.
При аллергической реакции немедленного типа из тканевых базофи-
лов выделяется 20—35% общего содержания гистамина в клетке. Вы-
свободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует
дальнейшую секрецию гистамина, причем эффект ингибирования ре-
ализуется уже на начальных этапах развития анафилактической реак-
ции. Основной регулятор этого процесса — цАМФ. Таким образом,
вещества, увеличивающие содержание цАМФ, угнетают процесс вы-
свобождения гистамина из клетки (к таким веществам относятся метил-
ксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины и др.).
Неиммунологический механизм заключается в действии на базофи-
лы обоих типов веществ — либераторов, которые сами по себе, без
специфического IgE способны индуцировать процесс дегрануляции и
выход гистамина. В настоящее время известно более 100 таких соеди-
нений, к которым относятся вещества самого различного происхож-
дения (см. раздел "Лекарственная аллергия").
Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции
гистамина имеют:
1) содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин;
2) проницаемость мембран клеток для этих ионов.
Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный пере-
ход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут
усиливать синтез и секрецию гистамина. Интересно, что подобно каль-
цию могут действовать ионы стронция. Определенные вещества кро-
ви способны связываться с гистамином; это их свойство получило на-
звание гистаминопексии. Фактор, ответственный за связывание
гистамина, относится к гамма-глобулинам. Гистаминопексическая ак-
тивность сыворотки крови резко уменьшается при многих патологи-
ях: аллергических заболеваниях, туберкулезе, патологии нервной сис-
темы и т.д. Часто при атопических заболеваниях белки сыворотки кро-
ви такими свойствами не обладают.
В 1966 г. Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых ре-
425
цепторов и стало понятно, что эффект гистамина зависит от того, с
каким рецептором он свяжется.
Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов — Н,
и Н 2 , а затем третий тип — Н 3 (табл. 31). Н,-рецепторы находятся, в
основном, на клетках гладкой (неисчерченной) ткани и крупных кро-
веносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани тра-
хеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет ат-
риовентрикулярную проводимость, усиливает зуд. Через Н,-рецепторы
реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления выделения
лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Реализуется эффект гис-
тамина при связывании с Н,-рецепторами за счет увеличения уровня
цАМФ. Антагонистами Н,-рецепторов являются так называемые ан-
тигистаминные препараты первого и второго поколения, о которых
речь пойдет ниже.
Таблица 31. Зависимость биологического эффекта гистамина от вида рецептора
Рецептор Эффект
Н,-рецептор Вазоконстрикция. Усиление сосудистой проницаемости. Сужение
бронхов. Тахикардия. Усиление зуда. Усиление выделения лизо-
сомальных ферментов из нейтрофилов
Н2-рецептор Вазодилятация. Расширение бронхов. Усиление желудочной се-
креции. Активация Т-лимфоцитов супрессоров. Ингибиция вы-
деления лизосомальных ферментов из нейтрофилов
Н3-рецептор Подавление синтеза и высвобождения гистамина в центральной
нервной системе
Н2-рецепторы присутствуют в различных тканях. Связывание гиста-
мина с Н 2 -рецепторами стимулирует желудочную секрецию и синтез
катехоламинов, расслабляет мышцы матки, увеличивает сократимость
миокарда, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Противовос-
палительный эффект гистамина — ингибиция выделения лизосомаль-
ных эффектов из нейтрофилов — реализуется через Н 2 -рецепторы.
Кроме того, гистамин способен усиливать функцию Т-супрессоров, на
которых имеется Н 2 -рецептор. Под влиянием гистамина Т-супрессо-
ры продуцируют супрессорные факторы, например, гистамин-инду-
цированный супрессорный фактор.
Таким образом, Т-супрессоры оказывают супрессирующее влияние
на иммунную систему, поддерживая толерантность.
Антагонистами Н 2 -рецепторов являются буринамид, метиламид,
циметидин, ранитидин и др. •
В последние годы установлено, что гистамин может синтезироваться
в церебральных нервных окончаниях из гистидина. Образовавшийся
гистамин связывается с Н 3 -рецептором, что приводит к подавлению
426
дальнейшего высвобождения гистамина и его синтеза в центральной
нервной системе.
В 1942 г. был синтезирован первый антигистаминный препарат
Phenbenzamine, а в 1957 г. Daniel Bovet был удостоен Нобелевской пре-
мии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы
препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы
антигистаминных препаратов первого поколения.
В настоящее время к группе антигистаминных препаратов первого
поколения относят следующие лекарственные средства:
1. Димедрол (Diphenhydramine);
2. Дименгидринат (Дедалон, Diphenhydramine theoclat);
3. Фенкарол (Quifenadine);
4. Бикарфен (Sequifenadine hydrochloride);
5. Дипразин (Пипольфен, Promethazine hydrochloride);
6. Димебон;
7. Диазолин (Mebhydrolini Napadisylas);
8. Супрастин (Chloropyramine);
9. Тавегил (Клемастин);
10. Сетастин (Лоредикс);
11. Ципрогептадин (Перитол).
Антигистаминные препараты не предотвращают дегрануляцию
базофилов обоих типов. Механизм действия их обусловлен тем, что
они, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкури-
руют с последним и блокируют Н,-рецепторы. Высвободившийся во
время аллергической реакции гистамин лишен возможности связаться
с достаточным количеством Н, -рецепторов и таким образом его эф-
фект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует.
Клинический опыт, накопленный за годы применения антигиста-
минных препаратов первого поколения, показал, что, помимо соб-
ственно антигистаминого эффекта, эти препараты обладают целым
рядом особенностей своего действия, из которых наиболее важными
оказались следующие:
1. Кратковременность терапевтического действия (1,5—3 ч);
2. Неполное связывание с Н г рецепторами (~ 30%);
3. Проходимость через гематоэнцефалический барьер;
4. Тахифилаксия (привыкание к 7—12 суткам);
5. Связывание с другими рецепторами (неселективность действия) —
М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;
6. Стимуляция аппетита;
7. Потенцирование седативного эффекта под влиянием алкоголя и
депрессантов центральной нервной системы.
427
 Впоследствии оказалось, что особенности действия антигистамин-
ных препаратов первого поколения стали причиной целого ряда серь-
езных нежелательных эффектов:
1. Сонливости, чувства усталости или возбуждения, нарушения сна;
2. Нарушения координации движений, концентрации внимания;
3. Головокружения, головной боли, понижения давления, учаще-
ния пульса;
4. Сухости во рту, онемения слизистой оболочки полости рта;
5. Боли в желудке, запоров, тошноты, рвоты;
6. Кожных высыпаний;
7. Бронхоспазма, ухудшения дренажирования бронхов;
8. Нарушения зрения, мочеиспускания;
9. Увеличения массы тела;
10. Необходимости смены препарата и приема высоких доз.
На этом основании в настоящее время выработаны противопока-
зания к назначению Н,-блокаторов:
1. Работа, требующая психической и двигательной активности, кон-
центрации, внимания;
2. Бронхиальная астма;
3. Глаукома;
4. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
5. Аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания;
6. Прием успокаивающих, снотворных препаратов, ингибиторов
МАО, противодиабетических средств, алкоголя, с которыми нельзя
сочетать применение антигистаминных препаратов;
7. Сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек;
8. Риск увеличения массы тела.
Таким образом, Н,-блокаторы первого поколения обладают целым
рядом нежелательных эффектов, что, безусловно, ограничивает их
применение. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем буду-
щем они останутся на фармакологическом рынке в качестве препара-
тов широкого клинического применения. Этому будут способствовать
следующие обстоятельства:
1. Огромный клинический опыт их использования;
2. Наличие тех побочных эффектов, которые в определенных кли-
нических ситуациях могут стать желанными (например, тот же седа-
тивный эффект);
Антигистаминные препараты второго поколения. Наличие указан-
ных нежелательных эффектов у классических антагонистов гистами-
на стало причиной поиска новых Н,-блокаторов. В 1977 г. появился
новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной спо-
428
собностью подавлять кожную аллергическую реакцию, практически
не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало выхода
в клинику антигистаминных препаратов второго поколения, к кото-
рым относятся:
1. Терфенадин (Талдан, Трексил, Гистадил, Бронал);
2. Лоратадин (Кларитин);
3. Астемизол (Гисманал, Гисталонг, Астемисан);
4. Цетиризин (Зиртек, Цетрин);
5. Акривастин (Семпрекс);
6. Эбастин (Кестин);
7. Азеластин (Аллергодил-назальный спрей);
8. Фексофенадин;
9. Левокабастин (Гистимет).
Особенности действия Н,-блокаторов второго поколения выгодно
отличали их от классических Н,-блокаторов. Этими особенностями
являются:
1. Высокое сродство с Н,-рецепторами;
2. Быстрое начало действия (за исключением астемизола);
3. Достаточная продолжительность действия (12—24 ч);
4. Отсутствие блокады других рецепторов;
5. Низкая (или отсутствие) проходимость ГЭБ — отсутствие седа-
тивного эффекта;
6. Отсутствие зависимости от приема пищи;
7. Отсутствие тахифилаксии при длительном приеме;
8. Отсутствие усиления седативного эффекта под влиянием ал-
коголя;
9. Возможность сочетания с депрессантами центральной нервной
системы.
Преимущества в сравнении с Н,-блокаторами первого поколения
определяются следующими особенностями их действия:
1. Отсутствием седативного эффекта (возможность назначения у
школьников, людей умственного труда, операторов, водителей);
2. Отсутствием влияния на сердечно-сосудистую систему, мочевые
органы, желудок, кишечник, зрение, слизистые оболочки и др.;
3. Применением раз в сутки независимо от приема пищи;
4. Возможностью длительного применения без снижения терапев-
тического эффекта;
5. Возможностью использования по более широким терапевтиче-
ским показаниям.
В табл. 32 приведены сводные данные о клинической эффективно-
сти некоторых Н,-блокаторов второго поколения.
429
 Таблица 32. Клиническая эффективность антигистаминных препаратов
Вид аллергии и клинический Цетири- Лората- Терфена- Фексофе- Астеми-
дин Эбастин
эффект препарата зин дин надин зол
Сезонный аллергический
ринит +++ ++ + +++ +++ +++ +++
Круглогодичный аллер-
гический ринит ++ ++ ++ ++ ++
Крапивница +++ ++ + +++ - - +++
Экзема ++ ++

Начало действия >2ч < 1ч <1ч 1—2 ч 1ч 9

Продолжительность дей- 7—9

ствия 24 ч 24 ч < 12 ч > 12 ч 24 ч дней
Тахифилаксия Нет Нет Нет ? 7 Нет
Сонливость Да Нет Нет Нет Нет Нет
Аддитивный эффект ал-
коголя Да Нет Нет Нет Нет Нет
Антихолинергический
эффект Нет Нет Нет Нет Нет Нет
Нарушение ритма серд-
ца при одновременном
приеме
с кетоконазолом Нет Нет Да Нет Нет Да
с эритромицином Нет Нет Да Нет 7 Да
Увеличение массы тела Нет Нет Нет Нет ? Да -
Совместимость с прие-
мом пищи Совм. Совм. Совм. ? ? Нет
Снижение дозы при па-
тологии:
почек Да Нет Нет Да Да Нет
печени Да Да Да Нет Да Да

Следует помнить, что в большинстве случаев обладают антигиста-

минной активностью не сами Н,-блокаторы второго поколения, а мета-
болиты, которые из них образуются (кроме цетиризина, акривастина
и фексофенадина, которые метаболизму не подвергаются, а действу-
ют самостоятельно). Этим обстоятельством объясняется вариабель-
ность эффективности препаратов у разных лиц, что может быть связа-
но с индивидуальными особенностями метаболизма препаратов (как
врожденными, так и приобретенными).
В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых Н,-бло-
каторов второго поколения в организме пациента может создаваться
высокая концентрация исходного вещества с последующим развити-
ем крайне нежелательного побочного действия: кардиотоксического
эффекта.
430
 Так, было установлено, что терфенадин и астемизол в тех случаях,
когда из-за особенностей метаболизма пациента или из-за взаимодей-
ствия с другими лекарственными препаратами их содержание в крови
возрастало, приводили к задержке реполяризации сердца, к увеличе-
нию интервала Q Т путем блокады калиевых каналов и, в конце кон-
цов, к нарушению желудочкового сердечного ритма вплоть до желу-
дочковой т. н. "веретенообразной" тахикардии и внезапной смерти.
В настоящее время известны факторы риска, способные увеличить
концентрацию в крови антигистаминных препаратов второго поко-
ления:
1. Передозировка;
2. Нарушение функции печени;
3. Злоупотребление алкоголем;
4. Прием антибиотиков (макролиды) — эритромицина, кларитро-
мицина;
5. Прием противомикозных препаратов (назолов) — флуконазола,
итроконазола, кетоконазола, никоназола.
Следует помнить и о факторах риска, способных увеличить интер-
вал QT:
1. Электролитные нарушения (Mg, К);
2. Заболевания сердца (ишемия, миокардит, кардиомиопатия);
3. Противоаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопира-
мид, кордарон);
4. Психотропные препараты (фенотиазины, трициклические и тет-
рациклические антидепрессанты);
5. Антибактериальные средства (макролиды, бисептол и др.);
6. Сочетанное применение антигистаминных средств, таких как тер-
фенадин, астемизол.
Среди антигистаминных препаратов второго поколения одним из
наиболее изученных и хорошо зарекомендовавших себя во многих
странах мира (~ 100 стран) является препарат лорашадин (кларишин).
Интересно, что его противоаллергические свойства объясняются не
только блокадой Н,-рецепторов. Результаты исследований, проведен-
ных в последние годы, выявили достаточно большое количество эф-
фектов кларитина, относящихся к так называемым неантигистамин-
ным. Оказалось, что противоаллергические свойства кларитина, по-
мимо антигистаминного действия, связаны с тем, что этот препарат:
1. Ингибирует активирующие потоки Са++ в клетку;
2. Ингибирует освобождение гистамина базофилами обоих типов
(мембраностабилизирующее действие);
3. Ингибирует продукцию и освобождение PGD2.
431
 4. Ингибирует образование молекул адгезии различных классов, в
том числе ICAM-1 (маркер аллергениндуцируемого воспаления);
5. Ингибирует хемотаксис эозинофилов, их накопление в слизистой
оболочке, агрегацию тромбоцитов.
6. Ингибирует образование супероксид-аниона.
7. Снижает проницаемость сосудов.
Из клинически значимых характеристик кларитина наиболее важ-
ными являются следующие:
1. Снижение отечности слизистой оболочки носа за счет уменьше-
ния проницаемости сосудов;
2. Умеренный бронхолитический эффект у больных с атопической
бронхиальной астмой;
3. Снижение чувствительности бронхов у больных с атопической
бронхиальной астмой к гистамину, причем этот эффект нарастает в
течение нескольких дней от начала приема и сохраняется в течение
5—6 дней после его отмены;
4. Предупреждение у больных с АБА как ранней, так и поздней
фазы бронхиальной обструкции, вызванной ингаляцией аллергена;
5. Противокашлевае действие у больных с кашлем аллергической
и неаллергической природы.
Учитывая механизм действия кларитина, к настоящему времени
определился круг показаний для его клинического применения:
1. Поллиноз и круглогодичный аллергический ринит, конъюнк-
тивит;
2. Острая крапивница и ангионевротический отек (Квинке);
3. Комплексное лечение зудящих дерматозов (атопический дерама-
тит, хроническая экзема и др.);
4. Купирование гистаминергических (псевдоаллергических) синд-
ромов, вызванных применением гистаминолибераторов и гистамин-
содержащих препаратов и продуктов питания
5. Подавление аллергических реакций на укусы и ужаление насе-
комых;
6. Предотвращение осложнений при специфической иммунотера-
пии, вакцинопрофилактике;
• 7. В качестве адъювантной терапии в комплексном лечении атопи-
ческой бронхиальной астмы.

432
 Глава 31

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ
За многие спасенные от тяжелых болезней жизни благодаря приме-
нению лекарственных средств человечество расплачивается появлением
не менее тяжелых болезней — аллергических, аутоиммунных, иммуно-
дефицитных.
В течение последних 10 лет в Америке зарегистрировано 15 млн
случаев медикаментозно-обусловленных заболеваний, из них 2/3 —
аллергические. Смертность от лекарственной аллергии в США состав-
ляет 30%, в Австралии — 12%. Лекарственные болезни у 1% лиц, по-
лучающих медикаменты, угрожают жизни больного.
Настораживает тот факт, что очень часто лекарство, вызвавшее
смертельную реакцию, назначалось по поводу расстройств, не пред-
ставляющих опасности для жизни больного.
Исходя из современных представлений, выделяют следующие виды
побочного действия лекарственных средств.
Классификация побочного действия лекарственных средств
I. Токсические реакции:
1. Вследствие передозировки;
2. Связанные с замедлением метаболизма терапевтических доз лекарственных
средств;
3. Обусловленные функциональной недостаточностью печени или почек;
4. Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).
II. Суперинфекции и дисбактериозы.
III. Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарствен-
ных средств.
IV. Реакции, обусловленные особой чувствительностью к лекарственным сред-
ствам:
1. Необычные реакции, отличные от фарамакологических, обусловленные,
вероятно, энзимопатиями;
2. Аллергические реакции;
3. Псевдоаллергические реакции.
V. Психогенные реакции.

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отлича-

ющих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных
средств. К этим особенностям относятся:
1. Отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата;
2. При первичном контакте с лекарственным средством аллерги-
ческая реакция не развивается, что связано с необходимостью разви-
тия сенсибилизации к нему (период иммуннологической стадии);
433
 3. При наличии сенсибилизации аллергическая реакция может раз-
виваться в ответ даже на ничтожные количества препарата (порядка
нескольких микрограммов).
Лекарственная аллергия — патологическая реакция на медикамент,
в основе которой лежат иммунологические механизмы.
Практически любое лекарственное средство может быть аллерге-
ном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся ес-
тественными составными частями биологических жидкостей (глюко-
за, хлорид натрия и др.)
Большинство лекарственных средств — простые химические веще-
ства с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества не-
белковой природы являются в иммунологическом отношении, за ред-
ким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким об-
разом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в
полный антиген.
• В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы,
по меньшей мере, три этапа:
1. Образование гаптена — превращение лекарственного препарата
в такую форму, которая может реагировать с белками;
2. Коньюгация образовавшегося гаптена с белком конкретного
организма или другой соответствующей молекулой-носителем, в ре-
зультате чего образуется полный антиген;
3. Развитие иммунной реакции организма на образовавшийся ком-
плекс гаптен — носитель, ставший для организма чужеродным.
Большинство лекарственных средств подвергается в организме ме-
таболическим превращениям. Это приводит к образованию соедине-
ний, которые выделяются из организма или более уже не распадают-
ся. Если в результате биотрансформации препарата образуется веще-
ство, которое способно соединятся с белком организма, то при этом
создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много
доказательств большей значимости такого рода метаболических из-
менений для развития лекарственной аллергии, чем первичная струк-
тура препарата.
Значение биотрансформации заключается, например, в том, что
определенные формы аллергии к определенным препаратам развива-
ются преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтран-
сферазы печени (в настоящее время это называют особенностями фе-
нотипа ферментных систем).
Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только у
определенного процента больных развиваются аллергические реакции,
а после излечения от основного заболевания во многих случаях пре-
434
парат вообще может не вызывать аллергию. Можно понять и такие
случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а
затем внезапно вызывал аллергическую реакцию.
Существованием различных путей биотрансформации лекарствен-
ных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные
соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кисло-
та, обладают различными сенсибилизирующими свойствами и редко
дают перекрестные реакции. Наряду с реактогенностью гаптена, играет
роль и способность белков организма к конъюгации. Различные бел-
ки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, в боль-
шей степени оно присуще экссудатам при воспалительных процессах.
Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сен-
сибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи.
При профилактическом применении лекарственных средств аллер-
гические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, напри-
мер при воспалительных процессах. Наряду с этим, локализация ал-
лергической реакции на лекарство зависит от предшествовавших ор-
ганных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют особое
сродство с определенными органами и клетками.
При развитии иммунного ответа на лекарственные средства про-
дуцируются и гуморальные антитела (в том числе IgE), и сенсибили-
зированные Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения имунопатогенеза
в развитии лекарственной аллергии могут принимать участие все че-
тыре типа аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу.
Факторы риска лекарственной аллергии:
I. Связанные с лекарственным препаратом:
1. Высокие аллергенные свойства конкретного препарата;
2. Возможность конкретного препарата активировать или модулировать эф-
фекторные системы
3. Пути введения;
4. Доза и продолжительность терапии;
5. Частота курсов терапии.
II. Связанные с сопутствующими заболеваниями:
1. Бронхиальная астма;
2. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна — Барра;
3. Нарушения функции печени;
4. СПИД;
5. Наличие хронических инфекционных заболеваний, требующих длительно-
го и/или частого применения медикаментов, наличие микозов кожи, слизистых
оболочек и др.
III. Обусловленные хронической инфекцией:
1. Эндотоксины, суперантигены, суперносители;
2. Цитокинподобная активность патогенов;
435
 3. Ингибиторы функции комплемента.
IV. Связанные с сопутствующим лечением:
1. Препараты, усиливающие эффекторные системы:
2. Препараты, подавляющие эффекторные системы.
V. Связанные с больным:
1. Наличие сопутствующих атопических заболеваний;
2. Генетические факторы;
а) случаи лекарственной аллергии:
б) HLA-фенотип;
в) фенотип ферментных систем.

Из приведенной ниже клинической классификации аллергических

реакций на лекарства, видно, что при их развитии могут поражаться
практически все органы и системы.
Клиническая классификация аллергических реакций
на лекарственные средства
I. Системные реакции
1. Анафилакстический шок.
2. Васкулиты.
3. Сывороточная болезнь.
4. Лекарственная лихорадка.
5. Аутоиммунные заболевания, индуцированные лекарственным средством.
6. Комплексные мультисистемные реакции.
П. Органные реакции
1. Кожные реакции:
а) крапивница и ангионевротический отек;
б) васкулиты;
в) фиксированная лекарственная сыпь;
г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
д) синдром Стивенсона — Джонсона;
е) мультиформная эритема;
ж) эксфолиативный дерматит;
з) эритродермия;
и) контактный дерматит;
к) фотоаллергические реакции;
л) макулопапулезная экзантема.
2. Гематологические реакции.
3. Поражения:
а) почек;
б) печени;
в) легкого;
г) сердца.
По данным Института иммунологии (Россия), частота развития ис-
тинных аллергических реакций на различные лекарственные средства
существенно варьирует. Ниже приведены препараты, на которые наи-
более часто развиваются истинные аллергические реакции, а также
436
препараты и некоторые пищевые продукты, на которые выявляются пе-
рекрестные аллергические реакции и их частота (Л. В. Лусс) (табл. 33).
Препарат Частота Препарат Частота
Пенициллин ~ 70% Бруфен 41%
Ампициллин 50% Напроксен 43%
Ампиокс 40% Ацетилсалициловая ки-
Синтетический пеницил- ч
слота 38%
лин 1—5% Новокаин ~ 40%
Аминогликозиды ~ 40% Лидокаин 58%
Тетрациклины - 14% Тримекаин 10%
Левомицетин 3,6% Дикаин 0%
Макролиды 6,7% Но-шпа 3%
Сульфаниламиды ~ 60% Инсулины 0,5%
Анальгин 72% Предиизолон 0,5%
Амидопирин 68% Гипотензивные сред-
Вольтарен 10% ства 3,5%
Индометацин 12% Цитостатики 0%

Таблица 33. Химиотерапевтические препараты и некоторые

пищевые продукты, на которые наблюдаются перекрестные реакции
Медикаменты Препараты и продукты
Пенициллин Препараты пенициллинового ряда: тиенам, цефалоспорины,
сульфамициллин (уназин), бициллин, экмоновоциллин, фе-
нометилпенициллин, метициллин, оксациллин, ампициллин
Нуклеинат натрия
Ферменты: ораза, сомилаза, солизим и др.
Пищевые продукты: грибы, дрожжи, продукты на дрожже-
вой основе, кефир, квас, шампанское и др.
Сульфаниламиды Новокаин, ультракаин, анестезин, дикаин
Антидиабетические средства: антидиаб, антибед, диабетон,
триампур
Парааминобензойная кислота
Анальгин Нестероидные противовоспалительные средства (производ-
ные ацетилсалициловой кислоты)
Пищевые продукты, содержащие тартразин
Линкомицин Клиндамицин
Эритромицин Макролиды: рулид, суммамед и др.
Трентал Производные метилксантинов
Ципробай Группа хинолонов
Гентамицин Аминогликозиды
Левомицетин Синтомицин (хлорамфеникол)
Амидопирин Бутадион, анальгин, реопирин, антипирин, теофедрин
Барбитал Фенобарбитал, барбамил, санбутал, корвалол, теофедрин

437
 Продолжение табл. 33
Медикаменты Препараты и продукты
Дипразин (пи- Ангизин, финерган, аминазин, тизерцин, пропазин, фрона-
польфен) гон, миллерил
Иод Сергозин, кардиотраст, йодогност, йодоформ, билитраст,
йодолипол
Неомицина суль- Канамицин, мономицин, стрептомицин
фат
Питуитрин Окситоцин
Стрептомицина Пасомицин, стрептосамозид, мономицин, канамицин
сульфат
Тетрациклин Окситетрациклина гидрохлорид, морфоциклин
Кокарбоксилаза Витамины группы В
Веронал Мединал, моминал, барбамил, сонтутал, этаминал-натрий,
теофедрин

Следует помнить, что довольно часто после приема или паренте-

рального введения химиотерапевтических препаратов развивается не
истинная, а псевдоаллергическая реакция.
Псевдоаллергическая реакция — патологический процесс, клини-
чески подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий им-
мунологической стадии своего развития
Механизмы псевдоаллергии.
1. Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концент-
рации гистамина:
а) в результате высвобождения под влиянием различных либера-
торов;
б) при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при
длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков,
антибактериальных средств;
в) при поступлении гистамина и других аминов с пищей;
г) при усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина,
тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активно-
стью, например, при дисбактериозе.
2. Механизм, обусловленный нарушением активации системы ком-
племента.
3. Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидо-
новой кислоты.
Описано большое количесво веществ, относящихся к так называе-
мым либераторам гистамина. Часть из них представляют собой веще-
ства неиммунной природы, а часть — иммунной.

438
 Либераторы гистамина
Неиммунной природы:
1. Ионы Са;
2. Аминосахара бактериальной стенки;
3. Свободные радикалы;
4. Нейротензин;
5. Нейрокины А, В;
6. Халлидин;
7. Брадикинин;
8. Вазоактивный интерстициальный пептид;
9. Соматостатин;
10. Осмотические стимулы (вода, маннитол, декстроза);
11. Полиамины;
12. Полимиксин А;
13. Хлортетрациклин;
14. Ионофор А 23\87;
15. Полисахариды (декстран);
16. Экзопростол;
17. Тритон Х-100;
18. Кодеин;
19. Форболовые эфиры;
20. Препараты сывороточного альбумина человека;
21. Индометацин;
22. Ацетилхолин;
23. Карбохолин;
24. Морфин;
25. Тубокурарин;
26. Рентгенконтрастные вещества;
27. Психический стресс;
28. Физический стресс.
Иммунной природы:
l.IgE, IgG4;
2. ИЛ-1;
3. ИЛ-3;
4. Компоненты комплемента С5а>СЗа>С4а;
5. Бактериальные липополисахариды;
6. Гамма-интерферон;
7. Альфа-интерферон;
8. Катионный белок эозинофилов.

Любой практический врач должен помнить и учитывать факторы,

способствующие развитию аллергических реакций на лекарственные
средства (как истинных, так и псевдоаллергических).
Факторы, способствующие развитию истинных аллергических ре-
акций на лекарственные средства:
1. Наличие отягощенного аллергологического анамнеза;
2. Наличие сопутствующих атопических заболеваний (атопический
дерматит у 50%, атопическая БА и др);
439
 3. Наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого
применения медикаментов;
4. Наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пла-
стинок и др.
Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций
на лекарственные средства:
1. Полипрагмазия;
2. Наличие сопутствующих заболеваний желудка и кишок, печени,
нейроэндокринной системы, обменных нарушений;
3. Пероральное введение химиотерапевтических препаратов боль-
ным с язвенным, эрозивным, геморрагическим поражением желудка и
кишечника;
4. Доза препарата, не соответствующая массе тела и возрасту боль-
ного;
5. Неадекватная терапия сопутствующих заболеваний, температу-
ра растворов, вводимых парентерально;
6. Одновременное введение несовместимых лекарственных средств;
7. Изменение рН среды.
Несмотря на большое количество информационного материала,
касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного ме-
тода (in vivo или in vitro), который позволил бы врачу достаточно до-
стоверно и без всякой опасности для больного поставить этиологи-
ческий диагноз лекарственной аллергии.
Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значе-
ние. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточ-
ной достоверностью и делает излишним применение не всегда безо-
пасных тестов с лекарственными препаратами. Больного нужно под-
робно опрашивать обо всех лекарственных препаратах, которые он
принимал накануне развития аллергической реакции, а также о нали-
чии сенсибилизации.
Перед назначением любого лекарственного препарата больному
нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить
наличие факторов риска либо сенсибилизации у конкретного больного.
1. Страдает ли сам больной или его родственники каким-либо ал-
лергическим заболеванием?
2. Получал ли ранее больной этот лекарственный препарат, не было
ли у него аллергических реакций при его применении?
3. Какими препаратами больной лечился длительно и в больших
дозах?
4. Не было ли обострения основного заболевания, сыпи, кожного
зуда после приема лекарственных средств, если да, то каких, через ка-
кое время после начала приема?
440
 5. Получал ли больной инъекции сывороток и вакцин?
6. Имеется ли у больного микоз кожи и ногтей (эпидермофития,
трихофития)?
7. Имеется ли у больного профессиональный контакт с медика-
ментами?
8. Не вызывает ли обострения основного заболевания или появле-
ние аллергических симптомов контакт с животными?
9. При выявлении в анамнезе тех или иных проявлений лекарствен-
ной аллергии врач должен на лицевой стороне истории болезни крас-
ным карандашом сделать соответствующую запись.
Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция возникла на
фоне приема двух или более препаратов, что при современной поли-
прагмазии встречается нередко. Возможна "скрытая" сенсибилизация
(добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, не-
которых веществ в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).
Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные пре-
параты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает
предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно
из лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если не-
обходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминацион-
ных пробах следует принимать во внимание возможность перекрест-
ных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комби-
нированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых
добавках. Однако следует учитывать, что отрицательный результат
элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а так-
же возможность развития ее в последующем, а положительный — не
всегда свидетельствует об аллергической реакции. В последнем случае
рекомендуется все же избегать применения данного медикамента.
В табл. 34 приведены дифференциально-диагностические критерии
аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций.
Таблица 34. Дифференциально-диагностические критерии аллергических
и псевдоаллергических лекарственных реакций
Критерии Псевдоаллергические реакции Истинные аллергические реакции
Аллергические забо- Как правило, отсутствуют Как правило, имеются
левания у родителей
Аллергические забо- Отсутствуют; в некоторых Характерный анамнез боль-
левания в анамнезе случаях непереносимость ного аллергическим заболе-
очень многих лекарствен- ванием: признаки атопии
ных средств
Наличие периода Не удается установить Установлен период сенсиби-
сенсибилизации лизации или имеется "скры-
тая" сенсибилизация

441
 Продолжение табл. 34
Критерии Псевдоаллергические реакции Истинные аллергические реакции
Количество препа- Чаще значительные Не имеет значения
рата, вызвавшего
реакцию
Особенности клини- Похожи на проявления ре- Могут протекать по любо-
ческих проявлений акций гиперчувствительно- му из 4 типов аллергических
сти немедленного типа реакций
(крапивница, ангионевро-
тический отек, бронхоспазм
и др.)
Продолжительность Кратковременно Зависит от типа аллергиче-
реакций ской реакции (от минут до
недель)
Механизм развития Либерация медиаторов, ак- Истинные аллергические
тивация комплемента, энзи- реакции с участием антител
мопатии, снижение процес- и сенсибилизированных Т-
са инактивации гистамина, лимфоцитов
патология тканевых базофи-
лов и др.
Результаты лабора- Отрицательные Положительны в 40—60%
торных тестов опре- случаев
деления специфиче-
ского IgE
Лечебно-профилак- Терапия основного заболе- Полное прекращение кон-
тические мероприя- вания; снижение дозы или тактов с причинным аллер-
тия отмена препаратов геном, а так же с перекрест-
но реагирующими лекарст-
венными и пищевыми аллер-
генами

К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на ле-

карственные средства относятся токсический эпидермальныи некро-
лиз (синдром Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивен-
са — Джонсона) (так называемые токсико-аллергические реакции). В
табл. 35 приведены некоторые дифференциально-диагностические кри-
терии синдромов. Следует отметить, что в последние годы оспарива-
ется связь указанных синдромов с лекарственной аллергией. Выска-
зываются предположения об их связи с бактериальными, вирусными,
микоплазменными возбудителями и рядом других факторов.

442
 Таблица 35. Дифференциальная диагностика синдромов Лайелла
и Стивенса — Джонсона

Клинические
Синдром Стивенса — Джонсона Синдром Лайелла
признаки

Начало за- Проявление общего инфекцион- Поражение дыхательных путей

болевания ного заболевания по типу ОРВИ может отсутствовать
Поражение 1. Высыпания появляются чаще 1. Высыпания более определенно
кожи всего через несколько дней (4—6) связаны с приемом медикамен-
после начала лихорадочного со- тов: сыпь появляется через 24—
стояния. Излюбленная локали- 48 часов. Излюбленной локали-
зация — конечности, особенно зации не наблюдается, но чаще
тыльная поверхность кистей и высысыпания начинаются с обла-
стоп сти лица, груди, спины, спуска-
ются постепенно вниз, нередко
симулирую коревую сыпь
2. Коэффициет пораженной по- 2. Коэффициент пораженной по-
верхности по отношению ко все- верхности 80—90% (тотальное
му кожному покрову чаще всего поражение)
не превышает 30—40% (может
быть и более)
3. Наряду с почти слившимися 3. Характерно слияние элементов
элементами всегда имеются изо- в большие
лированные
4. Высыпания полиморфные; воз- 4. Сыпь в начале эритематозно-
можно наличие отдельных эле- папулезного характера, затем в
ментов, характерных для эксуда- виде пузырьков преимуществен-
тивной полиморфной эритемы но крупных с дряблой морщи-
нистой поверхностью и тонкими
стенками
5. Пузырьки различной величи- 5. Пузырьки легко вскрываются
ны (от мелких до крупных), пре- обнажая поверхность, напомина-
имущественно с напряженным по- ющую ожог кипятком (симптом
кровом (большие пузыри могут "обваренной кожи"). Феномен
быть вялыми) и характерным Никольского резко положитель-
групповым расположением. Цве- ный
товая гамма высыпаний характе-
ризуется преобладанием различ-
ных оттенков багрово-фиолето-
вого. Феномен Никольского от-
рицательный
Поражение Выступает на первый план по вре- Обычно преобладает поражение
слизистых мени появления, тяжести и об- кожи. Возможно, особенно при
оболочек ширности. Чаще всего поражают- тотальном поражении, значи-
ся слизистые оболочки выходных тельные язвенно-некротические
отверстий поражения и слизистых оболочек

443
 Продолжение табл. 35
Клинические Синдром Стивенса — Джонсона Синдром Лайелла
признаки
Другие из- Различные поражения внутрен- Проявление, свидетельствующие
менения них органов, обязательное уча- о высокой степени сенсибилиза-
стие нервной системы ции: симметрическое поражение
суставов, ангионевротический отек
и др. Часто отягощенный аллер-
гологический анамнез
Исход Смерть нередко при явлениях ме- Смерть наступает в ранние сро-
нингоэнцефалита и миокардита ки от септических процессов

В случае необходимости рекомендуется следующий порядок про-

ведения кожных тестов с лекарственными аллергенами:
1. Отмена антигистаминных Н,-блокаторов за 24—78 ч до тестиро-
вания; гидразин — 28—72 ч, астемизол — 4—6 недель.
2. Последовательное проведение капельной, скарификационной и
внутрикожной проб. Отрицательный контроль — с растворителем,
положительный — с 0,01% раствором гистамина.
Капельная проба. Начальная концентрация аллергенов: а) у высоко
сенсибилизированных — от 0,5 ED/мл до 100 ED/мл; б) у остальных —
1000 ED/мл.
На кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно об-
работанную спиртом, наносят по одной капле испытуемого лекарствен-
ного препарата, растворителя и гистамина. Через 20 мин учитывают
местную и общую реакцию. Местная реакция — папула (волдырь) и
гиперемия. Общая реакция — головокружение, зуд, слабость. При от-
рицательной местной и положительной общей реакции проба счита-
ется положительной.
Скарификационная проба ставится при отрицательной капельной
пробе в том же порядке (сначала с малой, а затем с большой концент-
рацией аллергена, не повреждая кожные сосуды). Учитывается мест-
ная и общая реакция. Только при отсутствии реакции на контроль и
положительной на гистамин и лекарственный аллерген можно гово-
рить о специфичности реакции.
Внутрикожная проба ставится при отрицательной скарификацион-
ной пробе. Введение лекарственного препарата начинают с малой дозы,
постепенно увеличивая концентрацию.
Противопоказания к проведению кожных проб с лекарственными
средствами.
1. При наличии безусловной аллергической реакции на препарат, в
частности, анафилактического шока.
2. Острый период любого аллергического заболевания.
444
 3. Декомпенсированные болезни сердца, почек, печени, тиреоток-
сикоз, беременность, тяжелая форма сахарного диабета.
Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии —
сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего
характера и индивидуальные. К первым относится борьба с полипраг-
мазией, которая приобрела за последние годы эпидемический харак-
тер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без ре-
цептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в
качестве консервантов — ацетилсалициловой кислоты для консерва-
ции фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пеницил-
лина — для сохранения при дальних перевозках в жаркую погоду.
К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего,
внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных
в литературе случаев летального лекарственного анафилактического
шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился
ли он назначенным препаратом, и как его переносил. Если в анамнезе
есть указания на аллергическую реакцию, даже легкую (зуд, необиль-
ная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат следует заме-
нить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрест-
ных антигенных свойств.
Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.
1. При любых видах лекарственной аллергии необходимо отменить
все лекарственные препараты. Оставляют лишь те, которые необхо-
димы больному по жизненным показаниям.
2. Назначить голодную паузу или гипоаллергенную диету. Боль-
ному показано обильное питье (лучше — кипяченная вода). В случае
необходимости — очистительная клизма, энтеросорбенты. Если кож-
ные проявления сопровождаются общими реакциями — повышением
температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной
терапии.
3. Применение антигистаминных препаратов. Если их введение не
дает положительного результата, то прибегают к гликокортикоидам
в средних дозах (преднизолону). При отсутствии эффекта увеличива-
ют дозу преднизолона или заменяют его дексаметазоном. При ангио-
невротическом отеке опасной локализации, угрожающей жизни (отек
гортани, головного мозга, кишечника и т. д.), назначают преднизолон,
дексаметазон. При развитии асфиксии — немедленная трахеотомия.
4. Посиндромная терапия основных проявлений лекарственной ал-
лергии.
5. Обязательная запись в истории болезни о наличии лекарствен-
ной аллергии.
445
 31.1. АЛЛЕРГИЯ К ПЕНИЦИЛЛИНУ
Пенициллин является одним из наиболее распространенных лекар-
ственных препаратов. Подсчитано, что только в США ежегодно вы-
писывается 80 млн курсов пенициллинотерапии. Возможно именно
поэтому пенициллин оказался тем препаратом, который чаще других
и в более широком спектре дает побочные эффекты. Так, например, в
США подсчитали, что из числа всех реакций на лекарственные сред-
ства, 25% относятся к истинно аллергическим и 90% из них обусловле-
ны пенициллином. Первое сообщение о смертельном исходе, вслед-
ствие аллергической реакции на пенициллин, было сделано в 1949 г. В
настоящее же время 75% всех смертей от анафилактического шока свя-
зано с аллергией к пенициллину. Частота анафилактических реакций
на пенициллин колеблется в США от 10 до 40 случаев на 100 тыс. на-
селения. Описаны следующие побочные реакции на пенициллин:
1. Анафилаксия;
2. Крапивница (ангионевротический отек);
3. Сывороточная болезнь;
4. Гемолитическая анемия;
5. Тромбоцитопения;
6. Гранулоцитопения;
7. Васкулит;
8. Макулопапулезная сыпь;
9. Поражение внутренних органов — печени, почек и др.
Наиболее часто анафилактический шок развивается после паренте-
рального введения пенициллина, хотя описаны случаи развития его
после перорального, топического или ингаляционного введения пре-
парата. Наиболее часто анафилактические реакции на пенициллин раз-
виваются в возрасте от 20 до 50 лет, хотя возможно их развитие как в
более молодом, так и в более зрелом возрасте. Однако летальный исход
может скорее наступить у больного пожилого возраста из-за опасности
сердечно-сосудистых нарушений и приема многочисленных препара-
тов, включая бета-адреноблокаторы. Считается, что меньшая частота
аллергии к пенициллину в молодом возрасте обусловлена следующи-
ми причинами:
1. Редким применением пенициллина в молодом возрасте;
2. Общим снижением аллергических механизмов, обусловленным
их незрелостью;
3. Менее выраженной продукцией антител;
4. Возрастными особенностями метаболизма лекарственных пре-
паратов.
Не обнаружено достоверной взаимосвязи между развитием аллер-
446
гии к пенициллину, с одной стороны, и полом, расовой принадлеж-
ностью, HLA-фенотипом и атопией, с другой. Согласно имеющимся
данным, у 85% больных, в анамнезе которых была аллергия к пени-
циллину, с течением времени развилась толерантность к препарату и
при последующих его введениях реакции отсутствовали. Вместе с тем,
определено, что больные, у которых в анамнезе регистрировались ре-
акции на пенициллин, в 6 раз более склонны испытать реакцию на
последующее введение, чем больные без реакции в прошлом.
Молекула пенициллина (рис. 32) имеет молекулярную массу 300 D
и в качестве ядра содержит 6-аминопеницилланиковую кислоту, со-
стоящую из тиазолидина и Р-лактамного кольца. Именно (3-лактам-
ное кольцо определяет антимикробную активность и аллергенные
свойства структуры.
S
X \
R — г - СО NH СН СН С(СН3)2

сн соон

р-лактамное кольцо
Рис. 32. Молекула пенициллина.
Известно, что молекула пенициллина в силу своих малых размеров
относится к гаптенам, т. е. к веществам, не обладающим иммуноген-
ностью и не способным индуцировать иммунный ответ; способность
вызывать иммунный ответ пенициллин приобретает только после свя-
зывания с белками организма. Способность же Связываться с белками
(причем, достаточно активно) пенициллин приобретает только после
того, как в результате метаболических превращений в его молекуле
"открывается" Р-лактамное кольцо (см. рис. 33).
S
/ \
R СО NH СН — СН С(СН3)2

ОС N СН СООН
I ^
NH

(белок)
Рис. 33. Главная антигенная детерминанта пенициллина (пенициллоил + белок).
447
 При метаболизме молекулы пенициллина на долю его главной ан-
тигенной детерминанты, которая называется пенициллоил, приходится
95%. На долю остальных продуктов деградации (метаболитов) пени-
циллина остается 5%, они названы "малые антигенные детерминан-
ты" и включают бензилпенициллин, бензилпенициллоат, бензилпенил-
лоат, бензилпенициллоиламин и бензилпенициллоиковую кислоту.
Таким образом, термины "главная антигенная детерминанта" и "ма-
лые антигенная детерминанты" означают только сравнительные коли-
чества продуктов, образующихся при метаболизме пенициллина, и не
имеют ничего общего с определением их иммунологической важности.
Таким образом, так же, как и другие гаптены, образовавшиеся ме-
таболиты пенициллина приобретают иммуногенность при спонтан-
ном связывании с белками in vivo. Предполагают существование двух
вариантов такого связывания.
П е р в ы й в а р и а н т . Пенициллин ковалентно связывается с поверх-
ностью клеток или с растворимыми белками, которые впоследствии
поглощаются антигенпредставляющими клетками и подвергаются про-
цессированию, в результате чего образуются пенициллинсодержащие
пептиды, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки мо-
лекул HLA. В последующем такой пептид презентируется для распоз-
навания, что приводит к индуцированию гуморального и клеточного
ответа.
В т о р о й в а р и а н т . Химически неактивные метаболиты пеницил-
лина могут прямо, нековалентно связываться с молекулами HLA (без
предварительного процессирования) с последующей презентацией и
стимуляцией Т-лимфоцитов. В любом варианте распознавание пепти-
дов Т-лимфоцитами приводит к индуцированию гуморального и кле-
точного ответа (схема 16).
Антибиотики пенициллинового ряда могут связываться с любым
белком, который содержит лизин или гистидин в боковых цепях, вклю-
чая молекулы HLA, пептиды, белки сыворотки крови и клеточных
мембран.
Антитела к пенициллину выявляются почти у 100% людей, прини-
мавших препарат, и могут быть представлены всеми основными клас-
сами иммуноглобулинов. Обычно определяются в низких титрах ан-
титела класса IgM, направленные против главной антигенной детер-
минанты пенициллина — пенициллоила. Как известно, аллергические
реакции на пенициллин обусловлены антителами класса IgE. Однако,
наличие пенициллинспецифических IgE-антител еще не означает, что
после введения препарата у такого больного разовьется аллергиче-
ская реакция. Почему это происходит, пока не ясно. Возможно, игра-
448
 Схема 16
Участие Т-лимфоцитов в развитии лекарственной аллергии

Химически реактивные Химически неактивные

препараты Метаболизм препараты
препарата
Прямое,
Ковалентное
нековапентное,
связывание
связывание
Мембранные, раство- Молекулы HLA класса 1 и II.
римые, внутриклеточ- Пептиды, расположенные
ные белки в пептидсвязывающей бороздке
Процессирование
измененных лекарственным
средством self-белков

Презентация измененных
лекарственным средством Презентация лекарственных
пептидов молекулами HLA средств: пептидами, молекула-
класса 1 и II ми HLA класса 1 и II

Стимуляция Т-клеток (CD4+;

CD8+). Продукция гумораль-
ных антител. Созревание ци-
тотоксических Т-лимфоцитов

ют роль количество IgE антител, их специфичность по отношению к

продукту метаболизма молекулы пенициллина, сравнительная аффин-
ность и другие причины.
Описаны случаи развития аллергической реакции на пенициллин у
больных, ранее не получавших препарат. Приводится несколько при-
чин, объясняющих скрытый характер развившейся сенсибилизации:
1. Поступление пенициллина в организм с продуктами питания,
обработанными препаратом для предохранения от микробов при дли-
тельном хранении;
2. Лечение крупного рогатого скота пенициллином с последующим
употреблением молока и мяса от таких животных;
3. Профессиональный контакт с пенициллином;
4. Применение вакцин, при изготовлении которых мог быть исполь-
зован пенициллин для снижения бактериальной контаминации;
5. Попадание пенициллина в грудное молоко у кормящей матери.
Несмотря на то, что в организме больных, получавших пеницил-
лин, намного чаще выявляются IgE-антитела к главной антигенной
детерминанте, однако аллергические реакции немедленного типа (кра-
пивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) чаще всего
449
развиваются при наличии у больного IgE-антител к малым антиген-
ным детерминантам.
Одна из основных гипотез, объясняющих такое несоответствие, за-
ключается в следующем. Одновременно с IgE в ответ на главную анти-
генную детерминанту продуцируются IgG-антитела, которые могут
действовать как "блокирующие" антитела, способные к конкурентно-
му связыванию антигена. Наличие таких блокирующих антител для
малых антигенных детерминант не описано.
Клинические проявления аллергии на пенициллин по времени их
развития могут быть разделены на следующие группы:
1. Немедленные (до 60 мин): а) анафилактический шок; б) крапив-
ница; в) ангионевротический отек; г) ларинго-, бронхоспазм.
2. Отсроченные (60 мин — 72 ч): а) крапивница (главным образом);
б) макулопапулезная сыпь, зуд, мультиформная эритема, буллезная
эритема, эритродермия; в) сывороточная болезнь; г) гемолитическая
анемия, нейтропения, тромбоцитопения; д) острая интерстициальная
нефропатия.
3. Поздние (свыше 72 ч): а) макулопапулезная сыпь; б) контактный
дерматит.
Немедленные реакции на пенициллин развиваются в течение пер-
вых 30—60 мин и обусловлены главным образом IgE-антителами про-
тив малых антигенных детерминант. Клинически они, как правило,
представлены крапивницей, ангионевротическим отеком и анафилак-
тическим шоком.
Описаны двуфазные анафилактические реакции на пенициллин, с
развитием второй фазы через 1—8 ч и даже 5—32 ч.
Описано развитие под влиянием IgE-антител к главной антиген-
ной детерминанты отсроченной (через 2—36 ч) и поздней (через 8—21
день после введения препарата) крапивницы с исчезновением симпто-
мов в обоих случаях через 1—5 дней.
Описаны случаи, когда IgE-антитела к пенициллоату — одной из
малых антигенных детерминант были причиной развития рецидиви-
рующей, генерализованной крапивницы, сопровождавшейся ангионев-
ротическим отеком, которая развилась через 2—15 недель после вве-
дения пенициллина. Подчеркивается, что у таких больных очень велик
риск развития анафилактического шока при последующем введении
пенициллина.
Наличие IgM- и IgG-антител к главной антигенной детерминанте
может быть причиной развития макулопапулезной сыпи. Из числа дру-
гих побочных реакций, связанных с аллергией к пенициллину, описа-
ны гемолитическая анемия, острый интерстициальный нефрит, токси-
ческий гепатит и др.
450
 Необходимо учитывать, что у больных с аллергией на пенициллин
во много раз чаще (~ в 10 раз) развиваются аллергические реакции на
другие антибиотики.
Кожное тестирование является наиболее точным и удобным мето-
дом выявления IgE-, но, не IgG или IgM-антител к различным метабо-
литам пенициллина. В настоящее время используются два реагента для
кожного тестирования: пенициллоил полилизин — для выявления IgE-
антител к главной антигенной детерминанте; и пенициллин G — для
выявлении IgE-антител к одной из малых анитенных детерминант. При
выполнении самого теста необходимо помнить о постановке отрица-
тельного (растворитель) и положительного (гистамин) контролей. В
связи с тем, что при проведении кожной пробы возможно развитие
тяжелых реакций (вплоть др летального исхода), необходимо, чтобы
процедура тестирования выполнялась опытным врачом в медицинском
учреждении с наличием реанимационной службы.
Следует помнить, что кожное тестирование можно проводить у
больных не ранее, чем через 2 недели, после тяжелых аллергических
реакций на пенициллин.
D. Vervloet et al (1999) рекомендуют следующий алгоритм проведе-
ния кожной пробы.
Тестирование начинают с прик-теста с пенициллоил полилизином;
если результаты отрицательные, проводят внутрикожный тест с этим
же антигеном. При отрицательном результате проводят в такой же
последовательности тестирование, используя малые антигенные детер-
минанты. Учет реакции проводят через 15—20 мин после постановки
(табл. 36).
Таблица 36. Интерпретация результатов кожного тестирования
с пенициллином
Размеры волдыря Оценка результата
0—3 мм Отрицательный
3—5 мм Сомнительный
5—10 мм Положительный
> 10 мм Резко положительный

