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Newer Trends in Art 1st Edition Nandita Palshetkar

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Accelerators : State of the Art and Emerging Trends 1st
Edition Hasan Padamsee

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Redefining Organizations 1st Edition Bernard Marr

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Tools and Trends in Bioanalytical Chemistry

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Edition Giuseppe Esposito

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Editor

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electrodynamics-roberto-passante-editor/
 Newer Trends in
ART
Editors

Nandita Palshetkar Hrishikesh D Pai

MD FCPS FICOG MD FCPS FICOG MSc (USA)
Medical Director, Bloom IVF Gynecologist and Head of IVF Unit
Mumbai, Maharashtra, India Lilavati Hospital
Professor of Gynecology Scientific Director, Bloom IVF
DY Patil Medical College Mumbai, Maharashtra, India
Navi Mumbai, Maharashtra, India
President, FOGSI (2019–2020)
Past President, MOGS (2016–2017)
Past President, IAGE (2017–2018)

Rishma Dhillon Pai Sunita Tandulwadkar

MD DNB FCPS DGO FICOG FRCOG MD FICS FICOG
Consultant Gynecologist Head, Department of Obstetrics and Gynecology
Jaslok, Hinduja and Lilavati Hospitals Chief, Department of IVF and Endoscopy
Mumbai, Maharashtra, India Ruby Hall Clinic, Pune, Maharashtra, India

Kinjal R Shah Manisha T Kundnani

DFP DNB FNB DNB MD FNB FNUS
Obstetrics and Gynecology Scientific Director, Consultant Fertility and
Central Railway Hospital Reproductive Medicine Specialist
Mumbai, Maharashtra, India Fertility Square, IVF Clinic
Mumbai, Maharashtra, India

JAYPEE BROTHERS MEDICAL PUBLISHERS

The Health Sciences Publisher
New Delhi | London | Panama

Prelims.indd 1 2/24/2019 7:53:04 PM

 Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd

Headquarters
Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd
4838/24, Ansari Road, Daryaganj
New Delhi 110 002, India
Phone: +91-11-43574357
Fax: +91-11-43574314
Email: [email protected]

Overseas Offices
J.P. Medical Ltd Jaypee-Highlights Medical Publishers Inc
83 Victoria Street, London City of Knowledge, Bld. 235, 2nd Floor
SW1H 0HW (UK) Clayton, Panama City, Panama
Phone: +44 20 3170 8910 Phone: +1 507-301-0496
Fax: +44 (0)20 3008 6180 Fax: +1 507-301-0499
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Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd

Bhotahity, Kathmandu, Nepal
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Website: www.jaypeebrothers.com
Website: www.jaypeedigital.com
© 2019, Jaypee Brothers Medical Publishers
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represent those of editor(s) of the book.
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the subject matter in question. However, readers are advised to check the most current information available on procedures
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This book is sold on the understanding that the publisher is not engaged in providing professional medical services. If such
advice or services are required, the services of a competent medical professional should be sought.
Every effort has been made where necessary to contact holders of copyright to obtain permission to reproduce copyright
material. If any have been inadvertently overlooked, the publisher will be pleased to make the necessary arrangements at the
first opportunity. The CD/DVD-ROM (if any) provided in the sealed envelope with this book is complimentary and free of cost.
Not meant for sale.
Inquiries for bulk sales may be solicited at: [email protected]
Newer Trends in ART
First Edition: 2019
ISBN: 978-93-88958-83-7

Prelims.indd 2 2/24/2019 7:53:05 PM

 Indian Society for Assisted Reproduction
(ISAR) Internal Publication Board

Amiti Agrawal MS FMIS FRM MRM Pinky Shah DGO DNB FNB
IVF Consultant and Centre Head Core Fertility Specialist
Babies and US Fertility IVF Centre Morpheus IVF, Mumbai, Maharashtra
Opera House, Mumbai, Maharashtra
Pritimala Gangurde DNB MRM
Charumati Pekhale DGO DNB Consultant Fertility Specialist
Consultant Fertility Specialist Bloom IVF and Cloudnine Hospital, Mumbai
Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra Medical Director, Pearl Fertility and Diagnostics

Dhanashri Natu MS DNB FNB Rana Choudhary DNB DGO DFP FCPS FICOG
Fellow Reproductive Medicine Consultant Obstetrics and Gynecology
Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra Reproductive Medicine Specialist
Wockhardt Hospital
Jiteeka Thakkar DGO DFP Ankoor Fertility Clinic, Mumbai, Maharashtra
Consultant Obstetrics and Gynecologist
Infertility Specialist Ritu Hinduja MD MRM DRM
Kedia Nursing Home Consultant Fertility Specialist
Associate Consultant, Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra Nova IVI, Mumbai, Maharashtra

Manisha Kundnani MD FNB FNUS Rohan Palshetkar MS

Medical Director and Fertility Consultant Consultant Fertility Specialist
Fertility Square Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra
The IVF Clinic, Mumbai, Maharashtra
Sheetal Sawankar DNB MNAMS MRM
Neelam Bhise MS MRM Medical Director
Director and Fertility Consultant Morpheus Juhu and Mulund Fertility Center
Acme Fertility Mumbai, Maharashtra
Chembur, Mumbai, Maharashtra
Sonali Tawde MS DNB MNAMS
Nikita Lad MD FCPS FRM MRM Consultant Gynecologist and Fertility Specialist
Director Baby 4 Real IVF Aveta Fertility Clinic, Mulund
Chief Fertility Consultant Mumbai, Maharashtra
Apollo Hospital, Mumbai, Maharashtra
Surbhi Bajaj DNB FRM
Parita Dalvi MS DNB FNB Clinical Associate,
Fellow (Reproductive Medicine) Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra
Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra
Unnati Mamtora MBBS DGO DNB
Parzan Mistry MS DNB FMAS MNAMS Fertility Consultant,
Consultant Obstetrics and Gynecologist Bloom IVF, Mumbai, Maharashtra
Reproductive Medicine Specialist
Bloom IVF and Masina Hospital
Mumbai, Maharashtra

