Revisão V.

26, Nº 1, 2014
10.14450/2318-9312.v26.e3.a2014.pp179-187

Tratamento da Doença de Pompe -

deficiência da alfa-glicosidase ácida
Pompe Disease treatment - acid alpha-glucosidase deficiency
Micaela Inês KUHN1, Victor BORGES2, Patricia Martins BOCK2
1
Centro Universitário Metodista do IPA. Rua Joaquim Pedro Salgado, número 80.Porto Alegre,RS, Brasil;
2
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Rua Sarmento Leite, 500. Porto Alegre, RS, Brasil.
Email: [email protected]

ABSTRACT
The aim of this paper is to describe the pathogenesis and treatment of Pompe disease. A bibliographic review was
performed by searching scientific papers published between 2004 and 2014. Patients with deficiency in the enzyme
acid alpha-glucosidase, develop Pompe disease, which results in an accumulation of glycogen within (inside) lyso-
some, causing damage and organ dysfunction in muscle tissue, with difficulty in breathing, locomotion, speech and
hearing. The enzyme replacement therapy is the specific alternative to treatment for Pompe, significantly improving
cardiac function and mortality reduction. However, the need for injection of large doses of enzyme, and loss of 80% of
the enzyme due to high hepatic metabolism and the treatment cost hamper their use. The dose which showed the best
results was 20 mg/kg of the enzyme once every two weeks. However, despite the high cost of treatment, the benefits
of decreased symptoms in patients are important, such as the improvement in performing activities of daily living,
increased muscle strength, reduced fatigue and improves pulmonary function. There are also alternative treatments,
but are still under study. Among the treatments, the one with a better prognosis is replacement with recombinant hu-
man enzyme. The enzyme replacement therapy many patients brought survival due to decreased cardiac hypertrophy
and improvement in motor symptoms

Key Words: glycogen storage disease type II, metabolism, inborn errors, glycogen

RESUMO
Este trabalho tem como objetivos descrever a patogênese e o tratamento da doença de Pompe. Foi realizado um estudo
de revisão bibliográfica mediante busca de artigos científicos publicados entre 2004 e 2014. Portadores de deficiência
na enzima alfa acido glicosidase, desenvolvem a doença de Pompe, que resulta em um acumulo de glicogênio dentro
do lisossomo, originando danos e disfunções orgânicas no tecido muscular, ocasionando dificuldades na respiração,
locomoção, fala e audição. A terapia de reposição enzimática é a alternativa de tratamento específica para Pompe, me-
lhorando significativamente a função cardíaca e reduzindo a mortalidade. Contudo, a necessidade de injeção de altas
doses da enzima, a perda de 80% da enzima por conta do metabolismo hepático e o alto custo do tratamento dificultam
o seu uso. A dose que mostrou melhores resultados foi de 20 mg/kg da enzima a cada duas semanas. Todavia, apesar
do alto custo do tratamento, os benefícios de diminuição de sintomas dos pacientes são importantes, como melhora na
realização de atividades da vida diária, aumento da força muscular, redução da fadiga e incrementos na função pulmo-
nar. Existem ainda, tratamentos alternativos, mas que ainda estão em fase de estudos. Dentre os tratamentos, aquele
que possui um melhor prognóstico é a reposição com a enzima humana recombinante. A terapia de reposição enzimáti-
ca trouxe sobrevida a diversos pacientes devido à diminuição da hipertrofia cardíaca e melhora nos sintomas motores.