Если у больного в анамнезе имеется указание на наличие систем-

ной реакции на пенициллин, кожное тестирование начинают с малых
антигенных детерминант в разведениях 1:100 и 1:10.
В тех случаях, когда результаты кожного тестирования с примене-
нием главной и малых антигенных детерминант оказались отрицатель-
ными, риск развития анафилактической реакции составляет < 3%.
При отсутствии кожной реакции на оба тест-реагента делается за-
451
ключение о том, что у данного больного отсутствует сенсибилизация
к пенициллину.
У больных, у которых в анамнезе была реакция на пенициллин,
разброс положительных результатов теста, по данным разным авто-
ров, колеблется от 6 до 90% и зависит от исследуемой популяции, ис-
пользованных для тестирования реагентов, достоверности анамне-
стических данных, типа реакций, начала реакции после введения пе-
нициллина и времени, прошедшего после реакции. При проведении
провокационных тестов было выявлено, что приблизительно у 25%
больных с положительным кожным тестом на пенициллин реакция на
провокацию отсутствовала.
Тестирование на специфические IgE антитела на пенициллин долж-
но проводиться незадолго до его введения и повторяться перед каж-
дым последующим курсом терапии антибиотиками бета-лактамной
группы у больных с IgE-опосредованной реакцией на пенициллин в
анамнезе. Такой тип тестирования определяет, присутствуют ли спе-
цифические IgE антитела на пенициллин конкретно во время введе-
ния препарата.
Условия проведения кожных тестов при подозрении на лекарствен-
ную аллергию к пенициллину.
1. Отмена антигистаминных Н,-блокаторов за 24—48 ч до тестиро-
вания, гидроксизин — 48—72 ч, астемизол — 4—6 недель.
2. Отмена Р-адренергических блокаторов (по возможности).
3. Информирование пациента о возможности аллергической реакции.
4. Уверенность в профессиональной подготовленности персонала;
5. Обязательный положительный контроль с гистамином. При от-
рицательном результате кожный тест не проводится.
6. Обязательный отрицательный контроль с растворителем.
7. Учет того, что высокие концентрации препарата при кожном те-
стировании могут вызвать серьезные реакции, а низкие дозы увеличи-
вают возможность получения ложноотрицательных результатов те-
стирования.
8. Использование сначала прик-теста, а затем — внутрикожного
введения препарата.
9. Стартовая доза аллергена у больных с отягощенным анамнезом
(анафилаксия на пенициллин) должна быть в 100 раз меньше стан-
дартной.
10. Категорический запрет проведения тестирования у больных, в
анамнезе у которых был эксфолиативный дерматит, синдром Стивен-
са — Джонсона, синдром Лайела.
Принято считать, что такие серьезные реакции, как анафилаксия
452
со смертельным исходом, являются исключительно редкими, если ис-
пользуются соответствующие методики и реагенты, а персонал обла-
дает высокой квалификацией.
Тем не менее, имеются сообщения об анафилактических реакциях
и смерти при проведении кожных проб на пенициллин. Однако все
эти случаи вызваны введением более высоких, чем было рекомендова-
но, доз, либо внутрикожному введению не предшествовало тестиро-
вание прик-тестом. Применение пенициллин-реагентов при кожном
тестировании не ресенсибилизирует больного.
Перед проведением кожного тестирования для выявления аллергии
на пенициллин нужно быть абсолютно уверенным в необходимости этой
процедуры. Больной должен быть очень внимательно и подробно рас-
спрошен с тем, чтобы не пропустить имевшиеся в прошлом клиниче-
ские признаки повышенной чувствительности к пенициллину. Если у
больного в анамнезе не было таких реакций, то у него риск развития
побочного действия на пенициллин составляет менее 1% и в таких слу-
чаях кожное тестирование рекомендуют не проводить. Если же у боль-
ного в анамнезе имеются указания на то, что прием пенициллина со-
провождался побочной реакцией, такому больному обязательно сле-
дует провести кожное тестирование с пенициллоил полилизином и
пенициллином G (т. е. с главной антигенной детерминантой и одной
из малых антигенных детерминант). Принято считать, что в случае
отрицательного результата кожного тестирования у таких больных
риск развития немедленной аллергической реакции составляет 3%. Как
видно, некоторые больные с риском развития анафилактических ре-
акций при этом будут упущены. Если же вместо пенициллина G при
тестировании используется смесь малых антигенных детерминант и
результаты кожной пробы остаются отрицательными, то риск разви-
тия побочной реакции в таком случае составляет всего 1%. Тем не ме-
нее, несмотря на низкий процент риска, все равно он остается, поэто-
му введение препарата должно проводится со всеми мерами предосто-
рожности. Рекомендуется дополнительно перед введением пенициллина
провести оральный провокационный тест.
Если результаты кожного тестирования выпадают положительны-
ми у больного с анамнестической реакцией на пенициллин, это явля-
ется противопоказанием к использованию пенициллина или других
(3-лактамных антибиотиков, поскольку риск развития в этом случае
немедленной аллергической реакции составляет 50% и более. В таких
случаях рекомендуется поступить следующим образом:
1. Заменить пенициллин другим подходящим антибиотиком, не со-
держащим Р-лактамного кольца;
453
 2. Если больному абсолютно показан пенициллин, следует провес-
ти десенсибилизацию.
Принято считать, что абсолютным показанием к назначению пени-
циллина является эндокардит, вызванный Streptococcus viridans. К числу
других возможных клинических ситуаций, когда назначение пеницил-
лина может быть оправдано, относят угрожающие жизни состояния,
вызванные Pseudomonas, менингококками, и, по мнению некоторых
авторов, при нейросифилисе.
Десенсибилизация может быть проведена несколькими методами —
парентеральным, пероральным или подкожным, однако пероральный
метод наиболее безопасный. Процедура десенсибилизации должна
проводится врачом в условиях стационара при обязательном наличии
отделения реанимации. При проведении десенсибилизации могут воз-
никнуть системные реакции, однако, несмотря на это, рекомендуется
не прекращать десенсибилизацию и последующую терапию пеницил-
лином; последнюю нельзя прерывать. Если допущен перерыв в лече-
нии пенициллином более чем на 48 ч, необходимо провести новую про-
цедуру десенсибилизации.
Примерная схема десенсибилизации к пенициллину.
Старт — 100 ед. per os (пенициллин у)
Через 15 мин — 200 ед. per o s — " —
— " — 30 мин — 400 ед. per os — " —
— " — 45 мин — 800 ед. per o s — " —
— " — 6 0 мин — 1600 ед. per o s — " —
—" — 1 ч 15 мин — 3200 ед. per os — " —
—" — 1 ч 30 мин — 6400 ед. per os — " —
—"—1ч45мин — 12800 ед. per o s — " —
— "—2 ч — 25000 ед. per o s — " —
— " — 2 ч 15 мин — 50000 ед. per o s — " —
— " — 2 ч 30 м и н — 100000 ед. per os — " —
—" — 2 ч 4 5 м и н — 200000ед. peros—-" —
—"—Зч — 400000 ед. per o s — " —
— " — 3 ч 15 мин — 200000 ед. подкожно (пенициллин G)
— " — З ч З О м и н -*- 400000 ед. подкожно — " —
— " — З ч 4 5 м и н — 800000 ед. подкожно (пенициллин G)
—" — 4 ч — 1000000 ед. подкожно (пенициллин G)
При проведении десенсибилизации необходимо предусмотреть сле-
дующие моменты:
1. Прежде всего, документально доказать необходимость лечения
пенициллином, сделав соответствующую запись консультанта в исто-
рии болезни;
2. Получить согласие больного;
3. Перевести больного в палату интенсивной терапии, предупре-
дить анестезиолога;
454
 4. Провести профилактическую лекарственную подготовку (анти-
гистаминные, глюкокортикостероиды);
5. Вводить больному постепенно повышающиеся дозы пеницилли-
на в соответствии с выбранной схемой;
6. Быть готовым к лечению всевозможных реакций средней тяже-
сти (= 30% встречаемости);
7. После успешной десенсибилизации — не прерывать лечение.
Следует помнить, что введение ампициллина и амоксициллина, как
правило, ассоциируется с появлением кореподобной сыпи у 5—13%
больных. Этих больных не следует рассматривать как подвергающих-
ся риску угрожающей жизни реакции на пенициллин, и поэтому они
не нуждаются в проведении кожной пробы. Однако, если сыпь на ам-
пициллин или амоксициллин является крапивницей или если в анам-
незе больного была анафилаксия, больного следует подвергнуть кож-
ному тестированию, прежде чем назначить ему курс пенициллина. Кар-
бапенемы (например, имипенем) считают перекрестно-реагирующими
с пенициллином.
Азтреонам, являющийся монобактамом, редко дает перекрестную
реакцию с пенициллином. Больные с аллергией на бета-лактамные
антибиотики, помимо пенициллина, могут иметь антитела, направ-
ленные, скорее, на структуру боковых цепочек, чем на бета-лактамное
кольцо. Такие антитела обладают потенциальной способностью вы-
зывать анафилаксию.
Цефалоспорины и пенициллины имеют общую бета-лактамную
кольцевую структуру, в связи с чем могут давать различной степени
перекрестные реакции. Вместе с тем, риск аллергических реакций на
цефалоспорины у больных с аллергией на пенициллин является низ-
ким (менее 10%). Первая генерация цефалоспоринов может составить
больший риск, чем вторая или третья генерации. Некоторые анафи-
лактические реакции на цефалоспорины могут быть следствием анти-
тел, направленных против специфических боковых цепочек в этих мо-
лекулах, но не против бета-лактамного кольца.
Если есть подозрение на наличие, у больного аллергии к пеницил-
лину, а ему необходим цефалоспорин, нужно провести кожное тести-
рование на пенициллин, чтобы убедиться в отсутствии пенициллин-
специфических IgE антител. Если у больного ранее была немедленная
системная реакция на пенициллин, необходимо провести кожное тес-
тирование как на сильные, так и на слабые детерминанты пеницилли-
на, чтобы выявить, есть ли у больного пенициллин-специфические IgE
антитела. Если кожная проба отрицательная, больной может получать
цефалоспорин с не большим риском, чем все остальные.
• 455
 Больному с аллергией на пенициллин в анамнезе и положительной
кожной пробой при рассматривании вопроса о назначении ему цефа-
лоспорина врач может посоветовать одну из следующих мер:
1. Введение соответствующего альтернативного антимикробного
препарата;
2. Осторожное проведение дозированного провокационного тес-
тирования (тест с дозированием) с соответствующим мониторингом,
помня о существовании, по крайней мере, 5% шансов вызвать анафи-
лактическую реакцию;
3. Проведение десенсибилизации предложенным цефалоспорином.
Больные с анафилактической реакцией на цефалоспорин, которым
необходим пенициллин, должны пройти кожное тестирование на пе-
нициллин. При отрицательных результатах теста они могут получать
пенициллин; при положительных— они должны получать альтер-
нативный препарат или пройти десенсибилизацию к пенициллину.

31.2. АЛЛЕРГИЯ К ЙОДСОДЕРЖАЩИМ

РАДИОКОНТРАСТНЫМ ВЕЩЕСТВАМ
Частота реакций на йодсодержащие радиоконтрастные вещества
достаточна высока и наблюдается у 5—8% всех больных, которым вво-
дят эти препараты. С учетом того, что диагностические исследования
с применением радиоконтрастных веществ достаточно распростране-
ны с тенденцией к их увеличению, становится понятной важность про-
блемы, связанной с побочными реакциями на этот вид препаратов.
Положение осложняется еще и тем, что данный вид "побочных реак-
ций" развивается не под влиянием IgE, поэтому кожное тестирование,
которое могло бы выявить сенсибилизированных больных, здесь не
подходит.
Высокоосмоллярные контрастные вещества дают более частые не-
медленные побочные реакции (до 12,66%), в том числе и с более тяже-
лыми последствиями (до 0,4%), чем низко-осмоллярные: до 3,13% и
0,016%. Однако риск развития немедленных побочных реакций при по-
вторных введениях обеих групп препаратов резко возрастает: до 35%.
Замедленные побочные реакции регистрируются несколько чаще:
для высокоосмоллярных —до 30%, для низко-осмоллярных контраст-
ных веществ — до 15%.
К факторам риска, способствующим развитию побочных реакций
на йодсодержащие радиоконтрастные вещества относятся:
1) бронхиальная астма;
2) лекарственная и пищевая аллергия;
456
 3) наличие побочных реакций на контрастные вещества в анамнезе;
4) атопия;
5) применение бета-адреноблокаторов;
6) более частое развитие и более тяжелое течение анафилактоид-
ных реакций отмечено у женщин;
7) заболевания сердца.
По степени выраженности клинические проявления можно разде-
лить на три вида:
1. Слабовыраженные (зуд, ограниченная крапивница, эритема), не
требующие лечения;
2. Умеренно выраженные (генерализованная крапивница, ангионев-
ротический отек, ларинго-, бронхоспазм), требующие соответствую-
щего лечения;
3. Тяжелые (сердечно-сосудистый шок, остановка дыхания и сер-
дечной деятельности), при которых необходима госпитализация.
Наиболее часто развиваются реакции средней степени тяжести с
умеренно выраженными проявлениями, хотя имеют место и тяжелые,
угрожающие жизни состояния (около 0,1% из всех больных, получаю-
щих радиоконтрастные препараты). Подсчитано, что при введении ра-
диоконтрастных препаратов наблюдается один смертельный случай
на 10000—50000 введений.
Больные, которым никогда не вводили радиоконтрастные веще-
ства, могут дать анафилактическую реакцию на их первое введение.
Однако, если первое введение радиоконтрастного вещества не вызва-
ло побочной реакции, это еще не означает, что у такого больного пол-
ностью исключен риск ее развития при введении препарата в последу-
ющем.
Замедленные реакции развиваются не ранее, чем через 30 мин пос-
ле введения препарата, и могут напоминать гриппоподобный синд-
ром: усталость, слабость, заложенность верхних дыхательных путей,
озноб, тошнота, рвота, диаррея, боль в брюшной полости, сыпь, го-
ловокружение, головная боль.
Механизмы развития побочных реакций на йодсодержащие радио-
контрастные вещества до конца не установлены. Считают, что радио-
контрастные вещества, в силу своей гиперосмоллярности, обладают
хемотоксичностью, осмотоксичностью и ионотоксичностью по отно-
шению к мембранам тромбоцитов, эндотелиальных клеток и базо-
филов.
Разрушение клеток сопровождается высвобождением вазоактивных
веществ (гистамина, лейкотриенов, простагландинов) и структурны-
ми изменениями молекул комплемента, факторов коагуляции, фибри-
457
нолиза и кининовой системы, что приводит к образованию анафило-
токсинов, брадикинина. На этой основе развиваются известные пато-
физиологические изменения в организме, имеющие свои клинические
проявления. Таким образом, реакции, развивающиеся на йодсодержа-
щие радиоконтрастные вещества, относятся к псевдоаллергическим.
Лечение. Можно выделить: 1) меры профилактики развития побоч-
ных реакций; 2) мероприятия по устранению уже развившихся клини-
ческих проявлений.
В качестве универсальной схемы премедикации используют введе-
ние метилпреднизолона (32 мг) за 12 ч и 2 ч до введения радиоконтраст-
ного вещества. Эта мера снижает частоту всех реакций с 9% до 6,4%, а
тяжелых реакций — с 2% до 1,2%.
Если же у больного в анамнезе имеются указания на перенесенные
побочные реакции на радиоконтрастные вещества, то в этом случае
рекомендуют использовать низкоосмоллярные препараты и проводить
премедикацию по следующей схеме (F. Graziano, R. Lemanske):
1. Преднизолон — 50 мг per os за 13, 7, и 1 ч до введения радиоконт-
растного вещества;
2. Дифенгидрамин — 50—100 мг per os за 1 ч до введения вещества;
3. Циметидин — 300 мг или ранитидин 150 мг per os за 1 ч до введе-
ния вещества;
4. Эфедрин — 25 мг per os, за 1 ч до введения вещества.
Отмечено, что применение указанной премедикации снижает риск
развития побочной реакции с 30 до 4%, а возможность развития тяже-
лой реакции уменьшается до менее 1%.
Алгоритм ведения больного с риском развития анафилактоидной реакции на
йодсодержащие радиоконтрастные вещества
1. Оценить истинную необходимость проведения процедуры с использовани-
ем радиоконтрастного вещества.
2. Информировать больного о потенциальном риске, связанным с повторным
введением препарата.
3. Информировать больного о необходимости премедикации, которая умень-
шит риск развития реакции и ее тяжесть (если она разовьется).
4. Использовать низкоосмоллярное радиоконтрастное вещество, если у боль-
ного была реакция на высокоосмоллярный радиоконтрастный препарат.
5. Иметь все необходимое для оказания первой помощи при тяжелой систем-
ной реакции.
6. Использовать премедикацию.
7. Если возможно, отменить прием бета-блокаторов.

458
 31.3. АЛЛЕРГИЯ К АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЕ
(АСПИРИНУ) И НЕСТЕРОИДНЫМ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовос-

палительные препараты относятся к широко и длительно используе-
мым лекарственным средствам, применяемым при различного рода
воспалительных заболеваниях и болевых синдромах.
Установлено, что у взрослых больных в 10% случаев ацетилсали-
циловая кислота является причиной развития бронхиальной астмы;
крапивница под влиянием аспирина у здоровых лиц развивается в 0,3%
случаев, а у людей, страдающих хронической крапивницей, аспирин
способствует рецидиву в среднем в 23% случаев.
К факторам риска развития аллергических реакций на аспирин и
нестероидные противовоспалительные препараты относятся: атопия,
женский пол, наличие в HLA-фенотипе антигена DQw2 и снижение
частоты HLA-антигена DPBI 0401.
Клинические проявления можно разделить на следующие группы:
1. Общие — анафилактоидные реакции, которые чаще развивают-
ся под влиянием зомепирака, толметина, диклофенака;
2. Риноконъюнктивит и бронхиальная астма — хронический эозино-
фильный риносинусит с назальными полипами или без них и вторич-
ной гнойной инфекцией; астма, обычно тяжелая и кортикозависимая.
Классическая триада — ринит с назальными полипами, бронхиаль-
ная астма и чувствительность к ацетилсалициловой кислоте;
3. Кожные — хроническая крапивница, ангионевротический отек,
изолированный периорбитальный отек, синдром Лайела (фенбруфен,
индометацин, пироксикам); пурпура (фенилбутазон, салицилаты); фо-
тодерматит (напроксен, пироксикам, тиапрофениковая кислота, бенок-
сапрофен);
4. Гематологические — эозинофилия, цитопения;
5. Респираторные — пневмониты (лихорадка, кашель, легочные ин-
фильтраты), чаще развивающиеся у больных с артритами под влияни-
ем напроксена, сулиндака, ибупрофена^ азапропазона, индометацина,
пироксикама, фенилбутазона, оксифенилбутазона, диклофенака.
В клиническом плане описана новая триада: атопия, чувствитель-
ность к нестероидным противовоспалительным препаратам и разви-
тие анафилаксии под влиянием домашней пыли (аэро-аллерген).
При выявлении аллергии к ацетилсалициловой кислоте и нестеро-
идным противовоспалительным препаратам применение кожного те-
стирования оказалось малоэффективным. Обнаружение специфических
459
IgE-антител in vitro также оказалось противоречивым (влияние IgE-
антител к тромбоцитарным антигенам, салицилоилу и О-метилсали-
цилоилу).
В настоящее время принято считать "золотым стандартом" для ди-
агностики гиперчувствительности к нестероидным противовоспали-
тельным препаратам — контролированную оральную провокацион-
ную пробу (D. Vervloet et al, 1999). Выполнять ее рекомендуют следу-
ющим образом:
При подозрении на аспириновую крапивницу:
1-й день — плацебо;
2-й день — 100 мг, 200 мг ацетилсалициловой кислоты;
3-й день — 325 мг, 650 мг ацетилсалициловой кислоты.
Количество уртикарных высыпаний контролируют каждые 2 ч.
При подозрении на аспириновый риносинусиг/бронхиальную астму:
1-й день — 08.00 — плацебо;
11.00— -"-
14.00— -"-
2-й день — 08.00 — ацетилсалициловая кислота — 30 мг;
It
11.00 — — 60 мг;
14.00 —
it
— 100 мг;
3-й день — 08.00 — It
— 150 мг;
it
11.00 — — 325 мг;
14.00 —
it
— 650 мг
При наличии гиперчувствительности у 86% больных регистриро-
валось снижение FEV1 > 20% (т. е. развивалась бронхоконстрикция)
и/или появление назоокулярной реакции.
Рекомендуют также ингаляционный провокационный тест с лизин-
ацетилсалициловой кислотой, который, по мнению авторов, легко вы-
полним и не дает тяжелых бронхосуживающих реакций. Рекомендуют
использовать следующие разведения порошка лизин-ацетилсалици-
лового конъюгата в воде 11,25 мг, 22,5 мг, 45 мг, 90 мг, 180 мг, 360 мг.
Для других нестероидных противовоспалительных препаратов ре-
комендуют следующие концентрации:
Парацетамол — 100 мг, 250 мг, 500 мг с 60-минутными интервалами;
Изониксин — 100 мг, 400 мг с 60-минутными интервалами;
Сальсалат — 500 мг, 1000 мг с 60-минутными интервалами;
Дифлюнизал — 100 мг, 500 мг с 60-минутным интервалом;
Мефенаминовая кислота— 50 мг, 125 мг, 250 мг с 60-минутным
интервалом;
460
 Клониксин — 50 мг, 125 мг с 60-минутным интервалом;
Диклофенак — 25 мг, 50 мг с 120-минутным интервалом;
Пироксикам — 10 мг, 20 мг с 120-минутным интервалом;
Кетопрофен — 10 мг, 25 мг, 50 мг с 120-минутным интервалом.
Изучение механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности к
салицилатам, выявило важную роль лейкотриенов, гистамина и трип-
таз, высвобождающихся из клеток у таких больных под влиянием ука-
занных препаратов. Введение им аспирина способствовало сдвигу ме-
таболизма арахидоновой кислоты в сторону 5-липоксигеназного пути
с последующим синтезом лейкотриеновых сульфидопетидов (LTC4,
LTD4, LTE4), которые, как известно, обладают сильным бронхосу-
живающим эффектом. Интересно, что в патогенез аспириновой астмы
вносят свой вклад и тромбоциты, которые высвобождают свободные
радикалы О2 и цитотоксические медиаторы в ответ на контакт с не-
стероидными противовоспалительными препаратами. Тромбоциты,
полученные от больных с чувствительностью к салицилатам, приоб-
ретали цитотоксичность в присутствии ацетилсалициловой кислоты.
У больных с аспириновой астмой обнаружен повышенный уровень
ИЛ-5, эозинофилия и более высокий уровень эозинофильного кати-
онного белка по сравнению с астматиками, толерантными к аспирину.
Лечение. Основным в лечении больных с гиперчувствительностью
к ацетилсалициловой кислоте и нестероидным противовоспалитель-
ным средствам является элиминация всех лекарственных препаратов
указанной группы.
Десенсибилизирующие мероприятия могут быть проведены в сле-
дующих случаях:
1) при неконтролируемом воспалительном процессе в дыхательных
путях, несмотря на адекватную терапию (локальные и системные кор-
тикостероиды);
2) при необходимости повторного хирургического лечения сину-
ситов;
3) при артритах.
Показано, что эффективная десенсибилизация к аспирину сопро-
вождается снижением продукции лейкотриеновых сульфидо-пептидов
(LTE4) под его влиянием.
Следует помнить, что у больных с аспириновой гиперчувствитель-
ностью очень высок риск развития бронхоспазма при использовании
топических офтальмологических препаратов (кеторолак, флурбипро-
фен, сипрофен и диклофенак).
Из числа нестероидных противовоспалительных средств, которые
лучше всего переносятся больными с гиперчувствительностью, реко-
461
мендуют нимезулид (ингибирует циклоксигеназу 2) и имидазол (инги-
бирует синтез тромбоксана А2, не затрагивая циклоксигеназный путь).

31.4. АЛЛЕРГИЯ К ИНГИБИТОРАМ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

В последние годы в лечении больных с артериальной гипертензией

и заболеваниями сердца широкое распространение получили ингибито-
ры ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). С первых лет приме-
нения ингибиторов АПФ стали появляться сообщения о развитии под
их влиянием различных побочных реакций. В настоящее время извест-
но, что наиболее часто под влиянием ингибиторов АПФ возникают:
1) кашель (до 15% больных);
2) сыпь (до 6% больных);
3) ангионевротический отек (до 7 случаев на 1000 реакций);
4) диспноэ и затрудненное дыхание — в 10 раз чаще, чем кашель.
Чаще всего указанные побочные реакции фиксировались у женщин,
некурящих субъектов, у больных с врожденным ангионевротическим
отеком. Бронхиальная астма не является фактором риска развития каш-
ля под влиянием ингибиторов АПФ.
Клинические проявления можно разделить на:
1. Респираторные:
— заложенность и выделения из носа, синуситы;
— пневмониты;
— кашель непродуктивный, сухой, щекочущий, который может уси-
ливаться по ночам и в положении лежа на животе; в среднем появляет-
ся через 1 неделю после начала приема лекарственного препарата и
исчезает через 3—6 дней после его отмены.
2. Кожные:
— сыпь макулопапулезная, наблюдается в основном на руках и вер-
хней части туловища, сопровождается зудом. Как правило, высыпа-
ния появляются в течение первых нескольких дней после начала лече-
ния, носят транзиторный характер, исчезая через несколько часов или
дней, и редко бывают причиной отмены лечения;
— ангионевротический отек: классические места локализации —
лицо, губы, язык. Одновременно могут развиться симптомы наруше-
ния дыхания. Часто развивается после приема первых доз препарата
или в течение первых дней лечения.
Диагностика. У больных с общими и кожными проявлениями чув-
ствительности к ингибиторам АПФ рекомендуют проводить либо внут-
рикожный тест, либо накожный (так называемый patch-тест).
462
 Внутрикожный тест. Вводят 0,5 мл чистого каптоприла в разведе-
ниях мг/мл 0,1; 1 и 10. Учет реакции через 15 мин. Частота положи-
тельных результатов у больных с кожными проявлениями гиперчув-
ствительности — 60%.
Patch-тест. Чистый каптоприл в вазелине в концентрациях 0,1%;
1% и 10% наносят на поверхность спины больного. Учет реакции че-
рез 48 и 72 ч. Положительные результаты — у 30% больных с кожны-
ми проявлениями.
Изучение механизмов развития кашля под влиянием ингибиторов
АПФ выявило следующее. Оказалось, что каптоприл увеличивает уро-
вень простагландинов, которые, в частности простагландин Е, прямо
стимулируют образование в нервных окончаниях начального хими-
ческого медиатора кашлевого рефлекса в легких. Кроме того, проис-
ходит накопление брадикинина, который увеличивает образование
простагландинов и лейкотриенов.
В механизмах кашля, индуцированного ингибиторами АПФ, при-
нимают участие также тахикинины, в частности, субстанция Р и ней-
рокинин А.
Известно, что субстанция Р метаболизируется в тканях под влия-
нием ангиотензинпревращающего фермента. Поэтому прием ингиби-
торов АПФ снижает метаболизм субстанции Р, являющейся важной
нейрогенной составляющей развивающегося воспаления и обеспечи-
вающей функциональную взаимосвязь между нервной и иммунной си-
стемой через тканевые базофилы (тучные клетки) различных тканей,
включая легкие и кожу.
В механизмах развития ангионевротического отека важную роль
играет нарушение метаболизма брадикинина под влиянием ингиби-
торов АПФ. Накопление брадикинина и других родственных кини-
нов способствует развитию ангионевротического отека.
Лечение больных с гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ
сводится к элиминационной терапии и подбору других антигипертен-
зивных препаратов.

31.5. АЛЛЕРГИЯ К БЕТА-БЛОКАТОРАМ

Так называемые бета-блокаторы представляют собой большое се-
мейство лекарственных средств, широко используемых для лечения ар-
териальной гипертензии, стенокардии и локального лечения глаукомы.
Наиболее частые осложнения при приеме бета-блокаторов — раз-
витие бронхоспазма у лиц, страдающих астмой и у больных хрониче-
ским бронхитом. Например в США описано 13 смертных случаев и
463
200 тяжелых реакций у больных бронхиальной астмой, использовав-
ших для лечения глаукомы глазные капли тимолол малеата.
Описаны следующие клинические проявления, развившиеся под вли-
янием бета-блокаторов:
1. Респираторные: астма, бронхоспазм, диспноэ, апноэ у детей, ос-
тановка дыхания;
2. Системные: анафилактический шок, который характеризуется
брадикардией, несмотря на коллапс, и недостаточным эффектом при
введении терапевтических доз адреналина;
3. Глазные: экзема век, контактный конъюнктивит.
Диагностика гиперчувствительности к бета-блокаторам проводит-
ся, в основном, на основании клинических данных. У больных с брон-
хиальной астмой дополнительно используются спирометрические дан-
ные. У больных с экземой век рекомендуют провести кожный patch-
тест с неразведенными глазными каплями бета-блокатора.
Точные механизмы развития бронхоспазма под влиянием бета-бло-
каторов пока неизвестны.
Роль бета-блокаторов в развитии анафилактического шока пред-
ставляется следующим образом:
1) подавление продукции циклического АМФ и снижении порога
чувствительности базофилов обоих типов к высвобождению медиато-
ров анафилаксии;
2) подавление секреции эндогенного адреналина (блокирование
бета-2-рецепторов в синапсах) и препятствие положительному влия-
нию на сердечную мышцу эндогенного и экзогенного адреналина (бло-
када бета-1-рецепторов).
Лечение. 1. Если бета-блокаторы необходимы, а у больного брон-
хиальная астма, следует назначить селективный бета-1-блокатор. Кро-
ме того, в условиях стационара первые приемы препарата следует про-
вести под контролем спирометрии в следующем порядке:
1-й день — 1/10 дозы препарата,
2-й день — 1/5 дозы,
3-й день — 1/2 дозы,
4-й день — полная доза препарата.
2. Если бета-блокатор в виде глазных капель необходимо назна-
чить больному с бронхиальной астмой, рекомендуют следующий ди-
агностический тест: закапывают одну каплю 0,5% раствора тимолола
в каждый глаз; через 20 мин закапывания повторяют.
До закапывания и через 15, 30, 60 и 120 мин после него проводят
аускультацию легких, подсчитывают пульс, измеряют артериальное
давление, проводят спирометрические измерения.
464
 По мнению авторов, лучшим селективным бета-1-блокатором в
настоящее время является бетаксолол.
3. Если у больного развился под влиянием бета-блокаторов анафи-
лактический шок, рефрактерный к адреналину, рекомендуют исполь-
зовать изопреналин, допамин или глюкагон, а также инфузии боль-
ших количеств кровезаменителей — до 6—7 л.
В качестве профилактических мероприятий, прежде всего, следует
отказаться от проведения кожных тестов и попыток десенсибилизации
у больных с выявленной гиперчувствительностью к бета-блокаторам.
При необходимости хирургического вмешательства следует пре-
рвать прием бета-блокаторов за 48 ч до операции.
При развитии контактной экземы под влиянием глазных капель
бета-блокаторов — элиминация. Следует помнить о высоком риске ре-
цидива экземы при использовании другого локального бета-блокатора.

31.6. АЛЛЕРГИЯ К МЫШЕЧНЫМ РЕЛАКСАНТАМ

К группе препаратов, под общим названием "мышечные релаксан-

ты" относятся следующие, широко используемые при проведении об-
щей анестезии, лекарственные средства: суксаметониум, векурониум,
панкурониум, цизатракуриум, атракуриум, мивакуриум, рокурониум.
Частота аллергических реакций, развивающихся под влиянием мы-
шечных релаксантов, довольно велика: 60—70% от числа всех реак-
ций, возникающих во время проведения общей анестезии. На каждые
10000 общих анестезий наблюдается один случай анафилактического
шока; 10% из всех случаев анафилактического шока оказываются ле-
тальными.
Чаще всего (80% случаев) аллергические реакции на мышечные ре-
лаксанты развиваются у женщин и у лиц, в анамнезе которых имеются
указания на подобные реакции. Атопия не относится к числу факто-
ров риска.
Клинические проявления гиперчувствительности к мышечным ре-
лаксантам делят на следующие группы:
1. Общие — коллапс, тахикардия, аритмия, остановка сердца;
2. Респираторные — бронхоспазм;
3. Кожные— покраснение, общая эритема, диффузная крапивни-
ца, ангионевротический отек;
4. Кишечные — диаррея;
5. Гематологические—диссеминированное внутрисосудистое свер-
тывание.
Для диагностики гиперчувствительности к миорелаксантам реко-
465
 мендуют использовать кожное тестирование: внутрикожный тест и
prick-тест.
Рекомендованные концентрации неразведенных препаратов для
проведения внутрикожного теста:
Суксаметониум — < 100 мкг/мл;
Панкурониум — < 200 мкг/мл;
Рокурониум — < 100 мкг/мл;
Мивакуриум— < 2 мкг/мл;
Векурониум — < 400 мкг/мл;
Атракуриум — < 10 мкг/мл;
Цизатракуриум — < 200 мкг/мл.
Кроме того, разработан RAST метод для определения специфиче-
ских IgE-антител к кураре и суксаметониуму.
Используется также метод in vitro специфического высвобождения
гистамина под влиянием миорелаксантов.
Среди механизмов, лежащих в основе реакций на миорелаксанты,
фигурируют как опосредованные специфическими IgE-антителами
(т. е. истинно аллергические), так и несвязанные с IgE (т. е. псевдоал-
• лергические). Однако в любом случае развивается дегрануляция базо-
филов обоих типов с высвобождением известных медиаторов и разви-
тием клинических проявлений.
Следует учитывать, что специфические IgE-антитела к миорелак-
сантам могут давать перекрестные реакции с различными кураресо-
держащими анестетиками.
Способность воздействовать на мембрану мастоцитов и индуци-
ровать их дегрануляцию во многом связана со структурой молекулы
миорексаланта, в состав которой входит ион четвертичного аммония.
Так называемые "подвижные" молекулы препаратов с простой угле-
родной связью, например, суксаметониум, способны более интенсив-
но стимулировать сенсибилизированные мастоциты к высвобождению
медиаторов, чем препараты с "ригидной" молекулой (например, пан-
курониум). Следует помнить, что больные с аллергией к миорелак-
сантам могут давать перекрестные реакции с другими препаратами, в
состав которых входит ион четвертичного аммония (некоторые анти-
гипертензивные препараты, антисептики, антибиотики, косметические
препараты и мыла).
Лечение. Прежде всего, рекомендуют использовать миорелаксанты
типа панкурониума, а не препараты типа суксаметониума.
К сожалению, до сих пор не разработан высокоинформативный
тест, с помощью которого можно было бы проводить скрининг-тести-
рование общей популяции больных, которым предстоит введение мио-
релаксантов.
466
 Вместе с тем, у больных с анафилактической реакцией на миоре-
лаксанты в анамнезе рекомендуют проводить предоперационное кож-
ное тестирование со всеми миорелаксантами.
Если результат кожного теста положительный, данный препарат
использовать запрещено. -^
При отрицательном результате кожного теста препарат может быть
использован (подчеркивается высокая информативность отрицатель-
ного результата).
Установлено, что превентивная терапия не гарантирует подавле-
ния анафилактической реакции у больных с гиперчувствительностью
к миорелаксантам.

Глава 32

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Уже более десяти лет во всем мире наблюдается тревожное явление
роста заболеваемости бронхиальной астмой и летальности от нее.
Так, например, согласно данным американских специалистов, в
настоящее время в Америке насчитывается более 14 млн больных брон-
хиальной астмой (включая 4 млн детей). В течение одного года это
обусловливает:
— свыше 14 млн визитов в поликлинику;
— более 445 000 госпитализированных;
— 1,2 млн визитов скорой помощи;
— 10 млн дней, пропущенных в школе;
— 28 млн пропущенных рабочих дней;
— свыше 5000 смертей.
В связи с этим в течение нескольких лет предпринимались попытки
согласования мнений ученых относительно методов диагностики и
лечения бронхиальной астмы.
В результате в 1991 г. группой экспертов нескольких Национальных
Институтов здравоохранения США был разработан "Справочник по
диагностике и лечению бронхиальной астмы", на основе которого был
подготовлен международный доклад, принятый в 1992 г., и "Отчет о
международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной
астмы".
Из упомянутого "отчета", следует, что бронхиальная астма — это
генетически детерминированное воспалительное заболевание дыха-
тельных путей, которое отличается:
467
 1) наличием обратимой обтурации бронхов;
2) наличием аллергического процесса в области слизистой оболоч-
ки бронхов;
3) чувствительностью бронхиального дерева к различного рода
факторам среды — гиперреактивностью бронхов.
В этом определении обращают внимание два элемента, имеющие
важное практическое значение для лечения бронхиальной астмы:
1) заболевание трактуют не как эпизодическое (приступообразное),
а как хронический процесс, протекающий также в бессимптомные
периоды;
2) астму определяют как заболевание, имеющее аллергическую вос-
палительную основу, что следует из наличия даже в легких случаях в
слизистой оболочке бронхов клеточных инфильтратов, содержащих
эозинофилы, тканевые базофилы (тучные клетки) и лимфоциты.
Такое понимание сущности бронхиальной астмы ведет к радикаль-
ному изменению трактовки иммунопатогенеза заболевания и терапев-
тических воздействий. При этом основной целью лечения становится
не преодоление симптомов болезни (приступов удушья), как это было
до сих пор, а подавление лежащего в основе этих симптомов воспали-
тельного процесса.
Образно бронхиальную астму можно представить в виде айсберга,
верхушку которого составляют симптомы заболевания в виде затруд-
ненного дыхания, кашля и диспноэ. Основание же этого айсберга ухо-
дит глубоко в море и состоит из воспаления слизистой оболочки ды-
хательных путей, бронхиальной гиперреактивности и обструкции ды-
хательных путей (рис. 34).

Обструкция
дыхательных путей

Бронхиальная
гиперреактивность

Воспаление дыхательных путей

Рис. 34. Схематическое изображение

клинических проявлений и патогенеза бронхиальной астмы.
468
 32.1. КЛИНИКА

Наиболее типичный признак бронхиальной астмы (БА) — приступ

экспираторного удушья, который возникает как при воздействии на
организм аллергена, так и при раздражении рецепторов трахеи и круп-
ных бронхов каким-либо неаллергическим фактором (холод, резкий
запах и пр.). Ведущая роль в формировании четко выраженного при-
ступа удушья при БА принадлежит распространенному бронхоспаз-
му. Поэтому приступ БА возникает внезапно и быстро проходит пос-
ле применения бронхорасширяющего лекарственного препарата. У
многих больных развитию приступа удушья предшествуют продро-
мальные явления — вазомоторные нарушения носового дыхания, су-
хой приступообразный кашель, ощущение першения по ходу трахеи и
в гортани. Иногда приступ удушья начинается ночью, больной про-
сыпается от чувства стеснения в груди, у него возникает удушье, он
вынужден сесть в постели, на расстоянии слышны свистящие хрипы.
Во время приступа вдох происходит быстро и порывисто. За ко-
ротким и сильным вдохом следует продолжительный, очень затруд-
ненный активный выдох. В дыхании участвуют вспомогательные мыш-
цы пояса верхних конечностей, мышцы передней брюшной стенки.
Грудная клетка как бы застывает в положении вдоха, при объектив-
ном исследовании отмечаются признаки острого вздутия легких с по-
вышенной их воздушностью (коробочный перкуторный звук, опуще-
ние нижних границ легких, ослабление дыхательных шумов). В легких
на фоне ослабленного везикулярного или жесткого дыхания выслу-
шиваются разнотембровые сухие свистящие хрипы. У большинства
больных в момент приступа удушья мокрота не откашливается, толь-
ко после его купирования начинает отходить вязкая скудная мокрота.
У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста, четко
выраженные приступы удушья могут отсутствовать, а наблюдается
пролонгированная преходящая экспираторная одышка. Больные от-
мечают затруднение дыхания, длящееся в течение часов, дней и даже
недель. Нередко подобное течение заболевания отмечается при сенси-
билизации организма к пищевым продуктам (нутритивная БА), а так-
же при аллергии к домашней пыли.

32.2. ФАКТОРЫ РИСКА

В последние годы доказано, что необходимым условием развития
атопической бронхиальной астмы является наследственная предрас-
положенность. Давно известно, что риск возникновения БА у ребенка
469
от родителей, имеющих признаки атопии, в 2—3 раза выше, чем у ре-
бенка от родителей, ее не имеющих. Описаны различные варианты
наследования предрасположенности к БА. В настоящее время преиму-
щественным считают полигенное наследование. В табл. 37 суммиро-
ваны данные о наиболее значимых генах, функция продуктов кото-
рых так или иначе связана с предрасположенностью к бронхиальной
астме или к атопии (в настоящее время количество таких генов-канди-
датов на детерминированность предрасположенности к атопии до-
стигло 14).
Таблица 37. Локализация и функция наиболее значимых генов,
обусловливающих предрасположенность к атопии
Ген Локализация Функция
Рецептор к ИЛ-2 IP Цитокиновый рецептор
CD28 2q Ко-стимулятор пролиферации Т-клеток
ИЛ-3, 4, 5, 9, 13 5q Переключение В-клеток на продукцию IgE. Про-
лиферация тканевых базофилов (тучных клеток).
Усиление миграции и выживаемости эозинофи-
лов
ADRB2 Бета2-адренорецептор
GRL Глюкокортикоидный рецептор
HLA-Регион 6р Антигенная презентация
ОНФ Медиатор воспаления
5-Липоксигеназа 10q Центральный фермент в синтезе лейкотриенов
FceRIbeta llq Рецептор к IgE высокой аффинности
Синтаза NO 12q23.2 Провоспалительный агент. Бронходилататор
Гамма-ИНФ Ингибитор продукции ИЛ-4
Рецептор к ИЛ-4 16p Усиление продукции IgE под влиянием ИЛ-4

На основании имеющихся данных, принято считать, что генети-

ческая основа предрасположенности к бронхиальной астме представ-
лена комбинацией генетически независимых составляющих болезни:
предрасположенности к развитию атопии, к продукции IgE-антител
определенной специфичности и бронхиальной гиперреактивности. Еще
раз отметим, что гиперреактивность дыхательных путей — это ответ
дыхательных путей в форме спазма на различные химические, физи-
ческие или фармакологические раздражители. Основные гены предрас-
положенности содержатся в хромосомах 5 и 11, причем особую роль
играет кластер (совокупность) генов ИЛ-4. Каждый из генетических
факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания
БА, а их комбинация приводит к высокому риску реализации заболе-
вания при минимальном участии факторов окружающей среды.
470
 Вместе с тем, факторам риска окружающей среды в реализации
предрасположенности к заболеваниям также отводится весьма важ-
ная роль (значимость которой усиливается с учетом возможности про-
филактики возникновения заболевания на этом уровне).
Согласно большому количеству исследований, около 30% популя-
ции по результатам кожных тестов имеют скрытую сенсибилизацию.
Однако только у половины этой предрасположенной к аллергии по-
пуляции имеются клинически выраженные симптомы аллергопатоло-
гии, причем только 1/4 часть из них (т. е. в общей сложности около 5%
всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы, в том числе в
виде симптоматической бронхиальной гиперреактивности. Таким об-
разом, даже несмотря на наличие сенсибилизации к бытовым аллерге-
нам (что является главным фактором риска развития БА), только не-
большая часть из числа таких людей заболевает бронхиальной астмой.
В настоящее время все внешне-средовые факторы риска возникно-
вения бронхиальной астмы разделены на три большие группы: индук-
торы, усилители и триггеры (схема 17).
Схема 17
Роль индукторов, усилителей и триггеров в развитии бронхиальной астмы

Индукторы
Ингаляционные аллергены, Индивидуум с генетической
некоторые пищевые аллергены, предрасположенностью
Aspergillus, Alternaria, дерматофиты,
химические вещества

Иммунный ответ
Т-хелперы 2-го типа, IgE, lgG4

Усилители — Воспаление
Риновирусы, озон, эндотоксин, Т-хелперы 2-го типа, базофилы,
дизельные частицы эозинофилы

Триггеры* Затрудненное дыхание

Физические упражнения,
холодный воздух, гистамин,
метахолин, пассивное курение,
резкие запахи,
изменение метеоситуации

* Индукторы и усилители при определенных условиях

действуют как триггеры
471
 Индукторы представляют собой чужеродные белки или химические
частицы с небольшой молекулярной массой, которые способны у ин-
дивида с генетической предрасположенностью индуцировать иммун-
ный ответ, активируя Т-хелперы 2-го типа и продукцию IgE, IgG4.
К группе индукторов относятся все ингаляционные аллергены, не-
которые пищевые аллергены, а также грибы Aspergillus, Alternaria,
дерматофиты и др. Доказано, что повторный контакт с индукторами
приводит к локальному увеличению количества эозинофилов в стенке
дыхательных путей и развитию аллергического воспаления.
Усилители представляют собой агенты, присутствующие в окру-
жающей среде и обладающие способностью усиливать или даже вы-
зывать воспаление дыхательных путей. Их основное отличие от ин-
дукторов состоит в том, что они неспособны вызывать иммунный от-
вет с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией IgE.
Наиболее распространенными представителями усилителей являются
риновирусы, эндотоксины, озон и дизельные частицы.
К традиционным триггерам относятся агенты, способные усилить
гиперреактивность дыхательных путей на короткий период времени без
увеличения развития в последующем воспалительной реакции в стенке
дыхательных путей. К таким агентам относятся гистамин, метахолин,
дистиллированная вода и гипертонический раствор. Кроме того, к ним
относят физические упражнения, особенно в условиях сухого воздуха,
вдыхание холодного воздуха, а также курение, в том числе пассивное.
Таким образом, ни усилители, ни триггеры сами по себе или вместе
неспособны привести к развитию БА. Однако их роль в качестве фак-
торов риска у лиц с генетической предрасположенностью в этом весь-
ма значительна.
Выявление любого из вышеперечисленных факторов риска оказы-
вает неоценимую помощь в проведении активных профилактических
мероприятий, помогает значительно снизить частоту обострений брон-
хиальной астмы у больных.

