Nature Genetics | 性别差异基因调控的多组学解析

关键词

性别差异、多组学分析、空间转录组学、衰老

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摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Nature Genetics》杂志上的一篇研究，标题为“Multi-omic and spatial analysis of mouse kidneys highlights sex-specific differences in gene regulation across the lifespan”。这篇文章通过整合单细胞转录组、表观基因组和空间转录组等六种技术平台，分析了68只小鼠的76个肾脏样本，系统探索了小鼠肾脏全生命周期中性别差异的基因调控机制及其空间分布特征，这对于理解肾脏疾病的性别偏倚机制和开发精准治疗策略具有重要意义。

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研究背景

肾脏疾病（如急性肾损伤、肾癌）的发病率和进展存在显著性别差异，但分子机制尚不明确。既往研究多关注单一时间点或单一组学数据，缺乏对基因动态调控和空间异质性的解析。此外，衰老对肾脏性别差异的影响也未充分阐明。

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研究分析

研究团队收集了 68 只小鼠 76 个肾脏样本，包括从胚胎期（E16.5）、新生期（P0）、幼年期（3 周）、成年期（12 周和 52 周）到老年期（92 周）的样本，通过单核 RNA 测序（snRNA - seq）、单核 ATAC 测序（snATAC - seq）、Visium 空间转录组学（ST）、Xenium 多重成像和免疫荧光（IF）等六种技术平台进行整合分析，系统解析了性别差异基因的时空动态、激素调控网络及衰老影响。

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研究结果

1. 近端肾小管（PT）是性别差异最显著的区域，385个性别偏倚基因中，PT(S3)占比最高，且在青春期（3周后）开始分化。

2. 雄激素（如AR）直接调控约20%的雄性偏倚基因（如Cyp4b1、Slc22a30），而雌性基因（如Socs2、Prlr）通过催乳素-JAK/STAT5通路间接受雌激素调控。

3. 空间分析发现5种性别特异性表达模式，如雄性皮质区高表达的Pigr可能与肾损伤易感性相关。

4. 老年小鼠中，肾小管和集合管的衰老相关基因（如Spp1、Pappa）呈现性别依赖性变化，雄性更易发生代谢通路异常，雌性则伴随炎症信号增强。

5. 人类肾脏数据验证了85%的小鼠性别差异基因（如SOCS2、CYP4B1），其中DOCK5在男性肾癌中高表达且预后更差。

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亮点与局限

亮点：

• 首次构建全生命周期的肾脏多组学时空图谱，揭示激素调控的动态网络。

• 创新性结合竞争性转录因子结合（如STAT5与BCL6）解释性别差异机制。

• 跨物种验证（小鼠与人类）增强结论的普适性。

局限：

• 研究主要聚焦于基因表达和调控层面的性差异，对于蛋白质水平和功能层面的性差异机制尚未深入探讨。

• 未深入探究性染色体基因的直接贡献。

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公开数据

原始数据已公开于GEO数据库：

• 多组学与Visium数据：GSE252772

• Xenium空间数据：GSE286051