Palavras Chave: doença de depósito de glicogênio tipo II, erros inatos do metabolismo, glicogênio

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INTRODUÇÃO lo de glicogênio dentro do lisossoma, o que origi-

na danos nas células e disfunções orgânicas. Como
Portadores da deficiência na enzima ácido alfa-gli- consequência, os indivíduos afetados pela doença de
cosidase (GAA) desenvolvem uma doença conhecida Pompe não são capazes de degradar o glicogênio que
como doença de Pompe, denominada em homenagem a está armazenado no lisossoma, levando ao acúmulo
seu primeiro pesquisador, JC Pompe. É também chama- em vacúolos de armazenamento. Morfologicamente,
da de doença de armazenamento de glicogênio do tipo II isto produz um aumento no tamanho e no número
ou deficiência de maltase ácida lisossomal. Sua origem é de lisossomas na célula. O acúmulo de glicogênio
autossômica recessiva, e pode apresentar grandes varia- dentro dos lisossomas pode ocorrer especialmente
bilidades fenotípicas, além de atingir diversos órgãos. É em células de tecido muscular, levando à destruição
um erro inato do metabolismo que pode apresentar duas celular e ao comprometimento da função das fibras
variantes clínicas principais, a forma infantil e a forma musculares (7).
de início tardio (1). O excesso de glicogênio nos tecidos ocasiona difi-
Esta doença acomete uma criança a cada 40.000 culdades na respiração, locomoção, fala e audição. Por
nascimentos, e pode ter início precoce ou tardio, mas se tratar de um erro inato do metabolismo, a rapidez no
a frequência de todas as formas é considerada seme- inicio do tratamento pode trazer resultados satisfatórios
lhante (2). Assim como outras doenças lisossomais, e melhorar a qualidade de vida do paciente (8). A alter-
como Fabry, a doença de Pompe pode ter uma inci- nativa de tratamento específica para esta doença é a re-
dência maior do que a relatada classicamente, devi- posição enzimática da GAA, desta forma, este trabalho
do a dificuldades de diagnóstico, principalmente das objetiva descrever a patogênese da doença, bem como
formas tardias (3). O diagnóstico preciso da forma esta estratégia de tratamento para pacientes portadores
tardia pode levar até 12 anos, uma vez que a doença da doença de Pompe.
é rara, apresenta um largo espectro clínico, compar-
tilha sinais e sintomas com diversas outras desor- MÉTODO
dens, e não possui manifestações específicas. Para
um diagnóstico mais precoce, tanto da forma infantil Foi realizada uma revisão bibliográfica median-
quanto tardia da doença, é importante que seja ana- te busca de artigos científicos publicados entre 2004 e
lisado o histórico clínico acuradamente, incluindo a 2014. A consulta foi efetuada em bancos de dados de ar-
realização de exames neurológicos, eletromiograma, tigos científicos como Science Direct, Scielo e Pubmed,
e exames laboratoriais de marcadores de lesão mus- buscando por meio das seguintes palavras, isoladamente
cular esquelética e cardíaca, como creatina cinase, ou relacionadas entre si: doença de depósito de glicogê-
lactato desidrogenase e aminotransferases. Quando nio tipo II, erros inatos do metabolismo, glicogênio, te-
estes exames indicam alterações compatíveis com a rapia de reposição enzimática, doença de Pompe, e seus
doença de Pompe, deve ser feita a medida da ativida- respectivos em inglês. A busca de dados foi limitada nas
de enzimática em amostras de sangue (4). línguas inglesa e portuguesa e os artigos analisados fo-
Se a amostra de sangue indicar alterações, o ram selecionados por apresentarem grande pertinência
diagnóstico confirmatório é feito por meio da me- ao tema.
dida da atividade da GAA tecidual, utilizando um
substrato artificial denominado 4-metilumeliferil- RESULTADOS
α-D-glicopiranosídeo, que é suficientemente especí-
fico e sensível para detectar uma atividade residual O gene da GAA apresenta uma natureza poli-
enzimática de 1 a 2%. Se a atividade de GAA estiver mórfica, levando a inúmeras variantes da enzima.
acima de 40% do valor de indivíduos sabidamente Mais de 250 mutações neste gene foram identifica-
sem a doença, ela é considerada normal. A amos- das, com diferentes fenótipos e severidade da doen-
tra tecidual com mais alta atividade da enzima, e, ça, devido a diferentes atividades residuais nas en-
portanto, melhor para o diagnóstico, é composta de zimas produzidas. A deficiência completa ou quase
fibroblastos da pele cultivados, mas também pode completa da enzima é característica da forma infan-
ser utilizado músculo, ambos os tecidos obtidos por til, enquanto as formas tardias apresentam ativida-
biópsia (5). Adicionalmente, pode ser realizada a de residual enzimática maior (8). A enzima GAA
análise do tipo de mutação presente (6). catalisa a hidrólise do glicogênio nos lisossomos,
Na doença de Pompe as mutações no gene que por meio da clivagem, em pH baixo, em posições
codifica a enzima GAA podem levar a falta ou redu- α-1,4 e α-1,6 das ligações glicosídicas, permitindo
ção de atividade da mesma, resultando em acúmu- que a glicose seja liberada para o citoplasma. Essa