32.3. ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Сегодня доказано, что развитие БА связано с гиперреактивностью
крупных и мелких бронхов, обусловленной хроническим воспалением,
которое координируется Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа (Тх2).
Механизмы аллергической реакции I типа (ее ранняя и поздняя
фазы), лежащие в основе иммунопатогенеза бронхиальной астмы,
подробно описаны нами в соответствующем разделе настоящей кни-
472
ги, при рассмотрении классификаций аллергических реакций Джелла
и Кумбса.
Начальные события, приводящие к доминированию Т-лимфоцитов-
хелперов 2-го типа, до конца не выяснены, хотя существует много претен-
дентов на роль пускового звена Тх2-опосредованной иммунной реак-
ции, начиная с особенностей антигена (аллергена) и его дозы, и заканчи-
вая спонтанным эндогенным развитием "наивных" Т-лимфоцитов-хелпе-
ров в направлении Т-хелперов 2-го типа под влиянием соответствующего
цитокинового фона, имеющегося в организме (прежде всего, ИЛ-4).
Тх2, как уже неоднократно упоминалось, характеризуются особым
профилем секретируемых цитокинов, в частности ИЛ-4 и ИЛ-5, кото-
рые играют ключевую роль в развитии аллергического воспаления.
ИЛ-4 является основным цитокином, обеспечивающим переключение
В-лимфоцита на синтез IgE. Последние, связываясь с FceRI тканевых
базофилов (тучных клеток), приводят при последующем связывании с
аллергеном к высвобождению медиаторов, вызывающих острые ал-
лергические проявления и подготавливающих развитие позднефазо-
вой реакции с привлечением воспалительных клеток.
Кратко напомним медиаторы ранней фазы аллергической реакции
I типа и их биологический эффект (табл. 38).
Таблица 38. Медиаторы ранней фазы аллергической реакции I типа
и их биологический эффект
Медиаторы Биологический эффект
I. Выделяемые из гранул базофилов обоих типов:
Гистамин Вазодилатация, усиление сосудистой проницаемости,
зуд, бронхоспазм
Протеазы-триптазы Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов,
усиление высвобождения гистамина и миграции эози-
нофилов
Гепарин Формирование комплекса с протеазами (гепариназа),
разрушение межклеточного матрикса, блокада высво-
бождения медиаторов
Эозинофильный хемо- Хемотаксис эозинофилов
таксический фактор А
Нейтрофильный хемо- Хемотаксис нейтрофилов
таксический фактор
II. Образующиеся при разрушении фосфолипидов клеточных мембран:
Простагландин D2 Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм
Лейкотриены С4, D4, Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм, уси-
Е4 ление миграции эозинофилов
Тромбоцитактивиру- Бронхоспазм, привлечение (аттракция) эозинофилов
ющий фактор

473
 ИЛ-5 избирательно активирует эозинофилы, являющиеся второй
основной эффекторной клеткой аллергического воспаления. И ткане-
вый базофил (тучная клетка), и эозинофил в процессе активации про-
дуцируют набор цитокинов, подобный тому, который продуцируют
Тх„ поддерживая тем самым образование Т-лимфоцитов-хелперов 2-го
типа, синтез IgE, сенсибилизацию тканевых базофилов и участие эози-
нофилов в развитии воспаления.
В активации эозинофилов принимают участие такие цитокины, хе-
мокины и провоспалительные медиаторы, как ИЛ-5, гранулоцитар-
но-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ИЛ-3), эотаксин,
тромбоцитактивирующий фактор, С5а и СЗа и др. Под влиянием хе-
мокинов эозинофилы устремляются к очагу воспаления. Одновремен-
но с этим под влиянием цитокинов на эозтшофилах и эндотелиальных
клетках появляются молекулы адгезии, которые способствуют внача-
ле остановке эозинофилов, затем их тесному прикреплению к эндоте-
лиоцитам и последующему проникновению (трансмиграции) в ткань.
В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспаления (в
том числе аллергического) очень активно изучается как в плане объяс-
нения механизмов взаимодействия клеток, так и в аспекте поиска но-
вых подходов к лечению воспалительного процесса. В табл. 39 пред-
ставлены основные пары адгезивных молекул, появляющиеся на эндо-
телиальных клетках и лимфоцитах, а также эффект, который реализу-
ется при взаимодействии клеток с помощью этих молекул.

Таблица 39. Основные пары адгезивных молекул и их эффект

Лимфоциты Эндотелиальные клетки Эффект
CLA (гликопро- ELAM-1 (семейство селекти- Замедление движения клеток
теин) нов) (rolling)
VLA-4 (семейст- VCAM-1 (суперсемейство Ig) Прикрепление (адгезия) клеток
во интегринов)
LFA-1 (семейст- ICAM-1 (суперсемейство Ig) Адгезия и диапедез (трансмиг-
во интегринов) рация клеток в межклеточное
пространство)

В месте воспаления эозинофилы высвобождают токсические белки

такие, как катионный белок эозинофилов, главный основный белок,
эозинофильный нейротоксин и реактивные образцы кислорода. Все
это приводит к повреждению тканей и поддержанию воспаления.
В поддержании и дальнейшем развитии воспаления в слизистой
оболочке дыхательных путей также принимают участие Т-лимфоци-
ты, макрофаги, эпителиальные клетки и цитокины, которые продуци-
руются этими клетками. В табл. 40 суммированы клетки и секретируе-
474
мые ими цитокины, участвующие в реализации поздней фазы аллер-
гического воспаления.
Таблица 40. Клетки и цитокины, принимающие участие в поздней фазе
аллергического воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей
Клетки Цитокины
Макрофаги ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитарно-моноцитар-
ный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)
Т-хелперы 1-го типа ИЛ-2, гамма-ИНФ, ГМ-КСФ, ОНФ
Т-хелперы 2-го типа ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ГМ-КСФ
Тканевые базофилы ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-10, ОНФ, ГМ-КСФ
(тучные клетки)
Эозинофилы ГМ-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-8, трансформирую-
щий фактор роста бета (TGFbeta)
Эпителиальные клетки ИЛ-1бета, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ОНФальфа, эотаксин,
дыхательных путей RANTES

32.4. ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Морфологически бронхиальная астма характеризуется поврежде-
нием мерцательного эпителия, увеличением количества эозинофилов,
тканевых базофилов и бокаловидных клеток, лимфоцитов и макро-
фагов, пролиферацией миофибробластов, отложением коллагена в
базальной мембране и ее утолщением, гипертрофией и гиперплазией
неисчерченной (гладкой) мышечной ткани бронхов, отеком слизистой
оболочки, склерозированием подслизистого слоя и перибронхиальной
ткани.
Таким образом, воспалительная реакция дыхательных путей, на-
чавшаяся как аллергическая реакция I типа, со временем приобретает
все признаки аллергической реакции IV типа.
Различают четыре механизма бронхиальной обструкции:
1) острый бронхоспазм;
2) подострый отек;
3) хроническое формирование слизистых пробок;
4) необратимая перестройка бронхиальной стенки.

32.5. КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА

В настоящее время чаще всего фигурируют две классификации.

Классификация по этиологии (согласно МКБ X пересмотра, ВОЗ, 1992):
1. Преимущественно аллергическая астма:
а) аллергический бронхит;
475
 б) аллергический ринит с астмой;
в) атопическая астма;
г) экзогенная аллергическая астма;
д) сезонная лихорадка с астмой.
2. Неаллергическая астма:
а) идиосинкразическая;
б)эндогенная.
3. Смешанная астма.
4. Неуточненная астма.
Классификация по степени тяжести (в соответствии с "Отчетом о
международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной
астмы", 1992) основана на комбинированном учете клинических дан-
ных, показателей функции внешнего дыхания и препаратов для конт-
роля над заболеванием.
Согласно точке зрения большинства ученых, классификация брон-
хиальной астмы по степени тяжести является наиболее рациональной.
Выделяют легкую интермиттирующую, умеренную персистирую-
щую, среднетяжелую персистирующую и тяжелую персистирующую
формы бронхиальной астмы.
Для диагностики и оценки степени тяжести бронхиальной астмы
решающее значение имеет исследование дыхательной функции легких.
Объективное измерение функции внешнего дыхания в качестве мо-
ниторинга при бронхиальной астме аналогично соответствующим из-
мерениям при других хронических заболеваниях, например измерению
артериального давления при артериальной гипертензии, определению
уровня глюкозы в крови при сахарном диабете и др. В связи с этим у
каждого больного с подозрением на наличие бронхоспазма должна
быть выполнена спирометрия (спирография), с помощью которой мож-
но определить ряд легочных объемов и данные, характеризующие воз-
душные потоки при выдохе (соответственно — статические и динами-
ческие показатели).
Жизненная емкость легких (ЖЕЛ) — это максимальный объем воз-
духа, который попадает в легкие при вдохе или выходит из них при
выдохе. Жизненная емкость легких может изменяться при поражении
паренхимы легких с уменьшением их растяжимости, при заболевани-
ях, сопровождающихся ослаблением дыхательной мускулатуры, нару-
шением проходимости дыхательных путей, а также при произвольном
усилии. Чтобы установить, является ли уменьшение ЖЕЛ следствием
обструкции дыхательных путей, проводится измерение объемной ско-
рости потока воздуха при форсированном дыхании (максимальные
величины данных показателей в различные периоды относительно
ЖЕЛ могут указать уровень поражения).
476
 Наиболее распространенными показателями форсированного по-
тока выдоха являются ОФВ, (английская аббревиатура — FEV,) —
объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (максимальный объем
воздуха, выдыхаемого за первую секунду после полного вдоха), а так-
же ПСВ (английская аббревитуара PEF) — пиковая скорость выдоха
(показатель максимального потока, который формируется за время
форсированного выдоха). ОФВ, — более информативный показатель
оценки степени обструкции дыхательных путей, хотя и ПСВ является
простым, воспроизводимым методом, который также позволяет оце-
нить выраженность обструкции и достаточно хорошо коррелирует с
ОФВ,. Соотношение ОФВ/ЖЕЛ = СФВ (FER) — скорость форсиро-
ванного выдоха — служит ранним и чувствительным индикатором об-
струкции дыхательных путей. Чаще всего для оценки степени обструк-
ции дыхательных путей используют (в силу своей доступности) опреде-
ление ПСВ (PEF). Определять ПСВ (PEF) можно с помощью простого
и недорогого прибора — пикфлоуметра.
Мониторинг ПСВ является важным клиническим исследованием,
применяющимся в кабинете врача, в отделении неотложной терапии,
в стационаре и на дому. Это исследование позволяет оценить тяжесть
заболевания, степень суточных колебаний легочной функции, кото-
рая позволит судить о степени гиперреактивности дыхательных пу-
тей; оно также помогает оценить эффективность терапии во время ос-
трого приступа, выявить еще клинически бессимптомное нарушение
легочной вентиляции дома или в кабинете врача и принять меры еще
до того, как положение станет более серьезным. Данное исследование
помогает также оценить реакцию на постоянное лечение и подтвер-
дить его результативность, а также выявить пусковые механизмы (на-
пример, физическая нагрузка) и/или индукторы (например, сенсиби-
лизирующие вещества, с которыми больной сталкивается на работе).
Ежедневные или суточные колебания ПСВ отражают тяжесть брон-
хиальной астмы.
Для большей объективности измерение ПСВ следует производить
два раза в день: утром, сразу после подъема, а затем — через 10—12 ч,
до и после применения бронхорасширяющих средств, в случае их ис-
пользования. При измерении ПСВ один раз в день, его нужно произ-
водить всегда в одно и тоже время, соответственно до или после при-
ема бронхолитического препарата.
Очень важно установить наилучшие значения параметра для дан-
ного больного и минимальные суточные колебания, что свидетельству-
ет о достаточной эффективности назначенного лечения. Во время мо-
ниторинга, продолжающегося 2—3 недели, больной должен регист-
477
рировать измерения ПСВ не менее двух раз в день: до и после приема
бронхолитика.
Наилучшим результатом для данного больного считается наиболь-
шее значение ПСВ, полученное в период, когда заболевание находи-
лось под контролем. Если у больного величина данного показателя
при утреннем измерении составляет менее 80% от прогнозируемого
значения на фоне адекватной терапии бронхолитическим препаратом
или (и) ежедневные колебания превышают 15% даже после адекват-
ной терапии бронхолитиком, то следует назначить более интенсивное
лечение и продолжать ежедневные измерения.
Величина отклонения при ежедневном измерении ПСВ является
достоверным показателем стабильности и (или) тяжести астмы. От-
клонение ПСВ может быть вычислено на основании, по меньшей мере,
двух значений (утром и вечером) до и после приема бронхорасширяю-
щих препаратов (если больной их применяет) по следующей формуле:
Наибольшая ПСВ(А) - Наименьшая ПСВ(Б)
Дневное отклонение = 100.
Наибольшая ПСВ(А)
Определение наибольшей ПСВ.
Больному следует объяснить, как производится определение ПСВ
с помощью пикфлоуметра (рис. 35). После отдыха повторить опреде-
ление, для суждения использовать более высокий показатель из двух
определений.
Полученные результаты сравнивают с:
1) физиологическим уровнем показателей для соответствующего
возраста, массы тела и пола (по таблицам, обычно прилагаемым к при-
бору);
2) суточным размахом гиперреактивности (как правило, реактив-
ность бронхов выше и, соответственно, показания пикфлоуметра ниже
в ночные и утренние часы). Для определения эффективности бронхо-
расширяющего действия препаратов определение показателя прово-
дят до и после их ингаляции.
При помощи пикфлоуметра больной может самостоятельно полу-
чить принципиально важную информацию о текущей (ежедневной)
динамике заболевания (С. И. Ялкут, 1998):
1. Оценка собственной функции дыхания в сопоставлении с физио-
логическими должными показателями (для того же пола, возраста и
роста). Для этого по результатам нескольких определений устанавли-
ваем максимальную ПСВ. Показатель определяется в благополучном
состоянии, т. е. при устойчивой ремиссии бронхиальной астмы, в том
числе на.фоне постоянной поддерживающей лекарственной терапии.
478
1. Присоедините мундштук к пикфлоуметру.

2. Убедившись, что бегунок находится на нуле-

вой отметке шкалы, встаньте и держите пикф-
лоуметр горизонтально.

3. Глубоко вдохните, обхватите губами мундш-

тук и выдохните в него как можно быстрее.

4. Отметьте результат. Дважды повторите ста-

дии 2—4. Выберите наилучший из трех резуль-
татов и отметьте его в дневнике самонаблюде-
ния. Сравните полученные результаты с долж-
ными.

5. Детям следует объснить, что выдыхать нуж-

но так, как-будто гасишь свечи на торте по слу-
чаю праздника.

Рис. 35. Определения ПСВ с помощью пикфлоуметра.

По табл. 41 или 42, часто прилагаемым к пикфлоуметру, находим со-

ответствующий показатель нормы и вычисляем отклонение от него
показателя больного. Приводим пример расчета.
П р и м е р 1. Мужчина 55 лет, рост 162 см, болеет бронхиальной астмой в те-
чение 10 лет, в настоящее время болезнь в стадии ремиссии, состояние поддержи-
вается 4 вдохами бекотида в сутки. Показатель нормы ПСВ (А) по таблице для
мужчин этого возраста и роста составляет 505 л/мин. При нескольких определе-
ниях у нашего больного за сутки максимальный показатель пикфлоуметрии со-
ставляет 410 л/мин (Б). Вычисление проводится по формуле 1:
А(5О5)~Б(5О5)
•100 = 18,8%. (1)
А(505)

Итак, возможности дыхания больного по результатам пикфлоумет-

рии ограничены по сравнению с нормой приблизительно на 19%, т. е.
479
 . Таблицег 41. Скорость выдоха: нижняя граница нормы, л/мин для мужчин '
^ ^ ^ Возраст,
5 8 п 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Рост, см. ^ ^ ^
100 24 24 24
105 51 51 51
по 77 77 77
115 104 104 104
120 130 130 130
125 156 156 156
130 183 183 183
135 209 209 209
140 236 236 236 414 456 481 494 499 497 491 480 467 452 436 418 400 381 362
145 262 262 262 423 466 491 504 509 508 501 491 477 462 445 427 408 389 370
150 289 289 289 432 475 501 514 519 518 511 500 487 471 454 436 417 397 378
155 315 315 315 440 484 510 524 529 527 520 510 496 480 463 444 425 405 385
160 342 342 342 448 492 519 533 538 536 530 519 505 489 471 452 432 412 392
165 368 368 368 456 500 527 542 547 545 538 527 513 497 479 460 440 419 399
170 394 394 394 463 508 535 550 555 554 546 535 521 504 486 467 447 426 405
175 421 421 421 469 515 543 558 563 561 554 543 528 512 493 474 453 432 411
180 — — — 476 522 551 566 571 569 562 550 536 519 500 480 459 438 417
185 — — — 482 529 558 573 578 576 569 557 543 525 506 486 465 444 422
190 — — — 488 536 564 580 585 583 576 564 549 532 513 492 471 450 428

1
Данные приведены по источникам: для детей — Goodfray et al. Brit. J. Dis. Chest 64, 15 (1970); для взрослых — I. Gregg,
A. J. Nunn, Brit. Med. J. 1989; 298: 1064—70 (цит. по С. И. Ялкут, 1998).
 Таблица 42. Скорость выдоха: нижняя граница нормы, л/мин, для женщин '
^\^^ Возраст,
^^\годы 5 8 и 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Рост, см. -~^
100 39 39 39
' 105 65 65 65
ПО 92 92 92
115 118 118 118
120 145 145 145
125 171 171 171
130 197 197 197
135 224 224 224
140 250 225 250 348 369 380 384 383 379 371 362 352 340 328 316 302 289 276
145 276 276 276 355 376 387 391 390 385 378 369 358 347 334 321 308 294 281
,150 303 303 303 360 382 393 397 396 391 384 375 364 352 340 327 313 300 286
155 329 329 329 366 388 399 403 402 397 390 381 370 358 345 332 318 304 290
160 356 356 356 371 393 405 409 408 403 396 386 375 363 350 337 323 309 295
165 382 382 382 376 398 410 414 413 408 401 391 380 368 355 341 327 313 299
170 408 408 408 381 403 415 419 413 408 406 396 385 372 359 346 331 317 303
175 435 , 435 435 385 408 420 424 423 418 411 401 489 377 364 350 335 321 307
180 — — — 390 413 425 429 428 423 415 405 394 381 368 354 339 325 310
185 — — — 394 417 429 433 432 427 419 409 398 385 372 358 343 328 314
190 — — — 398 421 433 438 436 432 424 414 402 489 375 361 347 332 317

' Данные приведены по источникам: для детей — Goodfray et al. Brit. J. Dis. Chest 64, 15 (1970); для взрослых — I. Gregg,
оо
A.-J. Nunn, Brit. Med. J. 1989; 298: 1064—70 (цит. по С. И. Ялкут, 1998).
составляют 81% от нормы. Сравнивая этот показатель за длительное
время, можно определить, насколько течение бронхиальной астмы (при
оптимальном контроле, или, наоборот, неблагоприятном течении)
влияет на состояние дыхательной системы.
2. Определение суточного размаха гиперреактивности бронхов. У
здоровых людей тонус бронхов выше в ночные часы, чем днем. По-
этому у большинства больных активность заболевания бронхиальной
астмы выше в ночное время. Суточные колебания показателей в пре-
делах 10—20% следует считать нормальными и, если больной прини-
мает поддерживающее лечение, его можно считать оптимальным. Раз-
мах суточных колебаний свыше 20% указывает на активность (т. е.
обострение) болезни. Приводим пример суточного размаха гипер-
реактивности бронхов.
П р и м е р 2. Женщина 30 лет, рост 155 см (показатель нормы ПСВ по табли-
це — 403 л/мин), болеет в течение двух лет. Первые признаки затрудненного ды-
хания появились после гриппа и последующего пребывания в сыром помещении.
После санаторно-курортного лечения считала себя полностью здоровой, присту-
пов удушья не наблюдалось, медикаментами не пользовалась. Показатели пик-
флоуметрии в это время — утром минимальные (Б) — 400, вечером максималь-
ные (А) — 420 л/мин. Суточный размах колебаний определяется по формуле 2:
А(420)-Б ( 400) ш о = 5 %

А(420)
По формуле из примера 1 определяем функцию дыхания больной — макси-
мальный показатель больной 420, показатель нормы — 403, итак показатель боль-
ной превышает показатель нормы на 4%, функция дыхания полностью сохранена.
Летом больная отправилась отдыхать в деревню, несколько дней шли дожди,
в доме было сыро. Ночью у больной наблюдался приступ затрудненного дыха-
ния. Показатели пикфлоуметрии за последующие сутки были следующими: ут-
ром (Б) — 300 л/мин, вечером (А) — 400 л/мин. При подсчете по формуле 2, пока-
затель гиперреактивности бронхов составил 25%, что позволяет оценить состоя-
ние больной, как начинающееся обострение бронхиальной астмы.

Таким образом, размах суточной гиперреактивности является опре-

деляющим и наиболее ранним показателем, позволяющим, не откла-
дывая, начать профилактику и лечение обострения заболевания.
Важно помнить, что пикфлоуметрия должна обязательно проводить-
ся перед приемом бронхорасширяющих препаратов, которые улучша-
ют показатели функции дыхания и не дают возможность правильно
оценить ситуацию. Сначала следует провести пикфлоуметрию, а по-
том использовать необходимые лекарственные препараты.
3. Определение причины бронхоспазма, эффекта лекарственных пре-
паратов, тяжести состояния больного. Определение проводится по
482
приведенной ниже формуле 3, но в разных вариантах, в зависимости
от цели определения:
а) путем сопоставления результатов до и после действия предпола-
гаемого раздражителя или аллергена (для того, чтобы определить его
влияние на развитие приступа удушья);
б) до и после приема бронхорасширяющих препаратов (при этом
можно определить их максимальный эффект и сравнить индивидуаль-
ный эффект разных средств, например, беротека и сальбутамола);
в) на фоне ухудшения состояния болезни, чтобы определить выра-
женность обострения:

A £ (3)

где А и Б — показатели пикфлоуметрии соответственно:

для варианта а) — после и до действия раздражителя;
для варианта б) — до и после приема бронхорасширяющего пре-
парата;
для варианта в) — индивидуальная норма больного в состоянии
ремиссии и показатели во время текущего обострения.
Бронхитические хрипы появляются при суточном размахе колеба-
ний проходимости бронхов на уровне 20% и более. Таким образом,
пикфлоуметрия является более чувствительным методом по сравне-
нию с аускультацией легких.
При эпизодическом отклонении показателей до и после действия
раздражителей использование пикфлоуметрии позволяет точно уста-
новить раздражающий (аллергенный) фактор на рабочем месте, дома,
при действии метеорологических факторов (холода, сырости), пище-
вой аллергии (определение данных пикфлоуметрии до и после приема
определенных видов пищи).
При постоянном и прогрессирующем уменьшении показателей мож-
но определить состояние обострения БА еще до появления отчетли-
вых клинических симптомов, своевременно изменить характер и объем
терапии, четко установить степень тяжести состояния и необходимость
применения соответствующих мер, в том числе, использования лекарст-
венных средств.
Суточные колебания показателей пикфлоуметрии от 100 до 80% не
вызывают опасений и поддерживающую терапию, если она проводит-
ся, следует считать достаточной. Снижение показателей до 80—60%
указывает на опасность обострения заболевания и необходимость из-
менения поддерживающей терапии (увеличения дозы или подключе-
ния более сильных противовоспалительных препаратов). Снижение по-
казателей более, чем до 70—60% требует обращения к врачу, и, воз-
483
можно, госпитализации. Важно учитывать, что поддержание (или даже
улучшение) уровня показателей прибора при помощи частого исполь-
зования ингаляционных бронхолитических препаратов крайне опас-
но: эти лекарства, вызывая временное облегчение дыхания, маскиру-
ют развитие обострения БА.
Как правило, к пикфлоуметру прилагается листок для регистрации
показателей. Таким образом, можно отмечать результаты определе-
ния, не пересчитывая их постоянно по формуле, и лишь при их откло-
нении от индивидуальной нормы, увеличении суточного размаха по-
казателей произвести соответствующий расчет.
В некоторых типах пикфлоуметра шкала имеет трехцветную раз-
метку зеленого, желтого и красного цвета (так называемый светофор).
Каждый цвет дает ориентировочное представление (без учета физио-
логических возможностей дыхания у людей разного возраста, пола,
роста) о состоянии заболевания в момент обследования. Такой при-
бор хорош для детей, чтобы не ошибиться при оценке показателей.
Показатель в пределах зеленого цвета — астма под контролем (на
уровне суточного размаха колебаний показателей до 20%); желтого —
выходит из-под контроля (свыше 20%), нуждается в изменении тера-
пии; красного (свыше 40—50%) — обострение принимает угрожаю-
щий характер, больной нуждается в постоянном врачебном контроле,
госпитализации.

32.6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЯЖЕСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

При решении вопроса о тяжести заболевания следует учитывать
анамнез (частота, тяжесть и длительность приступов удушья и их эк-
вивалентов, эффективность лечебных препаратов и процедур), а так-
же данные физического, инструментального и лабораторного обсле-
дования (табл. 43).
Таблица 43. Критерии тяжести бронхиальной астмы
Форма заболевания
Критерии Умеренная и средне-
Легкая Тяжелая
тяжелая
Частота присту- Не чаще 1—2 раз Чаще 1—2 раз в Несколько раз в не-
пов в неделю неделю делю или ежедневно
Клиническая Эпизодические, Приступы средней Постоянное наличие
характеристика быстро исчезаю- тяжести, протека- симптомов: тяжелые
приступов щие, легкие ющие с отчетли- приступы, астмати-
вым нарушением ческое состояние, го-
функции внешнего спитализация в пре-
дыхания дыдущем году

484
 Продолжение табл. 43
Форма заболевания
Критерии Умеренная и средне-
Легкая Тяжелая
тяжелая
Ночные приступы Отсутствуют или Чаще 2—3 раз в Почти каждую ночь
наблюдаются ред- месяц
ко (не более 2 раз
в месяц)
Переносимость фи- Не изменена Снижение перено- Значительно сниже-
зической нагрузки, симости физиче- на переносимость
активность и нару- ской нагрузки физических нагру-
шение сна зок, нарушение сна
Показатель ОФП, Более 80% долж- 60—80% должного Менее 60%
и ПСВ в период ного значения и значения
обострения более
Суточные колеба- Не более 20% 20—30% Более 30%
ния бронхопрохо-
димости
Характеристика Симптомы отсут- Неполная клини- Неполная клинико-
периодов ремис- ствуют, нормаль- ко-функциональ- ф у н к ц и о н а л ь н а я
сии ная функция внеш- ная ремиссия ремиссия (дыха-
него дыхания тельная недостаточ-
ность разной степе-
ни выраженности)
Длительность пе- 3 месяца и более Менее 3 месяцев 2—1 месяца
риодов ремиссии
Физическое разви- Не нарушено Не нарушено Возможно отстава-
тие (для детей) ние и дисгармонич-
ность физического
развития

32.7. ПРОФИЛАКТИКА
Различают первичную профилактику БА —- предупреждение воз-
никновения заболевания (особенно у лиц с атопией) и вторичную —
предупреждение обострений у тех, кто уже страдает астмой.
Особое внимание следует обратить на идентификацию факторов
окружающей среды, вызывающих или усиливающих воспалительный
процесс в бронхах. У большей части больных БА фоном является эк-
зогенная аллергия, поэтому тщательно собранный анамнез и аллерго-
логические исследования позволяют выявить специфические факторы,
вызывающие воспалительный процесс в бронхах, такие как: аллерге-
ны домашней пыли, шерсти животных, плесени или пыльцы растений.
В такой обстановке возможно проведение профилактических меро-
485
приятии, например, в форме программы борьбы с домашней пылью.
Уменьшение контакта с аллергенами может привести к снижению ак-
тивности воспаления в бронхах и уменьшению гиперреактивности
бронхов и, тем самым, к уменьшению симптомов астмы.
Другим воздействием, направленным на специфический фактор,
вызывающий заболевание (аллерген), является специфическая имму-
нотерапия (десенсибилизация или гипосенсибилизация). Эффектив-
ность специфической иммунотерапии при атопической форме БА за-
висит от многих факторов (например, тяжести астмы, степени сенси-
билизации) и др. Важным является элиминация из окружающей среды
больного неспецифических раздражающих факторов, таких как табач-
ный дым, аэрозоли, применяемые в домашнем хозяйстве, загрязнен-
ность рабочей среды, поскольку они могут быть причиной обостре-
ния заболевания. Забота о предотвращении инфекций (особенно ви-
русных) также является элементом профилактики астмы.
Ниже перечислены основные профилактические мероприятия по
элиминации вредных факторов из окружающей среды, важность про-
ведений которых лечащий врач обязан разъяснять больному.
1. Удалить ковры из спальни.
2. Удалить перьевые подушки и перины.
3. Применять непропускающие пыль постельные покрывала.
4. Стирать постель в воде температурой не ниже 60 °С.
5. Применять средства, ликвидирующие сапрофиты.
6. Не держать в квартире животных (кошки, собаки, хомяки, птицы).
7. Не курить в помещениях, где находятся больные бронхиальной
астмой.
8. Предупреждать и при необходимости проводить своевременное
лечение инфекции дыхательных путей.

32.8. ЛЕЧЕНИЕ
Считается, что лечение при БА должно быть длительным процессом,
запланированным индивидуально для каждого пациента и учитываю-
щим специфику его заболевания. Целью эффективного лечения бронхи-
альной астмы должно быть не только купирование симптомов удушья
и предотвращения обострений, но и поддержание нормальной (или оп-
тимальной) жизненной активности пациента, а также сохранение легоч-
ной вентиляции на уровне, наиболее близком к надлежащим значениям.
Достижение таких целей становится возможным только при тес-
ном сотрудничестве врача с пациентом (а у детей также с их родителя-
ми) и потому на первый план выдвигается необходимость информи-
рованности больных относительно сущности их заболевания, а также
486
составление индивидуального плана лечения при участии самого па-
циента с учетом активности его заболевания.
Цели лечения:
1. Минимизация или ликвидация симптомов БА;
2. Достижение нормализации или улучшения показателей функции
внешнего дыхания;
3. Предупреждение прогрессирования Б А;
4. Восстановление и/или поддержание жизненной активности (соот-
ветствующей возрасту), включая переносимость физических нагрузок.
В соответствии с современным пониманием патофизиологии брон-
хиальной астмы, лекарственные средства, применяемые при этом за-
болевании, можно разделить на две группы: противовоспалительные
и спазмолитические. В последние годы эти препараты все чаще имену-
ют "препараты для контроля за болезнью" и "препараты для контроля
за симптомами астмы" соответственно.
I. Противовоспалительные "препараты для контроля за болезнью":
кортикостероиды, кромолин-натрий, недокромил-натрий, модифика-
торы лейкотриенов.
П. Спазмолитики "препараты для контроля за симптомами астмы":
Бета2-агонисты, метилксантины, антихолинергические вещества.
Противовоспалительные лекарственные вещества (препараты для
контроля за болезнью).
Лекарственные препараты из этой группы оказывают существенное
влияние на сам ход болезни, тормозя развитие в бронхах воспалитель-
ного процесса, и поэтому в настоящее время их выдвигают на первое
место в лечении БА. Хотя их действие не является моментальным (для
получение эффекта нужны дни, а иногда и недели), однако это ведет к
продолжительному торможению и подавлению симптомов болезни.
Противовоспалительные лекарственные средства необходимо при-
менять систематически в течение длительного периода, несмотря на
отсутствие симптомов болезни, вплоть до угасания текущего воспа-
лительного процесса. К сожалению, даже эти лекарственные средства
не вызывают полного излечения, т. е. прекращение лечения может при-
вести к рецидиву симптомов.
Ингаляционные кортикостероиды представляют собой наиболее эф-
фективные противовоспалительные лекарственные средства, применя-
емые при БА. При длительном применении они уменьшают симптомы
заболевания, ведут к улучшению показателей легочной вентиляции,
уменьшают гиперреактивность бронхов, подавляя воспалительный
процесс в их слизистой оболочке (более подробно о противовоспали-
тельном действии ингаляционных кортикостероидов изложено в спе-
циальной главе).
487
 Клинический эффект проявляется лишь после продолжительного
применения (недели), а затем требуется постоянное применение для
поддержания полученного эффекта. В зависимости от тяжести заболе-
вания используются низкие, средние и высокие дозы препаратов. В
табл. 44 приведена градация суточных доз ингаляционных кортико-
стероидов (в микрограммах) в зависимости от возраста больных (дан-
ные американских ученых, проф. L. DuBuske и др.).
Таблица 44. Градация суточных доз ингаляционных кортикостероидов, мкг

Дозы
Препараты Возраст
Низкие Средние Высокие
Беклометазона Взрослые 188—604 604—840 >840
дипропионат Дети 84—336 336—672 >672
Будезонид Взрослые 200—400 400—600 >600
("турбохалер") Дети 100—200 200—400 >400
Флунизолид Взрослые 500—1000 1000—2000 >2000
Дети 500—750 1000—1250 > 1250
Флетиказона Взрослые 88—264 264—660 >660
пропионат Дети 88—176 174—440 >440
Триамцинало- Взрослые 400—1000 1000—2000 >2000
на ацетонид Дети 400—800 800—1200 > 1200

При введении ингаляционных кортикостероидов возможны следу-

ющие локальные побочные эффекты, выраженность которых зависит
от дозы, частоты применения, системы доставки препарата.
1. Дисфония — наиболее частый локальный побочный эффект, ко-
торый является обратимым и встречается у 1/3 больных.
2. Кандидоз полости рта, который:
а) чаще встречается у больных, использующих ингаляционные кор-
тикостероиды более 2-х раз в день;
б) чаще наблюдается у лиц пожилого возраста;
в) предотвращается использованием спейсеров (специальных уст-
ройств, которые облегчают доставку препарата) и полосканием поло-
сти рта после ингаляции.
3. Спорадический кашель вследствие раздражения верхних отде-
лов дыхательных путей.
Возможны также системные побочные эффекты применения инга-
ляционных кортикостероидов. Среди клинически важных выделяют
следующие:
1. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (раз-
витие адреналовой недостаточности);
488
 2. Влияние на костную ткань (увеличение случаев переломов);
3. Влияние на рост (снижение роста);
4. Влияние на орган зрения (катаракта, глаукома).
Пероральные кортикостероиды следует назначать только в случа-
ях, когда оказываются неэффективными другие методы лечения, в том
числе ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах. Лечение пе-
роральными кортикостероидами следует продолжать только в том
случае, если удается существенно уменьшить хроническую симптомати-
ку или снизить частоту возникновения тяжелых обострений. Длитель-
ная терапия пероральными кортикостероидами при тяжелой астме
ограничена высоким риском развития серьезных побочных эффектов.
Хотя и редко, но возможно развитие недостаточности надпочечников
(в случае внезапного прекращения приема препарата после длитель-
ного приема супрессивных доз системных кортикостероидов).
Кромолин-натрий (интал, кромолин, кромоген и др.). Лекарственный
препарат с предположительным нестероидным противовоспалительным
механизмом действия, тормозит дегрануляцию тканевых базофилов
(тучных клеток), активацию эозинофилов и неврогенные механизмы.
При длительном применении (недели, месяцы) оказывает противовос-
палительное действие, приводя к подавлению симптомов заболевания
и к уменьшению гиперреактивности бронхов. Не обладает спазмоли-
тическим действием, но применяемый заранее предотвращает появле-
ние бронхоспазма после физической нагрузки и контакта с аллергеном.
Препараты:
интал-капсулы для ингаляций по 20 мг;
кромоген-аэрозоль в дозаторе по 5мг/доза.
Дозировка:
интал — 4 раза в день 1 капсула;
кромоген — 4 раза в день 1 доза.
Профилактически: непосредственно аэрозоль перед физической
нагрузкой.
Побочное действие: общее—отсутствует; местное—кашель
после ингаляции.
Недокромил-натрия — производное пиранохинолина с невыяснен-
ным механизмом противовоспалительного действия, близким к кро-
молин-натрию, однако эффективнее последнего. Тормозит активацию
тканевых базофилов (тучных клеток), эозинофилов и нейтрофилов;
уменьшает гиперреактивность бронхов. Предупреждает бронхиальную
реакцию после контакта с аллергеном и физического усилия.
Форма выпуска: аэрозоль в дозаторе (2 мг/доза).
Дозировка: регулярно 2—4 раза в день 1 доза.
Побочное действие: неприятный привкус.
489
 Антилейкотриеновые препараты. В связи с доказанной ролью лей-
котриенов в формировании наиболее важных патогенетических зве-
ньев бронхиальной астмы возможно применение у больных с легкой и
средней тяжести БА антилейкотриеновых препаратов, которые пред-
ставлены двумя группами соединений:
1) ингибиторы синтеза (подавляют активность 5-липоксигеназы) —
зилетон;
2) блокаторы рецепторов к лейкотриенам — зафирлукаст, монте-
лукаст.
Лекарственные средства, оказывающие спазмолитическое действие
на мышечную оболочку бронхов (бронхолитики) (препараты для конт-
роля за симптомами астмы).
К этой группе относятся лекарственные средства, которые вызыва-
ют непосредственный (но временный) эффект в виде уменьшения или
предотвращения обтурации бронхов и, тем самым, быстро прекраща-
ют приступы удушья. Они имеют очень важное значение в повседнев-
ном лечении больных БА, так как вызывают быстрое облегчение, но
не воздействуют на сущность происходящего в бронхах воспалитель-
ного процесса. В настоящее время считается, что их не следует при-
менять для монотерапии (т. е. без одновременного противовоспали-
тельного лечения). Рекомендуется их применение только в случае не-
обходимости. Констатация необходимости частого применения таких
"спасательных" препаратов является для врача и больного показате-
лем недостаточного контроля БА и необходимости модификации
плана лечения.
Ингаляционные симпатомиметические средства (бета-агонисты,
адренергические агонисты). Стимулирование бета2-адренорецепторов
обусловливает сильное, непосредственное спазмолитическое действие
на мышечную оболочку бронхов, что впоследствии ликвидирует уду-
шье. Ингаляционные симпатомиметики, применяемые перед ожидае-
мым приступом удушья (например, контакт с аллергеном, физическая
нагрузка) предотвращают его появление. Однако они не оказывают
никакого воздействия на процесс воспаления. Существуют сообщения
о том, что при регулярном, длительном применении (без одновремен-
ного введения противовоспалительных лекарственных средств) они
могут даже отрицательно влиять на течение БА. Новые бета2-мимети-
ки пролонЬйрованного действия (до 12 ч) — сальметерол и формоте-
рол особенно эффективны в предотвращении ночного удушья.
Установлено, что лечение бета2-агонистами в форме аэрозоля или
ингаляционного препарата по эффективности не уступает перораль-
ной терапии и даже превосходит ее в плане достижения бронхолити-
490
ческого действия; при этом отмечается и меньше системных побочных
эффектов, таких как сердечно-сосудистая стимуляция, тремор скелет-
ных мышц, гипокалиемия.
Считают, что частое или регулярное применение ингаляционных
бета2-агонистов короткого действия при постоянном лечении БА не
обеспечивает адекватного контроля симптомов БА, а также таких по-
казателей как отклонение пиковой скорости выдоха и гиперреактив-
ность дыхательных путей. При любой более серьезной симптоматике,
чем редкие нетяжелые приступы БА, рекомендуют назначать противо-
воспалительные препараты, а бета2-агонисты короткого действия при-
менять при необходимости.
Учащение использования или ежедневное применение ингаляцион-
ных бета2-агонистов короткого действия указывает на ухудшение те-
чения заболевания, и в таких случаях рекомендуется начать или уси-
лить регулярное противовоспалительное лечение.
Препараты: аэрозоли в дозаторах— сальбутамол (вентолин),
сальметерол (серевент), фенотерол (беротек), тербуталин; порошок для
ингаляций — сальбутамол (вентодиск), тербуталин (турбохалер).
Дозировка: в случае удушья или профилактически, (например,
перед физической нагрузкой) 1—2 дозы из дозатора. Длительное при-
менение — только совместно с противовоспалительными препаратами.
Побочное действие: мышечная дрожь, тахикардия.
Метчлксантины пероральные. Основной препарат этой группы —
теофиллин, является бронхолитиком, который обладает также внеле-
гочным действием.
Оказывает спазмолитическое действие на мышечную оболочку
бронхов, действует инотропно и предотвращает утомление дыхатель-
ных мышц. В настоящее время применяют препараты пролонгирован-
ного действия, обеспечивающие поддержание равномерных терапев-
тических концентраций теофиллина.
В связи с повышенным риском развития побочных эффектов (от-
сутствие аппетита, тошнота, повышенная возбудимость, бессоница,
тахикардия) и трудностей, связанных с обеспечением мониторинга ле-
чения в ряде стран, теофиллин рассматривается как препарат резерва
в случаях недостаточной эффективности ингаляционных кортикосте-
роидов и ингаляционных бета2-агонистов. В других странах теофил-
лин назначают на ранних стадиях лечения и вводят регулярно по схе-
ме, поскольку он является бронхолитиком, особенно эффективным для
контроля симптомов ночной астмы.
Антцхолинергические (холинолитические) средства. Ипратропиум
бромид (атровент) блокирует мускариновые рецепторы в бронхах и
491
путем уменьшения активации блуждающего нерва приводит к расши-
рению бронхов: действует слабее симпатомиметиков. В ингаляцион-
ной форме рекомендуется лицам, не переносящим симпатомиметиков.
Форма выпуска: аэрозоль в дозаторе (20 мкг/доза).
Дозировка: 3—4 раза в день по 1—2 вдоха или в чрезвычайном
порядке в случае удушья.
Побочное действие: сухость в полости рта.
32.8.1. СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К ФАРМАКОТЕРАПИИ

Начало фармакологического лечения при БА, а также выбор и до-

зировка лекарственных средств должны зависеть от оценки тяжести
заболевания и состояния больного. Для облегчения оценки статуса
больного и принятия решения об объеме лечения в "Отчете о между-
народном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной аст-
мы" выделяются 4 ступени тяжести (активности) болезни. Согласно
этой классификации, тяжесть астмы оценивают, исходя из усиления
клинических симптомов (частота появления удушья), потребности в
спазмолитических препаратах, действующих "непосредственно" на
мышечную оболочку бронхов, а также на основании оценки состоя-
ния проходимости бронхов путем измерения, например, пиковой ско-
рости выдоха (ПСВ), производимого пациентом дома.
Ступенчатая терапия заключается в повышении дозы и количества
применяемых лекарственных средств одновременно с ростом тяжести
болезни — отсутствие эффективности лечения на данной ступени пред-
писывает (требует) переход к лечению на одну ступень выше, т. е. уси-
ления фармакотерапии. Достижение контроля болезни на данной сту-
пени лечения в течение недель или месяцев рекомендует переход на
одну ступень ниже, следовательно — уменьшение фармакотерапии. Це-
лью такого воздействия является уменьшение или ликвидация симп-
томов болезни при применении минимального количества лекарствен-
ных средств. Ниже представлена краткая характеристика ступеней те-
чения астмы и рекомендуемое лечение.
Ступень I. Легкая ингермиттирующая астма.
Клиническая картина. Симптомы астмы (удушье, свистящее дыха-
ние, кашель) наблюдаются не чаще, чем 1—2 раза в неделю, а ночные
приступы удушья — не более 2 раз в месяц. Значение ПСВ превышает
80% нормы, а его суточная вариабельность менее 20%.
Рекомендуемое лечение:
1) симпатомиметики в форме ингаляций в случае необходимости;
2) кромолин-натрий или симпатомиметики профилактически (на-
пример, перед нагрузкой).
492
 Ступень II. Умеренная персистирующая астма.
Клиническая картина. Симптомы астмы проявляются чаще, чем 2
раза в неделю, а ночные приступы удушья чаще, чем 2 раза в месяц,
частые ингаляции симпатомиметиков. Появляется ограничение жиз-
ненной активности и сна. Значение ПСВ: 60—80% нормы, а его суточ-
ная вариабельность 20—30%.
Рекомендуемое лечение:
1) противовоспалительная терапия кортикостероидами в форме
ингаляций (например, беклометазона дипропионат 200—500 мкг в сут-
ки или кромолин-натрий, или недокромил-натрий);
2) симпатомиметики в случае необходимости.
Ступень III. Средней тяжести персистирующая астма.
Клиническая картина. Как при ступени II, однако лечение, реко-
мендуемое для этой ступени заболевания, является неэффективным.
Рекомендуемое лечение:
1) увеличение дозы кортикостероидов в ингаляции до 800—1000 мкг
в сутки;
2) добавление препаратов теофиллина пролонгированного дей-
ствия;
3) при необходимости ингаляционные бронходилататоры корот-
кого действия — Р2-агонисты.
Ступень IV: Тяжелая персистирующая астма.
Клиническая картина. Постоянство и выраженный характер
симптомов, частые ночные приступы, резкое ограничение физической
активности больного, частые обострения, выраженное нарушение сна.
Значение ПСВ ниже 60% нормы, вариабельность его более 30%.
Рекомендуемое лечение:
1) увеличение (по сравнению со ступенью III) дозы ингаляционно-
го кортикостероида более 1000 мкг/сутки);
2) добавление перорального кортикостероида, например первона-
чально 20—40 мг преднизона в течение нескольких дней с постепен-
ным снижением дозы;
3) длительная поддерживающая доза кортикостероидов — самая
низкая, позволяющая контролировать ход болезни.
Если в случае ступеней I—III целью лечения должно быть подавле-
ние болезни, и, следовательно, Практически элиминирование симпто-
мов, то в случае IV ступени заболевания чаще всего достигается толь-
ко лишь смягчение проявлений и уменьшение степени ограничения
жизненной активности.
Приведенные рекомендации нельзя считать универсальными для
каждого пациента. К ним скорее следует относиться как к указаниям,
493
позволяющим составить индивидуальный план лечения с учетом по-
ложения пациента и собственного опыта врача. Отдельного воздей-
ствия требуют особые обстоятельства, такие как астма в период бере-
менности, аспириновая астма или инфекции, обостряющие течение
заболевания.
32.8.2. СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Поскольку бронхиальная астма является заболеванием прежде все-
го бронхов, то ингаляционный путь введения лекарственных средств
в настоящее время признан предпочтительным. Такой способ введе-
ния обеспечивает непосредственное проникновение препаратов в мес-
та действия и, в результате — повышение их эффективности. Одно-
временно это позволяет избежать или уменьшить побочные симптомы,
связанные с системным приемом препаратов. Большинство лекарствен-
ных средств, которые применяются при лечении БА, выпускаются в
форме ингаляторов, содержащих препарат в виде а) дозированного
аэрозоля; б) в виде сухого порошка.
Дозированные аэрозоли (аэрозольные баллончики) (рис. 36). В аэро-
зольных баллончиках лекарственные средства содержатся в виде сус-
пензии в сжиженной смеси под давлением рабочих газов. Такие дози-
рованные распылители закрываются специальными клапанами, осво-
бождающими при приведении их в действие точно заданное количество
смеси из рабочих газов и медикамента. Вследствие мгновенного выде-
ления газа в воздух отдельные частички высвобождаются из смеси и
ингалируются при вдохе пациента. При пользовании дозированными
аэрозолями очень важным моментом является правильное выполне-
ние техники ингаляций (рис. 36). Установлено, что даже при правиль-

1. Снимите защитный колпачок и встряхните ин-

галятор.
2. Плавно выдохните.
3. Обхватите мундштук губами и начните медлен-
но и глубоко вдыхать, нажмите на балончик и про-
должайте глубокий вдох.
4. Задержите дыхание приблизительно на 10 с.
5. Подождите 30 с перед второй ингаляцией.

Рис. 36. Методика применения дозированного ингалятора.

494
ном дыхательном движении (ингаляция во время глубокого вдоха с
последующей задержкой дыхания на определенное время) внутрь брон-
хов проникает все же лишь 30—35% лекарственного препарата, а при
ином маневре дыхания (подача вещества до вдоха) — лишь около 15%.
Поэтому необходимо, чтобы врач (или другой медицинский персонал)
подробно объяснили пациенту, как следует обращаться с дозирован-
ными аэрозолями.
Для больных, которые испытывают затруднения при пользовании
ингалятором, содержащим дозированный аэрозоль, предлагается ис-
пользовать "спейсер" — специальное устройство, которое облегчает
доставку расширяющего средства. При применении "спейсера" лекар-
ственное средство, выбрасывающееся из ингалятора, попадает в спе-
циальную камеру, в которой частички препарата находятся в форме
суспензии, в течение 3—5 с. За это время больной успевает ингалиро-
вать лекарственное средство.
Спейсеры гасят скорость частиц лекарственного средства в момент
его выброса из ингалятора, при этом уменьшается раздражающее дей-
ствие аэрозоля, которое может способствовать появлению кашля. При
использовании "спейсера" уменьшается также оседание препарата на
слизистой оболочке полости рта и ротовой части глотки, уменьшает-
ся кашель, а также вероятность развития кандидоза полости рта.
На рис. 37 показаны два варианта "Спейсеров", которых в настоя-
щее время существует более десятка разных видов, а на рис. 38 дан
общий вид одного из вариантов "Спейсеров" (волюматика) и приве-
дена методика его применения для больных, которые при этом не нуж-
даются в посторонней помощи.

а б

Рис. 37. ВариантьГСпейсеров" {а, б).

Дополнительными приспособлениями при применении дозировоч-

ных ингаляторов являются "Синхронер" и "Аутохалер".
"Синхронер" представляет мини-спейсер, срезанный сверху для на-
495
 1. Снимите крышечку с ингалятора, встряхните
его. Затем вставьте ингалятор в специальное от-
верстие прибора.
2. Возьмите мундштук в рот.
3. Нажмите на баллончик для получения дозы
препарата.
4. Начните медленный и глубокий вдох.
5. Задержите дыхание на 10 с, а затем выдохните
в мундштук.
6. Вдохните еще раз, но не нажимая на баллончик.
7. Выньте прибор изо рта.
8. Подождите 30 с перед приемом следующей ин-
галяционной дозы.

Рис. 38. Методика применения "Спейсера" (волюматика).

блюдения самим пациентом за распылением газа в момент вдоха, что

позволяет контролировать правильность маневра вдоха (рис. 39).

1. Снимите с "Синхронера" колпачок.

2. Откройте синхронер.
3. При полном открытии "Синхронера" вы услы-
шите щелчок.
4. Удерживая синхронер на достаточном расстоя-
нии ото рта, плавно вдохните. Во избежание обра-
зования конденсата и блокирования струи аэрозо-
ля, не выдыхайте через "Синхронер".
5. Запрокинув голову назад и удерживая "Син-
хронер", вставьте мундштук в рот и плотно об-
хватите его губами.
6. Начните медленный и глубокий вдох, нажмите
на металлический баллончик и продолжайте вдох.
7. Выньте "Синхронер" изо рта задержите дыха-
ние на 10 с (или как можно дольше), а затем сде-
лайте медленный выдох.
Рис. 39. Методика применения "Синхронера".

"Аутохалер" — приспособление, подающее аэрозоль пациенту из

дозировочного баллончика после начала вдоха (срабатывает устрой-
ство после начала вдоха) (рис. 40). Они, к сожалению, исключают ис-
пользование спейсеров. "Аутохалер" разработан для распыления бек-
лометазона дипропионата (фирма "Asta Medica"), "Синхронер" пред-
назначен для проведения ингаляций с Тайледом (фирма "Rhone-Poulenc
Rorer").
Порошковые распылители. В ингаляторах, содержащих сухой по-
рошок, не используется фреон в качестве газа-вытеснителя. Эти инга-
496
 1. Откройте защитный мундштук и откинь-
те его назад.
2. Держа ингалятор вертикально поднимите
рычажок, затем встряхните баллончик.
3. Плавно выдохните. Держите ингалятор
вертикально. Возьмите мундштук в рот, сом-
кните губы вокруг него (не блокируйте воз-
душное отверстие на дне Аутохалера).
4. Выдыхайте ровно и не прекращайте дыха-
ние, когда раздастся щелчок и после щелчка
продолжайте глубокое дыхание.
5. Задержите дыхание на 10 с.
6. Держа ингалятор вертикально опустите
рычажок. Подождите 60 с перед другой ин-
галяцией.
7. Рычажок должен быть поднят ("on") перед
каждой ингаляцией и опущен вновь ("off")
после нее. В другом положении прибор не
работает.