Prelims.indd 3 2/24/2019 7:53:05 PM

Prelims.indd 4 2/24/2019 7:53:05 PM
Prelims.indd 5 2/24/2019 7:53:05 PM
Prelims.indd 6 2/24/2019 7:53:06 PM
Prelims.indd 7 2/24/2019 7:53:07 PM
Prelims.indd 8 2/24/2019 7:53:07 PM
Prelims.indd 9 2/24/2019 7:53:08 PM
Prelims.indd 10 2/24/2019 7:53:08 PM
 Contributors

A Suresh Kumar MBBS MD (Obs & Gyn) Alexia Chatziparasidou MSc Anupam Gupta MBBS MS (Obs & Gyn)
PhD (DHUM) MAIGE FACS Senior Clinical Embryologist FICMU FICMCH
Senior Infertility Specialist Director of Embryolab IVF Unit Consultant
Ashoka’s Advanced IVF Centre Co-founder of Embryolab Academy Aakanksha Test Tube Baby Centre
Ashoka Superspecialty Women Hospital Dr Kusum Gupta Nursing Home
Greece
and IMSI, ICSI Test Tube Baby Centre Agra, Uttar Pradesh, India
Raipur, Chhattisgarh, India Vice President, FOGSI 2015
Alka Kriplani MD FRCOG FAMS FICOG
Chairperson International Academic
Aarti Deenadayal Tolani MS Diploma FIMSA FICMCH FCLS
Exchange Committee of FOGSI
in Endoscopy (Germany) Trained in embryology Professor and Head (2010–2012)
(Singapore) All India Institute of Medical Sciences Joint Secy FOGSI 2008
Shenoy Hospital New Delhi, India Vice Chairman, UP Chapter of ISAR
Hyderabad, Telangana, India
Ameet Patki MD DNB FCPS DGO FRCOG Anupama Deenadayal Mettler
Abarajda V Fellow in Reproductive
Scientific Director Embryologist IIRC
Medicine Shenoy Hospital
Fertility Associates, Khar
Rao Hospital Hyderabad, Telangana, India
Coimbatore, Tamil Nadu, India Mumbai, Maharashtra, India
Certified ESHRE Embryologist
Gen. Secretary ISAR
Abha Khurana MBBS DNB (Obs & Gyn)
Anver Kuliev
Fellowship in Reproductive Medicine Amiti Agrawal MBBS MS FMIS FRM
Wing Commander Classified Specialist Masters in Reproductive Medicine (London)
Apoorva Pallam Reddy MS DNB
(Obs & Gyn) Associate Fertility Consultant Reproductive Endocrinologist
Specialist in Reproductive Medicine Bloom IVF & Babies and
Command Hospital Air Force Medical Director
US IVF Centre Phoenix Speciality Clinic
Bengaluru, Karnataka, India
Opera House, Mumbai, Maharashtra, India Bengaluru, Karnataka, India
Aditi Joshi
Amruta DS Pathare PhD Arun Baruah MD PhD FICOG FICMCH
Akanksha Mishra Research Fellow Consultant
Chief Embryologist PD Hinduja Hospital and Sampreeti Hospital
Janini IVF, New Delhi, India Medical Research Centre Sivasagar, Assam, India
Jaslok Hospital and Research Centre
Alan DeCherney Arya Salaskar MSc (Biochemistry)
Mumbai, Maharashtra, India
Senior Embryologist
Alex C Varghese PhD DY Patil IVF Centre
Anagha Deshpande MSc
Bloom IVF Centre
Scientific Director
(Biotechnology) Mumbai, Maharashtra, India
Astra Fertility Clinic
4303, Village Centre Court, Mississauga, Embryologist
ON L4Z 1S2, Canada Ramnarain Ruia College Asha Baxi MS FRCOG
Lab Director Mumbai, Maharashtra, India Director
CRAFT Hospital and Research Centre Disha Fertility & Surgical Center
Kodungallur, Kerala, India Anne Martini Indore, Madhya Pradesh, India

Prelims.indd 11 2/24/2019 7:53:08 PM

 xii
Newer Trends in ART

Asha R Rao MD DGO FICOG Deepa Talreja MS DNB FNB Geetha Haripriya MD DGO FRCOG (Lon)
Medical Director Reproductive Medicine CHAIRPERSON
ART Specialist Prashanth Fertility Research Centre
Rao Hospital Devika Gunasheela MBBS MRCOG Chennai, Tamil Nadu, India
Coimbatore, Tamil Nadu, India (Lond) Fellow in Reproductive Medicine
(RGUHS) Hetal Patolia MD
Ashwini M MBBS MS Fellow in Reproductive Director Well Women Clinic
Medicine (RGUHS) Gunasheela Surgical and Maternity Asian Bariatrics
Senior Consultant Hospital Ahmedabad, Gujarat, India
Gunasheela Surgical and Maternity Bengaluru, Karnataka, India
Hospital Hima Shah MSc (Stem Cells and
Dhanashri Natu MS DNB (Obstetrics Regenerative Medicine)
Bengaluru, Karnataka, India
& Gynaecology) FNB Fellow in Reproductive Embryologist
Medicine
Bharti Dhorepatil DNB DGO FICS Dip Mumbai Fertility Clinic & IVF Center
Lilavati Hospital and Research Centre Mumbai, Maharashtra, India
Endoscopy Mumbai, Maharashtra, India
Director and Chief IVF Consultant
Shree Hospital, Ssmile IVF RM Unit Himanshu Patel MSc (Clinical
Dhiraj Gada MD DGO DFP FICMCH
Pune, Maharashtra, India Embryology) PhD (Stem Cell Biology)
Director
Director
Shalby Gada Life ART Centre
Stem Cure
Biswanath Ghosh Dastidar MBBS Indore, Madhya Pradesh, India
Ahmedabad, Gujarat, India
(Hon; Cal) MSc (Oxon)
Scientific Director Diksha Goswami MD FNB (Rep Med)
Hrishikesh D Pai MD FCPS FICOG MSc
Ghosh Dastidar Institute for Fertility MRCOG FICOG DNB
(USA)
Research Director
Gynecologist and Head of IVF Unit
Kolkata, West Bengal, India Pushpanjali IVF
Lilavati Hospital
Pushpanjali Multispecialty Hospital
Scientific Director, Bloom IVF
BN Chakravarty Agra, Uttar Pradesh, India
Mumbai, Maharashtra, India
Founder Reproductive Medicine
Elizabeth Burt
Director Institute of Reproductive Indira Hinduja MD PhD DGO DFP
Medicine Honorary Gynecologist and Obstetrician,
Erika Desai MBBS MS (Obs & Gyn) MCh
Kolkata, West Bengal, India (Rep Med & Surgery) IVF Specialist
Consultant PD Hinduja Hospital and Medical Research
C Mohamed Ashraf MD DGO DPS NOVA IVI Fertility Centre and Jaslok Hospital and Research
(Germany) Chennai, Tamil Nadu, India Centre
Chairman and Medical Director Mumbai, Maharashtra, India
CRAFT Academy of Reproductive Sciences Fessy Louis MBBS DGO DNB
Thrissur, Kerala, India Senior Consultant and Assistant Professor Ishwaran
Department of Reproductive Medicine
Amrita Fertility Centre, AIMS, Jaideep Malhotra MD FICMCH FICOG
CB Nagori MD DGO
FICS FMAS FIAJAGO FRCOG FRCPI
Director and Infertility Consultant Kochi, Kerala, India
Managing Director (ART)
Dr Nagori’s Institute for Infertility and IVF
Gajendrakant Tripathi Rainbow IVF Hospital
Ahmedabad, Gujarat, India
Chairperson Agra, Uttar Pradesh, India
Delhi State Chapter of ISAR Professor
Charumati Pekhale MBBS DGO DNB Dubrovnik International University, Croatia
Delhi State Chapter of ISPAT
Consultant Imm Past President, IMS
Org Secretary
Lilavati Hospital IVF Centre President Elect, SAFOMS, 2019–2021
55th AICOG 2012 Varanasi
Mumbai, Maharashtra, India President Elect, ISPAT
Gaurav Majumdar Editor-in-Chief, SAFOMS and SAFOG
Damodar R Rao MD Fellowship in Journal
Endocrinology, Fellowship in Reproductive Gautam Khastgir MD FRCS (Edin) FRCOG Member, FIGO, Reproductive
Medicine (Lon) FICOG Endocrinology and Infertility
Associate Director and ART Specialist Medical Director Member, FIGO, RDEH
Consultant in Infertility & Endoscopy Bengal Infertility and Reproductive Regional Director of South Asia Ian Donald
Rao Hospital Therapy Hospital (Birth) School of Ultrasound Vice President,
Coimbatore, Tamil Nadu, India Kolkata, West Bengal, India ISARM