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enzima é sintetizada na forma de um precursor com apresentam cabeça proeminente, eletrocardiograma

peso molecular de 110 kDa, e sofre modificações (ECG) com alta tensão, alargamento da língua e
pós-traducionais como clivagem proteolítica, gli- fígado aumentado, além de deficiência auditiva, que
cosilação e fosforilação em resíduos de manose no somente é percebida em crianças mais velhas. Os
retículo endoplasmático e no complexo de Golgi, o efeitos do armazenamento excessivo de glicogênio
que resulta na formação de duas outras formas da no sistema cardiovascular incluem cardiomiopatia
enzima, compostas respectivamente de 76 e 70 kDa. hipertrófica e obstrução do trato de saída ventricular.
Tais modificações permitem que a mesma seja trans- Essas mudanças, por sua vez, produzem sintomas de
portada para os lisossomos pela via de receptores da disfunção sistólica e diastólica (5). Quando a doen-
manose-6-fosfato. A GAA também pode ser secre- ça se desenvolve na fase adulta, a apresentação dos
tada no espaço extracelular, e pode ser utilizada em sintomas é mais heterogênea que na forma infantil,
tratamentos de reposição enzimática (8,9). e envolve um prognóstico relativamente bom, com
Assim, quando há deficiência na GAA, os lisos- apresentação de fraqueza muscular, sonolência,
somas não são capazes de promover a degradação do dispneia e crises de insuficiência respiratória, que
glicogênio que foi obtido do citoplasma por meio de podem interferir nas atividades diárias normais. A
autofagia, o que poderia levar à ruptura dos lisossomas insuficiência respiratória pode ser associada com
com excesso de glicogênio, em particular nos músculos apneia obstrutiva durante o sono, e as buscas por tra-
durante o processo de contração muscular. Além disso, tamentos específicos não são tão eficazes. Pacientes
pode ser observado um aumento dos vacúolos autofági- sem história de doença cardíaca podem apresentar
cos (9). O aumento dos estoques de glicogênio ocorre dispneia devido à insuficiência respiratória aguda,
em praticamente todos os tecidos e tipos celulares, como limitações progressivas ou intolerância ao realizar
fígado, coração, músculo esquelético, músculo liso do uma atividade física. O quadro ainda pode ser agra-
trato gastrointestinal, e até mesmo nervos periféricos, vado por infecções no trato respiratório (12).
ocasionando prejuízo funcional principalmente da mus- Como muitas outras doenças neuromusculares, a
culatura esquelética (5). deterioração no funcionamento da célula muscular pode
O processo pelo qual a função esquelética é afetar o aparelho respiratório. Comumente, o diafragma