Рис. 40. Методика применения "Аутохалера".

ляторы по эффективности не уступают стандартным ингаляторам, со-

держащим дозированный аэрозоль. Ингаляторы, содержащие сухой
порошок, используются несколько иначе, чем те, которые содержат
дозированный аэрозоль, и в целом более просты в использовании.
Применение порошковых распылителей имеет по сравнению с до-
зированными ингаляторами то преимущество, что частички препара-
та ингалируются постепенно за счет вдоха пациента. Они меньше осе-
дают в ротовой части глотки в связи с отсутствием большого ускоре-
ния, которое наблюдается при высвобождении частиц из аэрозольных

1. Поставьте "Спинхалер" вертикально и

раскройте.
2. Положите капсулу цветным концом в
чашечку пропеллера.
3. Соедините части "Спинхалера" и не-
сколько раз поднимите и опустите серую
муфту. Это движение прокалывает кап-
сулу.
4. Выдохните, запрокиньте голову и возь-
мите "Спинхалер" в рот.
5. Вдохните как можно быстрее и глубже.
6. Выньте "Спинхалер" изо рта и задер-
жите дыхание на 10 с.

Рис. 41. Методика применения "Спинхалера".

497
баллончиков. Кроме того, исключено токсическое действие фреонов
на слизистую оболочку дыхательных путей, что неизбежно при исполь-
зовании дозированных баллончиков.
Для эффективного введения дозы порошка в легкие используют три
ингалятора наиболее распространенных конструкций: капсульный
"Спинхалер", блистерный "Дискхалер" и дозирующий "Турбохалер".
В ингаляторе "Спинхалер" (рис. 41) желатиновую капсулу, содер-
жащую разовую дозу лекарственного препарата, устанавливают в дер-
жатель на оси свободно вращающейся миниатюрной турбины и про-
калывают металлическими иглами. При вдохе через ингалятор турби-
на раскручивается воздушным потоком, в который через отверстия в
стенках капсулы попадает порошок лекарственного препарата. В про-
цессе столкновения частичек порошка с лопастями турбины и стенками
воздушного канала происходит разрушение агрегатов и образование
респирабельной (годной для дыхания) фракции частиц. К основным
недостаткам данной конструкции следует отнести неполный выход
(50%) содержимого капсулы в процессе ингаляции и возможность по-
падания осколков желатиновой капсулы в дыхательные пути челове-
ка. Спинхалер фирмы "Rhone-Poulenc Rorer" используют для ингаля-
ций интала.
В ингаляторе "Дискхалер" (рис. 42) используются блистеры — дис-
ки из алюминиевой фольги с аксиально выполненными углублениями
для разовых доз, которые заполнены порошком и герметично запеча-
таны вторым слоем фольги. После установки диска в ингалятор ячей-
ка, содержащая разовую дозу, прокалывается иглой, а порошок вы-
сыпается из ячейки в приемник, от-
1. Снимите крышку мундштука. Затем сними-
те белую крышку и осторожно вытащите бе-
лый выступ до конца.
2. Положите диск из фольги блистерами
внутрь, в колесо и возвратите выступ в
исходное положение.
3. Возвращением выступа в исходное положе-
ние поворачивается диск. Блистер попадает в
специальное "окошечко". Если диск имеет 8 доз, то
вращайте диск до цифры 8. Разместив правильно диск,
вы всегда знаете, сколько доз осталось.
4. Держа "Дискхалер" на горизонтальном уровне, поднимите
иглу и проткните ею до конца блистер. Опустите иглу.
5. Держа "Дискхалер" в горизонтальном положении, плавно выдох-
ните и возьмите мундштук в рот. Только не закройте специальное
воздушное отверстие сбоку на мундштуке> Вдохните ртом как мож-
но быстрее и глубже.
6. Достаньте "Дискхалер" изо рта и задержите дыхание на 10 с.

Рис. 42. Методика применения "Дискхалера".

498
 бохалер" вертикально и поверните нарезку вперед, а
затем до конца назад.
2. Плавно выдохните, обхватите мундштук губами и
вдохните как можно глубже.
3. Достаньте "Турбохалер" изо рта и задержите дыха-
ние на 10 с.

Рис. 43. Методика применения "Турбохалера".

куда при вдохе вводится в дыхательные пути человека. Недостатком

этой конструкции является отсутствие такого важного узла, как дис-
пергатор, предназначенного для разрушения агрегатов частиц порош-
ка. Это обусловливает низкий выход частиц, достигающих нижних
отделов трахеобронхиального дерева. Ингалятор "Дискхалер" приме-
няют для введения сальбутамола (Вентодиск) и бекламетазона дипро-
пионата — (Бекодиск) (фирма "Glaxo Wellcome").
Ингалятор "Турбохалер" (рис. 43) содержит бункер с порошком,
выполненный в виде подвижного диска с дозирующими отверстиями,
и диспергатор в виде спиральной вставки в воздушном канале. При
вдохе через ингалятор воздушный поток проходит через дозирующие
отверстия и увлекает с собой частицы порошка, которые поступают в
диспергатор, где в результате многочисленных столкновений между
собой и со стенками воздушного канала происходит разрушение агре-
гатов и формирование респирабельной фракции. К недостаткам это-
го устройства следует отнести большую величину потерь респирабель-
ной фракции в полости рта, обусловленную сильной закрученностью
воздушного потока. Под действием центробежной силы частицы по-
рошка совершают дрейфовое движение в радиальном направлении и
оседают на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. При этом
потери могут быть очень велики. Так, частицы размером 5—10 мкм
оседают полностью, а размером 3 мкм — приблизительно на 50%.
"Турбохалер" применяется для подачи пульмикорта и бриканила (фир-
ма "Asta").
Российский ингалятор "'Циклохалер" включает сменную капсулу с
порошком, дозатор, выполненный в виде подвижной пластины с до-
зирующей лункой, и диспергатор в виде прямоточного циклона с тан-
генциальным ходом воздушного потока, в основании которого имеет-
ся отверстие для ввода дозы порошка, а на выходе установлен плас-
тинчатый раскручиватель воздушного потока. В процессе ингаляции
воздушный поток поступает в циклон через тангенциальные сопла.
Вихревое течение воздуха, возникающее в циклоне, через отверстие в
499
основании протекает в дозирующую лунку. Частицы порошка увле-
каются потоком в циклон, где происходит разрушение агрегатов и
формирование респирабельной фракции. При выходе из циклона аэро-
зольный поток проходит через раскручиватель, где происходит рез-
кое торможение вращательного движения потока и дополнительное
диспергирование частиц в результате их инерционных столкновений
с пластинками раскручивателя. Эффективность российской конструк-
ции не уступает образцам дальнего зарубежья — в нижние отделы
бронхиального дерева поступает не менее 50% от исходно ингалируе-
мой дозы, причем дисперсность активного компонента находится в
пределах 1—10 мкм (не менее 90% массы), а размер частиц наполните-
ля составляет 400 мкм, что обусловливает их оседание в более верхних
отделах дыхательной системы. "Циклохалер" предназначен для инга-
ляции сальбена и бенакорта (российские сальбутамол и будесонид).
Предполагается использовать его и для тровентола (российский ана-
лог атровента).
Исследования седиментации частиц диаметром 6 мкм показали, что
основная их часть оседает в бронхах диаметром более 0,8 мм (бронхи
до 12-го порядка), тогда как теоретически они должны достигать брон-
хов диаметром 0,4 мм (бронхи 16-го порядка). При всех типах бронхи-
альной обструкции место оседания медикаментов смещается в сторо-
ну проксимальных отделов бронхиального дерева. Лишь медленный
вдох при этом позволяет частицам аэрозоля достигнуть пораженных
участков бронхиального дерева.
Частицы диаметром более 10 мкм полностью оседают в глотке и во
рту, диаметром 7 мкм — на 60% в глотке и во рту, лишь при диаметре
частиц не более 5 мкм преобладает оседание их в гортани, трахее и
бронхах.
Чем быстрее пациент делает вдох, тем большая часть аэрозоля за-
держивается во рту, глотке и крупных бронхах. При быстром вдохе
аэрозоль хуже проникает в пораженные участки бронхиального дере-
ва. Отсюда следуют рекомендации по дыхательному маневру в пери-
од ингаляции: необходимо произвести медленный глубокий вдох до
достижения максимально возможного объема легких, последующую
задержку дыхания на 5—10 с и затем быстрый выдох. Подобная тех-
ника приводит к максимально возможному оседанию аэрозоля внут-
ри бронхов.
В заключении перечислим еще раз препараты, которые использу-
ются для лечения бронхиальной астмы.
Противовоспалительные средства. Глюкокортикостероиды (ГКС) —
беклометазона дипропионат (беклофорт, альдецит, бекломет, бекотид,
500
беконазе и др.), флунизолид (ингакорт, кеналог и др.), будезонид (пуль-
микорт, гаракорт и др.); триамцинолон (беклокорт, триакорт, азма-
корт и др.), флютиказона пропионат (фликсотид и др.).
Кромогликаты натрия (интал, ломудал, кромолин, кромоген, хай-
кром и др.).
Недокромил натрия (тайлед). При ингаляционном введении в 4—
10 раз превосходит кромогликаты натрия по способности предотвра-
щать бронхоспазм.
Бронхолитические средства.
Бета2-адреномиметики ингаляционные короткого действия.
Орципреналина сульфат (алупент, астмопент и др.), гексопреналин
(гипрадол). Длительность действия препарата 3—5 ч.
Сальбутамол (альбутерол, вентолин, асматол и др.). Ингаляции
препарата рекомендуется использовать эпизодически для купирова-
ния приступов удушья.
Фенотерол (беротек, арутерол и др.). По длительности эффекта (7—
8 ч) — превышает другие препараты, считается более эффективным и
менее токсичным.
Бета2-адреномиметики ингаляционные длительного действия
Сальметерол (серевент).
Формотерол (форадил).
Тербуталин (бриканил, бретин и др.).
Бета2-адреномиметики таблетированные
Сальбутамол (волмакс, вентолин и др.).
Тербуталин (бриканил, бретин и др.).
Кленбутирол (спиропент и др.).
Необходимо осторожно использовать препараты этой группы у лиц
пожилого возраста, страдающих ИБС, гипертонической болезнью.
Противопоказано применение препаратов этой группы у больных
тиреотоксикозом, при наличии судорожной готовности.
Метилксантины. Применяются перорально и парентерально. Пре-
параты теофиллина короткого действия (максимальная концентрация
достигается через 30—60 мин после приема) — эуфиллин (аминофил-
лин, диафиллин, синофиллин и др.) используются для получения быст-
рого эффекта.
При длительном лечении предпочтительнее применять препараты
пролонгированного действия — теофиллин ангидрид (теодур, теопэк,
дурофиллин и др.).
Антихолинергические средства
Обычно применяются аэрозольные производные атропина, лишен-
ные нежелательных побочных действий.
501
 Ипратропиум бромид (атровент, арутропид и др.). — пролонгиро-
ванное профилактическое средство; более эффективен у пожилых лю-
дей независимо от формы бронхиальной астмы.
Окситропиум бромид (вентилат) — препарат более длительного дей-
ствия.
Комбинированные препараты
Беродуал — фенотерол (беротек) и ипратропиум бромид (атровент).
Комбинированное введение при помощи "Спейсера" может оказать
более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем при примене-
нии каждого из составляющих его препаратов в отдельности.
Дитек -— комбинация кромогликат Натрия и фенотерола.
Бекловент — комбинация беклометазона и сальбутамола.

Глава 33

АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
Анафилактический шок (анафилаксия, анафилактическая реакция,
системная анафилаксия) — это системная аллергическая реакция не-
медленного типа, возникающая в результате быстрого массивного IgE-
опосредованного выделения медиаторов из тканевых базофилов (туч-
ных клеток) и базофилов периферической крови при повторном кон-
такте организма с антигеном (аллергеном).
Вначале анафилаксия считалась сугубо экспериментальным фено-
меном. Впервые ее описали P. Portier и С. Richet в 1902 году, наблюдая
у собак необычную, иногда смертельную реакцию на повторное вве-
дение им экстракта из щупалец актиний; они же дали название этой
реакции — "анафилаксия" (от греч. ana —. обратный и philaxis — за-
щита). Несколько позднее, в 1905 г. русский ученый Г. П. Сахаров опи-
сал развитие подобной реакции у морских свинок при повторном вве-
дении им лошадиной сыворотки. В последующем аналогичные реак-
ции стали описывать у людей и называть их "анафилактический шок".
Термин "анафилактоидная реакция" используют в тех случаях, когда
выделение медиаторов из базофилов обоих типов не связано с образо-
ванием комплекса специфический IgE — аллерген, а обусловлено воз-
действием на клетки либераторов гистамина. Таким образом, можно
сказать что анафилактический шок является системным проявлением
анафилаксии, в основе которой лежит аллергическая реакция немед-
ленного типа.

502
 33.1. ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При вскрытии больных, умерших от анафилактического шока, об-

наруживаются следующие морфологические изменения:
1. Отек верхних дыхательных путей (гортани) невоспалительного
характера;
2. Бронхоспазм нижних дыхательных путей, сопровождающийся
усилением секреции слизи, отеком подслизистого слоя, сосудистым
застоем и эозинофильной инфильтрацией;
3. Отек легкого, иногда легочное кровотечение и ателектаз;
4. Усиление сосудистой проницаемости с выходом плазмы из сосу-
дистого русла, расширение периферических сосудов, ишемия миокарда;
5. Увеличение печени, селезенки и стенки кишок;
6. Отек кожи (дермы) и расширение сосудов;
7. В случаях отсроченного смертельного исхода — ишемические из-
менения в сердце, кишках, почках и др.
У большинства умерших (70%) преобладали нарушения в органах
дыхания, у части (25%) — в сердечно-сосудистой системе. Иногда (15%)
на аутопсии не удавалось выявить существенных патологических на-
рушений; предполагают, что в этих случаях смерть наступала в ре-
зультате нарушений ритма сердца.

33.2. ПАТОГЕНЕЗ
Патофизиологические механизмы анафилактического шока в ос-
новном обусловлены физиологическими и фармакологическими эф-
фектами быстрого и в большом количестве выделения преформиро-
ванных и вновь синтезированных медиаторов из тканевых базофилов
(тучных клеток) и базофилов крови.
Различают два главных механизма дегрануляции большого коли-
чества тканевых базофилов (тучных клеток):
1) IgE-зависимый (истинно аллергический);
2) Независимый от IgE (псевдоаллергический);
IgE-зависимая дегрануляция инициируется специфическими аллер-
генами, которые, попадая в организм, связываются с молекулами IgE,
фиксированными на поверхности базофилов обоих типов. Как извест-
но, фиксация IgE происходит за счет существования на поверхности
мастоцитов специального рецептора высокой аффинности к Fc фраг-
менту IgE (FceRI). Ниже представлены примеры аллергенов, роль ко-
торых в развитии истинно аллергического анафилактического шока
доказана.
503
 Аллергены, роль которых в развитии истинно аллергического (IgE-зависимо-
го) анафилактического шока доказана
Полные белковые антигены
1. Пищевые — яйца, коровье молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые
2. Яды — пчелы, осы и др.
3. Вакцины — коревая, гриппозная, столбнячная
4. Гормоны — инсулин, кортикотропин, тиротропин
5. Антисыворотки — лошадиная, антитимоцитарная, антилимфоцитарный
глобулин, против ядов
6. Ферменты — стрептокиназа, хемопапаины
7. Латекс — хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки
8. Аллергенные экстракты — домашняя пыль, перхоть животных, пыльца трав
Гаптены
1. Антибиотики — пенициллин, цефалоспорины, мышечные релаксанты
2. Витамины — тиамин
3. Цитостатики — цисплатин, циклофосфамид, цитозин арабинозид
4. Опиаты
Полисахариды
1. Декстран
2. Железосодержащий декстран
3. Полигемин
Связывание специфического аллергена с IgE формирует сигнал,
передающийся через FCERI И включающий биохимический механизм
активации мембранных фосфолипидов с продукцией инозитол-трифос-
фата и диацил-глицерола, активации фосфокиназы с последующим
фосфорилированием различных цитоплазматических белков, изменя-
ющих соотношение цАМФ и цГМФ, что приводит к увеличению со-
держания цитозольного Са2+. В результате описанных изменений гра-
нулы базофилов обоих типов перемещаются к поверхности клеток,
мембраны гранул и мембрана клеток сливаются и содержимое гранул
выбрасывается во внеклеточное пространство, т. е. на этом этапе на-
ступает дегрануляция содержащихся в гранулах так называемых пре-
формированных биологически активных веществ, обладающих про-
воспалительными свойствами. Главным из них является гистамин,
который вызывает расширение сосудов, увеличение сосудистой про-
ницаемости с выходом плазмы из сосудистого русла в ткани и разви-
тием отека, спазма бронхов, гиперсекреции слизи в бронхах и соляной
кислоты в желудке, усиление перистальтики кишок, усиление активно-
сти парасимпатической нервной системы. Кроме того, под влиянием
гистамина усиливается экспрессия адгезивных молекул, в частности
Р-селектина, на поверхности эндотелиальных клеток.
Из числа других преформированных факторов, находящихся в гра-
нулах базофилов обоих типов, следует назвать триптазы, химазы, кар-
боксипептидазу А, гепарин, хемотаксические факторы. Имеются дан-
ные, что в гранулах тканевых базофилов (тучных клеток) и базофи-
504
лов крови в качестве преформированных факторов могут находиться
опухольнекротизирующий фактор и ИЛ-4.
После выброса преформированных факторов, активированные тка-
невые базофилы и базофилы крови начинают синтезировать и высво-
бождать новые факторы, к которым относятся, прежде веего, продук-
ты, происходящие из мембранных фосфолипидов (простагландины,
лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор), а также большое
количество различных цитокинов— ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, гра-
нулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-
КСФ), ИЛ-6 и др.
Следует помнить, что в патогенезе анафилактического шока при-
нимают участие биологически активные вещества, выделяемые и дру-
гими клетками иммунной системы (табл. 45).
Таблица 45. Клетки и их медиаторы, принимающие участие в патогенезе
анафилактического шока
Клетки Медиаторы
Моноциты-макрофаги ИЛ-1, лейкотриен В4, свободные радикалы, ИЛ-6;
опухольнекротизирующий фактор-альфа
В-лимфоциты, плазматиче- Тромбоцитактивирующий фактор, серотонин, сво-
ские клетки бодные радикалы
Тканевые базофилы (туч- Гистамин, триптазы-химазы, карбоксипептидаза А,
ные клетки) и базофилы пе- гепарин, лейкотриен С4, простагландин G2, ИЛ-4,
риферической крови ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-6, тромбоцитактивирую-
щий фактор, опухольнекротизирующий фактор-
альфа
Нейтрофилы Эластаза, лейкотриен В4, миелопероксидаза
Эозинофилы Тромбоцитактивирующий фактор, лейкотриен С4,
эозинофильный катионный белок, эозинофильная
пероксидаза, главный основный белок эозинофилов

Что касается независимой от IgE дегрануляции тучных клеток (псев-

доаллергический механизм), то в ее реализации, как известно, прини-
мают участие самые разнообразные факторы. Ниже суммированы фак-
торы, приводящие к активации базофилов обоих типов.
Факторы, индуцирующие механизмы активации базофилов обоих типов
I. IgE-Зависимые (истинно аллергические) факторы
Связывание специфического аллергена с IgE на поверхности тучных клеток и
базофилов с последующей передачей активационного сигнала внутрь клетки че-
рез рецептор высокой аффинности к Fc-фрагменту IgE (FceRI).
II. Независимые от IgE {псевдоаллергические) факторы
1. Продукты комплемента — СЗа, С5а
2. Хемокинй — МСР-1, MIP-1A, RANTES, ИЛ-8
3. Интерлейкины — ИЛ-3, ГМ-КСФ
505
 4. Лекарственные препараты — опиаты, цитостатики, аспирин, нестероидные
противовоспалительные, радиоконтрастные вещества, миорелаксанты
5. Аутоантитела к IgE
6. Аутоантитела к FceRI
7. Физические факторы
8. Холод, ультрафиолетовое облучение, физическая нагрузка

33.3. КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Клинически анафилактический шок (АШ) характеризуется быстро
развивающимися генерализованными реакциями, включающими зуд,
крапивницу, ангионевротический отек (особенно отек гортани), арте-
риальную гипотензию, свистящее дыхание и бронхоспазм, тошноту,
рвоту, боль в животе, понос, сокращения матки и/или нарушения фун-
кции сердца, включая аритмию. Такие клинические проявления могут
быть моносимптомными или в различных комбинациях и обычно раз-
виваются сразу же после воздействия раздражителя. Однако, следует
помнить о возможности возникновения признаков и симптомов АШ
спустя 30—60 мин. после воздействия, а в некоторых случаях — более
чем через час. Проявления АШ могут быть затяжными и по-разному
реагируют на лечение. Иногда течение АШ имеет двухфазный харак-
тер. При такой ситуации ранние симптомы либо спонтанно, либо пос-
ле лечения исчезают, однако могут вновь появиться несколько часов
спустя. Обычно тяжесть АШ зависит от дозы раздражителя, однако
описаны случаи развития тяжелых реакций после воздействия ничтож-
ных количеств аллергена у высоко чувствительных людей (анафилак-
тоидные реакции зависят от системного воздействия провоцирующих
агентов, количество которых при этом значительно большее, чем то,
которое способно вызвать анафилаксию).
Для определения природы клинической картины, проведения диф-
ференциальной диагностики и идентификации специфической причи-
ны АШ чрезвычайно важен правильно собранный анамнез.
С самого начала контакта с больным необходимо решить по край-
ней мере два вопроса:
1) обусловлена ли клиническая картина именно анафилактической
реакцией или какой-то другой?
2) существует ли причинно-следственная взаимосвязь между реак-
цией и идентифицируемым агентом?
Поскольку большинство анафилактических реакций возникает сра-
зу же после контакта с аллергеном, анамнез должен концентрировать-
ся на установлении возможных причинных агентов, воздействовав-
ших на больного непосредственно перед реакцией. Может оказаться
506
полезной информация от членов семьи, друзей, других лиц, что осо-
бенно важно в случае потери сознания больным при реакции. Важна
информация от медицинского персонала, лечившего больного, вклю-
чая документацию явных клинических проявлений реакции, дыхания,
пульса и температуры, проводимого лечения и ответа на него. Необ-
ходимо обращать внимание на каждый эпизод анафилаксии у боль-
ных с рецидивами.
Анафилактические реакции могут варьировать от умеренных до
тяжелых. Обычно они появляются спустя несколько минут после воз-
действия причинного агента и прогрессируют взрывоподобно. Как
правило, к первичным признакам относятся чувство надвигающего
рока, генерализированного тепла или прилива крови к лицу со зво-
ном в ушах или зудом кожи, особенно ладоней рук и/или подошв, а
также губ и области половых органов. Жалобы на комок, напряжен-
ность в горле, хриплый голос или затруднения при глотании, дыха-
тельный стридор, сжатие в груди. Свистящее или сокращенное дыха-
ние должны насторожить медперсонал относительно возможного на-
личия критического состояния больного, требующего немедленного
оказания неотложной помощи для лечения АШ.
К другим проявлениям анафилаксии (анафилактоидной реакции),
которые требуют немедленной диагностики и соответствующего ле-
чения, относятся кардиоваскулярные симптомы (головокружение, об-
морочное состояние и сильное сердцебиение), абдоминальные симп-
томы (вздутие живота, тошнота, рвота и тенезмы), симптомы верхних
дыхательных путей (заложенность носа, ринорея и чихание).
Известно, что по частоте смертельных исходов при АШ на первом
месте (74%) стоят респираторные причины, а на втором (24%) — сер-
дечно-сосудистые.
При осмотре больного необходимо обратить внимание на следую-
щие признаки: покраснение лица, крапивницу, опухание губ, небного
язычка, языка или других областей, свистящее дыхание на выдохе и/или
стридор на вдохе, цианоз и артериальную гипотензию. Особенно важ-
ным для врача является немедленная оценка состояния сердечной и
дыхательной систем на предмет выявления обструкции дыхательных
путей, бронхоспазма или шока.
При лабораторном обследовании специфические IgE — антитела
на подозреваемый аллерген можно выявить с помощью кожных тес-
тов и/или иммунолабораторных проб. Кожное тестирование является
методом выбора в случаях АШ на яд от укусов насекомых или пени-
циллин (анафилактоидные реакции, по определению, возникают не-
зависимо от IgE антител, поэтому не могут быть выявлены с помо-
щью кожных тестов или иммунолабораторных проб).
507
 Лабораторные исследования могут помочь поставить диагноз ана-
филаксии или отличить ее от других заболеваний (конечно, если на это
есть время). При подозрении на карциноидный синдром или феохро-
моцитому необходимо проверить уровень серотонина крови (5-гидро-
кситриптамин), 5-оксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) мочи, катехо-
ламинов. Если больной наблюдается вскоре после появления анафилак-
сии, необходимо определить содержание гистамина в плазме крови и
моче (или метаболитов гистамина) либо триптазу сыворотки. Уровень
гистамина в плазме крови достигает максимума на 10—15 мин и воз-
вращается к исходному уровню через 30—60 мин. В моче гистамин и
его метаболиты остаются повышенными в течение более длительного
времени и их измерение может быть более информативным.
В последние годы для подтверждения анафилаксии используется
метод определения уровня бета-триптазы.
Бета-триптаза — это нейтральная протеаза, хранящаяся в секретор-
ных гранулах тканевых базофилов (тучных клеток) человека и выде-
ляемая ими при дегрануляции. В нормальной крови бета-триптаза не
определяется (< 1 нг/мл). Повышенные уровни бета-триптазы в крови
показывают, что происходит, активация тканевых базофилов с выде-
лением медиатора либо под влиянием IgE (и тогда это анафилаксия),
либо под влиянием либераторов (и тогда это анафилактоидная реак-
ция). Чем тяжелее клинически протекает реакция, тем больше вероят-
ность, что уровень бета-триптазы сыворотки возрастет.
Триптаза сыворотки не повышается при некоторых анафилакто-
идных реакциях, не сопровождающихся активацией тканевых базо-
филов (например, при активации комплемента). Уровень бета-трип-
тазы сыворотки достигает пика через 1—2 ч после начала анафилак-
сии, а затем снижается с периодом полураспада около 2 ч. Повышенный
уровень бета-триптазы можно использовать для дифференциации ана-
филаксии от других явлений с подобными клиническими характери-
стиками, особенно при наличии артериальной гипотензии. Наиболее
информативным является определение уровня триптазы сыворотки че-
рез 1—1,5 ч после появления симптомов, но, в зависимости от макси-
мального уровня триптазы, повышенное количество ее иногда выяв-
ляется через 6—12 ч после эпизода.
Каждое учреждение, работающее с препаратами, из-за которых
может развиться анафилактическая реакция (прежде всего, лекарствен-
ная аллергия) должно иметь в своем распоряжении следующее обору-
дование и медикаменты для оказания помощи:
1. Стетоскоп и сфигмоманометр;
2. Турникеты, шприцы, иглы для подкожных и внутривенных вли-
ваний;
508
 3. Раствор адреналина гидрохлорида 0,1%;
4. Кислород и оборудование для его подачи;
5. Растворы для внутривенных вливаний и соответствующее обо-
рудование;
6. Оральные воздуховоды;
7. Дифенгидрамин (димедрол);
8. Бронхолитические средства для введения внутривенно или пу-
тем ингаляции;
9. Кортикостероиды для внутривенного введения;
10. Сосудосуживающие средства.
11. Средства для поддержания сердечной деятельности.
Принято считать, что правильное применение вышеперечисленно-
го оборудования и лекарственных средств профессионально обучен-
ным персоналом обеспечит эффективное первичное лечение в боль-
шинстве (если не во всех) случаев острых анафилактических реакций,
возникающих в лечебных учреждениях.
Рекомендуется следующая стратегия лечения при АШ, которая в
случае необходимости может быть модифицирована:
1. Диагностировать наличие или подозрение на наличие АШ;
2. Положить больного в горизонтальное положение и приподнять
нижние конечности;
3. Часто проверять параметры жизненно важных функций (каждые
2—5 мин) и оставаться с больным;
4. Вводить 0,1% раствор адреналина гидрохлорида: взрослым —
0,01мл/кг до максимальной дозы 0,2—0,5мл каждые 10—15 мин при
необходимости; детям — 0,01 мл/кг до максимальной дозы 0,2—0,5 мл
подкожно или внутримышечно, а если необходимо — повторять каж-
дые 15 мин, вплоть до двух доз. Адреналин, являясь активатором аль-
фа- и бета-адренергических рецепторов, остается первым препаратом
выбора при лечении АШ. Воздействие адреналина на альфа-адрено-
рецепторы способствует сужению сосудов и снижению проницаемо-
сти мембраны капилляров. В свою очередь, влияя на бета-адрено-
рецепторы, адреналин устраняет спазм гладкой мускулатуры дыха-
тельных путей. Кроме того, повышая уровень циклического АМФ в
клетках, адреналин тем самым подавляет процесс дегрануляции тка-
невых базофилов (тучных клеток);
5. Давать кислород — обычно 8—10 л/мин; более низкие концент-
рации могут быть достаточными у больных с хроническим обструк-
тивным поражением легких;
6. Поддерживать свободную проходимость дыхательных путей;
7. Вводить антигистаминные препараты: 25—50 мг дифенгидрами-
на (димедрола) (детям — 1—2 мг/кг), обычно парентерально;
509
 8. Если АШ развился после инъекции лекарственного препарата,
ввести 0,15—0,3 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в место
предыдущей инъекции, чтобы ингибировать дальнейшую абсорбцию
введенного препарата;
9. При наличии неуправляемой артериальной гипотензии или пер-
систенции бронхоспазма при оказании помощи в амбулаторных усло-
виях больного необходимо госпитализировать;
10. В случае артериальной гипотензии внутривенно вводить вос-
полняющие растворы, примененять сосудосуживающие средства;
11. При лечении бронхоспазма предпочтительно применять бета2-
агонист с интервалами или непрерывно; возможно применение эуфил-
лина внутримышечно (24% раствор 1—2 мл) либо внутривенно мед-
ленно (2,4% раствор — 10 мл);
12. Ввести 5мг/кг гидрокортизона (или около 250 мг) внутривенно
(в умеренно выраженных случаях можно дать 20 мг преднизолона
орально). Основная цель — снизить риск рецидива или продления ана-
филактической реакции. При необходимости эти дозы можно повто-
рять каждые 6 ч;
13. В рефрактерных случаях, не реагирующих на адреналин, напри-
мер, из-за того, что больной получал бета-адреноблокатор, рекомен-
дуют ввести внутривенно разово 1 мг глюкагона; при необходимости
можно вводить непрерывно 1—5 мг глюкагона в час;
14. Больным, получающим бета-адреноблокатор и не реагирующим
на адреналин, глюкагон, внутривенные жидкости и другую терапию,
иногда назначают изопротеренол (бета-агонист с характеристиками
не альфа-агониста). Следует учитывать, что изопротеренол хоть и спо-
собен преодолеть снижение сократительной способности миокарда,
вызванной бета-адреноблокаторами, однако он может усилить арте-
риальную гипотензию, вызвав периферическую вазодилатацию, а так-
же обусловить развитие аритмии сердца и инфаркта миокарда. В свя-
зи с этим необходим контроль за деятельностью сердца;
15. Медицинские учреждения, в которых возможно развитие у боль-
ных АШ, должны проводить периодические учебные занятия меди-
цинского персонала по диагностике и лечению этого состояния;
В некоторых странах работники здравоохранения, обслуживающие
общеобразовательные школы, в качестве одной из своих задач прово-
дят специальные образовательные программы по предупреждению и
лечению АШ, предназначенные для подготовки учителей, обслужива-
ющего персонала, а также работников пищеблоков. Более того, они
обязаны выдавать школьникам из групп риска памятки для личного
пользования с предполагаемой тактикой поведения.
На схеме 18 представлен рекомендуемый алгоритм лечения анафи-
510
 Схема 18
Алгоритм лечения при острой анафилаксии

Возможное наличие острой ана-

филаксии у больного

Да

Нет Определение другого диагноза

Обследование больного: выявле-
или атипичного проявления ана-
ние наличия острой анафилаксии филаксии

Да

Оценка клинического состояния: Нет Рассмотрение необходимости при-

воздухопроводящие пути, органы менения: адреналина, антигиста-
дыхания, сердечно-сосудистая си- минных препаратов, кортикостеро-
стема и т. п. Имеются ли признаки, идов
угрожающие жизни?

Да

1. Введение адреналина
При необходимости:
2. Восстановление сердечной де-
ятельности и дыхания;
3. Вдыхание О2;
4. Внутривенное введение жидко- Дополнительная оценка состояния
сти; больного и продолжение лечения:
5. Назначение сосудосуживающих 1. Повторное введение адрена-
препаратов; лина;
6. Вдыхание бронходилататоров; 2. Рассмотрение необходимости
7. Осуществление интубации или введения антигистаминных препа-
трахеостомии ратов, кортикостероидов, глюкаго-
на, Н2-блокаторов;
Да 3. Рассмотрение необходимости
лабораторного исследования, в
том числе уровня триптаз.
Хороший клинический ответ
4. Госпитализация
Нет
Да

Мониторинг за больным с целью

Направление больного на консуль-
своевременного выявления позд-
тацию к аллергологу/иммунологу
ней фазы анафилаксии

лактического шока (Nicklas et al, 1998. — J. Allergy Clin. Immunol., 1998,

v. 101, №6, p. 2).
Чрезвычайно важно как можно быстрее по клинической картине
поставить (или хотя бы предположить) диагноз АШ. Как правило,
динамика симптомов следующая:
511
 1. У больного вначале возникает эритема или зуд, прогрессирую-
щие к крапивнице и ангионевротическому отеку, сопровождающиеся
чувством н?двигающейся смерти;
2. Затем присоединяются жалобы на головокружение или обмороч-
ное состояние с артериальной гипотензией или без нее;
3. И/или желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рво-
ту, тенезмы и понос.
Обструкция верхних отделов дыхательных путей может проявить-
ся хрипотой, дисфонией или затрудненным дыханием; нижних отде-
лов — стридором и напряженностью грудной клетки. Кроме того, ча-
сто наблюдается зуд в носу, глазах, небе. В некоторых случаях первым
признаком анафилаксии может быть потеря сознания или даже кон-
вульсии.
При выявлении признаков АШ необходимо оценить состояние верх-
них и нижних отделов дыхательных путей (отек, стридор, одышка,
апноэ), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия или
обморок), желудочно-кишечного тракта (рвота и понос), а также со-
стояние сознания.
Проявления острой системной анафилаксии могут быть весьма раз-
нообразными. Например, анафилаксия может проявиться в виде не-
объяснимого синкопе, острого сердечного приступа или внезапной
смерти, а также крапивницы, ангионевротического отека, одышки,
стридора, желудочно-кишечных расстройств или артериальной гипо-
тензии. Дифференциальную диагностику АШ следует проводить с ос-
трой крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхиальной астмой,
синдромом гипервентиляции или приступом паники, вазовагальным
кризом, ишемической болезнью сердца, аритмией сердца, карциноид-
ным синдромом и мастоцитозом.
Следует постоянно помнить, что у больного с острой системной
анафилаксией угрожающие жизни симптомы могут развиться в тече-
ние нескольких минут после начала реакции. К ним относятся: стридор,
нарушение дыхания, свистящее дыхание, артериальная гипотензия,
аритмия сердца, потеря сознания и шок. Таким больным требуются
немедленная помощь и лечение, (прежде всего введение адреналина,
антигистаминных препаратов и кортикостероидов).
Если течение анафилаксии принимает угрожающий жизни характер,
кроме немедленного введения адреналина, возникает необходимость
в других срочных мерах по поддержанию работы сердца, состояния
дыхательных путей. В случае нарушения деятельности сердца или ды-
хания необходимо их восстановление. Может понадобиться дыхатель-
ный аппарат или трахеотомия для поддержания дыхания. Больному
512
следует дать кислород. При артериальной гипотензии необходимо дать
больному сосудосуживающие препараты и ввести внутривенно боль-
шое количество жидкости, чтобы компенсировать периферическую
вазодилатацию и потерю внутрисосудистой жидкости. Бронхоспазм
снимают с помощью ингаляционных бронходилататоров и эуфиллина.
Больным с угрожающим жизни АШ, слабо реагирующим на первич-
ные дозы адреналина, нужны более частые или большие дозы. Если
больной не реагирует на несколько доз подкожных введений адрена-
лина, можно прибегнуть к внутривенному его введению (из расчета 0,5
мл 0,1% раствора в 100—200 мл изотонического раствора натрия хло-
рида). У больных, которым вводят внутривенно адреналин, необходим
контроль за работой сердца, дыханием и артериальным давлением.
При лечении больных с АШ необходимо ответить на вопрос, име-
ется ли хороший клинический ответ, т. е. разрешение реакции. В слу-
чае же частичного излечения или подозрения на бифазную анафилак-
тическую реакцию нужен постоянный контроль. Антигистаминные
препараты могут быть эффективными при анафилаксии, особенно при
таких ее симптомах, как крапивница, ангионевротический отек или в
обоих случаях. Н2-блокатор, применяемый с Н,-блокатором, можно
использовать при артериальной гипотензии, устойчивой к адренали-
ну. Кортикостероиды (например 200 мг гидрокортизона внутривен-
но) могут снизить риск рецидива или затяжной анафилаксии.
Больные с анафилаксией не всегда могут адекватно реагировать на
разовую инъекцию адреналина, который характеризуется быстрым
началом, но короткой длительностью действия. В то же время, выде-
ление медиаторов из эффекторных клеток (например, базофилов обо-
их типов) может быть пролонгированным, вызывая бифазную или за-
тяжную анафилактическую реакцию. Поэтому больные, получающие
адреналин для лечения АШ, могут поправиться недостаточно, или
поправляются, а затем их состояние опять ухудшается. Могут потре-
боваться дополнительные дозы адреналина, в том числе для внутри-
венного введения.
Больные, получающие бета-адреноблокаторы и не реагирующие на
адреналин и на восполнение жидкости, могут среагировать на глюка-
гон. Больные, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ-И), подвергаются большому риску появления анафи-
лаксии. Были сообщения о больном, получавшем АПФ-ингибитор,
который, не среагировав на адреналин, среагировал на введение ан-
гиотензинамида.
Больные с сильными проявлениями анафилаксии при поражении
верхних и/или нижних отделов дыхательных путей могут среагиро-
513
вать на вдыхаемые бета-агонисты. Аэрозольные бета-агонисты осо-
бенно эффективны в тех случаях, когда анафилаксия связана с бронхо-
спазмом и не реагирует на адреналин.
Если больной не реагирует адекватно на адреналин, необходимо
его госпитализировать и провести мероприятия по спасению жизни.
Больные с явлениями АШ могут подвергаться риску появления за-
поздалых реакций. Поэтому желательно их наблюдение и мониторинг
в медицинском учреждении (некоторые авторы настаивают на обяза-
тельной госпитализации всех больных, даже с подозрением на анафи-
лаксию).
После первичного лечения по поводу острых проявлений анафи-
лактической реакции больной должен находиться под тщательным
контролем из-за возможности рецидива. Под контролем больного под-
разумевается полное обследование его состояния и составление плана
длительного лечения. Аллерголог/иммунолог должен оценить деталь-
ную клиническую картину, координировать лабораторные и аллерго-
логические исследования, определять риск и эффективность терапев-
тических мероприятий и давать советы больному по мерам предосто-
рожности.
Больные должны находится под наблюдением аллерголога/имму-
нолога во всех тех случаях, когда:
1. Диагноз сомнителен или неполон;
2. Симптомы рецидивируют или не поддаются контролю;
3. Необходима помощь при оценке действия назначенных лекарст-
венных средств или побочных эффектов;
4. Нужна помощь в лечении или соблюдении указаний врача;
5. Нужна помощь при кожном тестировании, проведении IgE-ono-
средованных реакций или идентификации аллергических триггеров;
6. Больной является кандидатом на специфическую иммунотерапию;
7. Больной нуждается в ежедневных препаратах для профилактики;
8. Больной нуждается в интенсивном обучении мерам предосторож-
ности или лечения;
9. Необходима помощь по соблюдению режима и схемы лечения;
10. Необходима помощь по новой терапии;
11. Не достигнута цель лечения;
12. Анафилаксия осложняется другим патологическим состоянием;
13. Анафилаксия осложняется психологическими факторами;
14. Больной просит о консультации.
Чрезвычайно важной проблемой является судьба больных, в анам-
незе у которых были те или иные симптомы анафилактической реак-
ции. На схеме 19 приведен рекомендованный алгоритм первичной
514
 Схема 19
Алгоритм первичной оценки больного с анафилаксией в анамнезе

Наличие у больного в анамнезе Нет

явлений, которые можно охаракте- Рассмотрение других диагнозов
ризовать как анафилаксию

Да

Направление больного на консуль-

тацию к аллергологу/иммунологу Обсуждение возможности идио-
патической анафилаксии
Нет/
Да
/
Предположительное (с точки зре- Риск тестирования
ния больного) наличие специфиче- /
Ограничение информативности
ской причины анафилаксии тестов
Отказ больного от тестирования
Да Диагноз устанавливается на осно-
вании анамнеза
Проведение соответствующих кож- Нет Наличие других вариантов веде-
ных проб, тестов in vitro и/или про- ния больного
вокационных проб Лечение (см. пункт "Лечение")
Да

Идентификация специфической Пересмотр клинического диагноза,

Нет
причины анафилаксии тестирова- пересмотр диагноза идиопатиче-
нием <' ской анафилаксии
Обсуждение других причин анафи-
Да лаксии
Обсуждение других видов даль-
Установление диагноза анафилак- нейшего тестирования
сии, обусловленной специфиче- Лечение (см. пункт "Лечение")
ской причиной

Да

Лечение анафилаксии:
1. Общие подходы:
а) образовательная программа для больного;
б) оценка риска развития рецидивов анафилаксии;
в) обсуждение проблем отмены ингибиторов ангиотензинпревращающего фер-
мента и бета-блокаторов.
2. Собственно лечение: самостоятельное введение эпинефрина.
3. Специфическое лечение:
а) избегание контакта со специфическим аллергеном;
б) иммунотерапия.

оценки больного с анафилаксией в анамнезе. Тщательное и полное

изучение анамнеза болезни людей, знающих или предполагающих, что
у них была анафилактическая реакция, может выявить такие ее симп-
515
томы, как крапивница, ангионевротический отек, прилив крови к лицу,
зуд, обструкция верхних или нижних отделов дыхательных путей, же-
лудочно-кишечные симптомы, обморок, артериальная гипотензия, го-
ловокружение.
Прежде всего таких больных следует направить на консультацию
к аллергологу/иммунологу.
При опросе больного в плане дифференциальной диагностики не-
обходимо помнить о состояниях, которые могут иметь сходную с ана-
филаксией клиническую картину. К ним относятся:
1. Нейрокардиогенный обморок;
2. Синдромы, которые могут быть связаны с приливами крови (на-
пример, метастатический карциноид);
3. Синдромы, возникающие после приема пищи;
4. Системный мастоцитоз;
5. Нарушения психики в виде приступов паники или синдром нару-
шения функции голосовых связок;
6. Ангионевротический отек (например, наследственная его форма);
7. Другие виды шока (например, кардиогенный);
8. Другие кардиоваскулярные или респираторные симптомы.
При детальном и полном опросе можно предположить специфи-
ческую причину анафилаксии: укол или укус насекомых, пищевые про-
дукты, лекарственные препараты (например, пенициллин), аллерген-
ные вакцины, биопрепараты (например, инсулин), вакцины (например,
на основе яиц), тест-диагностические материалы (например, радио-
контрастные), латекс, семенная жидкость или физическая нагрузка.
При подтверждении и идентификации причины анафилаксии полез-
ными могут также оказаться дневники больных, ведение которых для
таких больных можно считать обязательным.
Кожное тестирование, определение in vitro специфических IgE ан-
тител и/или провокационные тесты могут быть полезны при выясне-
нии причины анафилаксии.
Однако в некоторых случаях клиницист может принять решение
продолжить лечение на основании лишь данных болезни и физическо-
го обследования, без применения указанных выше методов выявления
специфических причин анафилаксии.
Например, клинический анамнез анафилаксии на специфический
агент может быть настолько явным (выраженным), что тестирование
не нужно (или опасно). И наоборот, проявление анафилаксии могут
быть умеренными или слабовыраженными, и тогда лечение можно
продолжить и без тестирования. При возможности легко и безопасно
завершить профилактику тестирование может не понадобиться.
516
 Иногда может отсутствовать возможность проведения тестирова-
ния реагентами на подозреваемый аллерген или возникает сомнение в
точности теста. Кроме того, у больных анафилаксией провокацион-
ные тесты (и в меньшей степени кожные тесты) могут быть опасными.
Кожная проба более чувствительна, чем тестирование in vitro и яв-
ляется диагностической процедурой выбора при определении наибо-
лее вероятных причин анафилаксии (например, пенициллин, укусы на-
секомых и пища). Для получения достоверных данных относительно
причинных агентов анафилаксии важно использовать правильную
методику кожного тестирования. По возможности следует использо-
вать стандартизованные аллергенные экстракты. Если экстракт для
кожного тестирования не стандартизован, клиническая информатив-
ность результатов может быть неточной. Кожные пробы должны про-
водиться под контролем врача, имеющего большой опыт в выполне-
нии данной процедуры при наличии соответствующего оборудования
по оказанию неотложной помощи и медикаментов.
Точность тестирования in vitro зависит от надежности метода, спо-
собности интерпретировать результаты и наличия стандартизирован-
ных аллергенов для тестирования.
Если тесты на специфические IgE антитела (т. е. кожная проба, про-
бы in vitro или обе пробы) не позволяют с полной уверенностью су-
дить о причине анафилаксии, можно рассмотреть вариант проведения
провокационных проб с предполагаемым агентом. Провокационные
пробы с подозрительными агентами должны осторожно выполнять
люди опытные, умеющие это делать и являющиеся экспертами в их
проведении^
На этой стадии обследования больного очень важно рассмотрение
других пусковых факторов и диагнозов. Необходимо учитывать ис-
торию болезни и результаты исследований. Нужно провести дальней-
шее тестирование на специфические IgE антитела. К лабораторным
исследованиям, которые можно для этого использовать, относятся
определение уровня триптазы сыворотки крови, а также 5-гидрокси-
индолацетовой кислоты мочи, метилгистамина и катехоламинов.
Идиопатическая анафилаксия является диагнозом исключения, ко-
торый можно поставить только после рассмотрения других причин
анафилаксии и проведения дифференциальной диагностики.
Если доказано наличие причинного фактора анафилаксии (напри-
мер, пища, медикаменты или укус насекомого), необходимо обучить
больных, как обращаться с теми агентами, которые в будущем могут
вызвать рискованные реакции и как принимать меры предосторожно-
сти для их предотвращения.
517
 Больные с анафилактическими реакциями на пищевые препараты
должны обучиться тому, как прочитывать маркировочные этикетки с
указанием ингредиентов пищи, чтобы идентифицировать продукты,
которые им следует избегать. Больных с анафилаксией на лекарствен-
ные препараты необходимо информировать обо всех перекрестно ре-
агирующих препаратах, которых следует избегать. Больным с анафи-
лактической реакцией на укусы насекомых необходимо придерживать-
ся мер предосторожности, чтобы снизить риск укуса. Если анафилаксия
вызывается воздействием неблагоприятных факторов, и больные на-
ходятся вне досягаемости медицинского учреждения, они должны иметь
при себе адреналин для самостоятельного введения, а также желатель-
но антигистаминные средства и гликокортикостероиды, которые мож-
но использовать в дополнение к адреналину. Больным также можно
рекомендовать иметь при себе идентификационные карты или брас-
леты с указанием склонности к анафилаксии и ее причинного агента.
Следует помнить, что у больных, принимающих ингибиторы ангио-
тензинпревращающего фермента или бета-блокаторы, повышен риск
развития анафилактических реакций.
Анафилактический шок — это состояние, потенциально угрожаю-
щее жизни, рецидив которого необходимо предупреждать всеми воз-
можными мерами. В этом плане большое значение имеет сотрудниче-
ство аллерголога/иммунолога и самого больного.
Активное вовлечение аллерголога-иммунолога в идентификацию
причинного агента, обучение больного мерам предосторожности, обес-
печение неотложного лечения, возможная специфическая иммуноте-
рапия или десенсибилизация могли бы снизить заболеваемость и смерт-
ность от анафилаксии.
При первом подозрении на анафилаксию или анафилактоидные
реакции следует настойчиво рекомендовать больному как можно бы-
стрее проконсультироваться у аллерголога-иммунолога. Анафилакто-
идные реакции можно заподозрить при возникновении у больного
впервые одного или нескольких симптомов: крапивницы, покрасне-
ния кожи, зуда и ангионевротического отека, сосудистого коллапса,
затрудненного дыхания, желудочно-кишечных симптомов и наруше-
ния работы сердца, быстро развивающихся после воздействия пуско-
вого агента. Роль аллерголога-иммунолога особенно важна в том слу-
чае, когда триггерный агент неизвестен.
Очень важно выявить причинные агенты, которыми могут быть:
1. Лекарственные средства, включая антибиотики, аспирин, несте-
роидные противовоспалительные препараты, местные и общие ане-
стетики, инсулин, протамин и прогестерон;
518
 2. Вакцины, особенно на основе яиц;
3. Компоненты крови или биологические жидкости (например, гам-
ма-глобулин или семенная жидкость);
4. Диагностический тестирующий материал (например, рентгено-
контрастные вещества);
5. Продукты питания;
6. Укусы насекомых;
7. Латекс;
8. Аллергенные экстракты.
К другим триггерам, менее доступным для идентификации, отно-
сятся физическая нагрузка, холодовой и солнечный свет. Как только
определен причинный фактор с помощью анамнеза и соответствую-
щего тестирования, аллерголог-иммунолог должен обучить больного
мерам предосторожности, способам неотложного лечения, а также оз-
накомить с преимуществами профилактического применения специ-
фической иммунотерапии.

