BIOFARMASETIKA

STUDI BIOFARMASETIKA SEDIAAN PER KUTAN

Visi Program Studi Farmasi : pada tahun 2028 menjadi prophetic teaching program studi yang menghasilkan sarjana farmasi dengan memiliki
kecerdasan spiritual, intelektual, emosional, dan sosial berkemajuan
 CPMK
• Mampu mengaplikasikan ilmu dan teknologi kefarmasian dalam
mengembangkan sediaan farmasi yang aman, berkhasiat dan bermutu
(CPL5, CPL6)

Sub CPMK
Mahasiswa mampu menyimpulkan dan merancang sediaan
kutan berdasarkan anatomi fisiologis lapisan kulit dan hubungan
sifat fisikokimia zat aktif serta menelaah faktor-faktor yang
berperan dalam upaya optimasi ketersediaan hayati sediaan
kutan/topikal[C4, A5], (CPMK-3, CPMK-6)

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

 INTEGRASI AIK
• QS. As-Sajadah ayat 9,
• As-Syam ayat 7-8,
• At-Tin ayat 4
• Hadist: “Barang siapa menempuh satu jalan untuk
mendapatkan ilmu, maka Allah pasti mudahkan baginya jalan
menuju surga”(H.R.Muslim)
• Ali Imran 7-8
• Ali Imran ayat 190-191
• Anatomi-fisiologis lapisan kulit
• Absorbsi sediaan
• Studi biofarmasetika dan Optimasi Ketersediaan Hayati

5
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
topikal

transdermal
6
Susunan kulit

• Epidermis (stratum corneum, lapisan malfigi)

• Dermis (lapisan papiler dan lapisan retikuler: 3-5 mm)
• Hipodermis

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Anatomy of the Skin

• The skin is the body's largest organ, covering the entire body. In addition to
serving as a protective shield against heat, light, injury, and infection, the skin
also:
• regulates body temperature.
• stores water and fat.
• is a sensory organ.
• prevents water loss.
• prevents entry of bacteria.
• Throughout the body, the skin's characteristics (thickness, color, texture) vary. For
instance, the head contains more hair follicles than anywhere else, while the
soles of the feet contain none. In addition, the soles of the feet and the palms of
the hands are much thicker.

8
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Struktur lapisan kulit
(Draelos, 2016)

- Modifikasi kimia
- Penetration enhancers
- Modifikasi sistem penghantaran
EPIDERMIS
thin outer layer of the skin and consists of three parts:
a. stratum corneum (horny layer)/ lap.tanduk
This layer consists of fully mature keratinocytes which contain fibrous proteins
(keratins). The outermost layer is continuously shed. The stratum corneum
prevents the entry of most foreign substances as well as the loss of fluid from the
body.
b. keratinocytes (squamous cells)
This layer, just beneath the stratum corneum, contains living keratinocytes
(squamous cells), which mature and form the stratum corneum.

10
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
c. basal layer
- the deepest layer of the epidermis,
- containing basal cells. Basal cells continually divide, forming new keratinocytes
that replace the cells that are shed from the skin's surface.
• The epidermis also contains melanocytes, which are cells that produce melanin
(skin pigment).

11
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
DERMIS
❑The dermis is the middle layer of the skin. The dermis contains the following:
• blood vessels
• lymph vessels
• hair follicles
• sweat glands
• collagen bundles
• fibroblasts
• nerves
• The dermis is held together by a protein called collagen, made by fibroblasts.
• This layer also contains pain and touch receptors.

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

SUBCUTIS/HYPODERMIS
- The subcutis is the deepest layer of skin.
- consisting of a network of collagen and fat cells,
- helps conserve the body's heat and protects the body from injury by acting as
a shock absorber.

13
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Penampang kulit dan aneksanya

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Perubahan sel epidermis

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Sasaran pengobatan perkutan

• Lokal (anti-infeksi, anti-inflamasi, anti-histamin, dll.)