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 xiii
Contributors

Jatin P Shah MD DGO Kalyani Bade MSc Biotechnology Korula George MD DGO MRACOG
Director Embryologist Head of Reproductive Medicine
Mumbai Fertility Clinic and IVF Centre Lilavati Hospital Baptist Hospital
Mumbai, Maharashtra, India Mumbai, Maharashtra, India Bengaluru, Karnataka, India

Jayamangala Gogate Kamala Selvaraj MD DHO PhD KU Kunjumoideen MD DNB

Senior Consultant GG Fertility and Women’s Specialty Consultant IVF Specialist
Obstetrician and Gynaecologist and Hospital ARMC AEGIS Hospital
Infertility Specialist Chennai, Tamil Nadu, India Kerala, India
BLOOM IVF
Lilavati Hospital Kamini A Rao
Mumbai, Maharashtra, India
DGO DORCP DCh MRCOG Kuldeep Jain MD FART (Singapore)
FRCOG (UK) MCh (UK) FICOG PGDMLE (Law) Director
FNAMS KJIVF and Laparoscopy Centre
Jayshree Pattnaik
Medical Director New Delhi, India
Consulting Gynecologist
Milann (A Unit of BACC Healthcare Pvt Ltd)
SCB Medical College
Bengaluru, Karnataka, India Kundan Ingale
Cuttack, Odisha, India
Consultant and Director
JB Sharma Kanthi Bansal MD DGO FICOG Nirmiti Clinic, Centre for Assisted
Professor Director Reproduction and Endoscopy
Department of Obstetrics and Gynecology Safal Fertility Foundation Pune, Maharashtra, India
All India Institute of Medical Sciences Ahmedabad, Gujarat, India
New Delhi, India Kusum Zaveri MD DGO DFP
KD Nayar MD DGO Dip Obs(Ireland) FICOG
Honorary Gynecologist and Obstetrician,
Jignasha Chauhan BSc (Microbiology) Chief Consultant and Director
IVF Specialist
DMLT Fertility and IVF
PD Hinduja Hospital and Medical Research
Senior Embryologist Akanksha IVF Centre
Centre and Jaslok Hospital and Research
Babies and US Fertility and IVF centre Mata Chanan Devi Hospital
Centre
Lilavati Hospital New Delhi, India
Mumbai, Maharashtra, India
Mumbai, Maharashtra, India
Kedar Ganla MD DNB FCPS DGO DFP
Jiteeka Thakkar MBBS DGO DFP Consultant Fertility Physician, Scientific
Laurel Stadtmauer MD PhD
Consultant Obstetrician and Gynecologist Jones Institute of Reproductive Medicine
Director
and Infertility Specialist Ankoor Fertility Clinic Eastern Virginia Medical School
Kedia Nursing Home Mumbai, Maharashtra, India Norfolk, USA
Junior Consultant Managing Committee Member, ISAR
BLOOM IVF Laxmi Goel MBBS MD
Lilavati Hospital Keshav Malhotra MBBS MCE Consultant
Mumbai, Maharashtra, India Director Bloom Fertility centre
Rainbow IVF & Global Rainbow Healthcare Fortis Escorts Hospital
Joe Leigh Simpson Agra, Uttar Pradesh, India Faridabad, Haryana, India

Julia Szeptycki Laxmi Shrikhande MBBS MD (Obs/Gyn)