perdida envolve a formação inicial de pequenos va- e os músculos inspiratórios são os mais afetados, quando
cúolos, que com o avanço da doença aumentam em comparados com músculos expiratórios. Há uma falta de
quantidade e se fundem formando estruturas maiores correlação entre o envolvimento dos músculos respira-
que interferem com a arquitetura da fibra (5). Assim, tórios e músculos esqueléticos em portadores da doen-
ocorre deposição dos lisossomas repletos de glicogê- ça de Pompe, refletindo em uma grande diferença em
nio entre as miofibrilas contráteis, seguido por dano comparação com outras causas neuromusculares de in-
muscular por ruptura lisossomal e liberação de en- suficiência respiratória. Os pacientes normalmente não
zimas para o citoplasma. Em pacientes com a forma apresentam deformação torácica e a fraqueza muscular
infantil da doença, as fibras musculares esqueléticas é o principal fator determinante da insuficiência respi-
do tipo 1 são as mais afetadas (10). ratória. Em pacientes adultos com doença de Pompe, os
Em neonatos, nos quais é diagnosticada a forma distúrbios respiratórios do sono (SDB) podem ocorrer
infantil da doença, há um comprometimento total da ati- em mais de 50% dos casos, principalmente durante o
vidade da enzima (<1% da atividade normal), levando sono REM, o que é correlacionado com a capacidade
ao desenvolvimento de fraqueza muscular e respiratória, vital, sugerindo fortemente que o comprometimento do
o que pode ocasionar insuficiência cardiorrespiratória diafragma é o principal fator relacionado a problemas
mesmo antes de um ano de vida. Formas juvenis e adul- apresentados durante o sono (13).
tas da doença mostram reduzidas atividades da GAA (de Na busca de uma melhor qualidade de vida dos
2 a 40% da atividade normal) e uma lenta progressão dos pacientes acometidos por esta doença, muitos pesquisa-
sintomas. Estes pacientes apresentam um envolvimen- dores buscam terapias que visam melhorar a função do
to concomitante de insuficiência cardíaca e respiratória músculo cardíaco e esquelético.
no início, que muitas vezes pode levar à dependência Em relação aos tratamentos inespecíficos, pa-
da assistência ventilatória e, finalmente a insuficiência cientes com a doença clássica e portadores de car-
respiratória (11). diomiopatia devem ser tratados com cautela, pre-
As características infantis mais sobressalen- ferencialmente por um cardiologista pediátrico.
tes envolvem desenvolvimento motor atrasado, em Cuidados devem ser ajustados de acordo com o
que as etapas como sentar e andar não são atingi- estágio da doença, uma vez que o uso inadequado
das com êxito. No exame clínico, os pacientes de medicamentos para tratar a cardiomiopatia pode

