癌症、基因组映射和干细胞研究中的计算方法

### 癌症、基因组映射和干细胞研究中的计算方法 #### 1. 引言 癌症是全球主要的死亡原因之一，也是药物研发进展的巨大负担。它主要是一种基因疾病，目前已经对导致肿瘤发生的染色体和基因突变进行了大量研究，而新型药物设计技术有望充分利用这些研究成果。 计算机辅助药物发现（CADD）是一种强大的工具，能够以更廉价、更快速的方式实现药物设计。近年来，用于发现新型抗癌药物的计算方法工具发展迅速，为癌症治疗带来了丰硕成果。像计算医学和系统生物学等技术，在数据分析、机器学习、网络理论、统计学和多元信息等领域对单细胞进行分析时，展现出强大的能力。 早在1997年，美国首次基于靶点结构设计出一种抗HIV药物，这为通过计算方法进行药物发现奠定了坚实基础。近期，图形处理（GPUs）和人工智能（AI）的进步，为药物发现领域的基础研究开辟了新途径。 本文旨在概述用于开发抗癌药物的各种计算方法，特别关注基因组映射和干细胞研究。同时，还回顾了一些利用基因组映射和干细胞技术进行抗癌药物开发的代表性研究。计算药物发现的工作流程如下： ```mermaid graph LR A[数据收集] --> B[靶点识别] B --> C[药物设计] C --> D[药物筛选] D --> E[临床试验] ``` 计算方法正在癌症研究的新领域中发挥着重要作用。一些新型应用，如微小RNA研究、基因组测序、文本挖掘和通路分析等，都基于患者的详细信息，以实现个性化医疗。为了改善癌症的医疗实践，了解特定癌症的通路变化、变化原因以及识别通路中的各种靶点，对于逆转癌症损伤至关重要。探索癌症生物信息学为寻找新的作用机制提供了多种途径，有助于研究人员开发新的分子。 在大数据时代，生物医学等多个领域都在探索人类基因组变异。基因组学和蛋白质组学的大量数据集为研究各种机制提供了巨大的可能性。与癌症相关的丰富数据，如甲基化水平、体细胞突变及其在癌细胞中的表达，为癌症研究打开了广阔的大门。 #### 2. 基因组映射作为癌症研究的工具 绘制人类基因组序列图对于探索癌症生物学和治疗方法至关重要。关于DNA核苷酸完整序列的信息以及基因按功能的分类，揭示了基因在癌症中的明确作用。基因组映射已成为应对癌症增长趋势的迫切需求。 基因组映射的概念始于1981年，当时发现了一种促癌人类癌基因。通过这一发现，科学家们认识到基因突变是癌症的主要原因。这些突变可能由暴露于各种辐射、毒素或DNA修复错误引起，并且通常会代代相传。无论突变的起源如何，细胞通路的改变都会导致细胞不受控制地生长和复制，最终引发癌症。 一些突变会使负责保护细胞异常行为的基因失活，而另一些则会增加受干扰基因的活性。近年来，许多科研团队利用分子生物学技术来寻找导致细胞正常生长和行为改变的基因突变。基因组映射揭示了350个与癌症相关的基因，并为癌症疾病提供了重要信息。该技术对结肠癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病等其他类型的癌症也有帮助。 对循环肿瘤DNA进行基因组测序有助于高精度地追踪癌症。George等人在2020年发表的报告指出，对循环肿瘤DNA进行全基因组测序，可以通过提供更高分辨率的循环肿瘤DNA进化变化信息，深入了解特定患者癌症的发生机制。 分析基因组结构变异（SV）对于了解癌症遗传学至关重要，因为它利用了光学基因组映射技术，该技术能提供丰富的染色体微阵列信息。具体操作步骤如下： 1. 从DNA碱基中提取数据。 2. 标记特定点并进行线性化处理以便成像。 3. 将这些部分与人类标准DNA组装进行比对，以找出大的SVs。 这种基因组映射方式为理解癌症遗传学提供了基础。核苷酸映射的基因组切除修复方法对于发现癌细胞中的受损DNA非常有效。该技术采用适配器连接测序，无需免疫沉淀，通过3'-dA加尾和5'-适配器连接捕获修复物质，并避免了PCR过程中形成二聚体。 浅全基因组测序（sWGS）用于确定游离细胞DNA（cfDNA）的变化。这是一种无PCR的癌症研究方法，使用肺癌、淋巴瘤和髓系白血病患者的外周骨髓、血液或血浆样本。与PCR方法相比，sWGS的映射质量显著提高，独特读数的百分比和基因组覆盖率也更高。 在对癌症基因组进行测序和映射的过程中，一些癌症驱动因子的蛋白质 - 蛋白质相互作用以及其他癌症驱动因子被用于探索新的疾病相关通路。这种蛋白质 - 蛋白质和基因相互作用的映射在癌症中创建了细胞图谱，将癌症患者的突变转化为通路，从而识别基因组的靶向匹配。 以下是一些用于基因组研究的工具： |工具名称|用途| | ---- | ---- | |NCBI BLAST|提供更好的网络界面进行序列比对| |SEQAID|基于数学模型的DNA序列组装程序| |ABySS 2.0|利用布隆过滤器高效组装大型基因组| #### 3. 干细胞与癌症研究 无论患者患的是白血病还是恶性癌症，肿瘤在形态、细胞增殖动力学和治疗反应方面都存在差异。大多数肿瘤细胞表现出共同的遗传模式，反映了它们的起源。单细胞分析显示，肿瘤细胞之间存在异常的遗传或表观遗传模式。这种异质性及其分子基础是一个挑战，吸引了许多研究人员的关注。 一种解释是，大多数细胞在生物学上是相同的，异质性源于一些内部或外部影响，导致细胞产生不同的反应。另一种观点认为，癌症是正常细胞发育的模拟，具有以干细胞为顶端的分层系统。 基于细胞纯化的研究表明，一组被称为癌症干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞的细胞，在多种癌症中长期控制着肿瘤