Senior Embryologist
Kinjal R Shah DFP DNB FNB DNB
Obstetrics and Gynecology FICOG FICMU FICMCH
Astra Fertility Clinic
Central Railway Hospital Consultant
4303, Village Centre Court, Mississauga
Mumbai, Maharashtra, India Shrikhande Fertility clinic
ON L4Z 1S2, Canada
Shrikhande Hospital and Research Centre
Jyoti Gupta KK Gopinath MBBS MD DGO Pvt Ltd
Executive Director Nagpur, Maharashtra, India
Jyoti Malik MBBS DGO DNB MNAMS FICS Edappal Hospitals Pvt Ltd
Laparoscopic Surgeon and Kerala, India Madhoo Loomba MS DGO Diploma in
Infertility Specialist and Pelviscopy & ART
Medical Superintendent Korsak Vladislav Stanislavovich Chairperson and Medical Director
JJ Institute of Medical Sciences and Roots Professor Madhuraj Advanced Infertility & IVF Centre
IVF fertility Institute, General Director ICRM Madhuraj Hospital (P) Ltd
Bahadurgarh, Haryana, India Russia Kanpur, Uttar Pradesh, India

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 xiv
Newer Trends in ART

Poonam Loomba MD Manisha Bhagat MBBS, MS(Obs & Gyn) Monica Singh MD DNB FMAS FICOG
Loomba Hospital and IVF Centre FNB (Reproductive Medicine) Infertility Specialist and Endoscopist
Haryana, India Consultant IVF and Gynecologist Bhopal Test Tube Baby and Endoscopy
Jammu, Jammu & Kashmir Centre
Madhuprita Agrawal MD (Obs & Gyn) Secretary, Bhopal Obstetric & Gynaec
Infertility Specialist Manisha Takhtani Kundnani MD FNB
Society (2015–16)
Ashoka Superspecialty Women Hospital Secretary, MP Chapter IFS, Vice President
FNUS
and IMSI, ICSI Test Tube Baby Centre Bhopal OBGYN Society
Consultant Fertility Specialist
Raipur, Chhattisgarh, India Reproductive Medicine Specialist Muralidhar V Pai
Fertility Square, IVF Clinic
Madhuri Patel B Pharm
Mumbai, Maharashtra, India N Sanjeeva Reddy
Director Professor and Head
Stem Cure Department of Reproductive Medicine
Meenu Handa MS DNB MRCOG (I) Fellow
and Surgery
Ahmedabad, Gujarat, India
Reproductive Medicine Sri Ramachandra Medical College and
Mala Arora FRCOG FICOG D Obst (UK) Senior IVF Consultant Research Institute
Director Fortis Bloom IVF Center Chennai, Tamil Nadu, India
Noble IVF Center Fortis Memorial Research Institute
Gurugram, Haryana, India Nandita Palshetkar MD FCPS FICOG
Faridabad, Haryana, India Medical Director, Bloom IVF
Past Chairperson ICOG Mumbai, Maharashtra, India
Milind Shah MD DGO DFP FICOG FIAOG
Professor of Gynecology
Mala Raj MBBS DGO FICOG Dip Endoscopic Professor and Head
DY Patil Medical College
Surgery (Germany) Dip Reproductive Medicine Department of Obstetrics and Gynecology Navi Mumbai, Maharashtra, India
(Germany) Gandhi Natha Rangaji Homoeopathic President, FOGSI (2019–2020)
Laparoscopy and Infertility Specialist Medical College Past President, MOGS (2016–2017)
Aesthetic Gynecologist Solapur, Maharashtra, India Past President, IAGE (2017–2018)
Managing Director Naval Maternity & Nursing Home,
Firm Hospitals Ashakiran Sperm Bank and Infertility Nayana H Patel MD (Obs & Gyn)
Chennai, Tamil Nadu, India Center, Solapur Director
President of ISOPARB (2016–18), Vice Akanksha Hospital and Research Institute
Mamata Deenadayal MD DGO Anand, Gujarat, India
President (2014–16)
Founder and Chief Medical Director Deputy Secretary General, FAOPS (Asia Nikhil Datar MD DNB FCPS FICOG DGO LLB
Mamata Fertility Hospital Oceania Federation of Perinataology Medical Director
Secunderabad, Telangana, India Societies) Cloudnine Hospital
Vice President of FOGSI (2011) Mumbai, Maharashtra, India
Mangala Ketkar MBBS DGO Past Chairman, Rural Obstetrics
Director and Consultant Nikita Lad MD DGO FCPS FRM (Homerton
Committee of FOGSI (2004–008)
Nagpur Test Tube Centre and Ketkar UK)
President Solapur OBGY Society (2001- IVF Specialist
Hospital 2002)
Nagpur, Maharashtra, India DY Patil Fertility Center
Joint Treasurer, ISPAT Mumbai, Maharashtra, India
Managing Committee Member,
Maninder Ahuja MBBS DGO FICOG CIMP Nilam Ghamne MSc (Biotechnology)
ISAR & IAGE
FIAOG Embryologist
Steering Committee Member, Asia Safe
Consultant Gynecologist and IVF Specialist Bloom IVF
Abortion Partnership
Director DY Patil Fertility Centre
Ahuja Health care services Mumbai, Maharashtra, India
Faridabad, Haryana, India Mirudhubashini Govindarajan
FRCS (C) Nimish R Shelat MBBS MD FCPS
Manish Banker MD Clinical Director Consultant Fertility Specialist
Medical Director Womens Center and Hospitals Shree Nandan Hospital and Shelat General
Nova IVI Fertility Coimbatore, Tamil Nadu, India Hospital
Director, Surat, Gujarat, India
Pulse Women’s Hospital Mohit Saraogi MD DNB DGO FCPS Nupur Agarwal MBBS DGO DNB FNB-IVF
Ahmedabad, Gujarat, India MNAMS ICOG MNAMS
Past President, Indian Society for Assisted Director Consultant Fertility and IVF
Reproduction (ISAR) Iris IVF Centre Akanksha IVF Centre
Chairperson, Scientific Committee, Sarogi Hospital Mata Chanan Devi Hospital
IFFS 2016 Mumbai, Maharashtra, India New Delhi, India