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piorar a situação. Nas fases iniciais da doença, a hi- A lógica da terapia de reposição enzimática evo-
pertrofia é predominante, com ou sem obstrução do luiu a partir da identificação dos mecanismos molecula-
fluxo normal no ventrículo esquerdo. Na presença res envolvidos na triagem de enzimas recém sintetizadas
de obstrução deste, fármacos beta-bloqueadores po- e secretadas. Para o tratamento da doença de Pompe, a
dem ser utilizados, porém cuidadosamente, devido enzima recombinante é um precursor contendo grupos
ao risco de morte súbita. Digoxina, agonistas beta- manose-6-fosfato, que permitem a ligação ao receptor
-adrenérgicos, ou inibidores da enzima conversora de manose-6-fosfato (MPR) na superfície celular. Este
da angiotensina, além de diuréticos, geralmente são receptor é responsável pela ligação e direcionamento de
utilizados nas fases posteriores da doença, em que os enzimas lisossomais para a via endocítica, e o complexo
pacientes apresentam cardiomiopatia dilatada (14). enzima-receptor é internalizado em vesículas de trans-
Na doença de Pompe de início tardio, apesar de porte que se fundem com os endossomas, onde ocorre
os sintomas serem mais moderados, os pacientes devem a dissociação do complexo com o receptor, e a enzima
receber terapia física, psicossocial, nutricional, respira- é transportada aos lisossomas, substituindo a enzima
tória e demais terapias necessárias, de acordo com os defeituosa. Este novo impulso para o desenvolvimento
sintomas apresentados. O tratamento nutricional envol- da TRE é derivado da disponibilidade de tecnologias
ve uma dieta com alto teor de proteínas e baixo teor de que permitem a produção em grande escala, bem como
carboidratos (2, 15). manipulação e purificação das moléculas de proteínas
oligossacarídicas recombinantes, a fim de melhorar sua
A abordagem terapêutica específica para o trata-
segmentação em células e tecidos, principalmente no
mento das doenças lisossomais, como é o caso da
músculo (9).
doença de Pompe, visa corrigir a perda da função
enzimática através do aumento dos níveis celulares A enzima melhora significativamente a fun-
e teciduais pela administração de uma proteína fun- ção cardíaca e reduz acentuadamente a mortalidade
cional exógena. Até o desenvolvimento da terapia em crianças portadoras da doença clássica. Porém o
de reposição enzimática (TRE) não havia nenhum músculo esquelético tem provado ser um alvo de di-
tratamento específico para esta doença. Inicialmen- fícil reparação quando comparado ao cardíaco (16).
te a enzima purificada de placenta foi administrada Um dos motivos para que o benefício do tratamento
por infusão intravenosa, uma vez que os lisossomas com a reposição de enzimas humanas recombinantes
internalizam proteínas exógenas. As alternativas de no tecido cardíaco seja maior, é que neste órgão há
tratamento com a reposição enzimática em crianças um maior número de receptores de manose-6-fosfato
usando preparações de enzima purificada de Asper- quando comparado ao tecido esquelético. A recupe-
gillus niger ou de placenta humana eram mal suce- ração deste tecido pode chegar a até 80% através da
didas. Esta terapia passou a ser realizada também reposição enzimática ao contrário do tecido esquelé-
com a enzima humana recombinante (rhGAA), mais tico, que não passa de 30% (19).
efetiva que a enzima obtida por meio de purificação Adicionalmente, foi verificado que crianças com
da placenta, e que minimiza os problemas de imu- morfologia muscular preservada respondem melhor ao
nológicos. A rhGAA pode ser obtida de células de tratamento terapêutico do que aqueles que são diagnos-
ovário de Hamster chinês e leite de coelhos transgê- ticados tardiamente, e, portanto, tem danos musculares
nicos (2,15). A rhGAA demonstrou que a terapia de graves no início do tratamento. Quando o tratamento
reposição enzimática pode melhorar a insuficiência é iniciado mais tarde, a melhora é limitada e variável,
respiratória e restaurar as funções musculares em principalmente no que se refere à ventilação e função
crianças (16). motora (20, 21).
A TRE, por meio da enzima alfa-glicosidase ácida O principal fator que dificulta o uso da proteína
produzida em ovários de hamster e em coelhos trans- GAA recombinante é seu alto custo, especialmente
gênicos, também leva a uma diminuição da hipertrofia nos países em desenvolvimento. Porém, o advento
ventricular, reversão da obstrução da via de saída do da terapia de reposição enzimática mudou drastica-
ventrículo esquerdo (VE) e a normalização do sistema mente o cenário para o tratamento deste distúrbio.
de condução sanguínea, avaliada pelo eletrocardiograma Desta forma, as doses utilizadas para o tratamento
(ECG) dos pacientes, além de uma diminuição da neces- devem ser ajustadas, evitando a utilização de doses
sidade de medicamentos para controlar os sintomas de maiores que as doses necessárias para a obtenção de
congestão pulmonar. As melhorias podem ser contínuas benefícios (21).
ou mantidas durante todo o primeiro ano de terapia, com Com a utilização da dose semanal de 40 mg/Kg
regressão da hipertrofia do VE, independentemente da da enzima humana recombinante (rhGAA) durante
idade ou estágio da doença (17). um período de 48 semanas, foram tratados dois pa-