• Sistemik (nitrogliserin)

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Rute pemberian :

• Topikal : penetrasi sampai dibawah epidermis

• Transdemal : penetrasi sampai ke pembuluh darah
Penembusan terjadi melalui :
- Kelenjar keringat transappendageal
- Folikel rambut
- Langsung menembus stratum corneum transepidermis

17
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
 2 3
1

Jalur penetrasi molekul hidrofilik/lipofilk

pada lapisan kulit (Neubert, 2016)
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
 Waktu laten pada penyerapan perkutan

2
e e = tebal membran
T1 =
6D D = tetapan difusi molekul dalam struktur kulit

Jumlah senyawa yang diserap per satuan waktu (dQ/dt)

Kp = tetapan permeabilitas
dQ
= Kp.S .(C1 − C2 ) S = luas permukaan membran
dt C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua
sisi membran
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Persamaan Higuchi:
dQ Km.D.S .(C1 − C2 )
=
dt e
Km = koefisien partisi senyawa dalam kulit
dan pembawa
D = tetapan difusi
S = luas permukaan membran
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua
sisi membran
e = tebal membran
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Tetapan permeabilitas:
km.D
Kp =
e
Kp = tetapan permeabilitas
Km = koefisien partisi
D = tetapan difusi
e = tebal membran

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Tahanan difusi kulit:
1
= Rp
Kp

Rp = Rc + Re+ Rd

1 1 1 1
= + +
Kp Kc Ke Kd

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

 Kmc .Dc
Permeabilitas kulit: Kp = Kc =
ec

k '.T
Tetapan difusi (Hukum Stokes-Einstein) D=
6 .r.

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS

Absorbsi ;
• - lokalisasi sawar (membran),
• - jalur penetrasi,
• - efek penahanan (depo) permukaan kulit,
Penerapan teori difusi

Faktor fisiologi kulit;

• -keadaaan dan umur kulit,
• - aliran darah,
• - lokasi pengolesan,
• - kelembaban dan suhu

24
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
TAHAP ABSORBSI
Lokalisasi membran
❖Epidermis: stratum korneum, badan malfigi (str.lucidum, stra.granulosum, stra.spinosum,
stra.germinativum) → perub. btk sel
❖Adanya lap.lipid tipis pd permukaan, lap.tanduk, lap.epidermis
❖Lap. Lipid (0,4-4μm); dpt ditembus seny.lipofil sec.difusi
❖Kolesterol (pd kulit); seny. Larut air dpt teremulsi
❖Pengelupasan bertahap lap.seluler pd lap.tanduk (pemakaian plester) dpt membersihkan
lap.malfigi
→ peningkatan permeabilitas kulit thd air (tdk semua seny. Ex. perhidroskualene)
❖lap. Malfigi dpt menghalangi penetrasi seny.tertentu namun tdk spesifik; seleftifitas
tertentu thd seny.lipofil murni,( ex.perhidroskualene) atau hidrofil (ex.Na.dodesil sulfat)

25
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Jalur Penetrasi
❖Kulit (impermeabel); penembusan molekul dr luar ke dalam → difusi mel. Lap.tanduk
❖Aneksa kulit :sistem pilosebasea dan kelenjar sudoripori; kel.sebasea, sudoripori
(kel.pengeluaran: kulit telapak tangan/kaki), folikel rambut
❖Penetrasi lewat pilosebacea tergantung permukaannya jika dibanding mel.epidermis
❖Manusia : 40-70 folikel rambut tiap cm² → bag,epidermis dan berperan pd abs.
❖Lintasan abs.: transepidermis atau transappendageal (transfolikuler); merupakan fungsi sifat
molekul seny.obat