Prelims.indd 14 2/24/2019 7:53:09 PM

 xv
Contributors

Pankaj Talwar MBBS MD (Gyn & Obs) Pragya Mishra MBBS MRCOG FRCOG PhD Rajul Tyagi MBBS DGO FICMCH
Head DFFP FICOG Dip in Gyn Endoscopy Director
Assisted Reproductive Technologies (ART) Consultant (Infertility Specialist) Javitri Hospital & Test Tube Baby Centre
Center NuLife Test Tube Baby Centre, Patna Lucknow, Uttar Pradesh, India
Army Hospital (Research & Referral) MGM Hospital and Research Centre Pvt Ltd
New Delhi, India Patna, Bihar, India Rana Choudhary DNB FCPS DGO DFP
MNAMS FICMCH
Parul Kotdawala MD (Gyn) Prakash Trivedi MD DGO FCPS DNB
Associate Consultant
Consultant Gynecologist & Endoscopy Consultant Gynecologist, Endoscopist,
ART Consultant, Sonologist and Ankoor Fertility Clinic, Mumbai
Surgeon Mumbai, Maharashtra, India
Urogynecologist
VS Hospital & NHL Municipal Medical
Dr Trivedi’s Total Health Care Pvt. Ltd., &
College Randhir Singh MD MIAP LLB
Aakar IVF Centre
Ahmedbabd, Gujarat, India
Mumbai, Maharashtra, India President APMP
Bhopal, Madhya Pradesh, India
Parzan Mistry MS DNB FMAS MAMS
Prashant Patil DGO DNB FNB in Rep Med Vice President
Fellowship in Reproductive Medicine IVF Consultant MP-NHA and Founder Secretary, MP
Consulting Obstetrician–Gynecologist and Adesh IVF Chapter IFS
Infertility Specialist Bathinda, Punjab, India
Bloom IVF, Masina Hospital
RB Agrawal MSc (Clinical Embryology)
Mumbai, Maharashtra, India Pratap Kumar MD DGO FICS FICOG
LEADS UK
Professor
Pawan Dhir MS (Obs & Gyn) FRSH (London) Kasturba Medical College Senior Embryologist
Diploma lan Donald USG Manipal Assisted Reproductive Centre (MARC) Ashoka’s Advanced IVF Centre
Director Manipal Academy of Higher Education Ashoka Superspecialty Women Hospital
Siddharth IVF—Endoscopy Center (MAHE) and IMSI, ICSI Test Tube Baby Centre
Rashmi Nursing Home Manipal, Karnataka, India Raipur, Chhattisgarh, India
Bharuch, Gujarat, India
Pritimala Gangnurde MBBS DNB (Obs & Reem Sabouni
Pinky Shah DGO DNB FNB Gyn) PG training in
Core Fertility Specialist Reproductive Medicine & Endocrinology Reeta Mahey MD DNB MICOG
Morpheus IVF, Morpheus Life Sciences Masters in Reproductive Medicine (UK) Associate Professor
Mumbai, Maharashtra, India Fellowship in Obs & Gyn USG
All India Institute of Medical Sciences
Consultant Fertility Specialist
New Delhi, India
PM Gopinath MD DGO FMMC FICS FICOG Bloom IVF
MBA (HSM)
Cloudnine Hospital
Medical Director, Pearl Fertility & IVF Renu Makwana MBBS MS FICOG
Director and Senior Consultant Senior Gynecologist and Obstetrician and
Medical Director, Pearl Diagnostics
Department of Obs and Gyne & IVF Fetal Medicine Specialist
Mumbai, Maharashtra, India
SIMS Hospitals Vasundhara Hospital
Chennai, Tamil Nadu, India Rachana Kaveri Jodhpur, Rajasthan, India

Pooja Awasthi MSc (Applied Biochemistry) Rajnikant Contractor Rina Agrawal

Head and Clinical Embryologist Member of Ex CSB (Central
Origin IVF and Fertility Centre Supervisoy Board) Rishma Dhillon Pai MD DNB FCPS DGO
Meenakshi Hospital PCPNDT Act (Government of India)
FICOG FRCOG
Ghaziabad, Uttar Pradesh, India Member of NIMC (National Inspection
Consultant Gynecologist
Monitoring Committee )PCPNDTACT
Pooja Mehta Jaslok, Hinduja and Lilavati Hospitals
MBBS MD (Obs & Gyne) Government of India
Infertility Specialist and Head Ex Member of SSB Mumbai, Maharashtra, India
Fortis Bloom IVF Centre PCPNDT Act (Government of Gujarat)
Mohali, Punjab, India Member, MTP Act Committee Government Ritu Hari MSc Human Genetics MS (UK) PhD
of Gujarat Medical Geneticist
Poornima Nadkarni MD DGO FCPS Member, FOGSI CORE CRAFT Hospital and Research Centre
Director Committee PCPNDT Cell Thrissur, Kerala, India
Nadkarni Hospital & Test Tube Baby Centre Medicolegal Chairperson, ISAR ART
Valsad, Gujarat, India PCPNDT Act Rohan Krishnakumar

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 xvi
Newer Trends in ART

Rohan Palshetkar MS (Obs & Gyn) Sarita Sukhija MD (Obs & Gyn) FICOG Shanti Roy MBBS (Hon) Gold Medalist DGO
Assistant Professor FICRS Masters in Biotechnology of Human MS MNAMS FICOG FICS FICMC
DY Patil Medical College Reproduction and Embryology Consultant Obstetrician and Gynecologist
Mumbai, Maharashtra, India Sr Consultant IVF Shivam Hospital and Research Institute
IVF Course Director Patna, Bihar, India
Roya Rozati MD (AIIMS) FRCOG (London) World Laproscopy Hospital
Head and Professor Artemis Hospitals Shashank Joshi MD DM FRCP FACE FICP
Department of Obstetrics and Gurugram, Haryana, India FACP
Gynaecology Consultant Endocrinologist
Owaisi Hospital and Research Center Sathy M Pillai MBBS DGO MD Lilavati Hospital
Deccan College of Medical Sciences Chief Infertility Specialist Mumbai, Maharashtra, India
Hyderabad, Telangana, India Samad IVF Hospitals
Medical and Research Director Thiruvananthapuram, Kerala, India Shashidhar B
Maternal Health Research Trust
Sejal Naik MS (Obs & Gyn)(Gold Medalist) Shefali Agarwal
RS Sharma PhD FMAS FRM
Head Consultant Gynec Endoscopist and
Scientist G and Senior Deputy Director Shilpa Damodar MSc
Infertility Specialist Safal Fertility Foundation
General
Rahul Hospital and Well Women Clinic Ahmedabad, Gujarat, India
Division of Reproductive Biology
Surat, Gujarat, India
Maternal & Child Health
Managing Committee Member, Indian
Indian Council of Medical Research Shivanand Sakhare MS (Obs & Gyn)
Association of Gynec Endoscopists
New Delhi, India (Gold Medalist) DNB FCPS
(2018–19)
Fellow of National Board in
Hon Secretary Surat Obs & Gynec Society
Rushika Mistry MSc Life Science (Applied Reproductive Medicine
(2018–19)
Medicine) Director
Senior Embryologist Fertility Experts Clinic
Bloom IVF Lilavati Hospital Selvapriya Saravanan MD (Obs & Gyn)
Mumbai, Maharashtra, India
Mumbai, Maharashtra, India FICOG DRM(Kiel) Fellow Fetal Medicine (MGR Uni)
Director
Spring Fertility And Fetocare Centre
Shivani Sachdev MD DNB MRCOG (UK)
Rutvij Dalal MBBS DGO (GOLD MEDALIST) Director
DNB FNB (REPRODUCTIVE MEDICINE) Kanyakumari
SCI Healthcare
IVF AND INFERTILITY SPECIALIST New Delhi, India
Gurugram, Haryana, India Shailaja Gada Saxena MBBS MSc
Genetics (UK) PhD
Head (Molecular Medicine) Shobhana Patted MD DGO DNB FICOG
S Krishnakumar MD DGO ECRES
Director
JK Women Hospital Reliance Life Sciences (RLS), Dhirubhai
Ambani Life Sciences Centre Patteds Fertility and Research Centre
Mumbai, Maharashtra, India
Navi Mumbai, Maharashtra, India Belgaum, Karnataka, India
SEC General, IAGE, ISAR