33.4. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ

АЛЛЕРГЕННЫХ ЭКСТРАКТОВ ПРИ КОЖНОМ ТЕСТИРОВАНИИ
И ПРОВЕДЕНИИ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

Существует мнение, согласно которому чаще всего анафилактиче-

ские реакции развиваются при лекарственной аллергии и при аллер-
гии на пищевые продукты.
Что касается риска смертельных исходов анафилаксии после вве-
дения аллергенных экстрактов при проведении специфической имму-
нотерапии, то он очень низкий; риск таких реакций после кожного
тестирования на аллергию еще ниже.
Подсчитано, что в США делается 7—10 млн инъекций аллерген-
ных экстрактов в год. Это значит, что количество людей, получаю-
щих специфическую иммунотерапию или подвергающихся кожному
тестированию, в этой стране очень велико. В специальных обзорах
указано, что в США с 1945 г. по 1984 г. было зарегистрировано 6 слу-
чаев смерти от анафилаксии при кожном тестировании и 24 при про-
ведении специфической иммунотерапии. С 1985 г. по 1989 г. эти же
цифры составили соответственно 0 и 17 случаев.
Отсутствие стандартизации аллергенных экстрактов — одна из воз-
можных причин анафилактических реакций. ,
Нестандартизованные аллергенные экстракты обычно снабжены
этикеткой с указанием или содержания протеина на миллилитр (PNU),
или массы на единицу объема. Ни одна из этих этикеток с показателя-
519
ми концентрации не связана с биологической потенцией (аллергенно-
стью) экстракта. Поэтому безопасная и эффективная доза одной се-
рии нестандартизованного аллергена не может быть приравнена к дру-
гой серии того же самого нестандартизованного продукта. Более того,
разные изготовители аллергенных экстрактов используют различное
сырье или технологию для их производства, а маркируют экстракты
одинаково. Таким образом, существует возможность усиления систем-
ных реакций, например, при использовании новой серии экстракта или
при перенесении процедуры иммунотерапии из одного медицинского
учреждения в другое без повторной проверки чувствительности боль-
ного с учетом аллергенных материалов, которые будут использованы
при последующей иммунотерапии. Считается, что существует мень-
ший риск неблагоприятных реакций при стандартизованных аллерге-
нах из-за большей предсказуемости их потенции.
К факторам риска развития системных реакций при специфической
иммунотерапии относятся:
1. Нестабильная глюкокортикостероидзависимая бронхиальная
астма;
2. Высокий уровень аллергической реактивности, выявленный ди-
агностическими тестами;
3. Наличие в анамнезе системных реакций на аллергенную иммуно-
терапию;
4. Использование новой ампулы аллергенного экстракта;
5. Наличие астматических синдромов непосредственно перед инъ-
екцией аллергенного экстракта;
6. Сопутствующее лечение бета-адреноблокаторами;
7. Экстракты пыльцы, которые могут особенно проявиться в перио-
ды наибольшего воздействия окружающей среды с аэроаллергенами;
8. Быстрое увеличение дозы аллергенного экстракта при высокой
степени чувствительности больного (см. п. 1,2).
Кроме того, считается, что больные с выраженными симптомами
аллергии, лихорадкой или инфекцией верхних дыхательных путей на
время приема аллергенных экстрактов также могут подвергаться по-
вышенному риску развития анафилактических реакций.
Чтобы свести к минимуму риск развития системных реакций при
кожном тестировании и специфической иммунотерапии у больных со
склонностью к анафилактическим реакциям, рекомендуется предпри-
нимать следующие меры.
1. Тщательно взвешивать необходимость кожной пробы. Если та-
кое тестирование показано, нужно провести его вначале прик-тестом,
а затем внутрикожным методом.
520
 2. Тщательно взвешивать аргументы, характеризующие преимуще-
ство и риск проведения специфической иммунотерапии. В этом смыс-
ле нужно особое внимание обращать на больных с более высоким рис-
ком развития анафилаксии.
3. Проводить специфическую иммунотерапию под руководством
специально обученного врача и квалифицированного медицинского
персонала с непосредственным доступом к оборудованию по оказа-
нию неотложной помощи. Врач, проводящий иммунотерапию с при-
менением инъекций, должен быть способным распознать ранние сим-
птомы и признаки анафилаксии и оказать неотложную помощь, если
это необходимо. Квалифицированный медицинский персонал должен
находиться на месте, знать, как регулировать дозировку аллергенно-
го экстракта, распознать и лечить системные реакции и быть способ-
ным восстанавливать деятельность сердца и дыхание.
4. Наблюдать за больным, получившим инъекцию аллергенного
экстракта, не менее чем 20 мин после нее, с осмотром места укола до
ухода от врача. Больных осматривают перед следующей инъекцией
аллергена на предмет выявления реакций или системных симптомов,
возникающих через 20—30 мин после инъекции. Для большей эффек-
тивности следует проинструктировать больного.
5. Точно определять интервал между инъекциями аллергенного эк-
стракта с учетом снижения его дозировки, если это происходит позже
времени, определенного схемой между инъекциями.
6. Регулировать дозировку аллергенного экстракта при появлении
симптомов анафилаксии.
7. Регулировать дозу экстракта при развитии интенсивных локаль-
ных реакций.
8. Использовать более низкие концентрации первичных аллерген-
ных экстрактов у отдельных больных с повышенной чувствительнос-
тью, выявленной при сборе анамнеза и/или проведения кожных проб
на специфические IgE антитела.
9. Обследовать больного с учетом общего медицинского состояния
на период инъекции (например, инфекция верхних дыхательных пу-
тей или обострение бронхиальной астмы).
10. Проводить мероприятия во избежание канцелярских ошибок и
ошибок по уходу за больным.
Лечение при анафилаксии, вызванной введением аллергенных экст-
рактов, в основном такое же, как и обусловленной другими агентами.
Еще раз подчеркнем, что особое внимание следует обратить на боль-
ных с анафилаксией, принимающих бета-адреноблокаторы и ингиби-
торы ангиотензинпревращающего фермента. Имеются данные о том,
521
что у больных, получающих указанные препараты, риск развития ана-
филактоидных реакций увеличивается в 6 раз; кроме того, возможно
развитие рецидивирующей анафилаксии. Такие больные должны на-
ходиться под длительным наблюдением из-за возможного позднего
начала анафилактических реакций.

33.5. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ПИЩЕВЫЕ ПРОДУКТЫ

Известно, что белки, входящие в состав многих пищевых продук-
тов и приправ, вызывают развитие аллергии и, как следствие, могут
быть причиной анафилактических реакций. Самое большое количе-
ство анафилактических реакций отмечается на арахис и другие бобо-
вые, орехи, рыбу, крабы, устрицы, молоко и яйца, особенно у детей.
Не следует считать, что в случае реакции на один вид пищи обязатель-
но возникнет такая же реакция и на другой. Перекрестная реактив-
ность может быть большей между продуктами и растениями, казалось
бы совсем несвязанными между собой (крестовник луговой и дыни,
латекс и бананы), чем между продуктами явно одного семейства (бо-
бовые, арахис и горох). Чувствительность к латексу ассоциируется с
многократной и различной пищевой чувствительностью.
Как и в других случаях, важное значение для диагностики имеет под-
робно собранный анамнез у больных, перенесших угрожающую жизни
анафилактическую реакцию, которая, возможно, была вызвана пищей.
Анамнез может быть недвусмысленным как, например, в тех случаях,
когда вскоре после съеденного продукта возникают симптомы анафи-
лаксии. У высокочувствительных больных анафилактический шок мо-
жет развиться даже при вдыхании пищевых аллергенов; однако у боль-
шинства больных с анафилаксией пищевые продукты, вызвавшие ре-
акцию, сразу могут быть и не идентифицированы. Если анафилаксия
повторяется и подозревается наличие пищевой аллергии, может стать
необходимым составление списка ингредиентов пищи, потребляемой
перед этими явлениями, с целью поиска общих составляющих.
Анафилактические реакции на пищевые продукты, как правило,
возникают сразу же после употребления пищи. Затем симптомы могут
утихнуть и вновь появиться несколько часов спустя. Кроме того, воз-
можно развитие бифазной анафилактической реакции.
Запоздалая или поздняя анафилактическая реакция на пищу наблю-
дается исключительно редко и может возникнуть, главным образом,
из-за запоздалого опорожнения кишечника.
При подозрении на пищевую аллергию очень важно учитывать до-
полнительные факторы, повышающие возможность развития анафи-
522
лактических реакций, такие, например, как физическая нагрузка пос-
ле употребления пищи. Высказано предположение, что употребление
алкоголя также может повысить шанс возникновения анафилактиче-
ских реакций на пищевые продукты у больных с пищевой аллергией.
С целью профилактики анафилактических реакций на пищевые
продукты весьма важным является своевременное выявление у боль-
ного пищевой аллергии.
В настоящее время к наиболее информативным диагностическим
тестам для выявления пищевой аллергии относятся определение специ-
фических IgE антител к пищевым аллергенам (in vitro или с помощью
кожного теста), а также, провокационные пробы на пищу. Определе-
ние in vitro с помощью RAST или ELISA специфических IgE к пище-
вым аллергенам остается наиболее безопасной процедурой, которую
можно применить при скрининге на пищевую аллергию.
Если проводится кожный тест, необходимо тщательно готовить
используемый при этом аллергенный экстракт, особенно в тех случа-
ях, когда стандартизованные пищевые аллергенные экстракты отсут-
ствуют. Выполнять кожный тест должен опытный врач, в отделении,
оснащенном соответствующим реанимационным оборудованием и
медикаментами.
В тех случаях, когда анамнез и диагностическое тестирование дают
недвусмысленный ответ, в провокационной пробе нет необходимости.
Если же не удается выявить причину анафилактической реакции, а
подозрение на пищевую аллергию остается, иногда приходится прибе-
гать к проведению провокационной пробы на пищу, потому что иденти-
фикация пищевого аллергена может в будущем спасти жизнь больного.
Начинать проведение пробы рекомендуют с небольшого количе-
ства подозрительной пищи и немедленно прекратить провокацию при
проявлении первых же симптомов аллергической реакции. Первой
жалобой после провокации подозрительной пищей часто (но не все-
гда) является зуд тканей полости рта или тошнота. Необходимо учи-
тывать, что даже незначительное количество пищевого аллергена мо-
жет индуцировать развитие анафилактического шока.
Иногда провокационные пробы проводят с очень небольшим ко-
личеством пищи, взятым из одного какого-либо блюда, чтобы опреде-
лить, была ли анафилактическая реакция связана с одним из компонен-
тов этого конкретного блюда, или нет. Если провокационная проба
проводится по отдельным продуктам, то начинать следует с наименее
подозрительного продукта и постепенно переходить к более сильно
подозрительным продуктами.
Чрезвычайно важным является обучение больного тому, как избе-
523
жать анафилактической реакции и что делать при случайном упот-
реблении продуктов, которые могут ее вызвать.
Прежде всего, больных с пищевой аллергией следует научить пра-
вильно читать и интерпретировать маркировочные ярлыки на про-
дуктах питания и советовать им спрашивать об пищевых ингредиен-
тах в блюдах ресторанов.
Прием пищи в учебных заведениях представляет собой опасность
для некоторых учащихся с пищевой аллергией. Если в анамнезе ребен-
ка есть тяжелые реакции на определенные пищевые продукты, то об
этом должен быть проинформирован школьный персонал.
При появлении первой аллергической реакции на пищу больным
необходимо рекомендовать вести регистрацию реакций на разные виду
продуктов. Больные, у которых в анамнезе была угрожающая жизни
реакция на пищу, должны иметь при себе адреналин. Это касается и
тех, у кого были какие-либо респираторные симптомы или снижение
давления при реакции на пищу.
Если адреналин предписан больному, врач должен убедить его все-
гда иметь при себе. Необходимо постоянно напоминать больным де-
тям и подросткам, за которых отвечают взрослые, о необходимости
соблюдать режим и схему лечения. Если анафилактическая реакция,
развившаяся у ребенка в учебном заведении настолько тяжела, что
требуется адреналин, больного следует срочно госпитализировать.
Рекомендуется инструктировать больных о важном значении их
сообщений о любой и всех анафилактических реакциях своему врачу
как можно скорее после их появления. Если точная причина таких ре-
акций неясна, обсуждение такой реакции с врачом в тот момент, ког-
да она еще свежа в памяти больного, может помочь выявить специфи-
ческую пищу, ставшую причиной реакции.

Глава 34

поллиноз
Поллиноз — аллергическое заболевание, вызываемое пыльцой ра-
стений; клинически проявляется рино-конъюнктивальным синдромом
(насморк, кашель, зуд глаз, слезоточивость), иногда сопровождается
развитием бронхиальной астмы и другими симптомами. Является од-
ним из наиболее распространенных аллергических заболеваний.
Первое официальное сообщение "О случае периодического пора-
жения глаз и груди" было сделано Востоком (G. Bostock) в 1819 г. в
524
Лондонском медико-хирургическом обществе. Восток назвал это по-
ражение "сенной лихорадкой" и связывал период его наиболее острых
проявлений с периодом опыления растений и порой сенокоса, пола-
гая, что причиной их служит сено и, возможно, цветочная пыльца.
Предлагались и другие названия этого заболевания — "летний ка-
тар", "травяная астма", "осенний катар" и др. В зарубежной литерату-
ре и по сей день пользуются термином "сенная лихорадка".
В 1872 г. Вимэн (М. Wyman) описал 181 случай "осеннего катара",
полагая, что причиной его возникновения в США является амброзия.
Вимэн сам страдал сезонным насморком и ставил опыты на себе. Он
поднимался в горы и отмечал прекращение симптомов болезни. Затем
вдыхал захваченную с собой пыльцу амброзии — тут же начинался
приступ болезни.
Самые убедительные доказательства того, что пыльца растений
является причиной сенной лихорадки, привел английский врач из
Манчестера Блэкли (С. Н. Blackly) в 1873 г. Болея сенной лихорадкой,
он вызывал у себя обострение насморка и конъюнктивита в зимнее
время вдыханием или закладыванием за веко небольших количеств
пыльцы злаков. Он также наносил на кожу легкие царапины и накла-
дывал на них пыльцу. Через несколько минут после этого в местах
нанесения некоторых видов пыльцы развивалось покраснение кожи,
появлялся зуд, возникал волдырь, похожий на ожог крапивой. Блэкли
установил зависимость между количеством пыльцы в воздухе и выра-
женностью симптомов болезни. Он разработал простой метод подсче-
та пыльцевых зерен, оседающих на липкую поверхность стекол, кото-
рые устанавливались в воздухе на разной высоте над землей. Многое
из исследований Блэкли легло в основу современных методов изуче-
ния поллиноза (гравиметрический метод подсчета пыльцевых зерен в
воздухе, метод специфической диагностики, провокационные пробы).
Первое сообщение о сенной лихорадке в России сделал Л. Силич
(1889) на заседании общества русских врачей. Доклад назывался "О
нервном насморке, летнем насморке, сенной лихорадке, Rhinitus vaso-
motoria". Он основывался не только на анализе литературы, но и на
наблюдении конкретных случаев заболевания в Петербургской, Твер-
ской и Нижегородской губерниях в летние месяцы. Силич подметил,
что болезнь чаще наблюдается у нервозных людей ("болезнь аристок-
ратов"), что теперь подтверждается известными фактами преимуще-
ственного заболевания среди работников умственного труда, жителей
больших городов, т. е. среди людей, подверженных нервным перегруз-
кам. Само название доклада Силича показывает, что автор связывает
заболевание с нервным фактором, сезонностью клинических проявле-
525
ний, отмечает вазомоторный (т. е. сосудистый) характер реакции со
стороны слизистой оболочки носа, а причинным фактором считает
разносимые ветром пыльцу трав и деревьев. Более точно определить
причину и природу заболевания в то время сделать было трудно.
Лишь в 1906 г. Вольф-Эйснер (Wolff-Eisner) впервые высказал пред-
положение о том, что сенная лихорадка человека подобна анафилак-
сии у экспериментальных животных и она может возникать вследствие
повышенной чувствительности (сенсибилизации) к белку, содержаще-
муся в пыльце растений.
Позднее, в 1911 г. Нун (Noon) и Фримен (Freeman) своими работа-
ми подтвердили правильность исследований Блэкли, его выводов о
причинной роли пыльцы растений и положили начало изучения сен-
ной лихорадки с аллергологических позиций. С тех пор поллиноз начал
интенсивно изучаться. Исследовалась пыльца растений: внешние при-
знаки разных видов, способных вызывать сенсибилизацию, строение,
выделялись вещества, обладающие антигенными свойствами (белки,
липиды, углеводы, пигменты, полипептиды); изучались закономерно-
сти циркуляции пыльцы в воздухе, ее антигенные свойства, характер
антител, которые организм вырабатывает для нейтрализации антиге-
нов; разрабатывались методы специфической диагностики и лечения.
Как и многие другие аллергические заболевания, поллиноз в по-
следние годы становится все более распространенным заболеванием.
Одним из ведущих факторов, влияющих на увеличение заболеваемо-
сти поллинозом, является загрязнение окружающей среды, поэтому
болеют им чаще городские жители.
Поллиноз характеризуется следующими особенностями (А. И. По-
ляк, И. А. Тимошевская, 1996):
1. Начинается, как правило, в молодом возрасте (8—20 лет);
2. Поллинозу подвержены люди с аллергической настроенностью
организма. Как правило, в детском возрасте у них отмечается экссу-
дативно-катаральный диатез, в более старшем возрасте — неперено-
симость некоторых пищевых продуктов. Выражается она периодиче-
ским появлением сыпи, нарушением функции желудка и кишок и т. д.
Эти больные очень часто не переносят такие лекарственные средства,
как новокаин, анальгин, аспирин, антибиотики пенициллинового ряда.
Кроме того, у них почти всегда наблюдаются аллергические реакции
в виде насморка, кожной сыпи, неприятных ощущений в области же-
лудка при употреблении некоторых сортов меда, халвы, семян под-
солнечника, дынь, арбузов;
3. Начало болезни совпадает с периодом цветения растений, к пыль-
це которых у больного имеется аллергия, и симптомы заболевания
повторяются ежегодно в одн© и то же время;
526
 4. При прекращении контакта с пыльцой, вызвавшей аллергиче-
ские проявления, симптомы купируются;
5. Большую роль в развитии поллиноза играет наследственность.
Зная календарь цветения отдельных видов растений в каждом ре-
гионе и сопоставляя начало цветения тех или иных растений с нача-
лом заболевания, можно установить группу пыльцевых аллергенов,
на которые реагирует больной.
Для каждого региона характерен свой календарь пыления расте-
ний. Для Украины в общих чертах он такой:
Весна (апрель — май) — пыление Деревьев (береза, ольха, орешник,
дуб, ясень, клен, тополь, лещина, вяз, ива);
Лето (июнь — июль) — пыление злаков (тимофеевка, ежа, овсяни-
ца, лисохвост, костер, пырей, мятлик, райграс, кукуруза и др.), дере-
вьев — липа;
Лето — осень (июль — сентябрь) — пыление сложноцветных (по-
лынь, амброзия, одуванчик и др.), маревых (лебеда, конопля, ци-
кламена).
В Украине одним из основных видов пыльцы, вызывающих полли-
ноз, является пыльца злаковых трав.
Из нескольких тысяч распространенных на Земле видов растений
только около 50 продуцируют пыльцу, являющуюся аллергенной. Это
широко распространенные в данной местности ветроопыляемые рас-
тения, пыльца которых отличается некоторыми свойствами: легко-
стью, определенными размерами и др. Растения, имеющие яркую ок-
раску и приятный запах, а также опыляемые насекомыми, редко вы-
зывают аллергию.
Способность пыльцы растений вызывать аллергическое заболева-
ние определяется следующими ее качествами:
1. Аллергенными свойствами, которые связывают в основном с бел-
ками и небелковыми азотосодержащими соединениями. Установлено,
что пыльца растений имеет фактор проницаемости, необходимый при
опылении растений. Он способствует проникновению пыльцы через
эпителий слизистой оболочки полости носа человека, склонного к ал-
лергическим заболеваниям.
2. Легкостью и летучестью. Поллиноз, как правило, вызывается
пыльцой ветроопыляемых растений, что обусловлено ее размерами и
шарообразной формой. Поллиноз, вызываемый пыльцой насекомо-
опыляемых растений (подсолнечник и др.) встречается намного реже,
в основном у лиц, постоянно контактирующих с ними (пчеловоды,
полеводы, цветоводы).
3. Принадлежностью к растениям, широко распространенным в дан-
527
ном регионе. Например в средней полосе России — пыльца тимофеев-
ки, в Средней Азии — полыни, на Северном Кавказе — амброзии. Опи-
сано повышение частоты мигрени во время цветения каштанов (так
называемая каштановая мигрень) в Киеве.
4. Определенной концентрацией в воздухе. Как правило, превыше-
3
ние концентрации пыльцы свыше 25 зерен на 1 см воздуха приводит к
вспышке поллиноза. Количество пыльцы в воздухе изменяется в зави-
симости от времени суток и метеорологических условий. Наибольшее
ее количество выбрасывается растением в утренние и дневные часы, в
сухой солнечный день. В дождливую погоду пыльца полностью исче-
зает из воздуха.
5. Определенным размером. Пыльца диаметром до 25 мкм прони-
кает глубоко в дыхательные пути и вызывает их аллергизацию, а диа-
метром более 30 мкм задерживается в верхних дыхательных путях.

34.1. ПАТОГЕНЕЗ
В основе патогенеза поллиноза лежит аллергическая реакция не-
медленного типа (подробнее см. специальную главу). Пыльца расте-
ний, на которую больной реагирует, является для него аллергеном.
После попадания аллергена на слизистую оболочку того или иного
органа (носа, глаз, бронхов и т. д.) у больных, страдающих поллино-
зом, начинают вырабатываться антитела (иммуноглобулины класса
Е), которые, соединяясь с аллергенами (пыльцой растений) при по-
вторном их попадании, вызывают IgE-зависимую активацию ткане-
вых базофилов (тучных клеток) с высвобождением из поврежденных
клеток ряда биологически активных веществ: гистамина, лейкотрие-
нов, простагландинов (PGD2), фактора активации тромбоцитов (PAF),
брадикинина. Возникает аллергическое воспаление, в котором при-
нимают участие в основном CD4+ Т-лимфоциты, эозинофилы, базо-
филы и нейтрофилы. Важную роль в развитии поллиноза играет гис-
тамин (см. специальную главу). В результате аллергического воспале-
ния при поллинозе происходит повышение секреции слизи, угнетается
функция мерцательного эпителия дыхательных путей. Воздействие
гистамина на кровеносные сосуды приводит к их расширению, вслед-
ствие чего снижается кровяное давление. Расширение артериол мозга
обуславливает повышение давления спинномозговой жидкости и по-
явление головной боли. При повышении концентрации гистамина в
крови на коже может появиться крапивница, повыситься температура
тела, возможно затрудненное дыхание в результате отека слизистой
оболочки дыхательных путей и спазма гладких мышц. Также отмеча-

528
ется тахикардия, повышенное слюноотделение и т. д. Этим неспеци-
фическим действием гистамина объясняется значительная часть об-
щих симптомов поллиноза.

34.2. КЛИНИКА
Жалобы больных при поллинозе многочисленны и разнообразны
(А. И. Поляк, И. А. Тимошевская, 1996). Наиболее типичное проявле-
ние болезни — риноконъюнктивальный синдром. Начинается он с по-
ражения внутреннего угла глаз, ощущения инородного тела в глазу,
затем возникают слезотечение и светобоязнь, которые сопровождаются
покраснением глаз (конъюнктивы и склеры), расширением поверхност-
ных сосудов, отеком век. Отделяемое конъюнктивы глаз вначале про-
зрачное, а затем из-за инфицирования может быть гнойным, густым.
Появляются жалобы на резкую колющую и давящую боль в глазах.
Чаще поражаются оба глаза, но степень их поражения может быть раз-
личной. Острота зрения при заболевании не изменяется. Одновремен-
но наблюдаются сильный зуд в области носа и носовой части глотки,
приступы мучительного чихания с отделением жидкого носового сек-
рета. Приступы чихания чередуются с приступами почти полной за-
ложенности носа. В процесс постепенно вовлекаются слизистая обо-
лочка носовой части глотки, слуховых труб, появляется боль в ушах,
голос становится хриплым, повышается чувствительность к раздражи-
телям — холоду, резким запахам, дорожной и домашней пыли.
Многие больные именно ночью не могут нормально дышать, что
мешает им спать. У некоторых больных с пыльцевым насморком во
время сна могут возникать приступы остановки дыхания, которые
купируются самостоятельно. Интенсивность симптомов ринита но-
чью обычно больше, чем днем. Однако у некоторых больных, напро-
тив, отмечается улучшение, как только они ложатся в постель. Харак-
терным является улучшение состояния больных в дождливые, пасмур-
ные, безветренные дни.
Острое аллергическое воспаление слизистой оболочки дыхатель-
ных путей, конъюнктивы глаз может сочетаться с поражением органов
пищеварения, кожи, сердечно-сосудистой и нервной систем. Часто опи-
санные жалобы сочетаются с жалобами общего характера (слабость,
головная боль, быстрая утомляемость, головокружение, сонливость,
снижение памяти, общее недомогание, повышение температуры тела).
Одним из самых тяжелых клинических проявлений поллиноза яв-
ляется бронхиальная астма, характеризующаяся обострениями, кото-
рые сопровождаются кашлем, хрипами, чувством сдавления (тяже-
529
стью) в грудной клетки и затрудненным дыханием, которые обычно
обратимы.
Существует ряд признаков, позволяющих заподозрить у больных с
сезонным пыльцевым ринитом вероятность развития бронхиальной
астмы (так называемая стадия предастмы). У них, кроме классических
признаков пыльцевого ринита (заложенность носа, приступообразное
чихание, выделения из носа, сопровождающиеся обычно зудом в носу,
глотке, ушах), появляются дополнительные жалобы и симптомы за-
болевания: приступообразный кашель, чувство тяжести и сдавления в
грудной клетке (особенно при физической нагрузке), периодическая
боль в груди при дыхании, звучное дыхание. Одним из ведущих симп-
томов предастмы считают приступообразный надсадный кашель, не
характерный для больных ринитом.
Обычно началу бронхиальной астмы предшествует риноконъюнк-
тивальный синдром в течение нескольких дней. Реже поллиноз начи-
нается непосредственно с бронхиальной астмы. Наиболее характер-
ная особенность пыльцевой бронхиальной астмы — четкая, из года в
год повторяющаяся сезонность, совпадающая с периодом поллинации
соответствующих растений. В сезон заболевания симптомы развива-
ются в определенной последовательности: сначала насморк и конъ-
юнктивит, иногда в сочетании с поражениями кожи, и лишь затем, в
период максимальной поллинации растений, астматические присту-
пы. У некоторых больных приступы удушья появляются только при
контакте с пыльцой — в жаркие солнечные, но ветреные дни или при
выездах за город.
Исчезают симптомы в обратной последовательности, т. е. сначала
бронхиальная астма, а позднее ринит и конъюнктивит. В сырые дожд-
ливые дни большинство больных чувствует облегчение, что объясня-
ется резким снижением концентрации пыльцы в воздухе. У больных с
пыльцевой бронхиальной астмой, как и у всех лиц страдающими дру-
гими формами астмы, резко повышена чувствительность бронхов не
только к специфическому аллергену (в данном случае — к пыльце оп-
ределенных растений), но и к неспецифическим раздражителям (меха-
ническое раздражение, холод, изменение атмосферного давления, по-
годы, психоэмоциональные перегрузки и т. п.). Известны случаи, ког-
да больные, страдающие пыльцевой бронхиальной астмой, внезапно
умирали при проведении бронхоскопии в сезон пыления: механиче-
ское раздражение бронхов во время процедуры способствовало при-
ступу удушья. Острый аллергический пыльцевой ринит очень часто (в
50—60% случаев) сопровождается воспалением (аллергическим, немик-
робным по своей природе) слизистой оболочки околоносовых пазух.
530
При этом, как правило, в процесс вовлекаются верхнечелюстные (гай-
моровы) пазухи. Обычно при рентгенологическом исследовании та-
ких больных может выявиться достаточно разнообразная картина —
от легкой завуалированности и отечно-пристеночного набухания сли-
зистых оболочек до интенсивного гомогенного затемнения. Такая из-
мененная слизистая оболочка очень восприимчива к банальной ин-
фекции, что приводит к развитию гнойного гайморита.
Следует учитывать, что пыльцевые аллергены имеют перекрестную
реактивность с некоторыми пищевыми продуктами и фитопрепарата-
ми (табл. 46).
Таблица 46. Возможные варианты непереносимости родственных
растительных аллергенов, пищевых продуктов и фитопрепаратов
при поллинозе
Растения, Аллергены, способные вызвать перекрестные реакции
пыльца кото- Пыльца, листья, стебли Растительные пищевые Лекарственные растения
рых вызыва- растений продукты
ет поллиноз
Береза Лещина, ольха, ябло- Березовый сок, ябло- Березовый лист (поч-
ня ки, черешня, вишня, ки), ольховые шишки
слива, персики, лес-
ные орехи, морковь,
сельдерей, картофель
Злаковые Пищевые злаки (овес, Все злаковые травы
травы пшеница, ячмень и
др.), щавель
Полынь Георгин, ромашка, Цитрусовые, цикорий, Полынь, ромашка, ка-
одуванчик, подсол- семя подсолнечника лендула, мать-и-маче-
нечник (масло, халва), мед ха, череда, девясил
Лебеда — Свекла, шпинат —
Амброзия Подсолнечник, оду- Семя подсолнечника
ванчик (масло, халва), дыня,
бананы

Употребление указанных пищевых продуктов или лекарственных

растений внутрь или местно в виде примочек, компрессов может при-
вести к обострению аллергического ринита, конъюнктивита, возник-
новению крапивницы, ангионевротического отека Квинке, появлению
приступов удушья и других симптомов поллиноза, в том числе, в "не-
сезонное время". Это может случиться у больных, страдающих аллер-
гией к пыльце деревьев, при употреблении яблок, орехов, вишни, че-
решни, абрикосов, коньяка; у больных с аллергией к злаковым тра-
вам — пшеничного и ржаного хлеба, пшеничной водки, а у больных с
аллергией к группе сорняков — халвы, подсолнечного масла, семечек,
дынь, арбузов. Перекрестно реагирующие антигены выделены у лис-
531
тьев табака, порошка какао, зерен кофе и пыльцы амброзии полынно-
листной.
Описаны аллергические реакции у людей, применяющих в лечеб-
ных целях продукты жизнедеятельности пчел, — прополис. В пропо-
лисе обнаружено большое количество пыльцы одуванчика, амброзии
полыннолистной, подсолнечника, хризантем.
Общие аллергенные компоненты имеют пасленовые (томаты, зеле-
ный и красный перец, паслен) и конденсат табачного дыма. Всем боль-
ным поллинозом запрещен мед, так как он содержит до 10% пыльцы
растений.
Больные с аллергией к полыни могут бурно прореагировать на ка-
лендулу, ромашку, мать-и-мачеху; а лица, страдающие аллергией к
пыльце деревьев — на березовые почки или ольховые шишки и т. п.

34.3. ДИАГНОСТИКА
В диагностике поллиноза используют традиционные подходы (см.
специальную главу), включающие:
1) анамнез;
2) аллергические кожные тесты;
3) лабораторные методы;
4) провокационные аллергические пробы.
Важную роль в диагностике поллиноза играет анамнез. Тщательно
собранный анамнез позволяет определить сезонный характер заболе-
вания, сроки максимального проявления симптомов болезни, нали-
чие сезонно повторяющихся симптомов (более 2 лет подряд).
Если симптомы поллиноза проявляются у больного в течение ко-
роткого периода времени, например с последних чисел мая до середи-
ны июля, то причиной заболевания является пыльца злаковых трав,
максимальное цветение которых приходится на этот период. Соответ-
ственно возникновение симптомов заболевания в конце апреля и в мае
происходит в ответ на цветение деревьев. У некоторых больных симп-
томы заболевания появляются в период цветения деревьев, потом ис-
чезают на месяц, и возникают вновь в период цветения сложноцвет-
ных и сорных трав.
Для того, чтобы точно определить аллерген, на который реагирует
больной, следует провести (при отсутствии противопоказаний) кож-
ное тестирование с набором пыльцевых аллергенов, распространен-
ных в той местности, где он проживает. Постановка кожных проб с
набором аллергенов является практически точным, простым и быст-
рым тестом, позволяющим определить спектр аллергенов у больного.
532
При необходимости определяют уровни общего и специфических IgE
в сыворотке крови.
Противопоказания к проведению аллергических кожных проб:
1) период обострения основного заболевания;
2) наличие астматических приступов или крапивницы;
3) острые инфекционные заболевания (ОРВИ, ангина, грипп);
4) тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
5) тяжелые заболевания крови;
6) тяжелые заболевания печени и почек;
7)беременность;
8) туберкулезный процесс любой локализации в период обострения;
9) острая стадия ревматизма;
10) психические заболевания в период обострения;
11) длительное лечение гликокортикоидами.
Постановка аллергических кожных проб осуществляется в период
ремиссии, т. е. когда полностью отсутствует контакт с пыльцой. В это
время концентрация аллергических антител в коже максимальная.
Очень важно до постановки кожных проб не употреблять противо-
аллергические препараты (антигистаминные, кортикостероиды, меди-
каментозные средства, содержащие эфедрин и т. д.).

Глава 35

РИНИТ
Выше шла речь о рините как проявлении поллиноза, т. е. о пыльце-
вой аллергии. Согласно современной классификации, такой ринит се-
годня отождествляют с сезонным. Говоря же о проблеме ринитов в
широком плане, следует отметить увеличение распространенности раз-
ных форм этого заболевания (в том числе и аллергических) во всем
мире, основной причиной которой считают загрязнение окружающей
среды. За последние 10—15 лет частота аллергического ринита (сезон-
ного и круглогодичного) в европейских странах возросла и по дан-
ным последних лет достигает 20%. Качество жизни больных с аллер-
гическим ринитом (особенно с круглогодичным) может быть хуже, чем
у больных с легкой и даже средней степенью бронхиальной астмы.
Важность проблемы аллергического ринита подчеркивает, что коли-
чество больных с аллергическим ринитом в Европейских странах до-
стигает 47 млн человек, и это только зарегистрированные случаи. По
данным проф. Б. М. Пухлика, проводившего эпидемиологические ис-
533
следования в Винницкой области за период времени, прошедший пос-
ле аварии на Чернобыльской АЭС, количество больных с аллергиче-
ским ринитом увеличилось вдвое. Проблема аллергического ринита
приобретает все большую социальную значимость, учитывая количе-
ство дней нетрудоспособности и различного рода выплат (больнич-
ный лист, стоимость лекарств и т. д.). Приведенные данные показыва-
ют важность своевременного выявления и лечения больных с аллерги-
ческим ринитом. С целью разработки рекомендаций по диагностике и
лечению различных форм ринита была образована международная
рабочая группа из ведущих специалистов и исследователей, занимаю-
щихся изучением проблемы ринита. Участники рабочей группы со-
вместно обговорили механизмы развития ринита и обобщили мате-
риал по его диагностике и лечению в специальном отчете.
Отчет про Международный консенсус по лечению ринитов пред-
назначен главный образом для врачей общей практики, но, безуслов-
но, имеет важное значение и для ринологов, аллергологов и других
специалистов. В указанном документе представлена общая позиция
на основе медицинской практики в разных странах мира, поэтому мы
считаем целесообразным привести ниже его основные положения.

35.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Ринит — воспаление слизистой оболочки полости носа, которое со-
провождается следующими симптомами (один или более): заложен-
ность носа, ринорея, чихание и зуд.
Различают:
I. Аллергический ринит:
1) сезонный (поллиноз);
2) круглогодичный;
II. Инфекционный:
1) острый;
2) хронический: а) специфический; б) неспецифический.
III. Другие:
1) идиопатический;
2) профессиональный;
3) гормональный;
4) медикаментозный;
5) вызванный веществами с раздражающим действием;
6) алиментарный;
7) психогенный;
8) атрофический.
534
 35.2. ПАТОГЕНЕЗ

В основе патогенеза аллергического ринита лежат реакции ги-

перчувствительности немедленного типа по Джеллу и Кумбсу, реали-
зуемые, как известно, IgE (подробно об этом см. соответствующую
главу).
Напомним, вкратце, этапы патогенеза аллергического ринита. В
период иммунологической стадии под влиянием аллергена, попавше-
го в организм, происходит выработка специфического IgE, который
фиксируется на тканевых базофилах (тучных клетках), локализующих-
ся в слизистой оболочке носа. В дальнейшем, при повторном попада-
нии аллергена, наступает его связывание с IgE, фиксированным на тка-
невых базофилах, и развивается их дегрануляция с высвобождением
гистамина, лейкотриенов, простагландинов, брадикинина, тромбоцит-
активирующего фактора и др. Выделившиеся медиаторы способству-
ют развитию симптомов острого ринита:
1) чихание;
2) зуд;
3) выделение из носа;
4) заложенность носа.
Кроме того, попавший в организм аллерген, активирует Т-лимфо-
циты-хелперы 2-го типа, которые продуцируют серию цитокинов —
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимули-
рующий фактор (ГМ-КСФ). Под влиянием этих цитокинов наступает
активация эозинофилов, которые инфильтрируют слизистую оболоч-
ку носа, выделяют целую серию собственных провоспалительных ме-
диаторов и приводят к развитию и персистенции симптомов хрони-
ческого ринита:
1) заложенности носа;
2) деструкции эпителия;
3) потери сенсорной чувствительности;
4) развитию гиперреактивности, характеризующейся повышенным
ответом на неспецифические раздражители, например табачный дым,
различные запахи и т. п.

35.3. КЛИНИКА
В зависимости от клинической картины некоторые авторы делят
больных ринитом на две группы. Больные первой группы, чаще всего
это лица, страдающие аллергическим ринитом, имеют следующую ти-
пичную клиническую картину:
535
 1. Чихание, чаще приступообразное;
2. Выделения из носа (реже в носоглотку), отличающиеся водяни-
стым характером;
3. Зуд в носу;
4. Выраженность симптомов варьирует в течение дня, однако боль-
ной чувствует себя хуже в дневное время;
5. Симптомы ринита часто сопровождаются конъюнктивитом;
6. Впервые симптомы заболевания появляются, как правило, в дет-
стве или в юности;
7. Часто в семьях таких больных выявляются атопические заболе-
вания.
При лабораторном обследовании у больных этой группы обнару-
живаются следующие характерные данные:
1. Повышение количества эозинофилов в крови;
2. Преобладание эозинофилов в выделениях из носа;
3. Умеренное повышение общего IgE в крови;
4. Положительные провокационные пробы;
5. Наличие в крови специфического IgE.
У больных второй группы, большей частью страдающих неаллер-
гическим ринитом, клиническая картина несколько отличается и ха-
рактеризуется следующими проявлениями:
1. Чихание редкое или полностью отсутствует;
2. Выделения из носа в виде густой слизи, чаще стекающей в глотку;
3. Отсутствие зуда в носу;
4. Заложенность носа, часто выраженная;
5. Выраженность симптомов в течение дня, как правило, постоян-
ная, с некоторым возможным усилением в ночное время;
6. Симптомы ринита, как правило, не сопровождаются конъюнк-
тивитом;
7. Впервые симптомы заболевания появляются чаще после 30 лет;
8. В семьях таких больных редко выявляются атопические забо-
левания.
При лабораторном обследовании у больных этой группы обнару-
живаются следующие характерные признаки:
1. Повышение количества эозинофилов в крови;
2. Преобладание эозинофилов в выделениях из носа;
3. Общий IgE в крови в пределах нормы;
4. Отрицательные кожные пробы с предполагаемыми аллергенами;
5. Отрицательные провокационные назальные тесты;
6. Отсутствие в сыворотке крови специфического IgE.
Для круглогодичного аллергического ринита характерны следую-
щие признаки:
536
 1. Наличие симптомов заболевания в течение всего года с некото-
рой возможной временной корреляцией обострения после контакта с
аллергеном (домашняя пыль, споры плесени, перхоть животных и т. д.);
2. Регулярное, повторяющееся из года в год, появление симптомов
при посещении определенных мест, например школа, рабочее место,
дом родителей, магазины, места отдыха и т. д.

35.4. ДИАГНОСТИКА
В диагностическом и дифференциально-диагностическом плане
используется классический подход (частично для сезонного ринита это
описано выше), включающий:
1. Анамнез;
2. ЛОР-исследование;
3. Аллергические кожные пробы;
4. Лабораторные методы:
а) выявление специфических IgE антител;
б) цитологическое исследование мазков из носа (выявление эози-
нофилов, базофилов подтверждает наличие аллергического ринита;
выявление нейтрофилов свидетельствует о присоединении бактериаль-
ной инфекции).
При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следую-
щие данные:
1. Факторы, с которыми связано появление симптомов заболе-
вания — перенесенной инфекцией, началом нового сезона, появлени-
ем (нового) домашнего животного, другими изменениями в окружаю-
щей среде;
2. Наличие у больного специфических симптомов — ринореи, за-
ложенности, чихания, зуда, конъюнктивита;
3. Характер выделений из носа;
4. Сезонная повторяемость симптомов;
5. Выраженность симптомов в зависимости от времени суток;
6. Частота появления симптомов, их тяжесть;
7. Наличие специфических пусковых причин (триггеров) — пыль-
цы, пыли, животных, погоды, изменений температуры воздуха, табач-
ного дыма, запахов и т. д.;
8. Сопутствующие заболевания — атопический дерматит, пищевая
аллергия, бронхиальная астма, рецидивирующий синусит, рецидиви-
рующий средний отит;
9. Эффективность и побочные эффекты предыдущей терапии, если
она проводилась;
10. Семейный анамнез (аллергические заболевания у родителей).
537
 35.5. ЛЕЧЕНИЕ

Традиционная терапевтическая стратегия при аллергических (се-

зонных и круглогодичных) ринитах включает:
1) элиминацию аллергенов;
2) фармакотерапию;
3) специфическую иммунотерапию.
35.5.1. ЭЛИМИНАЦИЯ (УДАЛЕНИЕ) ПЫЛЬЦЕВЫХ АЛЛЕРГЕНОВ

Для уменьшения выраженности симптомов поллиноза (сезонного

ринита) у больного в первую очередь необходимо предпринять меры,
направленные на уменьшение контакта с пыльцой. Можно посовето-
вать больному выполнять следующие рекомендации:
1. Наибольшая концентрация пыльцы в воздухе наблюдается рано
утром и в сухие жаркие дни, поэтому в этот период времени лучше не
гулять на улице;
2. На работе и дома по возможности не следует открывать окна,
особенно в ранние часы, и желательно пользоваться очистителями воз-
духа, улавливающими пыльцу растений в помещении;
3. Избегать поездок на природу, где в данное время высокая кон-
центрация пыльцевых аллергенов, на которые больной реагирует;
4. При выходе на улицу пользоваться затемненными очками;
5. Чаще стоять под душем, смывая пыльцу;
6. Плотно закрывать окна в машине, особенно находясь за городом;
7. Планируя очередной отпуск, необходимо узнать сроки цветения
растений в районе выбранного больным курорта. В воздухе на мор-
ском побережье и в горах содержание пыльцы ниже;
8. Рекомендовать больному изучить список родственных раститель-
ных аллергенов, пищевых продуктов и фитопрепаратов.
35.5.2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для лечения аллергического ринита или для предупреждения его

обострения применяются следующие группы лекарственных средств.
1. Антигистаминные препараты (см. специальную главу);
2. Сосудосуживающие средства (деконгестанты);
3. Комбинированные препараты (сочетание антигистаминных
средств и деконгестантов);
4. Препараты кромогликата натрия в нос;
5. Гликокортикоиды, прежде всего, интраназально;
6. Антигистаминные препараты местно;
7. Интраназальные антихолинергические препараты;
538
 8. Увлажняющие средства.
При выборе тактики лечения в зависимости от доминирующего
симптома можно принять во внимание эффективность различных пре-
паратов в подавлении того или иного симптома (табл. 47).
Таблица 47. Эффективность различных препаратов
при лечении аллергического ринита у взрослых

Препарат Зуд/чиха- Выделения Заложен- Нарушение

ние из носа ность носа обоняния
Кромогликат натрия + + +/- -
Антигистаминные средства per os +++ ++ +/- -
Местные сосудосуживающие средства - - +++ -
Кортикостероиды местно +++ +++ ++ +
Кортикостероиды per os +++ +++ +++ ++

Для всех видов ринита характерно наличие воспаления слизистой

оболочки носа, от выраженности которого зависит тяжесть клиниче-
ской симптоматики. В свою очередь, исходя из тяжести течения рини-
та, Международный консенсус рекомендует следующий ступенчатый
подход к лечению ринита (табл. 48).
Таблица 48. Ступенчатый подход к лечению ринитов
Вид ринита и характер течения Лечение
Сезонный аллергический ринит
Легкое течение заболевания или Прием быстродействующих пероральных несе-
эпизодические симптомы дативных блокаторов Н1-гистаминовых рецеп-
торов
Антигистаминные препараты или кромогликат
натрия местно в глаза или в нос
Среднетяжелое течение с выра- Ежедневно глюкокортикоиды интраназально
женными проявлениями со сто- (начинать лечение в начале сезона)
роны полости носа Антигистаминные препараты или кромогликат
натрия местно в глаза
Среднетяжелое течение с выра- Пероральные неседативные блокаторы Н,-ги-
женными симптомами со сторо- стаминовых рецепторов ежедневно или глико-
ны глаз кортикоиды интраназально и антигистамин-
ные или кромогликат натрия местно в глаза
Тяжелое течение То же, что и при среднетяжелом течении + си-
стемные стероиды на короткое время
Специфическая иммунотерапия
Симптоматическое лечение
Круглогодичный аллергический Лечение
ринит у взрослых
Интермиттирующее (волнооб- Пероральные неседативные блокаторы Н,-ги-
разное) течение заболевания стаминовых рецепторов
Эпизодическое применение деконгестантов

539
 Продолжение табл. 48
Вид ринита и характер течения Лечение
Длительно протекающее забо- Глюкокортикоиды интраназально + перораль-
левание ные неседативные блокаторы Н,-гистаминовых
рецепторов
Длительно протекающее забо- Короткий курс системных глюкокортикоидов +
левание, рефрактерное к лече- + специфическая иммунотерапия (деконгестан-
нию топическими гликокорти- ты, топические антихолинергические препара-
коидами и антигистаминными ты)
препаратами