26
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Absorbsi Transappendageal
• Absorbsi mel.kelenjar sebacea folikel rambut
✓sebacea mengandung lemak; zat aktif diemulsikan dan disebarkan pd stratum
korneum → difusi ke epidermis
✓manusia; folikel<< (1 cm : 40-70 folikel)
✓seny. BM << dan lipofil dpt menembus dan tersebar pd lap.tanduk
• Absorpsi mel. Kel.keringat
➢tidak berpengaruh secara nyata; bag. Tubuh yg memiliki juml. kelenjar keringat lebih
banyak tdk lebih permeabel dibanding kel.keringat yg sedikit

27
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
 Tahap awal : lintasan transfolikuler lebih menentukan

perbedaan difusi pd lap.tanduk; tahap berikutnya yg menentukan

adalah transepidermis

28
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Efek penahanan (depo) pada permukaan kulit

❖Str.korneum dpt menahan seny.tertentu; sbg depo → pelepasan obat

sec.perlahan, ex. Hidrokortison (penelitian by. Malkinson and
Fergusson)
❖Penumpukan tjd akibat; pengikisan lap.tanduk dan penyempitan
pemb.darah (penggunaan plester pd perm.kulit, ex.fluocinolon
asetonida; ditemukan stlh 3 minggu)
❖Pembuangan lap.tanduk (stipping); peningkatan abs. as.salisilat dan
karbinosamin serta meniadakan penumpukannya

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

• Senyawa tertentu dpt tertahan pd lap.tanduk (ex.hidrokortison, griseofulvin,as.fusidat,
betametason); lama bertahannya beragam
• Steroid dgn fluor : paling lama berada pd kulit
• Sediaan kosmetika; keberadaan seny.dipertahankan lama walaupun stlh dicuci → sifat
substantivitas, ex. Sed. Tabir surya, pelembab, sabun mandi-minyak
• Surfaktan anionik dan kationik; tertahan pd lap.tanduk/rambut
• Penumpukan surfaktan pd konsentrasi tinggi → kerusakan struktur lap.tanduk
→kehilangan air dan iritasi
• Surfaktan kons.rendah; adanya ikt lipid pd sed.kosmetika akan memudahlan abs.pd
lap.tanduk → peningkatan pelembutan kulit

30
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
• Seny.toksis tertentu ex. Pestisida, fosfat organik; dpt bertahan dlm
waktu cukup lama → menimbulkan toksisitas (tergantung jenis
senyawa)
• Lap.dermis; dpt menahan seny.tertentu ex.testosteron dan benzil
alkohol
• Tertahannya seny.tertentu pd lap.tanduk; pengikatan tergantung
koof.partisi lipid seny.di lap.tanduk
• Penumpukan dpt tjd akibat terikatnya seny.metabolit setelah
abs.sistemik

31
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Faktor fisiologik yang mempengaruhi penyerapan
perkutan
Keadaan dan umur kulit

Aliran darah

Tempat pengolesan

Kelembaban dan suhu

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Keadaan dan umur kulit
• Efektifitas kulit sbg barier; dpt berkurang bila lap.tanduk rusak → permeabilitas
kulit meningkat (penyakit psoriasis, eksim)
• Pengikisan lap.tanduk akibat plester; kec.difusi air dan seny.tertentu
(ex.hidrokortison dan seny.lain) meningkat
• Penggunaan pel.organik; perub.tahanan kulit thd difusi surfaktan
• Usia kulit; menentukan permeabilitas (kulit anak lebih permeabel dibanding
orang dewasa)

33
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Aliran darah

• Juml./debit aliran darah; menentukan penetrasi obat

ex. Kulit luka → juml.abs.>>
• Penyempitan pemb.darah; mengurangi kapasitas alir darah → efek depo
(pemakaian lokal seny.kortikosteroid)
→ mengganggu abs. seny
mis. Abs.testosteron berkurang jika diberikan stlh pengolesan 6-metil prednisolon