Shailendra Mahimkar Singh VP

Sadhana Patwardhan MD (Ped) MD MD DNB FCPS
(Obs and Gyn) DGO DFP DICOG
Director and Consultant Interventional Gynaecologist Skand Shekhar MD
Nagpur Test Tube Centre and Ketkar Bloom IVF Clinical Endocrinology Fellow
Hospital Lilavati Hospital and Research Centre, National Institutes of Health
Nagpur, Maharashtra, India Mumbai, Maharashtra, India 10 CRC, Rm 5-2741
Bethesda, Maryland, USA
Samoylovich Yanina Andreevna Shamim Khandaker MS (Obs & Gyn) FNB
(High-risk Pregnancy and Perinatology) Sona Dharmendra PhD Scholar
Sandros C Estevas Assistant Professor All India Institute of Medical Sciences
North Bengal Medical College New Delhi, India
Sanjay Makwana MBBS MS FIAGES FICOG Darjeeling, West Bengal, India
Senior ART Specialist and Endoscopic Fellow of National Board in Reproductive Sonal Panchal MD
Surgeon Medicine Consultant Sonography Specialist
Vasundhara Hospital Lilavati Hospital, Mumbai, Maharashtra, Dr Nagori’s Institute for Infertility and IVF
Jodhpur, Rajasthan, India India Ahmedbabd, Gujarat, India

Prelims.indd 16 2/24/2019 7:53:09 PM

 xvii
Contributors

Soumil Trivedi DNB MBBS Fellowship in Sunita Arora MBBS MD FICS FICOG Varsha Baste
Minimal Access Surgery (MUHS) Senior Consultant Infertility and IVF Consultant Gynecologist, Obstretician &
Consultant Gynecologist, Endoscopist, Bloom IVF Infertility Specialist
Sonologist & Fertility Specialist Fortis Lafemme Hospital Director
Dr Trivedi’s Total Health Care Pvt Ltd and New Delhi, India Baste Maternity Hospital & Pushpa
Aakar IVF Centre Fertility Center
Mumbai, Maharashtra, India Sunita Sharma Nashik, Maharashtra, India

Steven D Fleming Sunita Tandulwadkar MD FICS FICOG Vasan SS DNB (Surg) DNB (Uro) Fellowship in
Director Embryology Head Andrology & Incontinence
Cooper Surgical, Fertility and Genomic Department of Obstetrics and Uro-Andrologist, Chairman and Head
Solutions Gynecology Department of Andrology
Australia Chief, Department of IVF and Endoscopy Manipal Fertility
Ruby Hall Clinic, Pune, Maharashtra, India Bengaluru, Karnataka, India
Sudarsan Ghosh Dastidar MD
Director Surekha Kadam DNB DGO FCPS Vidisha Bhatt MSc (Biotechnology)
GD Institute for Fertility Research Clinical Associate Research Associate
Kolkata, West Bengal, India Bloom IVF, Lilavati Hospital Stem Cure
Mumbai, Maharashtra, India Ahmedabad, Gujarat, India
Sudesh A Kamat MSc
Consultant Embryologist Surendra Pal Singh Virk MSc PhD Vineet Mishra MD PhD
Bloom IVF Centre, Lilavati Hospital Laboratory Director Professor and Head
Mumbai, Maharashtra, India Virk Center for Human Reproduction Department of Obstetrics and
Jalandhar, Punjab, India Gynecology
Sudha Prasad MD (Obs and Gyn) FICOG Institute of Kidney Diseases and
FICMCH Svetlana Rechitsky Research Centre
Director Professor and IVF Coordinator BJ Medical College Campus
IVF and Reproductive Biology Centre Taswin Kaur Civil Hospital
Departemnt of Obstetrics and Gynecology Ahmedabad, Gujarat, India
Maulana Azad Medical College Trupti Nagaria MD FICOG
New Delhi, India Professor and Head Virendra Shah MSc (Biotechnology)
Department of Obstetrics and Senior Embryologist
Sugandha Goel MBBS MS (Obs and Gyn) Gynecology Shalby Gada Life ART Centre
Fellowship in Infertility and Laparoscopy Pt. JNM Medical College Indore, Madhya Pradesh, India
Associate Raipur, Chhattisgarh, India
Safal Fertility foundation and Vrunda Kuchekar MSc (Life Sciences)
Bansal Hospital Unnati Mamtora MBBS DGO DNB Chief Embryologist
Ahmedbabd, Gujarat, India Consultant Fertility Specialist Bloom IVF
Bloom IVF Mumbai, Maharashtra, India
Sulbha Arora MD DNB Mumbai, Maharashtra, India
Clinical Director Walker P
Consultant Reproductive Medicine Vanie Thapar MBBS MD (Obs and Gyn)
Nova IVI Fertility Consultant
New Life Infertility Research Centre
Suneeta Mittal MD FRCOG (ae) FICOG Suman Hospital
FAMS FICMCH FIMSA FICLS Ludhiana, Punjab, India
Director and Head (Obs and Gyn)
Fortis Memorial Research Institute
Gurugram, Haryana, India
Formerly Head (Obs and Gyn)
All India Institute of Medical Sciences
(AIIMS), New Delhi, India

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Prelims.indd 18 2/24/2019 7:53:09 PM
 Preface

Good communication is a bridge between confusion and clarity.