В случае неэффективности лечения необходима консультация ЛОР-

специалиста для решения вопроса о возможном хирургическом вме-
шательстве.
Сосудосуживающие препараты {деконгестанты). При выраженной
заложенности носа возникает необходимость местного применения со-
судосуживающих средств — стимуляторов ос-адренорецепторов. Наи-
более часто назначается одно из производных имидазолина, — окси-
метазолин (африм), ксилометазолин (галазолин, отривин), нафазолин
(нафтизин, санорин). Продолжительность лечения сосудосуживающи-
ми каплями, как правило, не должна превышать 3—5 дней в связи с
опасностью развития медикаментозного ринита.
Следует учитывать, что длительное применение сосудосуживающих
препаратов может вызвать у больного беспокойство, сердцебиение,
головную боль, сухость и раздражение слизистых оболочек, тошноту.
Помимо топических сосудосуживающих препаратов при аллерги-
ческом рините применяются и системные агонисты адренорецепторов.
Наиболее хорошо известен псевдоэфедрин (судафед), являющийся сти-
мулятором а, и а2-адренорецепторов. При приеме внутрь в дозе 0,06 г
2—3 раза в сутки вызывает сосудосуживающий эффект и существенно
уменьшает отечность слизистой оболочки полости носа.
По сравнению с эфедрином, в значительно меньшей степени влияет
на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и централь-
ную нервную систему.
Деконгестанты не рекомендуется назначать больным, страдающим:
1) артериальной гипертензией;
2) сахарным диабетом;
3) ишемической болезнью сердца;
4) повышением внутриглазного давления;
5) гиперфункцией щитовидной железы;
6) нарушением функции почек;
7) гипертрофией предстательной железы.
540
 Противопоказаниями же для назначения деконгестантов яв-
ляются:
1) узкоугольная глаукома;
2) задержка мочи;
3) выраженная артериальная гипертензия;
4) выраженная коронарная недостаточность;
5) тяжелые реакции непереносимости (бессоница, головокружение,
слабость, тремор, аритмии).
Комбинированные препараты. Это антигистаминные препараты в
сочетании с псевдоэфедрином. Из них в нашей стране наиболее извест-
ны препараты: клариназе и актифед.
Клариназе (лоратадин 0,05 г и пседоэфедрин сульфат 0,12 г); выпус-
кается по 14 таблеток в упаковке. Взрослым и детям старше 12 лет
следует принимать по одной таблетке 2 раза в день после еды, запивая
одним стаканом воды. Длительность лечения не должна превышать
12,дней. Однократный прием препарата обеспечивает клинический
эффект при аллергическом рините в течении 12 ч. Желательно прини-
мать препарат не позже 19 ч.
Побочное действие связано с наличием псевдоэфедрина — это
может быть бессоница, раздражительность, головокружение, голов-
ная боль (особенно у пожилых людей), агрессивность у детей, чувство
усталости (очень редко); сухость во рту, анорексия, тошнота, боль в
надчревной области, повышение артериального давления, развитие
аритмий, нарушение мочевыделения, кожная сыпь.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонен-
там препарата, артериальная гипертензия, заболевания почек, щито-
видной железы, глаукома, тахикардия, возраст до 12 лет, одновремен-
ный прием ингибиторов МАО. Не рекомендуется применять у бере-
менных и кормящих матерей.
Актифед выпускается в таблетках (2,5 мг трипролидина гидрохло-
рида и 0,06 г псевдоэфедрина) и в сиропе 200 мл. Взрослым и детям
назначают по 1 таблетке или 10 мл сиропа 3 раза в сутки; детям от 2 до
5 лет по 2,5 мл сиропа 3 раза в сутки.
Побочное действие: сонливость, нарушение сна, редко галлю-
цинации, аллергические реакции в виде кожной сыпи, тахикардия, су-
хость во рту, горле.
Противопоказания: артериальная гипертензия тяжелого тече-
ния, ишемическая болезнь сердца, повышенная чувствительность к ка-
кому-либо из компонентов препарата. С осторожностью следует на-
значать препарат больным с сахарным диабетом, гипертиреозом, по-
вышением внутриглазного давления, гипертрофией предстательной
541
железы, нарушениями функции печени, почек, а также беременным.
Нельзя комбинировать актифед с фуразолидоном.
Препараты кромогликата натрия. Применяются местно в виде на-
зальных спреев и капель (ломузол, кромоглин), глазных капель (оп-
тикром, хай-кром), ингаляций (интал).
Кромолин-натрий является безопасным и эффективным при лече-
нии аллергического ринита. Благодаря тому, что препарат воздейству-
ет на гиперчувствительность на ранней и поздней фазах, при его при-
менении уменьшается интенсивность таких симптомов, как зуд в носу,
чихание, гиперсекреция и назальная блокада.
Кромолин-натрий целесообразнее всего использовать для профи-
лактики симптомов аллергии. Благодаря большому интервалу безо-
пасности, его часто назначают пожилым людям, детям и беременным
женщинам, страдающим сезонной или круглогодичной аллергией.
Препарат практически неэффективен при неаллергическом рините.
Характеризуется высокой эффективностью при глазных симптомах.
Недокромил-натрий. Как и кромолин-натрий, используется для
воздействия на аллергическую реакцию в ранней и поздней фазах. В
отличие от кромолина, недокромил-натрий может применяться для
профилактики аллергической реакции и для воздействия на уже име-
ющуюся аллергию. Назначение недокромил-натрия позволяет значи-
тельно уменьшить симптомы ринореи, заложенность носовых ходов,
чихание. Этот препарат обладает почти в 10 раз более мощным дей-
ствием, чем кромолин-натрий. Рекомендованная регулярность приме-
нения — 2—4 раза в день.
Как и кромолин-натрий, проявляет высокую эффективность при
блокировании симптомов в случае использования непосредственно до
ожидаемого воздействия аллергена.
Антигистаминные препараты местного применения могут тормо-
зить развитие назальных симптомов, индуцированных аллергенами,
включая чихание и ринорею. Побочные эффекты (жжение, зуд в носу
и иногда в глотке) носят локальный характер и наблюдаются у 7—
30% пациентов.
Аллергодил {ацеластин) — назальный спрей, первый антигистамин-
ный препарат местного применения для лечения аллергического ринита.
Благодаря местному способу применения и низкой дозе, Аллерго-
дил обеспечивает быстрое наступление эффекта (не более 15 минут от
момента впрыскивания), а также не вызывает реакции со стороны цент-
ральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта.
Наряду с выраженным антигистаминным, Аллергодил оказывает
умеренное противовоспалительное действие.
542
 Механизм действия Аллергодила комплексный и включает следу-
ющие моменты:
1) подавляет выделение и активность гистамина;
2) оказывает местное противовоспалительное действие;
3) подавляет выделение свободных радикалов;
4) уменьшает выделение лейкотриенов и фактор агрегации тром-
боцитов (ГАТ);
5) снижает поступление кальция в цитоплазму;
6) подавляет высвобождение внутриклеточного кальция;
7) снижает экспрессию молекул межклеточной адгезии (например,
ICAM).
Аллергодил наиболее эффективен при аллергическом рините лег-
кой и средней форм тяжести. В случае выраженного отека слизистой
при тяжелом течении круглогодичного ринита эффективность Аллер-
годила на начальном этапе терапии повышается при его сочетанным
применением с назальными вазоконстрикторами (за 30—60 минут до
впрыскивания Аллергодила). При тяжелых формах сезонного аллер-
гического ринита (например, амброзийного поллиноза) показано со-
четание Аллергодила с назальными кортикостероидами.
К нежелательным проявлениям препарата относится жжение в носу
и изменение вкуса.
Левокабастин — мощное антигистаминное средство, выпускаемое
в виде распыляемого препарата для носа и глазных капель. Неболь-
ших количеств этого соединения при местном нанесении достаточно
для получения антиаллергического эффекта.
С учетом профиля безопасности антигистаминные препараты мест-
ного применения можно использовать для облегчения (уменьшения)
симптоматики со стороны нос и глаз у пациентов, страдающих сезон-
ной аллергией в слабой и умеренной формах.
Ацеластин и левокабастин не проявляют седативного действия.
Интраназальные антихолинергические препараты. Ипратропий бро-
мид — это антихолинергическое соединение, действующее на холинер-
гические рецепторы желез в носовой полости; приводит к ослаблению
ринореи. Ринорею обычно удается уменьшить через 30 мин; действие
препарата продолжается в течение 8—12 ч. В то же время данный пре-
парат не устраняет заложенность носовых ходов, чихание или зуд.
Сухость в носу — основной побочный эффект использования ан-
тихолинергических препаратов местного действия может быть умень-
шена путем регулирования дозы. Хотя высокие дозы указанных пре-
паратов применяются редко, следует учитывать, что они могут вызы-
вать системные нежелательные явления.
543
 Интраназальные антихолинергические препараты могут приме-
няться для ослабления ринореи, сопровождающей аллергический или
неаллергический ринит, например, алиментарный или идиопатиче-
ский ринит (так называемый "нос лыжника"). В последнем случае (круг-
логодичная форма ринита) отек носовых ходов небольшой или совсем
отсутствует, а другие методы лечения не дают эффекта. Интраназаль-
ные антихолинергические препараты могут также способствовать ос-
лаблению ринореи, вызванной обычной простудой.
Увлажняющие средства. Интенсивность различных симптомов круг-
логодичного ринита (например, заложенности носа, чихания, рино-
реи и затрудненного носового дыхания) может быть ослаблена путем
разбрызгивания солевых растворов или раствора смеси пропилен-
гликоля и полиэтиленгликоля. Хотя увлажняющие вещества действу-
ют медленно, отсутствие побочных эффектов при их применении
позволяет использовать такие препараты для лечения некоторых
пациентов.
Использование увлажняющих средств показано для снятия раздра-
жения слизистых оболочек или устранения сухости в носу, профи-
лактики атрофии слизистых оболочек и удаления корок или сгустков
слизи. Возможно применение таких средств непосредственно перед ин-
траназальным введением кортикостероидов, что позволяет предот-
вратить или ослабить побочное воздействие локально применяемых
препаратов.
Глюкокортикоиды. Топические назальные глюкокортикоиды в на-
стоящее время большинством авторов признаются как наиболее эф-
фективные фармакологические препараты для лечения ринитов как
аллергических, так и не аллергических.
При лечении сезонного аллергического ринита выраженный эффект
развивается через 2—4 дня и у большинства больных с помощью то-
пических глюкокортикоидов удается контролировать назальные симп-
томы. Курс лечения может длиться 2—3 месяца.
Выраженный эффект дает топическая глюкокортикоидная терапия
и у больных с круглогодичным аллергическим ринитом, а также у боль-
ных с носовыми полипами.
Следует помнить, что основная неудовлетворенность больных на-
зальными глюкокортикоидными препаратами связана с замедленным
началом их действия и отсутствием влияния на глазные симптомы.
Это следует объяснить больному и учесть при составлении ин-
дивидуального плана лечения (подробней о механизмах действия
глюкокортикоидов и о топических препаратах см. соответствующую
главу).
544
 Глава 36

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
Особое место в лечении аллергологических больных, и прежде все-
го страдающих поллинозом, занимает специфическая иммунотерапия
(СИТ). Цель ее — добиться снижения специфической чувствительно-
сти конкретного больного к конкретному причинному аллергену (или
аллергенам), т. е. индуцировать у больного специфическую гипосен-
сибилизацию. Это достигается введением больному (например, с пол-
линозом) причинного аллергена (аллергенов), начиная с малых доз с
постепенным их повышением. В случае положительного эффекта боль-
ной становится невосприимчивым к воздействию этих аллергенов, и
такая невосприимчивость может длиться 3—5 лет и более.
Работа по созданию первой пыльцевой вакцины была начата в
1907 г. русским ученым А. М. Безредкой.
В практической аллергологии иммунотерапия аллергенами была
впервые использована в 1911 г. В России развитие методов гипосенси-
билизации связано с именем академика А. Д. Адо и его школой.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует вместо тер-
минов: специфическая гипосенсибилизация, специфическая иммуно-
терапия, аллергенспецифическая иммунотерапия использовать для
названия метода иммунотерапии аллергических заболеваний следую-
щие дефиниции: иммунотерапия аллергенами, специфическая вакци-
нация аллергии, специфическая аллерговакцинация, аллергенные вак-
цины или терапевтические вакцины для аллергических заболеваний
(январь 1997г. — WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Thera-
peutic vaccines for allergic diseases).
Аллергенные вакцины (терапевтические вакцины для аллергических
заболеваний) представляют собой очищенные водно-солевые экстрак-
ты аллергенов или выделенные из них отдельные аллергенные компо-
ненты. В соответствии с требованиями Комитета по стандартизации
аллергенов при Международном союзе иммунологических обществ,
терапевтические вакцины для аллергических заболеваний стандарти-
зуются по своей биологической активности (международные едини-
цы — ME). С целью контроля качества аллергенов для лечения ис-
пользуются международные эталоны или внутренние референс-препа-
раты. Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in
vitro, определяющих IgE ответ, и на тестах in vivo — кожных пробах с
учетом гистаминового эквивалента.
Для дозирования лечебных доз применяют единицы NOON (объем
545
антигена, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (TNU) или
белкового азота (PNU); 1 PNU равна 0,00001мг белкового азота в 1 мл.
Примерная эквивалентность 1 PNU = 2,6 TNU = 2 ед. NOON. В после-
дние годы с целью усиления иммуногенных свойств вакцин для лече-
ния аллергических заболеваний используют аллергены, подвергшиеся
различным модифицирующим воздействиям.
Механизмы СИТ весьма сложны и в настоящее время усиленно изу-
чаются. Показано, что под влиянием СИТ в организме происходят
следующие изменения:
1. Повышение содержания аллергенспецифических блокирующих
IgGl и 1£С4-антител;
2. Снижение в сыворотке крови уровня аллергенспецифических IgE-
антител, наблюдающееся в течение нескольких лет;
3. Уменьшение высвобождения гистамина из тканевых базофилов;
4. Повышение активности супрессорных клеток;
5. Снижение концентрации моноцитарных факторов, способству-
ющих высвобождению гистамина;
6. Увеличение содержания клеток, продуцирующих ИЛ-12;
7. Усиление функции Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа (по про-
дукции ИЛ-2 и гамма-ИНФ);
8. Снижение функции Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа (по про-
дукции ИЛ-4, ИЛ-5).
СИТ действует практически на все патогенетически значимые зве-
нья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на кле-
точный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тор-
мозит раннюю и позднюю фазу IgE-опосредованной аллергии. Воз-
никающие при СИТ изменения, в том числе угнетение признаков
аллергического воспаления, сохраняются на протяжении длительного
времени. Преимущества СИТ обусловлены терапевтическим действи-
ем, которое распространяется на все этапы аллергического ответа;
такая широта отсутствует у известных фармакологических препаратов.
Способы применения СИТ. Осуществляется СИТ препаратами ал-
лергенов только в аллергологических кабинетах под наблюдением
врача-аллерголога.
В зависимости от способа введения .аллергена различают подкож-
ный, внутрикожный, аппликационный метод и метод кожных квадра-
тов; оральную, сублингвальную, интраназальную, конъюнктивальную,
ингаляционную СИТ.
В зависимости от продолжительности курсов — круглогодичную,
предсезонную и сезонную СИТ.
Выбор метода (предсезонная, сезонная, круглогодичная) определя-
546
ется этиологией аллергического заболевания. Круглогодичную СИТ
проводят при бытовой аллергии. Инъекцию бытового аллергена де-
лают обычно 2 раза в неделю до достижения оптимальной дозы, а за-
тем переходят на поддерживающую терапию, при которой эту дозу
аллергена вводят 1 раз в 10—14 дней в течение 3—5 лет.
Предсезонную СИТ используют преимущественно при поллинозах
и всегда при аллергических реакциях на укусы насекомых. Круглого-
дичное введение пыльцевых аллергенов (с уменьшением дозы вводи-
мого аллергена в период поллинации) дает более выраженный клини-
ческий эффект.
Для каждого больного после тщательной аллергодиагностики под-
бирается индивидуальная схема лечения. Классический метод заклю-
чается в подкожном введении вне периода обострения аллергена се-
рийного производства, содержащего в 1мл 10 000—20 000 PNU. На-
чальная доза подбирается путем аллергометрического титрования.
Аллерген в разведении с 10~6 до 10~4 вводится в дозе 0,1—0,2—0,4—
0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения 10~3 и 10"'
в дозе 0,1—0,2—0,3—0,4—0,5—0,6—0,7—0,8—0,9 мл с интервалами 7—
10 дней с последующим введением поддерживающей дозы (как прави-
ло, она составляет 1000—1500 ед.).
Существуют методы ускоренной СИТ, например:
1) краткосрочная иммунотерапия;
2) ускоренная СИТ с подкожным введением аллергена 2—3 раза
в день;
3) молниеносный метод — введение всей дозы аллергена в течение
3 дней подкожно через 3 ч (равные дозы) с адреналином;
4) шок-метод — введение курсовой дозы аллергена в течение суток
подкожно через 2 ч (равные дозы с адреналином).
Последние два метода в Украине не применяются; проводятся толь-
ко в стационаре.
Для уменьшения антигенной нагрузки на период СИТ рекоменду-
ются мероприятия, направленные на элиминацию аллергена (очистка
воздуха), исключение неспецифических раздражителей (курение актив-
ное и пассивное, раздражающие запахи и т. п.).
СИТ можно сочетать с базисной и симптоматической терапией ал-
лергических заболеваний (антигистаминные препараты, кромоглика-
та натрия, ингаляционные гликокортикоиды, бета2-агонисты, холи-
нолитики, метилксантины).
Лица, получающие СИТ, могут быть вакцинированы по эпидемио-
логическим показаниям АДС-М, АДС препаратами, противополио-
миелитной вакциной через 2—4 недели после очередной дозы аллер-
547
гена с последующим продолжением СИТ через 4—5 недель после вак-
цинации в дозе, предшествующей профилактической прививке; кож-
ные аллергические пробы могут быть поставлены за 10—15 дней до
или через 1,5—2 месяца после введения вакцинных противоинфекци-
онных препаратов.
Показания:
1) невозможность прекращения контакта больного с аллергеном;
2) четкое подтверждение роли аллергена (пыльца растений, быто-
вые аллергены, клещи домашней пыли, яд перепончатокрылых, гри-
бы, бактерии);
3) подтверждение IgE-зависимого механизма сенсибилизации;
4) ограниченный спектр причинно-значимых аллергенов (не более 3);
5) возраст от 5 до 50 лет;
6) СИТ проводится при поллинозе, атопической форме бронхиаль-
ной астмы, аллергическом рините, конъюнктивите, инсектной аллер-
гии в фазе ремиссии.
При лекарственной аллергии СИТ назначается крайне редко, в тех
случаях, когда препарат жизненно необходим больному (например,
инсулин при сахарном диабете). При пищевой аллергии — если ис-
ключение пищевого аллергена ведет к тяжелым последствиям (напри-
мер, молоко у детей). При эпидермальной аллергии СИТ показана в
тех случаях, когда исключение контакта с животным связано с изме-
нением профессии (зоотехники, ветеринары, лаборанты и т. п.) или тя-
желой психологической травмой при расставании с животным.
Ограничениями применения СИТ являются:
1) низкая индивидуальная мотивация пациента;
2) большая продолжительность аллергического заболевания (пос-
ле 6 месяцев непрерывного обострения и 2 сезонов пыльцевой аллер-
гии эффективность СИТ снижается);
3) возраст старше 50 лет;
4) значительные нарушения функций внешнего дыхания (показате-
ли ниже 70% от должных величин);
5) клинические проявления в виде хронической крапивницы, ато-
пического дерматита;
6) сенсибилизация к пищевым, лекарственным, химическим аллер-
генам;
7) одновременное использование в курсе СИТ 4 аллергенов и бо-
лее. Длительность лечения и большое число инъекций ограничивают
свободу перемещения пациента в период лечения.
Противопоказания:
1) обострение основного аллергического заболевания;
548
 2) наличие выраженных осложнений основного аллергического про-
цесса (эмфизема легких, пневмосклероз);
3) легочное сердце с явлениями хронической недостаточности функ-
ции внешнего дыхания и кровообращения;
4)беременность;
5) опухоли;
6) хронические инфекции в стадии обострения (туберкулез, бруцел-
лез, сифилис и др.);
7) тяжелые заболевания внутренних органов, нервной и эндокрин-
ной систем с нарушением их функций (например, язвенная болезнь же-
лудка и 12-перстной кишки, панкреатит, гепатит, цирроз печени, гло-
мерулонефрит, декомпенсированный сахарный диабет, облитерирую-
щий эндартериит, рассеянный склероз);
8) психические заболевания в фазе обострения, острые инфекцион-
ные заболевания, болезни крови.
Осложнения. Различают местные и общие побочные реакции.
Общие побочные реакции обычно связаны с нарушением правил про-
ведения СИТ: превышением дозы вводимого АГ, проведением лече-
ния необученным персоналом, неправильной техникой введения АГ,
попаданием АГ непосредственно в сосуд, введение аллерговакцина-
ции на фоне недиагностированной интеркуррентной инфекции, отсут-
ствием контроля за жизненно важными показателями перед вакцина-
цией (артериальное давление, пульс, фоновый уровень пика экспира-
торного потока).
Общие побочные реакции могут быть конституциональными и си-
стемными.
Системная реакция развивается через 10—40 мин после инъек-
ции аллергена и проявляется симптомами различной степени тяже-
сти — от умеренно выраженных кашля, чихания, головной боли, кра-
пивницы, отека лица до синдромной реакции со стороны шоковых
органов — конъюнктивита, ринита, приступа бронхиальной астмы.
Частота общих реакций колеблется от 0,1 до 21%.
Конституциональная реакция может проявляться анафилак-
тическим шоком.
Летальные случаи при правильном проведении СИТ являются ка-
зуистикой. Однако в Великобритании, где СИТ проводили врачи об-
щей практики, а не аллергологи, с 1957 по 1986 гг. описано 26 леталь-
ных исходов вследствие СИТ. Наступление летальных исходов связа-
но с несвоевременным началом антианафилактических мероприятий,
отсутствием противошоковых средств.
Местные побочные реакции выражаются образованием на месте
инъекции отека, иногда обширного, безболезненного, с явлениями лег-
549
кого зуда и гиперемии. Опасности для пациента не представляют, про-
ходят под действием антигистаминных препаратов и/или локальных
глюкокортикостероидов в течение нескольких часов. Частота возник-
новения — 25—35% (А. Д. Адо).
Необходима тщательная регистрация местных реакций для приня-
тия решения о повторении дозы вводимого аллергена до исчезнове-
ния местной реакции.
Профилактика осложнений СИТ предусматривает:
1. Развитие и обеспечение хорошего взаимопонимания и сотрудни-
чества между врачом и пациентом;
2. Получение информированного согласия пациента на СИТ с со-
блюдением рационального образа жизни (отказ от употребления ал-
коголя, соблюдение гипоаллергенной диеты, режим труда и отдыха);
3. Использование высокоочищенных стандартизированных и ста-
билизированных аллергенов без примесей балластных веществ;
4. Постепенное увеличение дозы аллергена, повторение предыду-
щей дозы или снижение ее в случае появления сильной местной реак-
ции (диаметр гиперемии более 25 мм);
5. Уменьшение дозы на одну ступень при использовании свежепри-
готовленных разведений;
6. Предупреждение внутримышечных и внутривенных инъекций
(после введения иглы под кожу потянуть поршень шприца на себя,
при появлении в шприце крови — вынуть иглу и сделать инъекцию в
другую точку);
7. Пребывание под наблюдением врача после инъекций не менее 20
мин (опасные для жизни тяжелые реакции развиваются, как правило,
в указанном интервале времени);
8. Перед каждой инъекцией контролировать фамилию больного,
соответствие аллергена и вводимой дозы.
Использовать для СИТ следует стерильный градуированный ту-
беркулиновый шприц.
Предвестниками генерализованной реакции при СИТ являются
чихание, кашель, чувство стеснения в груди, генерализованная гипе-
ремия, ощущение покалывания и зуда на коже.
Каждое лечебное учреждение, где проводится СИТ, должно иметь
набор противошоковых средств.
Неотложная помощь при побочных реакциях:
1. Наложить жгут выше места инъекции (через 15 мин жгут осла-
бить);
2. Ввести в место введения аллергена 0,2 мл адреналина в разведе-
нии 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);
550
 3. Дать пациенту двойную дозу антигистаминного препарата;
4. Можно ввести под кожу другой руки 0,3мл адреналина в разве-
дении 1:1000 (0,01 мл/кг массы тела для детей);
5. В случае проявлений анафилактического шока начинают вво-
дить солевые растворы, при этом пациент должен лежать горизонталь-
но так, чтобы его голова находилась ниже ног. Адреналин в разве-
дении 1:100000 вводят медленно (5—10 мкг/мин). Следят за артери-
альным давлением, общим состоянием. Если введение жидкости с
адреналином не приводит к нормализации АД, начинают осторожное
введение вазопрессорных препаратов, затем вводят антигистаминные
средства (например дифенгидрамин —димедрол, клемастин-тавегил —
2 мг (2 мл) и глюкокортикоиды — целестон, солу-медрол, метипред и
др. в дозе эквивалентной 60—90 мг преднизолона);
6. При наличии бронхоспазма— ввести внутривенно 10 мл 2,4%
раствора эуфиллина или теофиллин.
Больным, перенесшим тяжелые побочные реакции, следует оста-
ваться под наблюдением в стационаре в течение 24 ч после нормали-
зации состояния (более подробно об анафилактическом шоке см. спе-
циальную главу).
После любой генерализованной реакции новая доза аллергена дол-
жна быть снижена до 1/3 — 1/4 предшествующей дозы, а последующее
увеличение дозы должно идти с интервалом 0,03—0,05 мл.
Э ф ф е к т и в н о с т ь СИТ может быть весьма вариабельной в зави-
симости от:
1) вида сенсибилизации, вида и качества вводимых препаратов;
2) числа вводимых аллергенов;
3) способа введения аллергенов;
4) количества курсов лечения, их продолжительности;
5) возраста пациента, индивидуальных особенностей;
6) нозологической формы атопического заболевания.
Наибольшая эффективность достигается при проведении СИТ яда-
ми насекомых в случае сенсибилизации к ужалению перепончатокры-
лыми (до 95% отличных и хороших результатов); при пыльцевой ал-
лергии (90—80%), бытовой — (80—70%) и обусловленный микозами —
(60—70%).
Эффективность СИТ может повышаться при использовании моди-
фицированных аллергенов-аллергоидов.
На эффективность СИТ оказывает влияние число вводимых лечеб-
ных аллергенов. Наиболее высокий средний балл — 4,2 (отличный ре-
зультат — 5 баллов, хороший — 4, удовлетворительный — 3, без эф-
фекта — 2 балла) наблюдался у пациентов, которым вводился 1 ал-
551
лерген, более низкий — 3,79 — когда пациенту вводилось одновремен-
но более 5 аллергенов.
Из всех способов введения аллергенов (парентеральный, энтераль-
ный, интраназальный, ингаляционный) преимущества имеет инъекци-
онный способ подкожного введения АГ.
Наилучшие результаты СИТ наблюдаются как правило при дости-
жении оптимальной суммарной концентрации антигена после трех
курсов СИТ. Круглогодичное введение аллергена более эффективно,
чем периодические курсы даже при сезонных формах атопии.
После завершения эффективных курсов СИТ сохраняется длитель-
ная ремиссия. Ретроспективный анализ показывает, что у почти 75%
больных бронхиальной астмой с результативной СИТ не наблюдает-
ся симптомов заболевания более 20 лет, не происходит расширения
спектра непереносимых аллергенов; не наблюдается трансформации
легких клинических проявлений в более тяжелые (например, аллер-
гического ринита в бронхиальную астму), уменьшается потребность в
противоаллергических лекарственных препаратах, сохраняется доста-
точно полноценная физическая и социальная активность пациента.

Глава 37

КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

Крапивница — часто встречающееся заболевание, характеризую-
щееся появлением на коже возвышающихся, достаточно четко огра-
ниченных, интенсивно зудящих папул или волдырей красного или блед-
но-розового цвета с наличием по краям эритемы, исчезающих при на-
давливании; диаметр их достигает от нескольких миллиметров до
десятка сантиметров. Высыпания возникают довольно быстро и мо-
гут привести к формированию гигантской крапивницы. Обратное раз-
витие острой крапивницы занимает несколько часов, в то время как
хроническая крапивница может персистировать до 24 ч.
Ангионевротический отек (впервые описан Квинке в 1882 г.) харак-
теризуется поражением более глубоких слоев кожи, основным клини-
ческим проявлением его является отек, часто локализующийся в обла-
сти головы, шеи, кистей рук, ступней ног или наружных половых ор-
ганов. Кожа в области отека выглядит нормально и больные обычно
предъявляют жалобы скорее на дискомфорт, чем на зуд.
Крапивница и ангионевротический отек развиваются вследствие
одних и тех же причин и в основе своей имеют одни и те же патофизио-
логические механизмы. До настоящего времени в литературе отсут-
552
ствуют указания на то, что между механизмами, лежащими в основе
крапивницы и ангионевротического отека, существуют какие либо спе-
цифические различия. Сочетанное развитие крапивницы и ангионев-
ротического отека отмечено в 46—49% случаев. Учитывая сказанное
выше в данной главе крапивница и ангионевротический отек будут
рассмотрены одновременно.
Крапивница и ангионевротический отек обычно развиваются ост-
ро и имеют, как правило, доброкачественное течение. Следует, одна-
ко, помнить о возможности смертельного исхода в тех случаях, когда
эти заболевания являются причиной непроходимости кишок, отека гор-
тани и анафилактического шока.
Частота крапивницы и ангионевротического отека довольно вы-
сока. Подсчитано, что в течение своей жизни от 15 до 25% населения
земного шара имело хотя бы один эпизод крапивницы и/или ангио-
невротического отека.

37.1. ПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Патогенез. Основную роль в патогенезе крапивницы и ангионев-
ротического отека играют медиаторы, выделяющиеся при дегрануля-
ции тканевых базофилов (тучных клеток) и базофилов крови. Под их
влиянием наступает расширение сосудов, вазодилятация, повышается
сосудистая проницаемость и развивается зуд.
Описано огромное количество причин, способных вызвать дегра-
нуляцию тканевых базофилов (рис. 44). Что же касается механизмов, с
помощью которых реализуется дегрануляция тканевых базофилов под
влиянием этих причин, то они не всегда понятны. Наиболее изучен
механизм IgE-опосредованной дегрануляции тканевых базофилов. В
этом случае попавший в организм аллерген связывается со специфи-
ческим IgE, имеющимся на поверхности тканевых базофилов, и запус-
кает механизм дегрануляции (подробней о механизмах аллергических
реакций I типа см. главу "Аллергия").
Развившиеся в таких случаях крапивница/ангионевротический отек
называют истинно аллергическими. В основе истинно аллергических
крапивницы и ангионевротического отека могут лежать аллергиче-
ские реакции не только I типа, но и II, III и IV типов согласно класси-
фикации Джелла и Кумбса.
Что касается остальных факторов, под влиянием которых насту-
пает дегрануляция (см. рис. 44), то все они либо действуют прямо на
тканевые базофилы (так называемые либераторы гистамина), либо
предварительно активируют комплемент или калликреин-кининовую
систему. Крапивница и ангионевротический отек, развивающиеся в
553
 Аллерген

Анти-1дЕ антитела
Антитела
Цитокины к Fc-рецеп
ИЛИ, тору IgE
ИЛ-2,
ИЛ-8, Заболевания сое-
ГМ-КСФ, динительной тка-
тромбоцитар- ни, инфекции (на-
ный фактор 4 пример, вирусный
гепатит), опухоли
Пища и пищевые
добавки: тартра- Физические фак-
торы: холод, жа-
зин, консерванты
ра, давление, фи-
(сульфиты и др.), зические упраж-
салицилаты нения, вибрация,
СЗа и С5а компонен- солнечный свет,
Укусы и ужаления ты комплемента вода

Гиперосмолярные растворы,
радиоконтрастные вещества

Рис. 44. Причины, способные вызвать дегрануляцию тканевых базофилов

(тучных клеток) с последующим развитием крапивницы
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор

таких случаях, получили название псевдоаллергических (некоторые

возможные механизмы развития псевдоаллергических реакций приве-
дены в главе "Лекарственная аллергия").
По мнению В. И. Пыцкого и соавт. (1999), принципиально суще-
ствует всего две патогенетические формы крапивницы и ангионевро-
тического отека:
1) аллергическая (имеющая иммунологический механизм образо-
вания медиаторов);
2) псевдоаллергическая (с действием тех же медиаторов, но без уча-
стия иммунологического механизма).
Следует отметить, что в западной англоязычной литературе реже
встречается термин "псевдоаллергическая реакция" в его клиническом
приложении, например "псевдоаллергическая крапивница", "псевдоал-
лергическая лекарственная реакция" и т. д. Возможно это связано с тем,
что в любом случае, будь то истинно аллергическая или псевдоаллер-
гическая реакция, с точки зрения механизмов, приводящих к дегра-
нуляции тканевых базофилов, конечные медиаторы, индуцирующие
патофизиологические проявления, будут одинаковыми. В принципе,
это обусловливает и одинаковые клинические проявления крапивницы
554
и ангионевротического отека (аллергических и псевдоаллергических).
Вместе с тем, по нашему мнению, с точки зрения лечебных мероприя-
тий чрезвычайно важно учитывать патогенетическую форму заболе-
вания, в частности, крапивницы и ангионевротического отека, так как
у большинства больных псевдоаллергической формой крапивницы вы-
являются нарушения функции гепатобилиарной системы в изолиро-
ванном виде или в сочетании с заболеваниями органов пищеварения
(В. И. Пыцкий и соавт., 1999). Это обстоятельство должно быть учте-
но при разработке плана лечения конкретного больного. На этом же
основании указанные авторы разработали свою классификацию форм
и клинико-патогенетических вариантов крапивницы.
I. Аллергическая крапивница:
1. Без сопутствующих заболеваний органов пищеварения;
2. С сопутствующим заболеванием органов пищеварения.
II. Псевдоаллергическая крапивница:
1. Обусловленная ранее перенесенными гепатотоксическими воз-
действиями (инфекции — гепатит А и В, малярия, брюшной тиф, ди-
зентерия, сепсис и др.);
2. Связанная с повышенной чувствительностью к ненаркотическим
анальгетикам (производное салициловой кислоты, пиразолона; несте-
роидные противовоспалительные препараты), тартразину;
3. Обусловленная паразитарными заболеваниями.
Другие существующие классификации крапивницы основаны, глав-
ным образом, на этиологическом принципе, например, классифика-
ция S. Fineman (1984).
1. Иммунологическая крапивница (тип I, тип II, тип III).
2. Анафилактоидная крапивница: а) врожденный ангионевротиче-
ский отек; б) повышенная чувствительность к гистамину.
3. Физическая крапивница: а) дерматография; б) холодовая; в) теп-
ловая; г) вибрационная; д) холинергическая; е) солнечная; ж) от меха-
нического сдавления; з) аквагенная.
4. Смешанная форма: а) папулезная крапивница; б) пигментная кра-
пивница; в) мастоцитоз системный; г) проявление инфекционных за-
болеваний; д) проявление системных болезней соединительной ткани,
некоторых опухолей, эндокринных нарушений; е) идиопатическая;
ж) психогенная.
В классификации Fineman отсутствует термин "псевдоаллергиче-
ская" и нет указаний на возможную ее связь с патологией печени и ор-
ганов пищеварения (правда, при определенных оговорках, иммуноло-
гическая форма может быть отнесена к аллергической, а все остальные
формы — к псевдоаллергической). Однако при формировании диаг-
ноза и составлении плана лечения чрезвычайно важен учет причины
555
развития крапивницы. В связи с изложенным полагаем, что оптималь-
ным было бы создание классификации крапивницы, учитывающей как
этиологические факторы, так и патогенетические механизмы развития
заболевания. Именно с учетом сказанного нами приведены обе клас-
сификации с тем, чтобы читатель мог использовать положительные
стороны обеих.

37.2. ОСТРЫЕ КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

По мнению большинства авторов, крапивница и ангионевротиче-
ский отек, которые длятся не более 6 недель, относятся к острой фор-
ме заболевания. Чаще всего это истинно аллергические реакции на
такие аллергены, как яйца, молоко, орехи, продукты моря, фрукты,
пенициллин, пыльца трав и деревьев. У больных, как правило, имеют-
ся признаки атопии.
Клинические симптомы появляются быстро — в пределах от не-
скольких минут до часа, после контакта с причинным аллергеном. Отек
губ и языка наиболее часто наблюдается при употреблении следую-
щих продуктов: орехов, рыбы, яиц или фруктов. Кроме собственно
пищевых продуктов, причиной развития крапивницы и ангионевро-
тического отека часто служат различного рода добавки. Например,
сульфиты, используемые в качестве антиоксидантов при изготовле-
нии вина, красители (тартразин, бензойная кислота), салицилаты и
т. д. В этом случае развиваются псевдоаллергическая крапивница и
ангионевротический отек. Ингаляционные аллергены, такие как пыль-
ца трав и деревьев, вызывают крапивницу, как правило, в сочетании с
респираторными симптомами. Лекарственные препараты или укусы
насекомых могут приводить к развитию системных реакций, включая
крапивницу и ангионевротический отек. Известно, что крапивница яв-
ляется частым симптомом паразитарной инфекции. Вместе с тем сле-
дует учитывать, что и вирусная инфекция может быть причиной кра-
пивницы. В ее основе лежит III тип аллергической реакции по Джеллу
и Кумбсу: формирование комплекса антиген-антитело с последующей
активацией системы комплемента, образованием СЗа и С5а, связыва-
нием последних с тканевыми базофилами (тучными клетками) и их
дегрануляцией. Такая крапивница хорошо известна как продромаль-
ный симптом при развитии гепатита В или инфекции, вызванной ви-
русом Эпштейна — Барра.
Крапивница, развивающаяся при сывороточной болезни, обуслов-
ленной введением чужеродных белков или лекарственных средств, про-
дуктов крови или иммуноглобулинов также имеет в своей основе ком-
плементопосредованнуюдегрануляцию.
556
 Такой класс лекарственных средств, как ингибиторы ангиотензин-
превращающего фермента могут быть причиной развития угрожаю-
щего жизни ангионевротического отека.
Гистологические исследования показали, что острая крапивница
характеризуется наличием отека и расширением сосудов поверхност-
ных слоев кожи. Наличие клеточных инфильтратов было минималь-
ным, а их локализация отмечалась лишь вокруг мелких венул кожи.
Среди клеток инфильтрата преобладали мононуклеары, в некоторых
случаях с небольшим количеством эозинофилов. Гистологическая кар-
тина ангионевротического отека отличалась лишь расположением про-
цесса в глубоких слоях кожи.

37.3. ХРОНИЧЕСКИЕ КРАПИВНИЦА

И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК
Постоянное или интермиттирующее течение крапивницы и ангио-
невротического отека, длящаяся более 6 недель большинством авто-
ров расценивается как хроническое заболевание. Чаще всего хрони-
ческое течение крапивницы и ангионевротического отека наблюдает-
ся в среднем возрасте, особенно у женщин, и составляет более 70%
всех случаев крапивницы.
Больные с хроническими крапивницей и ангионевротическим оте-
ком не имеют признаков атопии, у них не повышен уровень IgE. Пи-
щевые продукты очень редко являются причиной хронических кра-
пивницы и ангионевротического отека. Кожное тестирование в боль-
шинстве случаев оказывается неинформативным. У таких больных
рецидивы крапивницы и ангионевротического отека довольно часто
развиваются под влиянием эмоциональных стрессов.
Гистологические исследования, проведенные при хронической кра-
пивнице, выявили наличие значительного количества периваскуляр-
ных инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток, главным
образом Т-лимфоцитов. Количество тканевых базофилов (тучных кле-
ток) в таких инфильтратах было увеличено приблизительно в 10 раз
по сравнению с острой крапивницей. Предполагают, что цитокины,
которые продуцируются Т-лимфоцитами и моноцитами инфильтра-
та, способствуют увеличению количества тканевых базофилов в оча-
гах поражения и снижению порога чувствительности этих клеток, по-
вышая их готовность к дегрануляции.
Хронические крапивница и ангионевротический отек принимают
угрожающий жизни больного характер течения при вовлечении в про-
цесс верхних дыхательных путей.
557
 С точки зрения диагностики и лечения хронические крапивница и
ангионевротический отек представляют проблему как для врача, так
и для больного. В большинстве случаев, несмотря на всестороннее и
многократное обследование, причину заболевания выявить не удает-
ся. Считается, что в противоположность острой, для развития хрониче-
ской крапивницы нехарактерно участие специфического IgE, т. е. ис-
тинно аллергического механизма дегрануляции тканевых базофилов.
Следует учитывать, что во многих случаях необъяснимой хрони-
ческой крапивницы причинную роль могут играть естественно встре-
чающиеся в пищевых продуктах салицилаты, а также такие химиче-
ские добавки, как нитриты, бензоаты, (метаби)сульфит, красители. В
качестве факторов, способных вызвать прямую дегрануляцию ткане-
вых базофилов, могут выступать такие лекарственные средства, как
аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты.
Хроническая крапивница может быть одним из симптомов систем-
ного заболевания. Описаны случаи хронической крапивницы у боль-
ных с аутоиммунным гипер- и гипотиреоидным поражением щитовид-
ной железы.
В настоящее время получены доказательства аутоиммунной при-
роды хронической крапивницы. Установлено, что внутрикожное вве-
дение аутологичной сыворотки больному с хронической крапивницей
вызывает образование характерных волдырей. Полагают, что в осно-
ве аутоиммунной крапивницы лежит образование IgG-аутоантител,
направленных против рецепторов к Fc-фрагменту IgE высокой аффин-
ности (FceRI), имеющихся на тканевых базофилах (тучных клетках).
Связывание IgG-аутоантител с такими рецепторами ведет к деграну-
ляции тканевых базофилах.
Лимфопролиферативные заболевания и заболевания соединитель-
ной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синд-
ром Шегрена) могут сопровождаться развитием хронической крапив-
ницы и ангионевротического отека. В этих случаях причиной явля-
ется образование иммунных комплексов, активация комплемента и
дегрануляция тканевых базофилах под влиянием СЗа и С5а.
Хроническая крапивница может развиться в условиях хронической
инфекции (вирусной, бактериальной, обусловленной грибами и пара-
зитами), однако в настоящее время, в отличие от прошлых лет, этой
причине уделяется меньше внимания.
В основе хронического рецидивирующего ангионевротического
отека без крапивницы лежит врожденный или приобретенный дефи-
цит ингибитора первого компонента комплемента (С1-ИНГ) (подроб-
но об этом см. соответствующую главу).
558
 В последние годы изучение случаев необъяснимой хронической
крапивницы с помощью патогистологических методов показало, что
у 20—30% больных в основе ее лежит развитие васкулита (I. Bradley,
I. McCluskey, 1997). Такие случаи (так называемые уртикарные васку-
литы) характеризуются следующими особенностями:
1. Более длительной персистенцией высыпаний, обычно от 3 до 7
дней;
2. Наличием болезненности или чувства жжения, чаще чем зуда;
3. Наличием исчезающих кровоподтеков (синяков), оставляющих
после себя окрашенные участки кожи;
4. Тенденцией к более длительному персистированию ангионевро-
тического отека у таких больных;
У больных с уртикарным васкулитом отмечаются системные симп-
томы: артралгии и артриты (до 75% случаев), боль в брюшной поло-
сти, тошнота и рвота, недомогание, лихорадка, повышение СОЭ и С-ре-
активного белка.
Исследование биопсийного материала, взятого из свежих высыпа-
ний (не позднее одного дня после высыпания), выявило наличие пери-
васкулярных лейкоцитарных инфильтратов, отложений иммуногло-
булинов (IgM) и комплемента, а также развитие фибриноидного не-
кроза кровеносных сосудов. Эти данные свидетельствуют о том, что в
основе уртикарного васкулита лежит механизм отложения иммунных
комплексов в сосудах кожи с последующим привлечением полимор-
фонуклеарных лейкоцитов и развитием воспаления (т. е. васкулита).
Физическая крапивница. Как видно из классификации Fineman, при-
веденной в начале данной главы, физическая крапивница составляет
гетерогенную по этиологическому фактору группу расстройств, об-
щая частота развития которой достигает до 20% от всех случаев кра-
пивницы.
Дермографизм — характеризуется появлением линейного волдыря
с эритемой, возникающегося на коже под влиянием энергичного про-
ведения по ней тупым твердым предметом. Появляется волдырь в те-
чение нескольких минут после воздействия, сопровождается зудом и
через 30—40 мин исчезает. Дермографизм встречается довольно час-
то — у 2—5% популяции. Симптоматический дермографизм часто на-
блюдается у больных с идиопатической хронической крапивницей, пиг-
ментной крапивницей, диффузным мастоцитозом, а также в случаях
физической крапивницы другой этиологии — например, холодовой
или холинергической. Принято считать, что дермографизм развива-
ется в результате разрушения тканевых базофилов (тучных клеток),
имеющихся в коже. Вместе с тем, существуют данные, согласно кото-
559
рым дермографизм развивается под влиянием специфического IgE, ко-
торый вырабатывается к пока неизвестному кожному антигену (т. е.
можно предположить наличие в некоторых случаях аутоиммунной при-
роды дермографизма). В настоящее время существуют специальные
инструменты — дермографометры, с помощью которых в стандарт-
ных условиях можно измерить силу воздействия на кожу, после кото-
рой развивается дермографизм.
Крапивница и ангионевротический отек, индуцированные механиче-
ским давлением. Начало развития заболевания может быть немедлен-
ным или отсроченным по времени на 4—6 ч. Довольно часто больные
жалуются на появление характерных высыпаний в местах длительно-
го давления, например, предметов одежды, резинки трусов, пояса, бре-
телек бюстгальтера и т. д. Описаны случаи развития крапивницы и
ангионевротического отека после продолжительного сидения на твер-
дом сидении, что приводило к отеку ягодиц; отека кисти после дли-
тельного сдавливания ручки какого-либо инструмента; отеку наруж-
ных половых органов после coitus и т. п. В этот период у больных мо-
гут наблюдаться системные реакции: повышение температуры тела,
артралгии, лейкоцитоз.
В качестве диагностического приема некоторые авторы рекомен-
дуют использовать специально изготовленный пресс (массой 5—7 кг,
для осуществления локального механического давления на некоторые
части тела больного, например плечи, руки или бедро.
Холодовая крапивница. При этой форме физической крапивницы и
ангионевротического отека заболевание развивается после воздействия
на больного холодового стимула, либо в виде холодного воздуха, либо
при контакте с холодными веществами (например, вода, снег и т. п.).
У больных с холодовой крапивницей высок риск развития при купа-
нии в холодной воде отека в области лица, генерализованных высы-
паний, артериальной гипотензии и даже шока. В литературе описаны
случаи смерти больных с холодовой крапивницей после купания в хо-
лодной воде (независимо от времени года). Поэтому пациентам с хо-
лодовой крапивницей следует рекомендовать воздерживаться от ку-
пания в холодной воде.
Прием холодной пищи может быть причиной развития отека глот-
ки и языка.
Описаны два вида холодовой крапивницы и ангионевротического
отека: приобретенная (встречается чаще) и семейная, которая наследу-
ется по аутосомно-доминантному типу.
Приобретенная холодовая крапивница может быть вторичной и
сопровождать такие заболевания, как криоглобулинемия, инфекцион-
560
ный мононуклеоз, вирусный гепатит, сифилис, синдром Холодовых
агглютининов и др. Полагают, что дегрануляция тканевых базофи-
лов при холодовой крапивнице может быть индуцирована следующи-
ми механизмами:
1) компонентами комплемента, образующимися при его активации
(СЗа и С5а);
2) аутоантителами класса IgE, направленными против антигена
кожи, индуцированного холодом (пока не идентифицированного);
3) аутоантителами классов IgM и IgG, направленными против IgE,
локализующихся на тканевых базофилах (тучных клетках).
Для подтверждения диагноза холодовой крапивницы используют
кожный тест с кубиком льда, который накладывают на 3—5 мин на
открытую поверхность тела больного, например, предплечье. Появ-
ление волдыря и покраснения на том месте, где находился кубик льда,
подтверждает диагноз холодовой крапивницы. Следует учитывать, что
приблизительно у 20% больных с холодовой крапивницей кожный тест
с кубиком льда оказывается отрицательным. Имеются указания на су-
ществование корреляции между временем появления реакции на холо-
довый кожный тест и тяжестью течения заболевания. Отмечено, что у
больных, у которых волдырь появился менее, чем через 3 мин после
начала кожного теста, имеется высокий риск развития тяжелых си-
стемных реакций с артериальной гипотензией.
Холинергическая крапивница. Эта форма крапивница развивается
после различных воздействий на организм, приводящих к повышению
температуры тела: горячей ванны или душа, энергичных физических
упражнений и др. Высыпания при холинергической крапивнице лока-
лизуются, как правило, на туловище, отличаются сильным зудом, ма-
лыми размерами (1—2 мм) и наличием вокруг высыпаний яркой эри-
темы. Полагают, что дегрануляция тканевых базофилов при холинер-
гической крапивнице обусловлена нейрогенными механизмами. Для
подтверждения диагноза используют внутрикожный тест с метахо-
лином, при положительном исходе которого развивается характер-
ная сыпь.
Крапивница, индуцированная физическими упражнениями. Данная
форма крапивницы характеризуется развитием после физических уси-
лий, однако, в отличие от холинергической крапивницы, не связана с
повышением температуры тела. Высыпания имеют тенденцию к слия-
нию и образованию больших очагов поражения кожи; часто наблю-
даются системные реакции, вплоть до анафилактических: стридор, за-
трудненное дыхание, артериальная гипотензия. Интересными являются
наблюдения, согласно которым физические упражнения приводят к
561
развитию крапивницы только в тех случаях, если им предшествовал
прием определенного вида пищевых продуктов.
Другие виды физической крапивницы. В соответствии с экологиче-
скими факторами описаны также солнечная, тепловая, вибрационная
и аквагенная крапивницы (последняя развивается после контакта с
водой).

