GPB专访 | 全球人类肠道微生物菌株遗传多样性解析

近日，荷兰格罗宁根大学傅静远教授团队在人体肠道微生物组研究领域取得重要进展，绘制了全球人类肠道微生物的菌株“家谱树”，阐述了微生物种内遗传多样性与地理及宿主健康的关联。相关研究成果以“Global genetic diversity of human gut microbiome species is related to geographic location and host health”为题，近日于Cell 期刊在线发表，论文链接为https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425004167。GPB编委傅静远教授是该研究的通讯作者，我们有幸邀请了傅教授进行专访，和大家分享该研究的背后故事。

研究发现与领域影响

问

对于肠道微生物组在菌株水平的研究，这个领域目前是什么情况，面临哪些挑战？

傅静远：在肠道菌群研究过去前十几年的蓬勃发展中，随着测序技术的广泛应用，对菌群的定义的精准性基本都在菌种水平上，也重新刷新了许多菌种的定义，比如前些年Segata教授团队就将Provetella copri 更名为Segatella copri，并发现Segatella copri complex包含13种遗传差异性很大的菌种（Cell Host Microbe 2023）。同时，我们对菌种内不同菌株之间的功能差异也有了更多的认知。但是过往的研究局限于单个菌株分离的方法，通量有限，规模较小。

问

本项研究有哪些不同于已有研究的主要发现，您觉得最大的亮点是什么？

傅静远：本研究是基于全球已有的宏基因组测序数据，为菌株遗传多样性提供一个全面的解析。虽然许多结论，过去研究也多有报道，比如菌株在不同地域人群间的差异，菌株在人与人之间的传播，以及特定的菌株分类与宿主健康的关联等等，但是本研究提供了一个更全面更深度的分析，并在技术和数据上提供了一些创新。

问

这项研究建立了哪些关键的技术和方法，对未来的研究将会产生什么样的影响？

傅静远：组装细菌基因组在菌群研究中越来越普及，但如何定义菌株内的遗传距离却没有一个定论。有些研究，比如GT-Pro，关注菌种的Core Genome的遗传差异。而本研究使用了StrainPhlAn，关注菌种标志基因的遗传差异。通过收集、比较全球的宏基因组数据，我们基于菌种标志基因的遗传距离构建了1600多种菌种的遗传进化树。在此过程中我们对许多菌种的标志基因也进行了进一步优化，而这些新定义和优化的标志基因也已纳入了StrainPhlAn的数据库更新，为未来菌株研究提供进一步的依据。

跨国协作与研究历程

问

您的团队和 Segata教授团队是通过何种契机开展跨国合作的？

傅静远：我们在用StrainPhlAn进行分析时，遇到了一些技术问题，尤其是关于标志基因的选择方面。而Segata团队正是该工具的开发者，所以我们就联系了Segata 教授。当时我们的研究还局限于我们自已荷兰1万多人的数据，而Segata团队已经整合了2万多来自全球的公共宏基因组数据，所以我们准备拓展为一个全球性的研究。

问

这项研究从idea的诞生、到完成数据分析、继而完成投稿，经历了多久？

傅静远：研究历时长达3年之久，本来基于我们自已的数据，我们准备开展一个菌株及单核苷酸差异的研究，后来分裂为两个独立的研究。博士生Sergio，也是本研究的第一作者，于2023年在Segata团队待了3个月，进行数据上的融合和所有技术上的沟通。文章初稿于2024年年中完成并投稿，经历了三轮修改，于2025年4月正式发表。其实我们对投哪个杂志没有什么把握，所以选择了Cell的多杂志评审通道，包括Cell、Cell Host Microbes、Cell Genomes、Cell Reports、Cell Systems等一系列杂志，结果所有的杂志编辑都表示了兴趣。

问

投稿过程中，哪些审稿意见让您印象深刻，觉得对提升文章有很大帮助？

傅静远：我们收到了很多技术上的意见。比如说PGLMM模型是为菌种之间的分析所开发的，而我们将其用于菌株之间；又比如全球宏基因组DNA收集和测序方法大不相同等等，可能在分析中产生误差。所以我们做了非常多的技术上的benchmarking。

问

这项研究过程中，遇到的最大难点或挑战是什么？

傅静远：主要是技术问题。由于我们的数据大多是横断面的，来自于不同的研究。对于我们自已的数据我们非常了解，但对于公共数据，很多技术细节不是很清晰，所以我们花了大量时间研究了解数据的误差率和方法的正解性。比如说，我们利用yogurt 的B. animalis SGB17278菌株作为一个spike，因为yogurt 产品遍布全球，菌株如果定植，那应该是同样的菌株。来自不同国家的研究其样品收集和测序方法或有不同，即便如此，如果我们仍然可以鉴定到同样的菌株，这就可以证明我们方法上的可靠性。

团队协作与个人体会

问

您团队的工作模式是怎么样的，如何保持高效的分工协作？

傅静远：既有合作又有分工。不同研究工作的基本数据可能是共同的，而研究方向及侧重不同，所以在保证合作的基础上，又希望团队的个人有各自的专注和技术特长。这样才能互惠互利，技术互补。另外沟通和信任非常重要。我希望我的团队在精而不在多。

注：傅老师团队目前共有两名博士后和九名博士（作为第一导师），另外傅老师作为第二导师协助指导近十名博士生。

问

您是如何平衡科研与生活的，科研之余有什么兴趣爱好帮助缓解压力？

傅静远：分配好时间，给自已留下足够的空白用于生活。比如我爱好旅游，所以在外出开会时我会同时利用这些机会给自已放个小假，出去转转，尝尝美食。每年为给自已定一个小目标，希望可以利用假期去打卡一个新的国家，游览一个新的地方。而平日里我会有一个每周每日的大概的计划，分出主次。我也会每周与团队沟通，告诉他们下一周我的工作重点会是什么，这样团队也可以根据我的时间来调整进度，保证工作可以有效地进行。

问

您对研究生和青年科技工作者有哪些寄语？

傅静远：科学研究的趋势越来越讲究跨领域多学科整合，希望年青学者们能开拓思路，打破常规，步出舒适区，不要拘泥于自己的领域。另外科研工作是一个艰苦的工作，成果和努力往往不一定成正比。希望大家能享受科研过程，以及解决难题带来的快乐。

审校人：陈宁博

About GPB

Genomics, Proteomics & Bioinformatics [基因组蛋白质组与生物信息学报（英文），简称GPB] 于2003年创刊，是由中国科学院主管、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）与中国遗传学会共同主办的英文学术期刊，由牛津大学出版社金色开放获取（Gold Open Access）出版。刊载来自世界范围内组学、生物信息学及相关领域的优质稿件。现为中国科学引文数据库（CSCD）和中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）核心期刊，被SCIE、PubMed/MEDLINE、Scopus等数据库收录。2025年公布的官方数据显示，CiteScore为17.8；2年和5年Impact Factor分别为7.9和9.1， 排名WoS遗传学领域Q1区和前10%； JCI为2.64，排名WoS遗传学领域5/191。期刊由科技部等七部门联合实施的“中国科技期刊卓越行动计划”（2019–2028）和“中国科学院精品期刊建设试点项目”（2024–2025）资助。

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