–Nat Turner

This book has been launched to commemorate the 24th Annual Conference of Indian Society for Assisted Reproduction.
The field of assisted reproduction has seen dramatic advancements over the last few decades. Multiple new techniques
have been introduced in this ever-growing versatile field to improve the success rates and provide efficient management
to infertile patients. The field demands a multidisciplinary approach involving reproductive medicine specialists,
reproductive endocrinologists, clinical embryologists, urologists, genetic counselors, researchers, ethicists, and other
clinical and paraclinical support staff.
This book titled, Newer Trends in ART is a unique effort to gather experiences from experts from all over the world—all
of whom are authorities in their respective field, to provide concise and updated information and integrated management
approach to deal with different situations.
The book is divided into various sections focusing on every aspect of infertility treatment, ranging from general
evaluation, diagnosis, management of various gynecological conditions pertaining to infertility, to specific topics related
to ART treatments including induction protocols, laboratory management, cryopreservation, preimplantation genetic
testing; with a separate section focused on the latest advances in this field. The chapters have been drafted in a manner
that it will serve as a reference for the novice consultant as well as the “seasoned experts”.
We thank and appreciate all our authors for their fine contributions. We really hope that the readers get a comprehensive
overview of the subject and a ready reference for practicing evidence-based reproductive medicine.

Nandita Palshetkar
Hrishikesh D Pai
Rishma Dhillon Pai
Sunita Tandulwadkar
Kinjal R Shah
Manisha T Kundnani

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Prelims.indd 20 2/24/2019 7:53:09 PM
 Contents

SECTION 1: Historical Aspects of ART

1. The Development of In Vitro Fertilization in India 1
Rina Agrawal, Elizabeth Burt

SECTION 2: General Principles in Managing Infertile Couples

2. Understanding Reproductive Physiology in ART 5
Pratap Kumar

3. Evaluation of Female in ART 9

Varsha Baste, Shobhana Patted, Shamim Khandaker

4. Evaluation of the Infertile Male 16

Vasan SS, Shashidhar B, Pragya Mishra, Shanti Roy

5. Thyroid and Infertility 25

Jayamangala Gogate, Shashank Joshi, Dhanashri Natu

6. Prolactin and Infertility 35

Manisha Takhtani Kundnani, Vanie Thapar

7. Obesity and Infertility 40

Sanjay Makwana, Renu Makwana

SECTION 3: Common Gynecological Disorders and Infertility

8. Female Genital Tuberculosis 45
JB Sharma, Sona Dharmendra, Shefali Agarwal, Poonam Loomba, Jyoti Gupta

9. Pelvic Inflammatory Disease 54

Sudha Prasad

10. Endometriosis: Infertility and ART 58

Prakash Trivedi, S Krishnakumar, Soumil Trivedi, Rohan Krishnakumar

11. Adenomyosis: Newer Trends in Assisted Reproductive Technology 66

KD Nayar, Kuldeep Jain, Amiti Agrawal, Nupur Agarwal

12. New Trends in Fibroids and Infertility 75

Parul Kotdawala, Mala Raj, Ishwaran, Parzan Mistry

Prelims.indd 21 2/24/2019 7:53:09 PM

 xxii
Newer Trends in ART

13. Polycystic Ovary Syndrome 80

Shivanand Sakhare, Manisha Bhagat, Kundan Ingale

14. Tubal Factor in Infertility 88

Muralidhar V Pai

15. ART in Seropositive Couples 91

Nandita Palshetkar, Hrishikesh D Pai, Deepa Talreja, Nikita Lad, Shamim Khandaker

16. Isthmocele: An Under Diagnosed Cause of Infertility 96

Singh VP, Walker P

SECTION 4: Fertility Enhancing Endoscopic Surgeries

17. Hysteroscopy: Instrumentation 101
S Krishnakumar, Aditi Joshi, Rachana Kaveri

18. Fertility Enhancing Hysteroscopic Surgery 108

Asha Baxi, Apoorva Pallam Reddy

19. Fertility Enhancing Laparoscopic Surgeries 113

Alka Kriplani, Bharti Dhorepatil, Reeta Mahey

20. Medicolegal Aspects of Endoscopy 121

Nikhil Datar

SECTION 5: Current Concepts in Male Infertility

21. Genetic, Lifestyle, and Environmental Factors in Male Infertility 125
Skand Shekhar, Anne Martini, Alan DeCherney

22. Medical Management of Male Infertility 130

Kedar Ganla, Rana Choudhary

23. Azoospermia 136

Mohit Saraogi, HD Pai

24. Oligozoospermia 140

Vineet Mishra, Pawan Dhir

25. Sperm DNA Fragmentation: Methods to Determine, Clinical Implications

and Approaches of its Reduction 145
Himanshu Patel, Vidisha Bhatt, Madhuri Patel

SECTION 6: Radiology in Infertility

26. Ultrasound and Color Doppler in Infertility 154
Narendra Malhotra, Diksha Goswami, Jaideep Malhotra

27. Ultrasound Mapping of Fibroids 164

Mamata Deenadayal, Aarti Deenadayal Tolani, Anupama Deenadayal Mettler

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 xxiii
Contents

SECTION 7: Ovarian Stimulation

28. Ovulation Induction and Superovulation 173
Rishma Dhillon Pai, Madhoo Loomba, Rutvij Dalal

29. Ultrasonography in Follicular Monitoring 185

Sonal Panchal, CB Nagori

30. Intrauterine Insemination 197

Ameet Patki, Kedar Ganla, Rana Choudhary

31. Individualization of Controlled Ovarian Stimulation 204

Damodar R Rao, Abarajda V, Asha R Rao

32. Mild Ovarian Stimulation Protocol 211

Korula George, Abha Khurana

33. Stimulation Protocols in Cancer Patients 216

N Sanjeeva Reddy, Kamala Selvaraj, Erika Desai

34. Management of Poor Responders in ART 221

Nimish R Shelat

SECTION 8: The Endometrium

35. Endometrium and ART 229
Korsak Vladislav Stanislavovich, Samoylovich Yanina Andreevna

36. Thin Endometrium 234

Sathy M Pillai, KK Gopinath, Fessy Louis, KU Kunjumoideen

37. Endometrial Receptivity Analysis 243

Manish Banker, Poornima Nadkarni

38. Recurrent Implantation Failure 248

Sulbha Arora, Mirudhubashini Govindarajan, Laxmi Shrikhande

SECTION 9: The IVF Lab: Establishing and Maintenance; and Technical Aspects
39. Setting of an ART Laboratory 261
Rajul Tyagi, Meenu Handa, Sunita Arora, Kalyani Bade