37.4. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее важными этапами, позволяющими выявить причину кра-
пивницы и ангионевротического отека являются сбор анамнеза и фи-
зическое обследование больного. В некоторых случаях по одному виду
высыпаний можно определить причину заболевания. Так, например,
для холинергической крапивницы классическими являются интенсив-
но зудящие волдыри размером 1—2 мм, которые располагаются на
обширной эритематозной основе; для дермографизма характерны ли-
нейные волдыри; для солнечной или холодовой крапивницы — нали-
чие высыпаний, появляющихся на ограниченных участках тела, под-
вергшихся воздействию причинного фактора.
В случае острых крапивницы и ангионевротического отека доволь-
но часто причину заболевания можно выявить из анамнеза без прове-
дения специфических исследований. Если предполагается, что у боль-
ного в основе крапивницы лежит истинно аллергическая реакция на
пищевые продукты, лекарственные средства или другие аллергены, не-
обходимо провести кожное тестирование с помощью prick-теста. От-
рицательный результат в этих случаях не менее важен чем положи-
тельный, так как позволяет исключить риск развития анафилактиче-
ского шока на эти аллергены.
У больных с хронической крапивницей, напротив, анамнез менее
информативен в плане выявления причины заболевания. Определение
общего и специфического IgE, а также проведения кожного тестирова-
ния также редко поможет выявить причину хронической крапивницы.
При сборе анамнеза важно обращать внимание на характер высы-
пания, выраженность зуда, длительность эпизода, его тяжесть.
Необходимо определить, существует ли взаимосвязь между крапив-
ницей и воздействием физических факторов. Следует очень вниматель-
но расспросить больного о его диете, что поможет выявить пищевые
продукты, содержащие в большом количестве натуральные салицила-
ты (цитрусовые, косточковые, фрукты, ягоды, томаты, перец, чай, мята,
мед и др.), консерванты (бензоаты, сульфиты), красители, натураль-
ные амины.
562
 Из анамнеза можно выяснить, не увлекается ли больной бесконт-
рольным приемом таких препаратов, как анальгетики или витамин-
ные добавки, которые могут содержать аспирин или красители.
Обследование больных с хроническими крапивницей и ангионевро-
тическим отеком должно быть всесторонним и включать следующее:
1. Определение антиядерных и антитиреоидных аутоантител;
2. Определение криоглобулинов и Холодовых агглютининов;
3. Определение уровня СЗ и С4;
4. Развернутый анализ крови (анемия — СКВ, лимфопения — СКВ,
эозинофилия — паразитарная инфекция);
5. Определение СОЭ и С-реактивного белка— (уртикарный ва-
скулит);
6. Выявление вируса гепатита В и вируса Эпштейна — Барра;
7. Функциональные печеночные пробы;
8. Анализ кала (гельминты, дисбактериоз);
9. Рентгенография грудной клетки;
10. Биопсия кожи при подозрении на уртикарный васкулит;
11. Анализ мочи.
Необходимо проводить дифференциальную диагностику между
крапивницей и почесухой (пруриго), которую иногда отождествляют
со стойкой хронической крапивницей, мастоцитозом (пигментная кра-
пивница), многоформной экссудативной эритемой (синдром Стивен-
са — Джонсона), дерматозом Дюринга, паразитарными заболевания-
ми кожи (чесотка, демодикоз) и некоторыми другими кожными забо-
леваниями.
Дифференциальная диагностика проводится между отеком Квинке
и микседемой, дерматомиозитом, компрессионным синдромом средо-
стения, врожденной слоновостью (синдром Мейжа). Нередко ошибоч-
но за отек Квинке принимаются патологические состояния (заболева-
ния сердечно-сосудистой системы, хронические заболевания почек),
которые протекают с диффузной пастозностью и отеками, на что нужно
обращать внимание при постановке диагноза.
Лечение. Идеальным вариантом лечения при крапивнице и ангио-
невротическом отеке является элиминация или избегание причинного
агента, если он обнаружен. Обычно это относится к тем случаям забо-
левания, в этиологии которых определяющую роль играют продукты
питания, лекарственные средства, ингаляционные аллергены, а также
другие вещества, с которыми контактирует больной.
Необходимо помнить, что ненаркотические анальгетики и несте-
роидные противовоспалительные средства имеют перекрестные свой-
ства. Поэтому, если у больных причиной развития крапивницы явля-
563
ется какой-либо препарат из указанных выше групп, то их этиотроп-
ное лечение будет сводиться к элиминации следующих препаратов:
анальгин, пенталгин, баралгин, андипал, парацетамол, ацетилсалици-
ловая кислота, цитрамон, седалгин, аскофен, бутадион, бруфен, ибу-
профен, вольтарен, индометацин, метиндол, пресоцил и др. Известно
также, что во многих продуктах содержатся природные салицилаты,
что может быть причиной развития крапивницы у таких больных.
Такие продукты должны быть исключены из рациона питания. К ним
относятся малина, клубника, земляника, виноград, яблоки, вишня, пер-
сики, абрикосы, слива, томаты, картофель, морковь, огурцы. Кроме
того, таким больным следует избегать продуктов питания, при изго-
товлении которых в качестве консерванта используются салицилаты.
Известно, что более, чем у 50% больных с крапивницей и ангионев-
ротическим отеком, несмотря на всестороннее клиническое и лабора-
торное обследование, выявить причину заболевания не удается. Не-
редко в таких случаях при подозрении на пищевые продукты прибега-
ют к элиминационным диетам, и они могут быть использованы как
терапевтический, так и диагностический инструмент.
Существуют разные подходы к проведению элиминационных диет.
Приведем описание одной из них в изложении В. И. Пыцкого и соавт.
(1999).
Больного с признаками крапивницы госпитализируют и назнача-
ют полное голодание на 3—5 суток с приемом воды до 1,5 л в сутки,
ежедневные очистительные клизмы, двухразовый душ, легкую физи-
ческую зарядку. Перед голоданием назначается однократно солевое
слабительное (например карловарская соль — Гст. ложка в 1/2 стака-
на воды комнатной температуры или магния сульфат — 30 г соли раз-
водят в 1/2 стакана теплой воды или др.). Следует помнить о противо-
показаниях к назначению голодания.
Абсолютные противопоказания:
1) туберкулез в стадии обострения;
2) заболевания крови;
3) сепсис;
4) злокачественные опухоли.
Относительные противопоказания:
1) сопутствующие острые воспалительные процессы (острая или
хроническая пневмония, гнойный обструктивный бронхит, ангины,
ОРВИ и т. д.);
2) недостаточность кровообращения, почечная недостаточность, за-
болевания эндокринной и гепатобилиарной систем в стадии деком-
пенсации;
564
 3) обострение психических заболеваний;
4) беременность и период лактации;
5) гормонозависимость.
Оценка элиминационной пробы проводится по данным клиниче-
ского осмотра. При положительном эффекте элиминации исчезают или
значительно уменьшаются симптомы заболевания, прекращаются но-
вые высыпания.
На фоне исчезновения или улучшения заболевания можно начать
проведение провокационных проб с целью выявления вызывающего
крапивницу продукта.
Питание больного начинается с одного вида продукта, который
принимают утром натощак в количестве 100 г и в последующем по
200 г 4 раза в день в течение 2 суток. Через каждые 2 дня к ранее назна-
ченному продукту добавляется новый (в чистом виде) на двое суток,
при этом каждый раз утром натощак проводится провокационный
пероральный тест с вновь подключенным продуктом. Начинают ис-
следование с овощей, например с картофеля, затем через 2 дня добав-
ляют морковь, в последующем — молочные продукты, хлебные изде-
лия, говядину, рыбу, курицу или яйцо; и в последнюю очередь иссле-
дуются те продукты, которые по данным анамнеза обусловливали
обострение заболевания. Появление свежих высыпаний в виде волды-
рей после приема какого-либо исследуемого продукта подтверждает
этиологическую значимость данного продукта в развитии крапивни-
цы. В тот день назначаются голодание, питьевой режим, очиститель-
ные клизмы без применения медикаментов. Утром следующего дня
после исчезновения высыпаний проводится провокационный перо-
ральный тест с другим, новым, ранее неисследованным продуктом. При
этом последующие двое суток разрешается употреблять прежде иссле-
дованные и хорошо переносимые продукты с вновь подключенными.
Таким образом, в стационаре подбираются 7—8 пищевых продуктов
(картофель, морковь, хлеб, молоко, говядина, рыба и т. д.), а осталь-
ные по этому же принципу — в амбулаторных условиях с введением
новых пищевых продуктов не чаще, чем 1 раз в 3 дня. При выявлении
причинных продуктов они (а также все другие продукты имеющие с
ними перекрестные свойства) должны быть исключены (элиминирова-
ны) из диеты больного. При проведении элиминационной диеты и осо-
бенно при оценке ее результатов чрезвычайно важно учитывать на-
личие в пищевых продуктах салицилатов, красителей и консервантов.
При наличии противопоказаний к проведению голодания назна-
чают другие варианты элиминационной диеты, например вариант
№ 1 — отварная говядина с бульоном и хлеб или вариант № 2 — мо-
565
лочные продукты и хлеб. Такие элиминационные диеты назначаются
на более продолжительный срок — 7—10 дней и сопровождаются теми
же процедурами,что и полное голодание.
В тех случаях, когда предполагают, что причиной крапивницы яв-
ляется лекарственный препарат, отменяеют всю плановую медикамен-
тозную терапию, назначают голодание на 1—3 суток, солевое слаби-
тельное (однократно), очистительные клизмы (2 раза в день) в течение
3 дней и душ 2 раза в день, прием воды 2 л в сутки.
При развитии крапивницы и ангионевротического отека на парен-
теральное введение лекарственного препарата (как и других реакций)
показано, если это возможно, наложение жгута выше места инъекции
и обкалывание его раствором адреналина (0,1% — по 0,5 мл подкожно).
При установлении причинного лекарственного препарата он и дру-
гие вещества, имеющие с ним перекрестные свойства, должны быть
пожизненно запрещены к использованию у данного больного. Очень
важно помнить, что у такого больного впредь назначение любых ле-
карственных средств должно быть очень осторожным, строго по жиз-
ненным показаниям, после предварительного аллергологического об-
следования, не допуская при этом полипрагмазию.
Патогенетическая терапия больных с крапивницей и ангионевро-
тическим отеком включает назначение антигистаминных препаратов
(подробнее о препаратах см. соответствующую главу).
Антигистаминные препараты назначают до получения терапевти-
ческого эффекта в основном, у тех больных, у которых не удается вы-
явить причину заболевания, а стало быть и провести элиминационную
терапию. В случае высыпания сильно зудящих элементов (например,
при холинергической крапивнице) возможно назначение антигиста-
минных препаратов 1-го поколения на ночь. Из антигистаминных пре-
паратов 2-го поколения противозудный эффект наиболее выражен у
цетиризина и лоратадина. Установлена выраженная эффективность
ципрогептидина при холодовой крапивнице. Цетиризин, обладая спо-
собностью подавлять раннюю и позднюю фазы аллергических реак-
ций, выявил достаточно высокую эффективность при лечении крапив-
ницы и ангионевротического отека, индуцированной механическим
давлением. Следует помнить о значительных индивидуальных разбро-
сах в эффективности антигистаминных препаратов.
При лечении больных с хроническими крапивницей (в частности,
холодовой) и ангионевротическим отеком возможен более выражен-
ный терапевтический эффект в случае комбинированного назначения
Н-, — Н-2-блокаторов гистаминовых рецепторов (из числа послед-
них — ранитидин, циметидин, фоматидин).
566
 При хронической крапивнице, сопровождающейся выраженным
психо-эмоциональным стрессом, хороший эффект получен при назна-
чении доксепина — трициклического антидепрессанта со свойствами
блокатора Н-, рецепторов гистамина. Возможно назначение препара-
тов, стабилизирующих мембрану тканевых базофилов (тучных кле-
ток), например кетотифен.
По данным разных авторов, у 90% больных с хроническими крапив-
ницей и ангионевротическим отеком отмечен хороший терапевтиче-
ский эффект при назначении кортикостероидов (20—40 мг в день, per
os). Эти препараты обычно используют непродолжительное время и
отменяют постепенно, контролируя уртикарный процесс.
Больным с хроническими крапивницей и ангионевротическим оте-
ком следует избегать с максимальной возможностью таких потенци-
рующих факторов заболевания, как прием алкоголя, перегревание, пе-
реохлаждение, эмоциональные стрессы и прием ацетилсалициловой
кислоты (аспирина).
С учетом последних данных о том, что в основе крапивницы и ан-
гионевротического отека может лежать аутоиммунный процесс, у та-
ких больных был с успехом применен плазмаферез.
Больным, у которых крапивница и ангионевротический отек про-
текают тяжело и сопровождаются системными реакциями, следует по-
рекомендовать иметь при себе индивидуальный шприц с 0,1% раство-
ром адреналина для оказания скорой самопомощи.
В тех случаях, когда в основе крапивницы и ангионевротического
отека лежат аллергические реакции на бытовые и пыльцевые аллерге-
ны проведение постоянной эффективной этиотропной (элиминацион-
ной) терапии затруднительно. Таким больным можно рекомендовать
проведение в фазе ремиссии специфической иммунотерапии.
При крапивнице и ангионевротическом отеке, сопровождающим-
ся явлениями анафилактического шока, вводят подкожно 0,5 мл 0,1%
раствора мезотона подкожно, 1 мл норадреналина подкожно, корти-
костероиды (внутривенно 75—125 мг гидрокортизона или 30—60 мг
преднизолона) (подробное лечение анафилактического шока см. со-
ответствующую главу).

567
 Глава 38
МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО
ЭФФЕКТА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Гормоны коры надпочечников — кортикостероиды — давно нашли
применение в лечении иммунозависимой патологии: острого и хрони-
ческого криза отторжения пересаженных органов, аутоиммунных и
аллергических заболеваний. В последнее десятилетие появление на
фармакологическом рынке топических кортикостероидов (прежде все-
го, ингаляционных) революционизировало подходы в лечении брон-
хиальной астмы и аллергического ринита.
За эти же годы появилось огромное количество новых фундамен-
тальных данных, которые углубили понимание молекулярных меха-
низмов, с помощью которых кортикостероиды, в частности гли-
кокортикоиды подавляют развитие иммунозависимого воспаления.
Рассмотрение некоторых механизмов противовоспалительного эффек-
та глюкокортикоидов начнем с рецепторов к глюкокортикоидам.

38.1. РЕЦЕПТОРЫ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ

Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточ-
ную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, ко-
торый находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт толь-
ко один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клет-
ках различных тканей.
Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецеп-
торов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндо-
телиальных клетках бронхиальных сосудов.
Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких
частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию
(рис. 45). Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая
связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней
части глюкокортикоидного рецептора имеются два пальцевидных от-
ростка, роль которых состоит в связывании с ядерной ДНК клетки-
мишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой Zn, свя-
занной с четырьмя цистеиновыми остатками, получивших образное
название "цинковые пальцы".
Функция N-концевой части молекулы глюкокортикоидного рецеп-
тора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации
генов после встраивания комплекса рецептор — гормон в ядерную
568
 Участок, а к т - Участок, связы- Участок, связы-
вирующий гены вания с ДНК вания с гормоном

"Цинковые пальцы" hsp90

Рис. 45. Структура глюкокортикоидного рецептора.

ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфиче-

ских кортикостероидных эффектов.
Таким образом, у глюкокортикоидного рецептора можно выделить
три основные функции:
1. Связывание гормона;
2. Связывание с определенными участками ДНК (фиксация);
3. Активация генов.
Неактивированый глюкокортикоидный рецептор (не связанный с
гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из
молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 KD (hsp90),
белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладаю-
щих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор.
Молекула hsp90 действует как молекулярный шаперон — не позво-
ляет рецептору проникнуть в ядро клетки, не связавшись прежде с гор-
моном (шаперон — в старину пожилая дама или кавалер, сопровож-
дающие и поддерживающие молодую девушку на светском балу). При
связывании гормона с рецептором происходит диссоциация молеку-
лы hsp90, после чего активированный комплекс рецептор — гормон
может проникнуть в ядро и связаться с ДНК.
Таким образом, глкжокортикоиды реализуют свое действие на со-
ответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их.
Последние прямым или непрямым способом регулируют транскрип-
цию определенных генов. Установлено, что, обладая способностью к
транслокации (передвижению) в ядре, активированный комплекс гор-
мон-рецептор "держит" под своим прямым контролем от 10 до 100 ге-
нов на клетку, либо индуцируя "работу" гена, либо подавляя (репрес-
сируя) ее (рис. 46). На рисунке показано, что после связывания гормо-
на с рецептором, молекула hsp90 диссоциирует и активированный
комплекс гормон — рецептор связывается с ядерной ДНК. Здесь, "пе-
569
 Гормон

Клеточная мембрана

Глюкокор-
тикоидный Лилокортин-1
рецептор р2-адренорецептор
Цитокины
iNOS
СОХ-2

мРНкААЛЛ

Ж
Ядро

ДНК

Рис. 46. Классическая модель действия глюкокортикоидов

(геномный эффект).

редвигаясь" по ДНК, комплекс гормон — рецептор может либо инду-

цировать гены, повышая продукцию соответствующих белков (напри-
мер, липокортина-1; бета2-адренорецепторов); либо репрессировать
продукцию других белков (например, цитокинов, индуцибельной NO-
синтетазы, индуцибельной циклоксигеназы-2). Такой механизм дей-
ствия назван геномный эффект глюкокортикоидов.
Активированный комплекс гормон — рецептор может связывать-
ся с другими транскрипционными факторами, находящимися в цито-
плазме, и "включать" так называемый негеномный противовоспали-
тельный эффект.
Одним из таких цитоплазматических факторов транскрипции яв-
ляется нуклеарнып фактор каппа-В (рис. 47). Этот NF-kB активирует-
ся очень многими провоспалительными сигналами, такими как про-
воспалительные цитокины, активаторы протеинкиназы С, вирусы, ок-
570
 Провоспалитель- Активаторы Вирусы Оксиданты
ные цитокины , протеинкиназы С ^У (О3, NO2,0~2)
(ИЛ-1,ОНФа, ИЛ-6)

Глюкокортикоид
Эпителиаль-
ная клетка
Индуцибель- N
.Ядро ные гены N
/
У

мРНКАЛА

Цитокины Ферменты Молекулы

ОНФа, ИЛ-1, ИЛ-6, iNOS, iCOX-2, адгезии
ГМ-КСФ, ИЛ-2, PLA, ICAM-1,
ИЛ-8, МСР-1, VCAM-1
RANTES

Рис. 47. Подавление некоторых провоспалительных эффектов в результате свя-

зывания активированного комплекса гормон — рецептор с фактором транскрип-
ции NF-kB (негеномный эффект глюкокортикоидов):
iNOS — индуцибельная NO-синтаза; iCOX-2 - индуцибельная циклоксигеназа-2;
PLA, — фосфолипаза А2.

сиданты. В настоящее время считается, что NF-kB играет важнейшую

роль в развитии хронического воспаления, в том числе при бронхи-
альной астме.
После активации NF-kB индуцирует "работу" самых различных
генов, включая гены провоспалительных цитокинов, хемокинов, вос-
палительных ферментов, адгезивных молекул и воспалительных ре-
цепторов. Активированный комплекс глюкокортикоидный рецептор-
гормон, связываясь с NF-kB, не позволяет ему фиксироваться в ядер-
ной ДНК, что подавляет развитие различных аспектов воспаления
(негеномный эффект глюкокортикоидов).
Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глю-
кокортикоидов обусловлен двумя механизмами:
1. Усилением транскрипции противовоспалительных генов;
2. Подавлением транскрипции провоспалительных генов.

571
 38.2. УСИЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ
I. Усиление синтеза противовоспалительных белков. Кортикосте-
роиды подавляют воспаление, усиливая синтез анти-воспалительных
белков. К ним относятся:
1. Липокортин-1, который подавляет активность фосфолипазы А2 и,
следовательно, снижает продукцию липидных медиаторов воспаления;
2. Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (secretory leuko-
cyte protease inhibitor — SLPI), который обладает антипротеазной ак-
тивностью и способен подавлять активность таких ферментов, как
триптаза;
3. Ингибитор kB (IkB), который способен связываться с NF-kB и
подавлять его функцию;
4. Интерлейкин-10 — супрессивный цитокин, роль которого в по-
давлении иммунного воспаления хорошо известна;
5. Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 Ra), который, связывая ИЛ-1,
уменьшает провоспалительный потенциал последнего;
6. Нейтральные эндопептидазы — ферменты, принимающие учас-
тие в разрушении бронхоконстрикторов и воспалительных белков,
например, брадикинина и тахикинина.
II. Усиление экспрессии бета2-адренорецепторов.
Кортикостероиды в два раза усиливают экспрессию бета2-адрено-
рецепторов, на всех типах клеток, включая эпителиальные и гладко-
мышечные клетки дыхательных путей. Это повышает чувствительность
клеток к эндогенным и лекарственным бета-агонистам, что объясняет
один из важных механизмов терапевтического действия кортикосте-
роидов.

38.3. ПОДАВЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ

ПРОВОСПАЛИТЕЛЫНЫХ ГЕНОВ
I. Подавление продукции провоспалительных цитокинов. Кортико-
стероиды подавляют продукцию провоспалитёяьных цитокинов, в том
числе нескольких хемокинов, принимающих участие в развитии им-
мунного (аллергического) воспаления. К ним относятся:
1. Интерлейкин-1 (ИЛ-1);
2. Опухольнекротизирующий фактор альфа (ОНФ-альфа);
3. Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор
(ГМ-КСФ);
4. ИЛ-2 (подавляется за счет предварительного связывания с АР-1);
5. ИЛ-3;
572
 6. ИЛ-4;
7. ИЛ-5;
8. ИЛ-6;
9. ИЛ-11;
10. ИЛ-8 (подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);
11. RANTES (подавляется за счет предварительного связывания
NF-kB);
12. МСР-1;
13. МСР-3;
14. Эотаксин.
Есть только один противовоспалительный цитокин, секреция ко-
торого усиливается под влиянием глюкокортикоидов (в том числе, под
влиянием ингаляционных глюкокортикоидов в дыхательных путях).
Это ИЛ-12, который усиливает функцию Т-хелперов 1-го типа, про-
дукцию ими гамма-интерферона и, как следствие, подавление актив-
ности Т-хелперов 2-го типа.
II. Ингибирование воспалительных ферментов. Под влиянием кор-
тикостероидов ингибируются следующие воспалительные ферменты.
1. Оксид азота (NO). Известно, что NO синтезируется в клетках
под влиянием синтазы N 0 . Образующийся NO оказывает выражен-
ное провоспалительное действие: увеличивается тканевой кровоток,
экссудация плазмы, усиливается пролиферация Т-хелперов 2-го типа,
увеличивается хемотаксис эозинофилов. Глюкокортикоиды тормозят
индукцию синтазы N0 и тем самым снижают количество N 0 .
2. Индуцибельная циклоксигеназа-2.
3. Фосфолипаза А2.
4. Эндотелии-1.
III. Влияние на клеточные рецепторы. Кортикостероиды подавля-
ют экспрессию рецептора NR, который, связываясь с субстанцией Р,
реализует воспалительный эффект последней.
. Кортикостероиды усиливают продукцию растворимой формы ре-
цептора к ИЛ-1 (так называемый рецептор II т и п а — ИЛ-lrII). Свя-
зываясь с ИЛ-1, этот рецептор снижает провоспалительный потенци-
ал последнего.
IV. Выживаемость клеток. Стероиды существенно снижают продол-
жительность жизни таких клеток, как эозинофилы. Это связано с по-
давлением под влиянием стероидов продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ, что
приводит к гибели эозинофилов по механизмам апоптоза.
Кроме того, кортикостероиды усиливают продукцию специфиче-
ских эндонуклеаз, которые также участвуют в разрушении эозинофи-
лов и тканевых базофилов, в частности, в дыхательных путях.
573
 V. Подавление экспрессии молекул адгезии. Под влиянием корти-
костероидов подавляется экспрессия на эпителиальных клетках и мо-
ноцитах таких молекул адгезии как ICAM-1 (межклеточная адгезив-
ная молекула-1) и Е-селектин. Поскольку известно, что адгезивные
молекулы играют главную роль в миграции клеток воспаления в мес-
та воспаления, становится очевидной важность подавления экспрес-
сии молекул адгезии в механизмах противовоспалительного эффекта
кортикостероидов.

38.4. ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

НА ФУНКЦИЮ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ
Суммарный эффект ингаляционных кортикостероидов на функцию
клеток-мишеней представлен на рис. 49. Рассмотрим их влияние на
каждый вид клеток.
Эозинофилы. Под влиянием кортикостероидов количество эозино-
филов в дыхательных путях уменьшается. Это связано с уменьшением
продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Кроме того, кортикостероиды уменьша-
ют продукцию эозинофилов в костном мозге. Кортикостероиды обла-
дают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиато-
ров из эозинофилов (в меньшей степени реактивных вариантов кисло-
рода и основного белка).
Т-лимфоциты. Одной из важнейших мишеней для кортикостерои-
дов являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эф-
фективно подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность про-
дуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспале-
ния. Прежде всего, это касается подавления продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в
большей степени, чем гамма-интерферона, т. е. под влиянием корти-
костероидов в большей степени страдает функция Т-лимфоцитов-хел-
перов 2-го типа.
Тканевые базофилы (тучные клетки). Кортикостероиды не облада-
ют прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов
из тканевых базофилов легких. Однако при длительном приеме инга-
ляционных кортикостероидов количество тканевых базофилов в сли-
зистой оболочке дыхательных путей достоверно уменьшается.
Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4
и ИЛ-3.
Макрофаги. Кортикостероиды подавляют высвобождение цитоки-
нов из альвеолярных макрофагов, в частности, ИЛ-1.
Вместе с тем, продукция ИЛ-10 возрастает.
Дендритные клетки. Известно, что дендритные клетки, локализую-
574
 Клетки воспаления Структурные клетки
ICAM-1,
Эозинофилы Эпителиоциты эндотвпин-1,
цитокины
ИЛ-8, ИЛ-6,
Количество эотаксин,
, (апоптоз) RANTES,
MIP-1,
iNOS,
iCOX-2,
ФЛА2

Цитокины Эндотелиоциты

Проницаемость

Гладкомышечные клетки
верхних отделов дыхатель-
Количество ных путей

р2-рецепторы

Слизистые железы
Цитокины

Секреция
слизи
Дендритные клетки

Количество

Рис. 48. Действие кортикостероидов на функцию клеток-мишеней

(объяснение в тексте).

щиеся в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно актив-

ными антигенпредставляющими клетками. Они поглощают аллерген,
процессируют его до пептидов, и презентируют пептид с помощью
молекул гистосовместимости класса II для распознавания Т-лимфо-
цитам. Топические стероиды достоверно уменьшают количество ден-
575
дритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и поло-
сти носа.
Для ингаляционных кортикостероидов мишенями являются не толь-
ко клетки воспаления, но и структурные клетки.
Эпителиальные клетки. Эпителиоциты являются важным источни-
ком воспалительных медиаторов в дыхательных путях при бронхи-
альной астме, которые могут поддерживать и усиливать процесс вос-
паления. Кортикостероиды подавляют продукцию эпителиальными
клетками таких важных хемоаттрактантов, как ИЛ-8, RANTES, эотак-
син, М1Р-1,ГМ-КСФ.
Известно, что в выдыхаемом больным бронхиальной астмой воз-
духе повышено содержание NO. Это связано с тем, что в эпителиаль-
ных клетках дыхательных путей усилена функция индуцибельной NO-
синтазы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавля-
ется активность NO-синтазы и снижается количество N 0 .
Кроме того, под влиянием кортикостероидов снижается продук-
ция других воспалительных белков в эпителиальных клетках, вклю-
чая индуцибельную циклоксигеназу— 2 (СОХ-2), фосфолипазу А2
(ФЛА2), эндотелии-1, а также экспрессия молекул адгезии ICAM-1.
Таким образом, эпителиальные клетки дыхательных путей явля-
ются важнейшей мишенью для ингаляционных кортикостероидов, че-
рез которые в большой мере реализуется противовоспалительный по-
тенциал последних.
Клетки эндотелия. Стероиды подавляют микрососудистую прони-
цаемость на уровне посткапиллярных венул эпителиальных клеток.
Предполагается, что это связано с синтезом под влиянием стероидов
белка, получившего названние вазокортина.
Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ICAM-1.
Гладкомышечные клетки дыхательных путей. Под влиянием инга-
ляционных кортикостероидов усиливается экспрессия бета2-адрено-
рецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, что со-
ответственно, приводит к снижению потребности в использовании аго-
нистов этих рецепторов и является хорошо известным результатом
ингаляционного применения кортикостероидов. Этот эффект сопро-
вождается повышением пиковой скорости выдоха и удерживается про-
должительное время.
Слизистые железы. Под влиянием ингаляционных кортикостерои-
дов подавляется секреция слизи из слизистых желез дыхательных пу-
тей. Считают, что это не прямой эффект кортикостероидов, а резуль-
тат действия последних на снижение воспалительных медиаторов, ко-
торые стимулируют секрецию слизи.
576
 38.5. ТКАНЕВАЯ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ
Поскольку кортикостероиды подавляют выраженность аллергиче-
ского воспаления, то они эффективны в угнетении не только аллер-
генспецифической, но и неспецифической тканевой (бронхиальной, в
частности) гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности на-
ступает через несколько недель после начала использования топиче-
ских кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к
ингаляции гистамина, метахолина, брадикинина, аденозина, двуоки-
си серы, раздражающих дымов, холодного воздуха.
Перечисленные выше эффекты ингаляционных кортикостероидов
являются серьезным обоснованием их топического применения в ком-
бинации с агонистами бета2-адренорецепторов при бронхиальной аст-
ме. Глюкокортикоиды являются на сегодня наиболее эффективными
противоастматическими фармакологическими средствами. Их клини-
ческое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно про-
должительном использовании), и поздней фазы аллергического отве-
та, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, в снижении
потребности в бета2-агонистах, в торможении неспецифической брон-
хиальной гиперреактивности, в уменьшении частоты обострений за-
болевания и в предотвращении (в некоторой степени) необратимых
изменений в бронхах и легких.

38.6. ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГАЛЯЦИОННЫХ

КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ
ИХ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ
Фармакокинетика топического (ингаляционного) кортикостерои-
да определяется соотношением доли препарата, воздействующей на
воздухоносные пути, и той, которая оказывает системное действие.
Поэтому наилучшими свойствами обладают ингаляционные глюко-
кортикоиды, которые имеют сильное местное действие, низкую систем-
ную биодоступность заглатываемой части препарата, быстрый мета-
болизм и клиренс поступающего в систему кровообращения стероида.
На рис. 49 изображена схема этапов фармакокинетики ингаляцион-
ных стероидов. Как видно из рисунка, большая часть ингалируемого
препарата (80—90%) оседает в полости рта и гортани, а затем загла-
тывается и после прохождения через печень поступает в систему крово-
обращения. Именно доля заглатываемого препарата может быть зна-
чительно уменьшена использованием "Спейсеров", дозированных "Ин-
халеров", полосканием полости рта.
Метаболизм препарата при первичном его прохождении через пе-
577
 fee ррч
1 n

Пищевой
канал J
Системные
побочные
эффекты

Инактивация в печени

Рис. 49. Этапы, определяющие фармакокинетику ингаляционных стероидов.

чень — важнейший фактор снижения системного действия кортико-

стероида.
Около 10% ингалируемого кортикостероида поступает в дыхатель-
ные пути, откуда он также может проникнуть в систему кровообраще-
ния (не подвергаясь метаболизму в печени). По мере уменьшения доли
вещества, абсорбируемого через желудочно-кишечный тракт, большее
значение в оказании системного воздействия приобретает доля препа-
рата, поступающая в общий кровоток из легочной ткани.

38.7. МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ

Известно, что некоторая часть популяции резистентна к противо-
воспалительному действию кортикостероидов даже при введении их в
больших дозах. Это установлено при различных иммунозависимых
заболеваниях, в том числе при бронхиальной астме. В настоящее вре-
мя выделяют первичную и вторичную резистентность к воздействию
кортикостероидов.

38.7.1. ПЕРВИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Семейная глкжокортикостероидная резистентность. Характеризует-
ся высоким уровнем кортизола без признаков синдрома Кушинга, вы-
578
соким уровнем кортикотропина (АКГ), артериальной гипертензией с
гипокалиемией, избытком андрогенов. У таких больных обнаружено
снижение аффинитета глюкокортикоидных рецепторов к кортизолу,
снижение количества глюкокортикоидных рецепторов, повышение их
термолабильности, снижение способности комплекса рецептор — гор-
мон связываться с ДНК.
Резистентность к противовоспалительному действию кортикостеро-
идов. При этом виде резистентности отсутствуют признаки, описанные
выше. Возможными причинами этого вида резистентности могут быть:
1. Нарушение фармакокинетики кортикостероидов, что может быть
связано с повышением их метаболизма, например, под влиянием фер-
ментов р-450;
2. Нарушение ответа клеток периферической крови на воздействие
гликокортикостероидов. При этом не подавляется:
а) экспрессия рецептора к комплементу на мононуклеарных клетках;
б) активационные молекулы, например, молекулы HLA класса II;
пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2, гамма-интерферон и др;
3. Нарушение функции глюкокортикоидных рецепторов, в частно-
сти, способности их связываться со специальными структурами в ДНК
(глюкокортикоидраспознающими сайтами), что приводит к наруше-
нию последующего этапа активации генов;
4. Взаимодействие между глюкокортикоидными рецепторами и
транскрипционными факторами.
Уже упоминалось, что помимо геномного эффекта кортикостерои-
дов, который реализуется после связывания активированного комп-
лекса рецептор-гормон с ДНК, выделяют также и негеномный эффект.
Он обусловлен связыванием комплекса рецептор — гормон с транс-
крипционными факторами, находящимися в цитоплазме клетки. Од-
ним из них является NR-kB. Транскрипционные факторы, приняв сиг-
нал от различных индукторов (см. рис. 46), способны активировать
гены, приводя к продукции большого количества провоспалительных
веществ. Другим известным цитоплазматическим транскрипционным
фактором, кроме NR-kB, является АР-1-активатор белка 1, активиру-
ющийся под влиянием различных воздействий (например ОНФ-аль-
фа). После активации транскрипционный фактор АР-1 способен свя-
зываться с ДНК клетки и активировать ген коллагеназы. В свою оче-
редь, коллагеназа способствует ускорению продукции коллагена, что
может закончиться развитием склероза больного органа.
Активированный комплекс рецептор — гормон связываясь с АР-1,
блокирует его и таким образом предотвращает последующее связыва-
ние АР-1 с ДНК и транскрипцию гена коллагеназы. Установлено, что
579
при этом виде кортикоидной резистентности может быть нарушена
способность комплекса рецептор — гормон связываться с АР-1.

38.7.2. ВТОРИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Вторичная стероидная резистентность может быть обусловлена не-

сколькими механизмами, которые связаны либо с активностью само-
го заболевания, либо с воздействием терапии.
1. Снижение количества глюкокортикоидных рецепторов под влия-
нием введения гликокортикоидных гормонов.
2. Влияние цитокинов. Установлено повышение резитентности к
кортикостероидам под влиянием таких цитокинов, как ИЛ-2 и ИЛ-4.
Это связано со снижением аффинитета глюкокортикоидных рецепто-
ров (снижением их способности связываться с гормоном).
3. Влияние |32-агонистов. Установлено, что высокие дозы ингаля-
ционных [32-агонистов снижают противовоспалительный эффект ин-
галяционных кортикостероидов за счет развития резистентности к дей-
ствию последних. При снижении дозы Р2-агонистов отвечаемость на
глюкокортикоиды восстанавливается.
4. Резистентность к стероидам у женщин с предменструальной аст-
мой. Известно, что у некоторых женщин в предменструальном перио-
де усиливаются симптомы бронхиальной астмы, причем это сопро-
вождается снижением эффекта кортикостероидных гормонов, даже при
введении их в высоких дозах. Вместе с тем, сохраняется ответ на про-
гестерон. Считается, что в этом случае имеет место определенная кон-
куренция между глюкокортикоидами и женскими половыми гормона-
ми (прогестероном и эстрогеном) за счет связывания с глюкокортико-
стероидными рецепторами, поскольку последние структурно весьма
сходны с рецепторами к женским половым гормонам.
5. Влияние вирусной инфекции. Полагают, что стероидная резис-
тентность может быть следствием вирусной инфекции, поскольку по-
следние, как известно, являются активаторами транскрипционных фак-
торов. Активированные вирусной инфекцией транскрипционные фак-
торы способны избегать блокирующего действия кортикостероидов.

38.8. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТАКТИКЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
Изначально ингаляционные кортикостероиды были предложены
для лечения больных с бронхиальной астмой в качестве препаратов, с
помощью которых предполагалось снизить дозу системных кортико-
стероидов. Однако, довольно скоро ингаляционные кортикостерои-
580
ды показали свою эффективность и в настоящее время они признаны
препаратами первой линии в базисной терапии больных с бронхиаль-
ной астмой тяжелой и средней степени тяжести, а также тяжелого и
среднетяжелого аллергического и неаллергического ринита.
В настоящее время существует несколько групп глюкокортикоидов
для ингаляционной терапии (табл. 49).
Таблица 49. Кортикос герои ды для ингаляционной терапии
Генерическое название Торговое название
Беклометазон Альдецин, беклат, бекломет, бекотид, беклокорт-форте, бек-
лофорт, бекодиск, беконазе, бекломет-назаль, гнадион
Флунизолид Ингакорт, синтарис
Будезонид Пульмикорт, бенакорт, ринокорт
Триамцинолон Азмакорт, назакорт
Флютиказон Фликсотид, фликсоназе

При создании топических ингаляционных глюкокортикоидов стре-

мятся к тому, чтобы они обладали следующими свойствами:
1) высокой липофильностью;
2) низкой гидрофильностью;
3) высоким сродством к гликокортикоидным рецепторам.
Наличие указанных свойств обеспечивает более эффективный фар-
макологический профиль препарата, который характеризуется:
1) повышенным проникновением и накоплением в ткани легкого;
2) созданием депо в липидных структурах легкого с постепенным
выделением препарата;
3) пролонгированное взаимодействие с гликокортикоидными ре-
цепторами.
Кроме того, одним из важнейших свойств топического глюкокор-
тикостероида, определяющих его эффективность, а также потенциаль-
ную возможность вызвать системный эффект, является биодоступность.
Мы уже писали о том, что под биодоступностью понимается та доля
топического ингаляционного глюкокортикостероида, которая попа-
дает в циркулирующую кровь. Сравнительные исследования показали,
что наиболее высокой липофильностью, высоким сродством к глюко-
кортикоидным рецепторам и наименьшей биодоступностью обладает
один из препаратов последнего поколения — флютиказон пропионат.
Это нашло свое отражение в клинике. При сравнении эффективности
лечения бронхиальной астмы с помощью топических ингаляционных
глюкокортикоидов выяснили, что наиболее эффективным оказался
флютиказон пропионат. На втором месте были бекламетазон дипро-
пионат и будезонид, которые по эффективности уступали флютиказо-
581
ну пропионату почти в 2 раза. И, наконец, на третьем месте были три-
амцинолон ацетонид и флунисомид, которые в свою очередь были в
1,5 раза менее эффективны, чем беклометазон и будезонид. Более того,
как видно из табл. 50 рекомендованные дозы для флютиказона про-
пионата почти в 2 раза меньше, чем для остальных ингаляционных
глюкокортикоидов.
Таблица 50. Градация суточных доз ингаляционных кортикостероидов
(в микрограммах)
Дозы
Препараты Возраст
Низкие Средние Высокие
Беклометазона дипропионат Взрослые 188—604 604—«40 > 840
Дети 84—336 336—672 >672
Будезонид турбохалер Взрослые 200—400 400—600 >600
Дети 100—200 200^00 >400
Флунизолид Взрослые 500—1000 1000—2000 >2000
Дети 500—750 1000—1250 > 1250
Флютиказона пропионат Взрослые 88—264 264—660 >660
Дети 88—176 174—440 >440
Триамциналона ацетонид Взрослые 400—1000 1000—2000 >2000
Дети 400—800 800—1200 > 1200

Большинство специалистов рекомендуют начинать применение

ингаляционных кортикостероидов у тех больных бронхиальной аст-
мой, которые уже нуждаются в регулярном использовании ингаля-
ционных Ь2-агонистов.
Большинство больных с бронхиальной астмой могут начинать ле-
чение ингаляционными глюкокортикостероидами с дозы 400 мг дваж-
ды в день и продолжать такое лечение в течение по крайней мере 3
месяцев (считается, что именно за такой период времени может быть
достигнут максимальный эффект). После этого доза ингаляционных
кортикостероидов должна быть снижена в соответствии с обычным
графиком постепенного снижения. Особо следует отметить важность
индивидуального подхода. У одних больных стартовая доза может
быть ниже указанной, а у других — может понадобиться комбиниро-
ванное лечение пероральными и ингаляционными кортикостероида-
ми. В любом случае очень важно установить оптимальную легочную
функцию у каждого больного индивидуально с тем, чтобы использо-
вать ее в качестве контроля при оценке эффективности лечения.
В первые годы применения ингаляционных кортикостероидов ре-
комендовалось начинать лечение с низких доз и постепенно их увели-
чивать, пока не будет достигнут эффект контроля над заболеванием.
582
 В настоящее время одним из современных принципов назначения
ингаляционных кортикостероидов является принцип от больших стар-
товых доз — к последующим низким дозам (start high — go low). В
основу этого подхода положены современные знания о механизмах
действия стероидов. Как упоминалось, стероиды активируют глюко-
кортикоидные рецепторы, которые действуют как функциональные
антагонисты транскрипционных факторов, усиливающих транскрип-
цию противовоспалительных генов. При наличии активного воспале-
ния дыхательных путей, большое количество транскрипционных фак-
торов связывается с глюкокортикоидными рецепторами, в связи с чем
эффективность кортикостероидов снижается, и их малые дозы не спо-
собны контролировать воспаление.
Назначение высоких доз стероидов блокирует активацию транс-
крипционных факторов и освобождает большое количество глюкокор-
тикоидных рецепторов для реализации противовоспалительного эф-
фекта. После достижения контроля над воспалением (клинически это
проявится улучшением состояния больного и уменьшением бронхоле-
гочной обструкции) его можно поддерживать малыми дозами.
При назначении ингаляционных глюкокортикоидов особую важ-
ность приобретают образовательные программы для пациентов. Врач
должен объяснить больному современные взгляды на патогенез вос-
паления при бронхиальной астме и на этом основании убедить боль-
ного в необходимости регулярного и длительного применения инга-
ляционных препаратов. Известно, что уменьшение гиперреактивно-
сти бронхов наступает у больных в разный период после начала
лечения (в течение нескольких месяцев) и зависит от стартового состо-
яния пациента и сопутствующей терапии. Важно помнить, что пре-
кращение приема ингаляционных глюкокортикоидов, как правило,
приводит к рецидиву аллергического воспаления, усилению гипер-
реактивности бронхов и утяжелению выраженности симптомов брон-
хиальной астмы.
Напротив, адекватная по дозам и длительности применения инга-
ляционная терапия глюкокортикоидами во многих случаях, особенно
на ранних стадиях заболевания, способна дать выраженный эффект и
предотвратить на долгие годы прогрессирование бронхиальной астмы.
По мнению специалистов, учитывая фармакологические свойства
препаратов и их клиническую эффективность, подходы к назначению
ингаляционных глюкокортикоидов формируются следующим образом:
1. Препаратом первой линии является флютиказон пропионат, имея
в виду наиболее благоприятное соотношение его эффективности и бе-
зопасности (например, фликсотид).
583
 2. В случае необходимости назначения другого ингаляционного
глюкокортикоида предлагается выбрать беклометазон дипропионат
(например, бекотид или беклофорт).
3. Если есть обоснованная необходимость замены предыдущего
препарата, считают целесообразным назначить будезонид (например,
будезонид мите или форте).
Вместе с тем, важно помнить о существовании различной индиви-
дуальной чувствительности пациентов к ингаляционным глюкокорти-
коидным препаратам.
4. При достижении контролированного клинического эффекта ре-
комендуют подобрать минимальную клинически эффективную дозу и
ее придерживаться.
5. В случае плохого контроля за течением бронхиальной астмы у
больных, которые получают средние дозы ингаляционных глюкокор-
тикоидов, рекомендуют вместо увеличения дозы глюкокортикоидов
дополнительно назначить селективный агонист Ь2-адренорецептора
длительного действия — сальметерол.
Следующим современным принципом применения ингаляционных
кортикостероидов является их раннее назначение больным с бронхи-
альной астмой.
В настоящее время рекомендуется назначать ингаляционные кор-
тикостероиды тем больным, у которых частота использования инга-
ляционных Ь2-агонистов короткого действия превышает три раза в
неделю. Более того, некоторые ученые считают, что применение инга-
ляционных кортикостероидов оправдано с момента самых первых сим-
птомов бронхиальной астмы, поскольку уже в это время в дыхатель-
ных путях отмечается наличие воспаления.
И, наконец, следует помнить о важности контроля за эффективно-
стью кортикостероидов.
С этой целью в настоящее время предлагается использовать:
1. Определение концентрации NO в выдыхаемом воздухе;
2. Определение наличия эозинофилов в мокроте (в том числе в мок-
роте, которая искусственно индуцируется у больных);
3. Определение состояния гиперреактивности дыхательных путей;
4. Определение пиковой скорости выдоха;
5. Снижение частоты приступов бронхиальной астмы.
При введении ингаляционных кортикостероидов возможны следу-
ющие локальные побочные эффекты, выраженность которых зависит
от дозы, частоты применения, системы доставки препарата.
1. Дисфония — наиболее частый локальный побочный эффект, ко-
торый является обратимым и встречается у 1/3 больных.
584
 2. Кандидоз полости рта, который:
— чаще встречается у больных, использующих ингаляционные кор-
тикостероиды более 2-х раз в день;
— чаще наблюдается у лиц пожилого возраста;
— предотвращается использованием спейсеров (специальных уст-
ройств, которые облегчают доставку препарата) и полосканием поло-
сти рта после ингаляции.
3. Спорадический кашель вследствие раздражения верхних отде-
лов дыхательных путей.
Возможны также системные побочные эффекты применения инга-
ляционных кортикостероидов. Среди клинически важных выделяют
следующие:
1. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (раз-
витие адреналовой недостаточности);
2. Влияние на костную ткань (увеличение случаев переломов);
3. Влияние на рост (снижение роста);
4. Влияние на орган зрения (катаракта, глаукома).
Что касается пероральных кортикостероидов, то их рекомендуют
назначать только в случаях, когда оказываются неэффективными дру-
гие методы лечения, в том числе ингаляционные кортикостероиды в
высоких дозах. Лечение пероральными кортикостероидами следует
продолжать только в том случае, если удается существенно уменьшить
хроническую симптоматику или снизить частоту возникновения тя-
желых обострений. Длительная терапия пероральными кортикостеро-
идами при тяжелой астме ограничена высоким риском развития серь-
езных побочных эффектов. Хотя и редко, но возможно развитие недо-
статочности надпочечников (в случае внезапного прекращения приема
препарата после длительного приема супрессивных доз системных кор-
тикостероидов) .
 КРАТКИЙ СЛОВАРЬ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ

Авидность (функциональный аффинитет) — суммарная сила, с которой свя-

зываются между собой молекулы антигена и антитела; при этом учитывается ва-
лентность взаимоотношений. Авидность зависит как от аффинности, так и от
числа активных центров на молекулу антитела.
Адьювант — любое вещество, неспецифически усиливающее иммунный ответ
на конкретный антиген.
Аллель — вариант полиморфного гена, имеющийся в данном конкретном
локусе.
Аллерген — антиген, являющийся причиной развития аллергии.
Аллергия — повышение чувствительности иммунной системы организма к
аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически проявляется
повреждением тканей организма.
Аллогенный — термин, обозначающий генетические различия между индиви-
дуумами одного вида.
Аллотип — аллельный вариант антигена, который в силу того, что он присут-
ствует не у всех индивидуумов, может быть иммуногенен для представителей дан-
ного вида, имеющих другой отличный вариант данного аллеля.
Аллотрансплатат — тканевый или органный трансплантат между аллогенны-
ми индивидуумами, т. е. пересадка органов или тканей в пределах одного вида.
Альтернативный путь активации комплемента — отличается тем, что акти-
вация системы комплемента начинается с третьего компонента. Для активации
по альтернативному пути не требуется наличия в сыворотке крови циркулирую-
щих иммунных комплексов. Активатором альтернативного пути системы комп-
лемента, как правило, являются микробные полисахариды. Механизм активации
сводится к следующему: небольшие количества активированного 3-го компонен-
та комплемента СЗЬ в присутствии фактора В, фактора D и пропердина соединя-
ются и в конечном итоге образуется активированная конвертаза 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации комплемента — СЗЬВЬ.
Анафилотоксины — субстанции, как правило, СЗА и С5А, которые способны
прямо включать дегрануляцию тканевых базофилов (тучных клеток).
Анергия — потенциально обратимая, специфическая иммунологическая толе-
рантность, при которой лимфоциты становятся функционально неотвечающими
по отношению к конкретному антигену.
Антиген —любая молекула, которая может быть распознана антителами, или

586
 антигенраспознающим Т-клеточным рецептором; может иметь как экзогенное,
так и эндогенное происхождение.
Антигенная детерминанта — см. эпитоп.
Антигенпрезентирующая (антигенпредставляющая) клетка (АПК) — клетка,
способная презентировать (представлять) процессированный антигенный пептид
вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II для
распознавания Т-клеточным антигенраспознающим рецептором на Т-лимфоци-
тах-хелперах (CD4+ клетки). В этом случае речь идет о макрофагах-моноцитах,
В-лимфоцитах и дендритных клетках. Однако большинство ядерных клеток орга-
низма имеет на своей поверхности антигены ГКГ класса I, также способные пред-
ставлять антиген в виде пептида, который имеется в пептидсвязывающей бороздке
антигенов ГКГ класса I; этот пептид, как известно, распознается Т-лимфоцита-
ми-киллерами (CD8+ клетки). Точно также распознаются и вирусинфицирован-
ные клетки.
Антисыворотка — сыворотка, содержащая антитела.
Антитело — иммуноглобулин (растворимый белок), продуцируемый плазма-
тическими клетками и способный специфически связываться с антигеном.
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКОЦ) одна
из цитотоксических киллинговых реакций, при которой клетки-мишени, покрытые
--амителами, разрушаются благодаря тому, что к Fc-рецептору антител, покрыва-
ющих клетку-мишень, прикрепляются цитотоксические клетки, имеющие рецептор
к Fc-фрагменту Ig — макрофаги, нейтрофилы и естественные киллерные клетки.
Апоптоз — одна из форм программированной клеточной смерти, которая ха-
рактеризуется повреждением ДНК под влиянием эндонуклеазы. Образующиеся
при этом апоптотические тельца подвергаются фагоцитозу. В отличие от некро-
за, апоптоз представляет собой физиологический механизм смерти клетки, за-
кончившей свою программу жизни. Апоптотическая гибель клеток не сопровож-
дается воспалением.
Аутоантитела — антитела, реагирующие с антигенами собственного организма.
Аутоиммунное заболевание — заболевание, которое является результатом того,
что иммунная система "ошибочно" атакует ткани собственного организма.
Аутокринный — термин используется в тех случаях, когда хотят подчеркнуть,
что вещество, продуцируемое конкретной клеткой необходимо для воздействия и
поддержания функций той клетки, которая это вещество продуцировала.
Аутологичный — имеющий отношение к данному конкретному индивидууму,
например, аутологичный трансплантат — трансплантат, который пересажен в
пределах одного индивидуума.
Аффинитет — обозначает понятие, характеризующее степень соответствия,
которая определяет силу (прочность) связи между антигеном и антителом, рецеп-
тором и лигандом.
Базофил — одна из разновидностей лейкоцитов периферической крови, отли-
чающаяся содержанием большого количества лизосом и гранул (секреторных пу-
зырьков). На поверхности базофила имеется рецептор к Fc-фрагменту IgE. После
связывания IgE, находящегося на поверхности базофила, со специфическим ал-
лергеном происходит реакция дегрануляции с высвобождением большого коли-
чества биологически активных компонентов из гранул базофила. К ним относят-
ся, прежде всего, гистамин, простагландины и лейкотриены, тромбоцит-активи-
рующий фактор. Тканевые базофилы получили название тучных клеток.