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cientes com a forma clássica da doença, menores de Na Tabela 1 são apresentados resultados de estu-
seis meses de vida, com atividade enzimática menor dos que, em sua maioria, utilizaram doses de 20 mg/kg,
que 1% e sinais de cardiomiopatia. Ao longo destas durante períodos de tempo variáveis. Na maior parte
semanas foram observados sintomas como eritema, destes estudos foi observada melhora do desempenho
vômitos e taquicardia, que foram contornados com a em atividades da vida diária, aumento de força muscular,
interrupção do tratamento e a administração de anti- redução de fadiga e incrementos da função pulmonar.
-histamínicos e corticóides. Um dos pacientes teve Uma das dificuldades observadas na análise dos estudos,
progresso em habilidades motoras como sentar e é que a maioria deles mostrou apenas o tratamento com
manter firme a cabeça, e após quatro meses de terapia a reposição enzimática, não apresentando grupo placebo
já conseguia se alimentar sem auxílio de sonda. O para comparação de resultados. Porém, apesar de este
outro não apresentou melhoras tão significativas, fato causar um viés de interpretação de resultados, a
mas conseguia levantar os braços até a altura da TRE é sabidamente a forma de tratamento de escolha
cabeça, porém não tinha resistência muscular e para a doença de Pompe.
manteve o uso de ventilação mecânica. Em ambos Mesmo que a TRE tenha sido aprovada para utili-
foi verificada uma redução da cardiomiopatia (19). zação desde 2006, ainda existem limitações ao uso desta
Em um estudo randomizado utilizando dezoito pa- terapia, como a necessidade de injeção intravenosa de
cientes (11=masculinos; 7=femininos) diagnostica- doses altas da enzima, alto custo por ser um tratamen-
dos com menos de 6 meses de vida (forma infantil da to crônico, metabolismo hepático que pode levar a uma
doença), foram comparadas dosagens de 20 mg/kg perda de 80% da enzima e pouca captação pelo músculo
(n=9) e 40 mg/kg (n=9) de enzima (responsáveis pe- esquelético. Desta forma, além da TRE, outros trata-
los pacientes sabiam qual dose). Não houve diferen- mentos alternativos são estudados como complementa-
ça significativa na eficácia dos tratamentos com as res, com o objetivo de aumentar os índices de desempe-
duas dosagens; além disso, a maioria dos pacientes nho dos pacientes. Dentre estes tratamentos, encontra-se
que receberam o tratamento com 40 mg/kg de enzi- a utilização de terapia gênica, indução de tolerância
ma apresentou efeitos adversos, tais como erupções, imune, terapias de direcionamento celular, como o uso
coceira, febre e diminuição na saturação de O2. O es- de chaperonas, e terapias que envolvem a redução do
tudo mostrou que 15 dos 18 pacientes (83%) obtive- substrato (15).
ram bons resultados no que diz respeito à redução da O uso de imunomoduladores traz resultados
massa ventricular e consequentemente, diminuição promissores, pois uma das limitações do uso de TRE
da hipertrofia; e 13 dos 18 (72%) pacientes tiveram é a alta resposta imune que o tratamento causa. O
melhoras no desenvolvimento motor, determinado tratamento prévio com os imunomoduladores Ritu-
de acordo com a escala Alberta infant motor scale ximab® e Sirolimus®, mostrou sucesso ao evitar
(AIMS) (22). respostas imunes. Foram tratadas seis crianças de 2
Com uma dose de 20 mg/Kg a cada quatro horas a 8 meses de idade, e estas, após serem imunomodu-
para um tratamento de duas semanas, foi observado que lados, receberam 20 mg/kg/semana e subsequente-
o custo para este tratamento é alto, o que dificulta a ade- mente 20 mg/kg/2 x semana da enzima, sem resposta
são. Aqueles que seguem adequadamente a reposição imune significativa (41). Outro protocolo de imuno-
com subsídios do governo conseguem bons resultados. modulação utilizado consistiu do uso de ciclofosfa-
Mesmo utilizando o tratamento com 5 mg/Kg a cada mida, imunoglobulina intravenosa e plasmaforese,
duas semanas, há avanço na melhora dos sintomas (23). reduzindo a resposta imune e trazendo melhorias no
A utilização das dosagens menores, além de impactar tratamento de TRE (42).
em um tratamento menos oneroso, também mostrou os Outra possibilidade é a utilização farmacológica
mesmos benefícios na reparação da hipertrofia cardíaca de proteínas conhecidas como chaperonas, que tem por
quando comparado à utilização da dosagem mais alta função aumentar a internalização das hidrolases recom-
(22, 23). Adicionalmente, uma revisão de 8 estudos da binantes nos receptores manose-6-fosfato do tecido es-
Inglaterra e Colômbia mostrou que apesar do custo ele- quelético, pois estas proteínas são moléculas de grande
vado do tratamento, os aumento da qualidade de vida dos volume, e neste tecido os receptores estão em menor
pacientes que utilizavam TRE eram importantes (24). quantidade (43).