34
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Lokasi pengolesan

• Perbedaan ketebalan lap.tanduk →menentukan juml.abs. obat

• Lap.paling tipis → abs.>>
• Ketebalan bervariasi; 9 μ (kulit kantong zakar)- 600μ (kulit telapak tangan/kaki)
• Permeabilitas kulit thd seny.meningkta sec.berurutan jika dioleskan pd : telapak
tangan/kaki – lengan – perut – rambut – kantung zakar
• Ketebalan membran → Hukum Ficks; waktu keseimbangan konsentrasi pd
lap.tanduk, pengurangan aliran darah

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

Kelembaban dan suhu

• Keadaan normal; kandungan air 5-15%

• Kadar air dpt ditingkatkan (50%) dgn penggunaan seny.oklusif (vaselin, minyak,
plester impermeabel)
→ pengembangan lap.tanduk (keratin)
• Lap.tanduk yg lembab; afinitas sama thd seny.hidrofil dan lipofil

36
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
• Pemakaian plester; tjd peningkatan suhu dan kelembaban relatif →
impermeabel meningkat (hingga 17%)
• Pengujian in vivo : peningkatan suhu kulit susah ditentukan (tdk terlihat pengaruh
nyata thd abs.)
• Pengujian in vitro : pengaruh suhu dpt diatur;(penelitian Blank and Schuplein;
alkohol alifatik pd suhu 0⁰ -50⁰ → laju abs. meningkat dgn fungsi suhu

37
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI

Faktor fisika kimia obat

• Koof.difusi
• Konsentrasi zat aktif
• Koof.partisi
Pemilihan pembawa
• Kelarutan
• Surfaktan dan emulsi
• Peningkat penetrasi (penetration enhancer)
• Iontoforesis >> Penghantaran
38
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Optimasi ketersediaan hayati sediaan per kutan
Tetapan difusi

Konsentrasi zat aktif dalam sediaan

Koefisien partisi

Pembawa

Surfaktan

Peningkat penembusan zat aktif (DMSO, DMA, DMF, dll.)

Iontoforesis (untuk ion)

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

FAKTOR FISIKA KIMIA OBAT

• Koof.difusi; merupakan fungsi BM dan interaksi kimia dgn konstituen membran

- BM >> → koof.difusi <<; dpt meningkatkan koof.partisi lipid (ada kesimbangan
koof.difusi dgn koof.partisi → permeabel);
- koof.partisi > ; abs.↑
- steroid homogen (ex. Oestron, oestradiol); nilai D berkurang jika polaritas
molekul bertmbh → tjd ikatan energi tinggi antara zat aktif dgn kompartemen membran
- keadaan tertentu (as.stearat); pembentukan ikatan bersifat irreversibel shg proses
abs.terhambat; seny,berpindh ke permukaan kulit (tjd pengelupasan)
- Jika ikatan reversibel; molekul obat perlahan dibebaskan menuju lap.plg dalam
(ex.Steroid antiinflamasi dan organofosfat)

40
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
• Konsentrasi zat aktif
- abs. obat mengikuti Hk. Ficks; penyimpangan tjd jika obat yg diabs. merubah
struktur kulit (tjd pengendapan protein kulit)
- juml.yg diabs. setiap luas perm.kulit/waktu; sebanding dgn konsentrasi seny.dlm
pembawa
- zat aktif dgn kons.tinggi; pengolesan pd perm.kulit tdk bisa mengikuti Hk.Ficks
(perub.struktur membran akibat kons.>>, perub.koof.partisi pembawa dgn
membran kulit)
- larutan encer (ex. Butanol); juml.abs.meningkat sesuai kons., samp.jumlah
tertentu (kons. Abs.lbh bermakna dibanding Hk.difusi)

41
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
• Koofisien partisi
- berkaitan dgn kelarutan, koof.partisi zat aktif >>; afinitas thd pembawa ↑
- kaitan koof.partisi antara lap.tanduk dgn pembawa; jika koof.partisi >, afinitas
thd pembawa >, maka abs.<
- nilai koof.1 : afinitas thd lap.kulit dan pembawa sama; abs. berlangsung cukup
baik
- penentuan koof.partisi; dgn percobaan campuran dua fase (air dan pel.organik
yg tdk bercampur dgn air spt.,minyak nabati, kloroform, benzen); diperoleh nilai
keseimbangan seny.pd kedua fase

