Science | 单细胞鉴定新型脂肪前体细胞：中年肥胖的细胞机制

关键词

脂肪祖细胞、年龄相关肥胖、LIFR信号通路、内脏脂肪积累、单细胞RNA测序

摘要总结

这篇文章是2025年4月发表在《Science》杂志上的一篇研究，标题为“Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis”。文章通过结合小鼠模型、单细胞RNA测序和3D移植技术，揭示了中年期内脏脂肪组织中新出现的特定脂肪祖细胞（CP-A）如何通过LIFR信号通路驱动脂肪生成，从而导致年龄相关肥胖和代谢紊乱。这一发现为理解衰老相关代谢疾病的机制提供了新视角，并为干预策略的开发奠定了基础。

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研究背景

脂肪组织（尤其是内脏脂肪）的积累是中年至老年人群代谢疾病（如胰岛素抵抗、心血管疾病）的重要风险因素。传统观点认为，脂肪组织扩张主要通过脂肪细胞肥大实现，而脂肪祖细胞（APCs）的脂肪生成能力随年龄增长逐渐减弱。然而，该研究挑战了这一认知，指出中年期APCs的脂肪生成活性显著增强，但其机制尚不明确。

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研究结果

1. 研究团队利用小鼠模型，系统分析了不同年龄阶段脂肪组织的动态变化。结果显示，年轻成年小鼠的脂肪细胞更新率较低，而中年雄性小鼠（约12个月龄）在内脏脂肪组织（vWAT）中表现出显著的脂肪生成，超过80%的脂肪细胞为新生成，伴随脂肪细胞肥大、能量消耗降低和胰岛素抵抗。

2. 通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究者发现了一种新的脂肪前体细胞亚群，称为“committed preadipocytes, age-enriched”（CP-A）。这些细胞在中年期出现，具有高度的增殖和分化能力，能够在体内外高效生成脂肪细胞。CP-A细胞的数量在12个月龄达到峰值，到18个月龄时显著下降，显示出年龄特异性。

3. 研究进一步揭示，白细胞介素6受体（leukemia inhibitory factor receptor, LIFR）信号通路是CP-A细胞活跃的关键调控因素。通过药物抑制或基因敲除LIFR，研究者发现可以显著减少CP-A细胞的脂肪生成能力，并防止中年小鼠的内脏脂肪扩张。值得注意的是，这一现象主要在雄性小鼠的内脏脂肪组织中观察到，皮下脂肪组织（sWAT）和雌性小鼠中未见类似变化，提示性别和组织特异性。

4. 此外，研究在人类胰腺周围脂肪组织中发现了与CP-A细胞相似的细胞群，其数量随年龄增加而升高，表明该机制可能在人类中同样存在。

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文章的亮点和局限

亮点：

• 首次揭示中年期脂肪生成的“逆转”现象，挑战了脂肪祖细胞随年龄衰退的传统认知。

• 发现CP-A这一具有时空特异性的新细胞群，并阐明其分子机制。

局限：

• 主要聚焦雄性小鼠，雌性脂肪生成机制尚未深入探讨。

• CP-A在老年期（18月龄后）减少的原因尚未完全明确。

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公开数据

单细胞RNA测序数据已上传至Gene Expression Omnibus（GEO），登录号为GSE189783。