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Tabela 1: Estudos de terapia de reposição enzimática para o tratamento da Doença de Pompe (2004-2014)

n (h/m) Idade Dose Resultados Ref

Melhora gradual no desempenho diário e redução na
2/2 45 ± 6 anos 20 mg/kg /a cada 15 dias (25)
fadiga.
52 ± 25 Aumento na força muscular, porém mulheres tem um
36/33 20 mg/kg/ a cada 15 dias (26)
anos maior aumento do que homens.
15–20 mg/kg/semana/ 22
2,5 – 8 A atividade da alfa glicosidade teve um aumento 2%
1/3 semanas, seguido de 40 (27)
meses para níveis normais.
mg/kg/semana/23 semanas
10 mg/kg/semana. Após 43 Todos os pacientes apresentaram índices normais de
2,7 – 14,6
4/4 semanas um paciente (H) função sistólica durante o estudo. 4 de 6 pacientes (17)
meses
passou a 20 mg/kg/semana sobreviventes não apresentaram cardiomegalia.
Redução na dificuldade de alimentação, no fim do
0,1 – 8,3
5/6 20–40 mg/kg/semana estudo 5 pacientes conseguiam alimentar-se por via (28)
meses
oral.
20 mg/kg/ a cada 15 dias, Aumento na distancia percorrida e estabilização da
81 Adultos (29)
26 semanas função pulmonar.
A escala de fadiga teve melhoras de 0,13 pontos por
ano (3 anos), a fatiga decaiu mais em mulheres, pa-
163 Adultos Não informada (30)
cientes mais velhos e nos que tem a doença de curta
duração.
10 mg/kg/semana/ 52 se-
6 dos 8 pacientes estavam vivos ao final das 52 se-
2,7 – 14,6 manas, seguido de 20 mg/
4/4 manas e 5 deles não usavam suporte respiratório e (31)
meses kg/semana ou 20 mg/kg/ a
apresentavam melhoras clinicas.
cada 15 dias
Após 78 semanas de tratamento o grupo tratado com
34/26 (ERT) 10 – 70 20 mg/kg a cada 15 dias ou
enzima teve desempenho melhor nos testes do que o (32)
11/19 (placebo) anos placebo
grupo tratado com placebo.
0 – 6,5 20–40 mg/kg a cada 15 ERT não reverte totalmente a doença, e quanto antes
4/4 (33)
anos dias for iniciado o tratamento, melhores os resultados.
Após 3 anos de tratamento, o menino mostrou-se es-
tável nas manifestações clinicas musculares, porém
1 6,3 anos 20 mg/kg a cada 15 dias (34)
teve uma melhora na deglutição (único caso até o
estudo).
0,4 – 6,5
1/6 20 mg/kg a cada 15 dias O tratamento precoce melhora a expectativa de vida. (35)
meses
Houve aumento da capacidade de caminhar e esta-
7 – 72 20 mg/kg a cada 15 dias,
33/41 bilização ou melhora leve da função respiratória na (36)
anos por 12 a 54 meses.
maioria do pacientes.
Não houve aumento da força muscular, mas os pacien-
5,9 – 15,2 20 mg/kg a cada 15 dias
3/2 tes foram capazes de caminhar/correr e se levantar do (37)
anos por 36 meses.
chão mais rápido.
O desenvolvimento cognitivo das crianças com a for-
0,1 – 8,3
5/5 20 mg/kg a cada 15 dias. ma clássica da doença de pompe variou de normal (38)
meses
para ligeiramente atrasado na idade escolar.
Discreta melhora ou estabilização da doença de Pom-
48,9 ± 12,9
24/20 20 mg/kg a cada 15 dias. pe. Não houve melhoras significativas na função pul- (39)
anos
monar nem na força muscular
O tratamento mostrou uma estabilização ou discreta
45,3 ± 10,2 melhora na função pulmonar dos pacientes. O estudo
3/3 20 mg/kg a cada 15 dias (40)
anos propõe que a eficácia do ERT se dá por até 48 meses,
porém vai diminuindo depois disso.