42
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
- nilai koof.partisi diperoleh dgn pers.berikut :
Cp = Cs/Ce ; Cs dan Ce (konsentrasi molekul dlm pel.organik dan air)
- koof.partisi stratum kornum-pembawa; ditentukan dgn keseimbangan
pembagian molekul, tercapai jika kontak yg lama antara lap.dgn
pembawa
- Nilai koof.jg dpt mencerminkan pengikatan yg reversibel antara
membran-senyawa
- Hasil penelitian (Marty and Wepierre) menyatakan; koof.partisi
epidermid dan lap.tanduk merupakan faktor yg mempengaruhi abs.

43
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
• Afinitas molekul thd pembawa lbh kecil jika konsentrasi tinggi
• Aktifitas termodinamika zat aktif dlm pembawa; ditentukan
koof.aktivitas dan konsentrasi seny.dlm pembawa
• Sebagian besar zat aktif; intensitas penyerapan dibatasi oleh
permeabilitas kulit; seny. dgn aktifitas termodinamika yg besar, akan
meninggikan abs.
• Pers.Higuchi; difusi molekul tjd krn perbedaan potensial
termodinamika pembawa dgn lap.tanduk

44
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
PEMILIHAN PEMBAWA

• Penelitian ttg pemilihan pembawa berkaitan dgn:

- kemampuan pembawa dlm merubah struktur membran kulit dan peningkatan
abs.
- kemampuan bhn aktif utk berdifusi dgn mudah ke dlm struktur kulit
• Pembawa dpt merubah permeabilitas kulit dlm batas fisiologis dan reversibel;
meningkatkan kelembaban dan afinitas molekul pd kulit, → meningkatkan abs.
ex. Vaselin (oklusif)
Kelarutan
• Berkaitan dgn permeabilitas dan afinitas molekul
• Pers. Higuchi
45
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Surfaktan dan emulsi
• Surfaktan dpt meningkatkan abs.mel.penetrasi seny.terlarut
mis:
✓ penetrasi antibakteri dpt ditingkatkan dgn penggunaan surfaktan anionic
✓ penggunaan Na.lauril sulfat sbg pencuci kulit dpt meningkatkan abs.
triklorokarbanilid
• Kelemahan penggunaan surfaktan; dpt menyebabkan iritasi dan kerusakan membran
Penggunaan senyawa peningkat penetrasi
• Bbrp sediaan dpt ditambahkan peningkat penetrasi >>-> mengubah struktur
lap.tanduk >> memudahkan penetrasi
Cont. DMSO (dimetil sulfoksida), DMA (dimetilasetamida), DMF
(dimetilformamida)

46
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Iontoforesis

• Sistem penghantaran utk seny.terdisosiasi/ion, dgn menggunakan aluran listrik

lemah (0,5-1 mA/cm²; utk menghindari iritasi)
• Penyerapan ion dpt ditingkatkan (Kalsium, fosfat, Na., fluor)

47
www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID
Evaluasi biofarmasetik sediaan perkutan
• Studi difusi in vitro (difusi dalam gel, difusi melalui membran)
• Studi penyerapan (penentuan sisa obat dalam sediaan, penentuan
obat yang masuk ke dalam darah, yang diekskresi)
• Pengamatan efek biologik (pelebaran/ penyempitan pembuluh darah,
dll.)
• Histologik

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID

 Selesai…
ِ ُ‫علَ ْي ُك ْم َو َر ْح َمة‬
ُ‫هللا َوبَ َركَاتُه‬ َ ‫سالَ ُم‬
َّ ‫ال‬

www.uhamka.ac.id [email protected] (021)73944451 uhamkaid Uhamka @UhamkaID