587
 Белки теплового шока (heat shok protein — hsp) — белковые молекулы, появ-
ляющиеся на поверхности клеток при экстремальных изменениях среды обита-
ния — повышении температуры, изменение рН, осмотического давления и т. д.
Получили название стрессовых белков. Появляются как на клетках хозяина, так
и возбудителя, имея при этом порой высокую схожесть (гомологию) по амино-
кислотным остаткам.
Белок А — белок клеточной стенки Stafilococcus aureus, обладающий способ-
ностью связываться с Fc-фрегментом IgG.
Большие гранулярные лимфоциты — содержат в своей цитоплазме гранулы и
функционируют как естественные киллеры и К-клетки. Активированные CD8+
цитотоксические лимфоциты также имеют морфологическую картину больших
гранулярных лимфоцитов.
В-лимфоциты — одна из популяций лимфоидных клеток, принимающих не-
посредственное участие в специфических иммунных защитных реакциях организ-
ма. Созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге. На поверхности
В-лимфоцитов имеется В-клеточный антигенраспознающий рецептор, представ-
ляющий собой молекулу мономерного мембранного IgM. После контакта с анти-
геном В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые начинают
продуцировать специфические иммуноглобулины — антитела.
Вариабельный домен — регион молекулы иммуноглобулина, амино-кислот-
ные последовательности которого непостоянны и меняются от одной молекулы
иммуноглобулина к другой.
Вариабельных сегментов гены (V-гены) — гены, оранжировка которых вместе
с генами сегментов D (diversity-различие) и G (joing-связывание) кодирует амино-
кислотные последовательности вариабельных регионов иммуноглобулинов и
Т-клеточных рецепторов.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — вирус, вызывающий синдром при-
обретенного иммунодефицита (СПИД). Поражает преимущественно Т-лимфоци-
ты-хелперы.
Врожденный иммунитет — (неспецифические факторы иммунитета, естествен-
ная резистентность) — совокупность защитных механизмов организма, которые
реализуются без участия лимфоцитов.
Вторичные мессенджеры — внутриклеточные сигнальные медиаторы, которые,
будучи активированы, приводят к изменению поведения других клеточных бел-
ков, что в конечном счете реализуется в виде клеточной активации.
Вторичный иммунодефицит — клинико-иммунологический синдром, который
развивается на фоне ранее нормально функционировавшей иммунной системы;
характеризуется устойчивым выраженным снижением количественных и функцио-
нальных показателей специфических и/или неспецифических факторов иммуните-
та и является зоной риска развития хронических инфекционных воспалительных
заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических заболеваний и опухолей.
Высокие эндотелиальные венулы — капиллярные венулы, содержащие специ-
ализированные клетки, которые позволяют лимфоцитам мигрировать в лимфо-
идные органы.
Гаплотип — определенные генетические детерминанты, локализующиеся на
одной хромосоме.
Гаптен — молекула с низкой молекулярной массой, которая может быть рас-
познана антителами, но не является иммунногенной до тех пор, пока не будет

588
коньюгирована с молекулой носителя. Молекула носителя совместно с гаптеном
образует общий эпитоп, который распознается Т-лимфоцитами-хелперами и это
приводит к включению иммунного ответа.
Ген — единица генетического материала (ДНК), которая занимает определен-
ное место в хромосоме и содержит информацию, используемую клеткой для выпол-
нения ее специфической функции (например, для продукции определенного белка).
Гены иммунного ответа (IR-гены) — совокупность генов, расположенных в
ГКГ, функциональная активность которых суммарно обеспечивает степень им-
мунного ответа на конкретный антиген у конкретного индивидуума.
Герминативный (зародышевый) центр — дискретные области в пределах лим-
фатических узлов и селезенки, где происходит индуцированное антигеном созре-
вание В-клеток и накопление В-клеток памяти.
Гибридома — гибридная клеточная линия, получаемая после слияния опухо-
левой лимфоидной клетки с нормальным лимфоцитом. В результате полученная
гибридная клетка приобретает "бессмертие" от опухолевой клетки и способность
осуществлять эффекторную функцию, например синтез антител, от нормального
лимфоцита. Описанная ситуация лежит в основе технологии получения монокло-
нальных антител.
Гидроксильный радикал — токсическая форма кислорода (ОН), которая про-
дуцируется фагоцитами.
Гипервариабельные участки — участки (или зоны) аминокислотных последо-
вательностей в пределах вариабельных регионов иммуноглобулина и а, (З-Т-кле-
точного распознающего рецептора, которые проявляют наибольшую изменчи-
вость. Это создает очень большое разнообразие специфических иммуноглобули-
нов и Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов.
Гиперчувствительность — иммунный ответ, в результате которого наступает
повреждение органов или тканей. Обусловлен повышением реактивности орга-
низма в результате предшествующей сенсибилизации. Различают гиперчувстви-
тельность немедленного и замедленного типа. По классификации Джелла и Кум-
бса выделяют четыре типа реакции гиперчувствительности: 1-й, 2-й, 3-й и 4-й.
Гиперчувствительность замедленного типа — иммунная реакция, которая раз-
вивается через 48—72 ч после контакта с антигеном и опосредуется высвобожде-
нием цитокинов из сенсибилизированных Т-лимфоцитов с последующим привле-
чением в очаг воспалительных клеток.
Гистамин — главный вазоактивный амин, который высвобождается из гра-
нул базофилов периферической крови и тканевых базофилов (тучных клеток).
Один из основных реагентов, участвующих в развитии аллергических реакций
немедленного типа.
Гистосовместимость — совместимость по антигенам главного комплекса гис-
тосовместимости, т. н. тканевая совместимость; обозначает способность реципи-
ента воспринять трансплантат от донора. При определении гистосовместимости
между донором и реципиентом выявляют их фенотипы по антигенам локусов А,
В, С, DR, DP и DQ. Для этой цели используется как серологическое типирование,
так и, в последнее время, ДНК-типирование с помощью полимеразной цепной
реакции.
Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) (major histocompatibility comp-
lex — МНС) — генный комплекс, расположенный на коротком плече 6-й хромо-
сомы, который кодирует молекулы белков, часть из которых принимает участие

589
в презентации антигенов при иммунном распознавании. Помимо общего для всех
видов млекопитающих названия ГКГ — МНС (major histocompatibility complex),
принято также название для каждого вида: у человека — HLA (Human Leukocyte
Antigens), у собак — DLA, у мышей — Н2 и т. д. Белки, которые кодируются ге-
нами ГКГ, играют чрезвычайно важную роль в иммунной системе. Прежде всего,
они являются маркерами "своего" (self) для иммунной системы. С помощью этих
белков ГКГ иммунная система отличает "свое" (self) от "не-своего", "чужого" (non-
self). Различают три класса молекул гистосовместимости. Молекулы ГКГ класса
I присутствуют на всех ядерных клетках организма и кодируются у человека пре-
имущественно локусами А, В и С. Класс I антигенов гистосовместимости прини-
мает участие в презентации антигена для предшественников Т-лимфоцитов-кил-
леров/супрессоров (CD8+ клеток). Молекулы ГКГ класса II экспрессируются на
антигенпредставляющих клетках — макрофагах, В-лимфоцитах и дендритных
клетках и кодируются у человека локусами DR, DQ и DP. Класс II антигенов
гистосовместимости принимает участие в презентации антигенов для Т-лимфо-
цитов-хелперов (CD4+ клетки).
Голые (nude) мыши — мыши, у которых наблюдается отсутствие Т-клеток в
результате гомозиготности по гену, приводящему к отсутствию у них тимуса, а
также шерсти, волос на теле.
Гранулема — тканевой узелок, содержащий пролиферирующие лимфоциты,
фибробласты, а также гигантские и эпителиоидные клетки. Два последних пред-
ставителя клеток относятся к активированным макрофагам, которые формиру-
ются в результате воспаления в ответ на хроническую инфекцию или персистен-
цию антигена в тканях.
Гранулоциты — лимфоидные клетки, содержащие цитоплазматические гра-
нулы. Различают три вида гранулоцитов — нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.
Гуморальный иммунитет (гуморальный фактор иммунитета, гуморальное зве-
но иммунитета) — защитные иммунные реакции, выполняемые с помощью имму-
ноглобулинов (антител). В некоторых ситуациях это звено иммунитета является
преобладающим. Примером такой ситуации может быть антибактериальный им-
мунный ответ.
Дендритные клетки — различают фолликулярные и интердигитальные денд-
ритные клетки. Первые обнаруживаются в герминативных центрах лимфатических
узлов и селезенки (В-зонах), имеют на своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту
иммуноглобулинов, но не имеют антигенов гистосовместимости класса II. Предпо-
лагается, что они несут на своей поверхности иммунные комплексы и способствуют
развитию генерации антителопродуцирующих клеток, презентируя антиген В-лим-
фоцитам. Напротив, интердигитальные дендритные клетки обнаруживаются в
Т-клеточных областях лимфатических узлов и селезенки. Имеют на своей поверх-
ности антигены ГКГ класса II, но не имеют рецепторов к Fc-фрагменту. Интер-
дигитальные дендритные клетки участвуют в презентации антигена для Т-лим-
фоцитов.
Дифференцировка Т- и В-клеток антигензависимая — процесс превращения
зрелых покоящихся Т- и В-лимфоцитов под влиянием антигена в эффекторные
клетки: для Т-лимфоцитов — это Т-хелперы-индукторы и Т-киллеры-супрессо-
ры; для В-лимфоцитов — плазматические клетки.
Дифференцировка Т- и В-клеток антигеннезависимая — процесс развития из
стволовой клетки зрелого покоящегося Т- или В-лимфоцита, готового к встрече с

590
антигеном. Процесс антиген-независимой дифференцировки Т-лимфоцитов про-
ходит в тимусе, а В-лимфоцитов — в костном мозге, не требует участия антигена,
но находится в зависимости от микроокружения и цитокинового профиля.
Дифференцировочный антиген — молекула на поверхности клетки, которая
экспрессируется на определенных стадиях развития данной клетки.
Естественные антитела — совокупность молекул мономерного IgM, служив-
шихся с поверхности зрелых покоящихся В-лимфоцитов. Обладают поливалент-
ной специфичностью и представляют собой один из гуморальных факторов есте-
ственной резистенстности организма.
Естественные ки. мерные клетки ЕК(1ЧК)-клетки — большие гранулярные лим-
фоциты, не имеющие на своей поверхности ни иммуноглобулинового рецептора,
ни антигенраспознающего Т-клеточного рецептора, однако способны распозна-
вать и разрушать определенные опухолевые и вирусинфицированные клетки. Этот
киллинговый эффект осуществляется ЕК-клетками независимо от антител и ком-
племента. Описаны киллинг-ингибирующие и киллинг-активирующие рецепто-
ры для ЕК-клеток, в качестве которых могут выступать молекулы ГКГ.
Идиотип — участок аминокислотных последовательностей в пределах вариа-
бельного региона антител или Т-клеточного распознающего рецептора, который
является для них специфическим и способен вызвать продукцию антиидиотипи-
ческих антител.
Идиотипическая сеть — регуляторное сетевое взаимодействие, основанное на
том, что антиидиотипические антитела и идиотипы, имеющиеся на иммуногло-
булинах и Т-клеточных распознающих рецепторах, взаимодействуют между со-
бой. Таким образом регулируется выраженность иммунного ответа.
Ин тер лей к и мы — группа молекул, входящих в состав цитокинов, которые
продуцируются клетками иммунной системы и получили название "гормоны кле-
ток иммунной системы". Необходимы для кооперации клеток иммунной системы
в реализации этапов иммунного ответа. В настоящее время описано около 20 ви-
дов интерлейкинов, наиболее важными из них являются следующие: .
ИЛ-1 — продуцируется макрофагальными клетками. Известен ранее как эн-
догенный пироген. Под влиянием ИЛ-1 инициируются важные биологические
эффекты. С точки зрения иммунного ответа, ИЛ-1 способствует тому, что Т-лим-
фоциты-хелперы начинают продуцировать ИЛ-2; одновременно с этим под влия-
нием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах экспрессируется рецептор к ИЛ-2.
ИЛ-2 — известен как фактор роста лимфоцитов, т. е. белок, способствующий
пролиферации лимфоцитов. Продуцируется Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа.
ИЛ-3 — продуцируется активированными Т-клетками и обладает способно-
стью усиливать пролиферацию всех гемопоэтических клеток.
ИЛ-4— продуцируется Т-лимфоцитами хелперами 2-го типа. Основная его
роль — усиление развития гуморального иммунного ответа и переключение про-
дукции IgM на продукцию IgG4 или IgE. Таким образом, повышенная выработ-
ка ИЛ-4 способствует в свою очередь повышенной продукции IgE.
ИЛ-5 — эозинофильный фактор. Способствует активации эозинофилов и уд-
линяет срок их персистенции в очагах эозинофильного воспаления.
ИЛ-10 — супрессорный интерлейкин, продуцируется так же, как ИЛ-4 и ИЛ-5,
Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Является цитокином, подавляющим функ-
ционирование Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа.
Иммунный комплекс — антиген, связанный с антителом. Образование иммун-

591
ного комплекса — один из этапов нормального иммунного ответа. Образовав-
шиеся иммунные комплексы могут содержать компоненты комплемента.
Иммунный ответ — реакция иммунной системы организма на чужеродные суб-
станции или, другими словами, на вещества, несущие признаки генетически чу-
жеродной информации.
Иммуноадсорбция — метод удаления антител или антигена, в основе которо-
го лежит способность антигена и антитела связываться между собой.
Иммуноген — любая субстанция, вызывающая иммунный ответ. Следует учи-
тывать, что все иммуногены являются антигенами, но не все антигены обладают
свойствами иммуногенов (см. гаптен). i
Иммуноглобулинов суперсемейство — большая группа белков, характеризу-
ющихся одинаковым, так называемым иммуноглобулиновым, типом строения,
который заключается в наличии участка состоящего из приблизительно 110 ами-
нокислот и позволяющего связываться с чужеродными антигенными субстанция-
ми. Семейство иммуноглобулинов включает собственно иммуноглобулины, В- и
Т-клеточный антиген-распознающий рецептор, молекулы ГКГ и др.
Иммунокомпетентность — способность организма развивать иммунный ответ.
Иммунопатология — патологические процессы и заболевания, в патогенезе
которых принимают участие иммунные механизмы. Аллергические заболевания
представляют собой часть иммунопатологии.
Иммуносупрессия — подавление иммунного ответа, например, с помощью ле-
карственных средств, предотвращающих трансплантационную реакцию оттор-
жения.
Иммунотоксин — моноклональные антитела, связанные с токсическим веще-
ством или радиоактивной субстанцией. Получение таких антител — один из под-
ходов к созданию специфически действующих на клетки препаратов. В этом
случае моноклональное антитело распознает нежелательный объект, например,
опухолевую клетку, а коньюгированный с моноклональным антителом токсин,
например, дифтерийный токсин, разрушает этот нежелательный объект (клетку
опухоли).
Интерферон — группа цитокинов, которые увеличивают резистентность кле-
ток к вирусной инфекции, обладают антипролиферативным эффектом, а также
способны регулировать иммунный ответ. Различают три вида интерферонов: а —
продуцируемый лейкоцитами; Р — продуцируется фибробластами и у — проду-
цируемый Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа.
Кеппинг (образование шапочек) — активный процесс, в результате которого
под влиянием перекрестного связывания поверхностных клеточных молекул, на-
пример, антигенов и антител, возникает их агрегация с последующей миграцией
на мембране и скоплением этих молекул в одном из мест клеточной поверхности.
Кинины — семейство полипептидов, образующихся в период развития воспа-
лительного иммунного ответа; усиливают сосудистую проницаемость и сокраще-
ние гладких мышц, спообствуют развитию отека и появлению болевого синдрома.
К-клетка — одна из популяций лимфоидных клеток, обладающих киллинго-
вым эффектом. Реализует антителозависимую клеточно-опосредованную цито-
токсичность. Имеет на своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту Ig, но не име-
ет Т-клеточного распознающего рецептора.
Классический путь активации системы комплемента — механизм активации
комплемента, отличающийся следующими особенностями;

592
 1) необходимостью наличия для его запуска циркулирующих иммунных ком-
плексов, в состав которых входят прежде всего IgG и IgM;
2) началом процесса активации с первых (ранних) компонентов комплемента,
к которым относятся С1, С4 и С2;
3) образованием при последовательной активации С1, С4 и С2 конвертазы
3-го компонента классического пути активации системы комплемента — С4Ь2а.
Клеточный иммунитет (клеточный фактор иммунитета, K.iei очно-опосредован-
ный иммунитет, клеточные реакции иммунитета) — защитные реакции организ-
ма, основную роль в реализации которых осуществляют Т-лимфоциты. К таким
реакциям относятся, прежде всего, реакции трансплантационного иммунитета,
реакции противоопухолевого иммунитета, защита от пораженных вирусом кле-
ток и участие в аутоиммунных реакциях.
Клиническая иммунология — клиническая и лабораторная дисциплина, кото-
рая занимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболевани-
ями или патологическими процессами, развивающимися в результате нарушения
иммунных механизмов, а также теми случаями, когда иммунологические манипу-
ляции являются важной частью терапии и/или профилактики.
Клон — идентичные клетки, происходящие из одной и той же клетки предше-
ственника.
Клональная делеция — процесс, при котором в результате контакта ауто-
логичного антигена с лимфоцитом на ранней стадии его созревания происходит
разрушение такого лимфоцита путем апоптоза. Клональная делеция является од-
ним из механизмов индукции толерантности в организме.
Клональная селекция — отбор под влиянием антигена лимфоцитов, несущих
специфический рецептор к данному антигену. После селекции и активации такие
лимфоциты пролиферируют и образуют клон специфических клеток.
Клонально-селекционная теория — теория формирования иммуного ответа,
согласно которой под влиянием антигена происходит отбор (селекция) лимфоци-
тов, имеющих на своей поверхности специфический антигенраспознающий ре-
цептор, с последующим формированием из таких лимфоцитов клона специфиче-
ски реагирующих иммунокомпетентных клеток.
Колониестимулирующие факторы — факторы, обеспечивающие пролифери-
рацию и дифференцировку гемопоэтических клеток.
Комплемента система — группа сывороточных белков, которые в процессе их
активации превращаются в эффекторные молекулы, приводящие к развитию вос-
паления (СЗа, С4а, С5а), фагоцитозу (СЗЬ) и разрушению клеток (С6-9). Таким
образом, белки комплемента участвуют в развитии воспалительных реакций, ре-
акций опсонизации и лизиса клеточных мембран.
Конканавалин А — белок растительного происхождения, к которому на по-
верхности Т-лимфоцита имеется специфический рецептор. Связываясь со своим
рецептором, конканавалин А способствует пролиферации Т-лимфоцитов. Эта
реакция лежит в основе реакции бластной трансформации лимфоцитов, с помощью
которой можно оценить пролиферативную активность Т-лимфоцитов. Таким об-
разом, конканавалин А служит растительным митогеном для Т-лимфоцитов.
Конкуренция антигенов — процесс, характеризующийся тем, что при введе-
нии смеси антигенов продукция антител на один или несколько антигенов, входя-
щих в ее состав, снижена по сравнению с тем уровнем антител, который продуци-
руется при раздельном введении этих же антигенов.

593
 Ко-стимуляция — дополнительная стимуляция лимфоидных клеток в момент
распознавания антигена. Реализуется с помощью так называемых ко-стимуляцион-
ных молекул: например, для пары "макрофаг — Т-хелпер" — это CD80, 86-CD28,
соответственно; для пары "Т-хелпер — В-лимфоцит" — это CD4 лиганд — CD40,
соответственно. Таким образом, макрофаг дает ко-стимуляционный сигнал Т-хел-
перу, а Т-хелпер — В-лимфоциту. В случае отсутствия такого сигнала наступает
анергия клетки либо развивается апоптоз.
Ксеногенный — термин, обозначающий генетические различия между видами.
Ксенотрансплатат — трансплантат органов или тканей между индивидуума-
ми, принадлежащими к разным видам.
Купферовские клетки — фиксированные (резидентные) тканевые макрофаги
печени.
Лангерганса клетки — антигенпредставляющие дендритные клетки кожи, ко-
торые обладают рецептором к Fc-фрагменту иммуноглобулинов имеют на своей
поверхности антигены гистосовместимости класса II и CD la.
Лейкотриеиы — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, которые уси-
ливают воспалительный процесс, хемотаксис и увеличивают сосудистую прони-
цаемость. Продуцируются базофилами, в том числе и тканевыми, и макрофагами.
Лектины — семейство белков, как правило растительного происхождения,
которые связывают специфические сахара на гликопротеинах и гликолипидах.
Некоторые лектины, прежде всего фитогемагглютинин и конканавалин А, явля-
ются митогенами для Т-лимфоцитов; митоген лаконоса является митогеном для
В-лимфоцитов.
Лиганд (контррецептор) — общий термин, употребляемый для молекул, пред-
назначение которых состоит в распознавании и специфическом связывании с та-
кими структурами, как рецептор.
Лизосомы — цитоплазматические гранулы, содержащие гидролитические фер-
менты, с помощью которых антигенный материал подвергается процессингу (пе-
ревариванию).
Лизоцим — антибактериальный фермент, присутствующий в гранулах фаго-
цитирующих клеток, в слезной жидкости и слюне, который расщепляет пепти-
догликаны мембраны бактериальной клетки.
Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (GALT) — включает изо-
лированные солитарные фолликулы (пейеровы бляшки), червеобразный отрос-
ток и лимфоидные узелки в подслизистом слое.
Лимфоидные органы (центральные) — органы, в которых происходит разви-
тие иммунокомпетентных лимфоцитов. К ним относятся тимус и костный мозг у
млекопитающих.
Лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК) — в основном, К- и ЕК-
клетки, активированные in vitro ИЛ-2 для усиления киллерного эффекта по отно-
шению к клеткам-мишеням.
Лимфокины — цитокины, продуцируемые лимфоцитами.
Лимфотоксин — опухольнекротизирующий фактор |3.
Липополисахарид — эндотоксин, получаемый из грамотридательных бакте-
риальных клеток, оказывает воспалительное и митогенное влияние на лимфоид-
ные клетки.
Макрофаг — фагоцитирующая клетка, которая происходит из моноцита пе-
риферической крови и может функционировать как антигенпредставляющая клет-

594
ка и клетка, опосредующая антителозависимую клеточно-опосредованную цито-
токсичность.
Мембраноатакующий комплекс — комплекс поздних компонентов комплемен-
та С5Ь-С9, который обладает способностью образовывать поры в мембране кле-
ток-мишеней, что в конечном итоге приводит к лизису клеток.
Миеломные белки — моноклональные антитела, секретируемые миеломными
клетками.
Миелопероксидаза — фермент, содержащийся в лизосомах, который участву-
ет во внутриклеточном разрушении чужеродного антигена.
Мимикрия (подобие) — одна из многих причин развития аутоиммунных про-
цессов. Доказано, что некоторые инфекционные возбудители имеют структуры
(эпитопы), подобные антигенным детерминантам тканей хозяина. Образовавши-
еся после иммунного ответа антитела и цитотоксические Т-лимфоциты за счет
перекрестных реакций могут повреждать собственные ткани.
Митоген лаконоса — белок растительного происхождения (лектин), который
является В-клеточным митогеном. Пролиферация В-клеток под влиянием мито-
гена лаконоса зависит от Т-лимфоцитов.
Митоген — субстанция, вызывающая неспецифическую пролиферацию лим-
фоцитов; например, фитогемагглютинин, конканавалин А, митоген лаконоса.
Множественная миелома — плазмоклеточная опухоль, которая приводит к
повышению уровня моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и
увеличению содержания в моче свободных легких цепей, так называемых белков
Бенс-Джонса.
Молекулы адгезии (адгезивные молекулы) — белковые молекулы, которые экс-
прессируются на поверхности клеток крови и, в частности, клеток иммунной си-
стемы, а также на поверхности эндотелиальных и эпителиальных клеток и помо-
гают клеткам воспаления осуществлять кооперацию между собой и миграцию в
очаг воспаления. Различают несколько семейств молекул адгезии: селектины, ин-
тегрины и др.
Монокины — цитокины, синтезируемые макрофагами-моноцитами и прини-
мающие участие в регуляции, активации, пролиферации и дифференцировке Т- и
В-клеток и других типов лимфоцитов.
Моноклональные антитела — антитела, продуцируемые одним единственным
В-клеточным клоном, получившим название гибридома. Принадлежат к одному
классу Ig и имеют единую антигенсвязывающую специфичность.
Мононуклеарных фагоцитов система — система, в которую входят моноциты
крови и тканевые макрофаги.
Моноциты — мононуклеарные фагоциты, которые обнаруживаются в пери-
ферической крови и являются предшественниками тканевых макрофагов.
Мукозоассоциированная лимфоидная ткань — (лимфоидная ткань, ассоции-
рованная со слизистыми оболочками) — лимфоидная ткань, присутствующая в
слизистой оболочке дыхательных путей, пищевого канала и мочевых путей.
Нейтрофилы — основная часть циркулирующих, фагоцитирующих полимор-
фонуклеарных гранулоцитов, характеризующихся тем, что они раньше других
попадают в ткани при развитии воспалительного ответа. Кроме того, обладают
способностью осуществлять антителозависимую клеточно-опосредованную цито-
токсичность.
Носитель — любая молекула, которая после связывания с неиммуногенной
молекулой (например, гаптеном) придает последней иммуногенные свойства.

595
 Опсонизация — покрытие антигена опсонином для усиления фагоцитоза.
Опсонин — субстанции, усиливающие фагоцитоз: прежде всего, иммуногло-
булины, активированный 3-й компонент комплемента (СЗЬ) и др.
Опухольнекротизирующий фактор (ОНФ-а и ОНФ-Р) — два родственных ци-
токина, которые продуцируются прежде всего моноцитами-макрофагами и на-
званы так за их способность осуществлять цитотоксический эффект на определен-
ные опухолевые клетки. Обладает плейотропным иммунорегуляторным и провос-
палительным эффектом. Продуцируются также Т-лимфоцитами.
Опухольэмбриональные антигены — антигены, которые экспрессируются в
норме на определенных этапах развития эмбриона. Однако, при достижении эмб-
рионом соответствующего этапа дифференцировки они перестают экспрессиро-
ваться и вновь могут появиться у взрослых при развитии опухолей. Примером
таких опухольэмбриональных антигенов является а-фетопротеин.
Памяти клетки — клоны Т- и В-клеток, образовавшиеся в течение первично-
го иммунного ответа; способны распознавать антиген, вызвавший их образова-
ние, и отвечать на него по типу вторичного иммунного ответа.
Память иммунологическая — характеристика специфического иммунного от-
вета, заключающаяся в том, что повторное попадание в организм специфическо-
го антигена индуцирует развитие иммунного ответа по вторичному типу, кото-
рый характеризуется более быстрым и в более высоких титрах, чем при первич-
ном иммунном ответе, появлением антител, а также Т-лимфоцитов-киллеров.
Пейеровы бляшки — элементы лимфоидной ткани, ассоциированной с кишеч-
ником в виде отдельных лимфоидных узелков, расположенных главным образом
в тонкой кишке.
Первичный иммунный ответ — сравнительно слабый иммунный ответ, кото-
рый развивается при первом контакте наивных лимфоцитов с конкретным анти-
геном.
Первичный имунодефицит— нарушение функции иммунной системы, обус-
ловленное генетическими дефектами в различных звеньях иммунитета. Различа-
ют пять больших групп первичных иммунодефицитов:
1) обусловленные нарушениями в Т-системе;
2) в В-системе;
3) комбинированные (нарушения в Т-системе и В-системе);
4) в системе фагоцитов;
5) в системе комплемента.
Переключение класса иммуноглобулинов — генетически обусловленная спо-
собность В-лимфоцитов переключать продукцию иммуноглобулинов с одного
класса на другой, например, переключение продукции IgM на продукцию IgG.
Специфичность иммуноглобулина при этом не изменяется.
Перфорин — молекула, продуцируемая гранулами цитотоксических Т-лимфо-
цитов и естественных киллеров, которая, подобно 9-му компоненту С9 компле-
мента, формирует поры в мембране клеток-мишеней, приводя к их разрушению.
Плазматическая клетка — конечный этап антигенной дифференцировки В-
лимфоцитов; активно секретирует большое количество антител.
Плейотропный эффект — способность вещества воздействовать на различные
клетки, вызывая самые разнообразные эффекты. Например, веществом с плейо-
тропным эффектом является опухольнекротизирующий фактор.
Поликлональная сыворотка — антисыворотка, содержащая большое количе-

596
ство иммуноглобулинов, которые продуцировались различными клонами В-лим-
фоцитов.
Поликлональные активаторы — агенты, которые обладают способностью сти-
мулировать активацию (пролиферацию) различных типов клеток, например В-
лимфоцитов. Особенностью таких неспецифических поликлональных активато-
ров является наличие мембраны с жесткой структурой и большое количество по-
вторяющихся одинаковых антигенных детерминант на мембране.
Презентация (представление) антигенная — процесс, во время которого опре-
деленные антигенпредставляющие клетки в организме экспрессируют антиген на
своей клеточной поверхности в форме, которую способны распознать лимфоциты.
Примирование — процесс, в течение которого наступает первичная сенсиби-
лизация к конкретному антигену.
Приобретенный (адаптивный) иммунитет — иммунный ответ, основную роль
в осуществлении которого играют лимфоциты; характеризуется антигенной спе-
цифичностью и памятью.
Простагландины — жирные кислоты, которые образуются из арахидоновой
кислоты; способны усиливать проницаемость сосудов и вызывать лихорадку;
могут как стимулировать, так и ингибировать иммунный ответ.
Протеосома — ферментный комплекс, содержащий протеолитические фермен-
ты и находящийся в цитоплазме клеток; участвует в процессировании (перевари-
вании) цитозольных белков. Переваренные белки в виде пептидов загружаются в
пептидсвязывающую бороздку молекул гистосовместимости класса I и подаются
на поверхность клетки для презентации Т-лимфоцитам-киллерам/супрессорам
(CD8+).
Процессинг (переваривание) антигена — действие, в результате которого клетка
доводит большую молекулу белкового антигена до формы пептида, насчитываю-
щего несколько аминокислотных последовательностей. Внутриклеточные цито-
зольные белки перевариваются (процессируются) под влиянием протеосомаль-
ных ферментов и затем загружаются в пептидсвязывающие бороздки антигенов
гистосов-местимости класса I; точно также процессируются и вирусные белки.
Такие пептиды называются эндогенными, они подаются на по-верхность клетки
в сочетании с ГКГ класса I и распознаются Т-лимфоцитами-киллерами (CD8+
клетки).
Чужеродный экзогенный материал, который попадает в клетку, подвергается
процессированию (перевариванию) в эндосомальной части клетки под влиянием
лизосомальных ферментов. После процессирования пептид загружается в пептид-
связывающую бороздку антигенов гистосовместимости класса II и затем подает-
ся на поверхность для распознавания Т-лимфоцитами-хелперами (CD4+ клетки).
Реакция трансплатат против хозяина — развивается в результате того, что
донорские Т-лимфоциты, имеющиеся в пересаженном органе или тканях, напри-
мер костном мозге, распознают антигены хозяина (реципиента) и атакуют их,
приводя в конечном итоге к развитию тяжелой патологии.
Ревматоидный фактор — аутоантитела М, G и А-классов, направленные к Fc-
фрагменту IgG.
Респираторный взрыв — усиление метаболизма кислорода, которое наблюда-
ется в фагоцитирующих клетках после их активации. О степени кислородного
взрыва, следовательно, о кислородном метаболизме фагоцитирующих клеток,
можно судить по так называемому НСТ-тесту.

597
 Рецептор — молекула на поверхности клетки, обладающая способностью свя-
зывать специфические белки или пептиды.
Розетка — частицы или клетки, прикрепляющиеся к поверхности лимфоцита
и образующие вместе с ним характерную фигуру розетки, например, эритроциты
барана вокруг человеческих Т-лимфоцитов. Эта реакция положена в основу так
называемой реакции розеткообразования для определения количества Т-лимфо-
цитов. Основана на том, что на поверхности Т-лимфоцитов имеются рецепторы к
эритроцитам барана (по новой номенклатуре — CD 2 структуры).
CD-антиген —переводится как "кластер дифференцировки" (cluster of differen-
tiation), обозначает молекулы, имеющиеся на поверхности клеток, которые могут
быть идентифицированы при помощи определенной группы моноклональных
антител. Например, рецептор к эритроцитам барана на поверхности лимфоцитов
может быть выявлен с помощью моноклональных антител, и такая молекула по-
лучила название CD2.
CD3 — комплекс, состоящий из у, 8, е, 2;, г|-цепей, который представляет собой
неотъемлемую часть антигенраспознающего Т-клеточного рецептора. Необходим
для передачи (трансдукции) сигнала после связывания с антигеном в ядро Т-клетки.
CD4 — гликопротеин, имеющийся на поверхности Т-лимфоцитов хелперов,
который распознает молекулы ГКГ класса II на антигенпредставляющих клет-
ках. Относится к так называемым ко-стимуляционным адгезивным молекулам.
CD8 — гликопротеин, имеющийся на поверхности цитотоксических Т-лим-
фоцитов; распознает молекулы ГКГ класса I на клетках-мишенях. Также отно-
сится к ко-стимуляционным адгезивным молекулам.
Секреторный иммуноглобулин — иммуноглобулин, имеющий в своем составе
секреторный компонент, обнаруживается в различных секретах организма, пред-
ставляет собой основной защитный фактор местного иммунитета. Различают сек-
реторные IgA и IgM.
Секреторный компонент — составная часть секреторных IgA и IgM, которая
отсутствует у сывороточных IgA и IgM. Продуцируется эпителиальной (но не
плазматической) клеткой слизистых оболочек. Соединяется с IgA и IgM при их
транспортировке через эпителий слизистых оболочек. Секреторный компонент
защищает IgA и IgM от действия протеолитических ферментов, имеющихся на
слизистых оболочках.
Сингенный — генетическая идентичность. Для животных, например, генети-
чески идентичными являются "чистые" линии мышей; для человека — однояйце-
вые близнецы.
Синглетный кислород — токсическая форма кислорода (О2), продуцируемая
фагоцитами.
Смешанная лимфоцитарная реакция (MLC) —- пролиферативный ответ Т-кле-
ток, который индуцируется под влиянием В-клеток, экспрессирующих аллоген-
ные молекулы ГКГ. Обычно имеется в виду метод in vitro.
Соединяющая цепь (goint-цепь) — молекула, участвующая в формировании
структуры IgM и секреторного IgA.
Соматическая гипермутация — усиление скорости точечных мутаций в генах
вариабельных регионов иммуноглобулинов; наблюдается после антигенной сти-
муляции и действует как механизм увеличения разнообразия антител.
Стволовая гемопоэтическая клетка — клетка, являющаяся родоначальником
всех клеток крови; находится в костном мозге у млекопитающих.

598
 Суперантиген — антиген, который реагирует с Т-клеточным распознающим
рецептором CD4+ лимфоцитов, минуя традиционный механизм презентации с
помощью пептидсвязывающих бороздок молекул ГКГ. Это приводит к стимуля-
ции большего количества Т-клеток, чем при стимуляции антигеном, который под-
вергается процессированию и традиционной презентации Т-лимфоцитам. Опи-
сан также суперантиген для В-лимфоцитов.
Супероксидный радикал — токсическая форма кислорода (Ор, продуцируе-
мая фагоцитами.
Тафтсин — тетрапептид, образующийся из у-глобулина; обладает хемотакси-
ческими и опсонизирующими свойствами.
"I -зависимый антиген — антиген, требующий участия Т-лимфоцитов-хелпе-
ров при развитии продукции антител на этот антиген.
Т-независимый антиген — антиген, способный вызвать продукцию антител в
отсутствии Т-лимфоцитов-хелперов.
Тимоциты — стволовые клетки, развивающиеся в тимусе; являются предше-
ственниками Т-лимфоцитов.
Тимус — первичный (центральный) лимфоидный орган, в котором происхо-
дит антигеннезависимая дифференцировка (созревание) Т-лимфоцитов. Облада-
ет способностью продуцировать гормоны, например, тимозины, которые участву-
ют в регуляции функций иммунной системы.
Тканевые базофилы (тучные клетки) — клетки тканей, содержащие гранулы,
которые по своей функции напоминают базофилы крови (см. Базофилы).
Т-лимфоцит а, Р — одна из основных популяций лимфоцитов, которая разви-
вается в тимусе, секретирует лимфокины и участвует в регуляции иммунного от-
вета, а также принимает непосредственное участие в специфических иммунных
защитных реакциях. Имеет на своей поверхности Т-клеточный антигенраспозна-
ющий рецептор, состоящий из а- и Р-цепей в сочетании с CD3 молекулой.
Т-клеточный антигенраспознающий рецептор — представляет собой гетеро-
димер, который состоит из двух цепей а- и Р-, каждая из которых имеет констант-
ную и вариабельную зоны.
Т-лимфоцит цитотоксический — Т-лимфоцит-киллер, обычно CD8+ клетка,
которая способна разрушать клетку-мишень после распознавания на ней чуже-
родного пептида в комплексе с молекулами ГКГ.
Т-лимфоциты у, 5 — Т-лимфоциты, у которых в антигенраспознающем рецеп-
торе имеются цепи у, 5- вместо обычных а-, Р-. Такие Т-лимфоциты получили
название интраэпителиальных, поскольку основное место их нахождения в орга-
низме — эпителий слизистых оболочек.
Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) — субпопуляция Т-лимфоцитов, кото-
рая оказывает помощь в реализации специфического иммунного ответа по гумо-
ральному либо клеточному пути. В настоящее время различают Т-лимфоциты-
хелперы 1-го и 2-го типа. Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа участвуют и оказывают
помощь в развитии Т-клеточных иммунных реакций, продуцируя ИЛ-2, гамма-
интерферон, ОНФос; Т-лимфоциты хелперы 2-го типа участвуют в реализации
гуморальных реакций, продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. Кроме того, продуцируя
ИЛ-10, они способны подавлять функцию Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа.Та-
кую же супрессорную функцию по отношению к Т-хелперам 2-го типа осуществ-
ляет гамма-интерферон. На поверхности Т-лимфоцитов-хелперов находится CD4
маркер. Хелперные Т-лимфоциты распознают антиген, который презентируется мо-
лекулами гистосовместимости класса II.

599
 Токсоид — химически или физически измененный токсин, который теряет свои
токсические свойства, но продолжает оставаться иммуногенным.
Толерантность — состояние специфической иммунологической неотвечаемо-
сти на собственные (self) антигены организма, которая развивается в процессе
созревания иммунной системы.
Толероген — антиген, используемый для индукции толерантности. Довольно
часто способность вызывать толерантность зависит в большей степени от спосо-
ба введения, чем от других свойств молекулы. Под способом введения подразу-
мевается путь поступления в организм и концентрация толерогена. Различают
понятие толерантности высокой и низкой дозы.
Трансгенный — термин, обозначающий факт переноса генов, полученных в
одном организме, в другой. Такие гены включаются в ДНК хозяина.
Трансгенные мыши — мыши, имеющие в организме специфические гены, обыч-
но человеческие, которые перенесены в мышинный геном.
Тромбоцитактивирующий фактор — фосфолипид, высвобождающийся различ-
ными типами клеток, включая тканевые базофилы. Обладает иммунорегулятор-
ными эффектами по отношению к лимфоцитам и моноцитам-макрофагам, а так-
же является причиной агрегации и дегрануляции тромбоцитов.
Фаголизосома — внутриклеточная вакуоль, которая образуется после слия-
ния фагосомы и лизосомы (см. Фагосома; Лизосома).
Фагоциты — клетки, включая моноциты-макрофаги, а также нейтрофилы,
которые специализируются по поглощению клеточного материала эндогенного и
экзогенного происхождения.
Фибробласт — клетка соединительной ткани, которая продуцирует коллаген
и играет важную роль в заживлении ран.
Фитогемаагглютинин — растительный лектин, белок растительного происхож-
дения, который действует как Т-клеточный митоген (см. Митоген; Конканава-
лин А).
Хелперные факторы — молекулы, продуцируемые Т-лимфоцитами-хелпера-
ми, способствующие развитию иммунного ответа.
Хемотаксис — направленная миграция клеток в ответ на продукцию опреде-
ленных хемотаксических факторов.
Цитокины — общее название белков низкой молекулярной массы, которые
продуцируются разными клетками и способны стимулировать или подавлять диф-
ференцировку, пролиферацию или функцию иммунных клеток. Являются медиа-
торами межклеточных взаимодействий.
Шарнирная область — участок аминокислот между Fab- и Fc-регионами им-
муноглобулинов, который позволяет молекуле иммуноглобулинов быть подвиж-
ной при ее контакте с антигеном, благодаря чему обеспечивается более прочное
связывание иммуноглобулиновой молекулы с антигеном.
Экзотоксин — патогенный белок, секретируемый бактериальной клеткой.
Эндосомы — внутриклеточные везикулы (пузырьки), с помощью которых эн-
доцитированный (поглощенный) материал транспортируется к лизосомам.
Эндотоксин — липополисахарид, является компонентом клеточной стенки
некоторых видов грамотрицательных бактерий, обладает иммуностимулирующи-
ми свойствами.
Эндоцитоз — поглощение клеткой чужеродного материала при помощи ин-
вагинации плазматической мембраны, что приводит к развитию внутриклеточ-

600
наго пузырька с включенным в него поглощенным чужеродным материалом. В
процессах эндоцитоза принимает участие рецептор к Fc-фрагменту IgG.
Эозинофилы — класс гранулоцитов, которые содержат гранулы, заполненные
химическими веществами, способными повреждать паразитов, а также фермен-
тами, вызывающими развитие воспалительных реакций. Одним из веществ, спо-
собных повреждать паразитов, являются катионные белки.
- Эпитоп — участок антигена (антигенная детерминанта), которъй распозна-
ется антигенраспознающим рецептором с последующим развитием специфиче-
ского иммунного ответа.
Эпштейна — Барра вирус — возбудитель инфекционного мононуклеоза и лим-
фомы Беркитта. Поражает В-лимфоциты за счет связывания с рецептором к СЗв,
который имеется на поверхности В-лимфоцита.
Fab-фрагмент (антигенсвязываюший) — фрагмент иммуноглобулинов, кото-
рый связывает антиген. У IgG имеются два Fab-фрагмента, которые содержат
обе легкие цепи, и N-концевые части обеих тяжелых цепей, связанных между со-
бой дисульфидными мостиками. Fab-фрагменты определяют валентность имму-
ноглобулинов, т. е. то количество антигена, которое может связать данный конк-
ретный иммуноглобулин.
Рецептор к Fc-фрагменту Ig — на клеточной поверхности многих клеток име-
ется рецептор, который специфически связывается с Fc-фрагментом различных
классов иммуноглобулинов.
Fc-фрагмент — кристализующийся (константный) фрагмент, не способный
связывать антиген. В его состав входят С-концевые части обеих тяжелых цепей
иммуноглобулинов. Функциональное значение Fc-фрагмента состоит в связыва-
нии с Fc-рецептором, который имеется на мембране многих клеток; в связывании
с Clq-компонентом комплемента, что приводит к активации комплемента по клас-
сическому пути, а также в реализации транспорта IgG через плаценту к плоду.
HLA (human leukocyte antigens) — главный комплекс гистосовместимости (ГКГ)
человека.
HLA-рестрикция (ограничение) по антигенам ГКГ — иммунологический фено-
мен, заключающийся в том, что Т-клетки распознают процессированный чуже-
родный антиген только в том случае, если он презентируется собственными (ауто-
логичными) HLA-молекулами.
 СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

\.Беклемишев Н. Д. Иммунопатология и иммунорегуляция. — М.: Медицина,

1986.— 156 с.
2. Белозеров Е. С, Мошкевич В. С, Шортанбаев А. А. Клиническая иммуноло-
гия и аллергология. — Алма-ата: Кайнар, 1992. — 408 с.
3. Бережная Н. А/., Бобкова Л. П., Петровская И. А., Ялкут С. И. Аллерголо-
гия. — К.: Наукова думка, 1986. — 447 с.
4. Билинский Б. Т., Володько Н. А., Шпарык Я. В. Иммунологические механиз-
мы естественной противоопухолевой резистентности. — К.: Наукова думка,
1991. —246 с.
5. Вершигора А. Е. Основы иммунологии. — К.: Вища школа, 1980. — 503 с.
6. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. —
М.: Фармакус Принт. 1998. — 252 с.
1 .Дранник Г. Н. и соавт. Иммунитет и инфекция при пересадке почки. — К.:
Здоров'я, 1986. — 248 с.
8. Дранник Г. Н.,Гриневич Ю. А.,Дызик Г. М. Иммунотропные препараты. — К.:
Здоров'я, 1994.—250 с.
9. Дранник Г. Н.,Дизик Г. М. Генетические системы крови человека и болезни.—
К.: Здоров'я, 1990. — 198 с.
10. Забриски Дж. Б., Инга М. А., Вилларрил Г. Клиническая иммунология серд-
ца. — М.: Медицина, 1984. — 279 с.
11. Зарецкая Ю. М. Клиническая иммуногенетика. — М.: Медицина, 1983. — 207 с.
12. Инфекционные болезни и иммунитет в пожилом возрасте / Под ред. Р. А. Фо-
ке. — М.: Медицина, 1987. — 448 с.
13. Ирвинг Л. Вейсман, Лерой Е. Худ, Уильям Б. Вуд. Введение в иммунологию. —
М.: Высшая школа, 1983. — 159 с.
14. Клиническая иммунология и аллергология: В 3-х т. / Под ред. Л. Йегера. — М.:
Медицина, 1986.
15. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. Е. И. Соколо-
ва. — М.: Медицина, 1998. — 272 с.
16. Кормейн Р. X., Асгар С. С. Иммунология и болезни кожи. — М.: Медицина,
1983.— 255 с.
17. Кулага В. В., Романенко I. M. Алерпчш захворювання шири. — К.: Здоров'я,
1997.— 256 с.
18. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунограмма в клинической практике. — М.:
Наука, 1990. — 224 с.

602
19. Лефковитс И., Пернис Б. Методы исследований в иммунологии. — М.: Мир,
1981.—485 с.
20. Макинодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение. — М.: Мир. 1980. — 277с.
21. Мешкова Р. Я., Ковальчук Л. В., Коновалова М. И. Клиника, диагностика, ле-
чение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с ос-
новами организации службы клинической иммунологии. — Смоленск: Поли-
грамма, 1995.— 174 с.
22. Пал Ошват. Аллергические и иммунологические болезни детского возраста. —
Будапешт: Изд. Академии наук Венгрии, 1983. — 249 с.
23. Петров Р. В. Иммунология. — М.: Медицина, 1982. — 368 с.
24. Плейфер Дж. Наглядная иммунология.— М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. —
96 с.
25. Покровский В. И., Авербах М. М., Литвинов В. П., Рубцов И. В. Приобретен-
ный иммунитет и инфекционный процесс. — М.: Медицина, 1979. — 279 с.
26. Поляк А. И., Тимошёвская И. А. Разберемся с аллергией. — Ростов-на-Дону:
АО "Книга", 1996.— 364 с.
27. Пучковская Н. А., Шульгина Н. С, Минее М. Г., Игнатов Р. К. Иммунология
глазной патологии. — М.: Медицина, 1983. — 207 с.
28. Пыцкип В. И. и др. Аллергические заболевания / 3-е изд., перераб. и доп. —
М.: Триада-Х, 1999. — 470 с.
29. Ройт А. Основы иммунологии. — М.: Мир, 1991. — 327 с.
30. Сапин М. Р., ЭтингенЛ. Е. Иммунная система человека. — М.: Медицина,
1996. — 304 с.
31. Система иммунитета при заболеваниях внутренних органов / Под ред. И. М. Ганд-
жи. — К.: Здоров'я, 1985. — 279 с.
32. Стручков В. И., НедвицкаяЛ. М., Прозоровская К. Н., Саидханов А. С. Клини-
ческая иммунология в хирургии. — Т.: Медицина, 1987. — 270 с.
33. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. — М.: Медицина, 1982. — 336 с.
34. Трунова Л. А. Иммунология репродукции. — Новосибирск: Наука, 1984.—
157 с.
35. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов X. И. Экологическая иммунология. —
М.: Изд. ВНИРО, 1995. — 219 с.
36. Чеботарев В. Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. — К.: Здоров'я,
1979.— 157 с.
37. Daniel Vervloet, Michel Pradal, Michel Castelain. Drug Allergy. — Pharmacia &
Upjohn, 1999. — 323 p.
38. Daniel P. Stites, Adda I. Terr, Tristram G. Parslow. Medical Immunology. — Apple-
ton & Eange, Stanford, Connecticut, 1997. — 900 p.
39. Frank M. Graziano, Robert F. Lemanske. Clinical Immunology. — Williams/Wilkins,
1989.— 319 p.
40. Gabriel Virella, Marcel Dekker. Medical Immunology. — Marcel Dekker Inc.,
1998.— 651 p.
41. Helen Chapel, Mansel Haeney. Essentials of Clinical Immunology.— Blackwell
Science, 1993. — 336 p.
42. Iyan Roitt. Essentials Immunology. — Oxford: Blackwell Scientific publictions,
1994. — 448 p.
43. John Bradley, Jim McCluskey. Clinical Immunology. — Oxford University Press,
1997.— 572 p.

603