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Além da utilização de chaperonas, a administração CONCLUSÃO

de inibidores de proteassoma induz a uma maior esta-
bilização da enzima, uma vez que os proteassomas são Por se tratar de uma doença rara e que acomete em
responsáveis pela degradação intracelular desta enzima. geral crianças, há necessidade de um diagnóstico rápido
Além da maior estabilidade, a inibição proteassômica e a busca pelo tratamento depois de confirmada a doença
pode melhorar a maturação, direcionamento celular e é de suma importância. E, de acordo com os tratamen-
atividade da α-ácido glicosidase em fibroblastos de pa- tos que buscam a recuperar a função da enzima a assim
cientes com doença de Pompe (44). melhorar o funcionamento dos tecidos musculares e es-
Um tratamento que vem trazendo bons resul- queléticos, aquele que possui um melhor prognóstico é a
tados em pacientes que foram diagnosticados pre- reposição com a enzima humana recombinante.
cocemente é a utilização de enzimas de síntese do Os avanços nas pesquisas no que diz respeito às
glicogênio, que provaram serem benéficas no auxí- doenças lisossomais ainda estão em fase de descobertas
lio e recuperação da doença. O estudo se baseia na para o tratamento eficaz desta doença. A terapia de repo-
privação de substrato para melhorar o fenótipo de sição enzimática trouxe sobrevida a diversos pacientes
seus portadores através da utilização das duas prin- devido à diminuição da hipertrofia cardíaca e melhora
cipais enzimas envolvidas na síntese de glicogênio, nos sintomas motores. Porém, quando comparado mús-
a glicogenina e a glicogênio sintase. Esta terapia se culo cardíaco e músculo esquelético, esses avanços são
baseia em uma única injeção intramuscular de ve- notados em sua maioria no primeiro caso. Isto se deve a
tores de expressão da glicogenina, podendo levar a uma maior existência de receptores de manose-6-fosfato
uma redução significativa no acúmulo de glicogênio no tecido cardíaco já que no músculo esquelético existe
no músculo, o que demonstra a eficiência da tera- a necessidade da utilização de transportadores para car-
pêutica. Com base nestes dados oferecem-se novas regar a enzima até seu sítio de ação. Muitos pacientes
perspectivas para o tratamento de portadores da de- chegam a ter 80% de recuperação do tecido cardíaco,
ficiência da alfa acido glicosidase (45). porém continuam com dificuldades nas funções moto-
Uma abordagem terapêutica recentemente pro- ras. A busca por terapias que visam melhorar o condicio-
posta é a modulação do fator de transcrição EB, que é namento muscular e esquelético ainda são precárias de-
relacionado com a regulação da biogênese e autofagia vido ao alto custo dos tratamentos e a falta de incentivo
de lisossomas. A superexpressão deste fator resulta em por parte das autoridades governamentais. E isto tem se
exocitose dos lisossomas, e uma dramática redução do apresentado como um forte empecilho, já que os pacien-
acúmulo de glicogênio intra-lisossomal (46). tes precisam fazer a reposição ao longo de anos.

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