40. Quality Control and Quality Assurance 264

Alex C Varghese, Julia Szeptycki

41. Accreditation of the Assisted Reproductive Technique Laboratory 277

Surendra Pal Singh Virk, Arya Salaskar, Nilam Ghamne

42. Culture Media 283

Prashant Patil, Jignasha Chauhan

43. Gamete and Embryo Morphology 291

Pinky Shah, Hima Shah

Prelims.indd 23 2/24/2019 7:53:09 PM

 xxiv
Newer Trends in ART

44. Sperm Preparation Techniques 304

Virendra Shah, Randhir Singh, Monica Singh, Anagha Deshpande

45. General Principles of Micromanipulation 311

Steven D Fleming

46. IVF/ICSI/IMSI/PICSI 315

Sudesh A Kamat, Vrunda Kuchekar, Akanksha Mishra

47. Assisted Hatching 330

Kanthi Bansal, Sugandha Goel, Hetal Patolia, Shilpa Damodar

48. Day 3 versus Day 5 Embryo Transfer 337

Biswanath Ghosh Dastidar, Sudarsan Ghosh Dastidar, Geetha Haripriya

49. Time-lapse Monitoring 345

Hrishikesh D Pai, Nandita Palshetkar, Rushika Mistry, Rohan Palshetkar

50. Newer Technologies in the IVF Laboratory 351

RB Agrawal, A Suresh Kumar, Madhuprita Agrawal

51. Troubleshooting in the IVF Laboratory 360

Keshav Malhotra, Gaurav Majumdar

52. Preventing Mix Up in In Vitro Fertilization Laboratory 368

PM Gopinath, Parzan Mistry

SECTION 10: Clinical Procedures and Protocols

53. Oocyte Retrieval 372
Shailendra Mahimkar, Suresh Kumar, Trupti Nagaria

54. Embryo Transfer 377

Sadhana Patwardhan, Mangala Ketkar

55. Frozen Embryo Transfer 388

Jatin P Shah

56. Elective Single Embryo Transfer 394

Gautam Khastgir

57. Luteal Phase Support 402

BN Chakravarty, Sunita Sharma

58. Ovarian Hyperstimulation Syndrome 409

Anupam Gupta, Pooja Mehta

59. Adjuvant Therapies in ART 416

Surekha Kadam, Kinjal R Shah

60. Optimize Oocyte Yield to Maximize Live Birth in Assisted Reproductive Technology 422
Sandros C Estevas

Prelims.indd 24 2/24/2019 7:53:09 PM

 xxv
Contents

SECTION 11: Beyond ART

61. Pregnancy after Assisted Reproductive Technology 428
Vijay Nahata, Arun Baruah

62. First and Second Trimester Screening 431

Selvapriya Saravanan

63. Recurrent Miscarriage 438

Mala Arora

64. Ectopic Pregnancy 444

Suneeta Mittal, Sarita Sukhija, Laxmi Goel

65. Fetal Reduction 453

Devika Gunasheela, Ashwini M

SECTION 12: Cryopreservation

66. Cryopreservation in ART 459
Hrishikesh D Pai, Nandita Palshetkar, Kinjal R Shah, Arnav Pai

67. Semen Banking 470

Milind Shah, Jayshree Pattnaik, Unnati Mamtora, Charumati Pekhale

68. Oocyte Banking 476

Nandita Palshetkar, Hrishikesh D Pai, Rohan Palshetkar, Jiteeka Thakkar

69. Ovarian Tissue Freezing 481

Pankaj Talwar, Pooja Awasthi

SECTION 13: Third Party Reproduction

70. Oocyte and Embryo Donation 490
Maninder Ahuja, Jyoti Malik, Pritimala Gangnurde

71. Surrogacy 496

Nayana H Patel, Shivani Sachdev, Gajendrakant Tripathi

72. Uterus Transplantation 501

Taswin Kaur, Kamini A Rao

SECTION 14: Preimplantation Genetic Testing

73. Preimplantation Genetic Testing: A Pivotal Component of ART 513
Joe Leigh Simpson, Svetlana Rechitsky, Anver Kuliev

74. Preimplantation Genetic Testing 520

Ritu Hari, C Mohamed Ashraf, Shailaja Gada Saxena, Dhiraj Gada, Alexia Chatziparasidou

Prelims.indd 25 2/24/2019 7:53:09 PM

 xxvi
Newer Trends in ART

75. PGT: Technical Aspects, Biopsy, and Analysis 530

Ritu Hari, C Mohamed Ashraf

76. Genetic Analysis: FISH/CGH/Microarray/NGS 535

Alexia Chatziparasidou

SECTION 15: Regulations of ART in India

77. Guidelines of Assisted Reproductive Technologies and Surrogacy 540
Roya Rozati, RS Sharma

78. PCPNDT Act versus IVF/ART: Medicolegal Problems in ART 549

Rajnikant Contractor

SECTION 16: Miscellaneous and Future Directions

79. Application of Stem Cells in Infertility 554
Sunita Tandulwadkar, Sejal Naik

80. CatSper Channel 559

Indira Hinduja, Amruta DS Pathare, Kusum Zaveri

81. What is new in Assisted Reproductive Technology? 566

Reeta Mahey, Hrishikesh D Pai, Arnav Pai

82. Robotics in Infertility: Technical Aspects and its Present Day Relevance 570
Reem Sabouni, Laurel Stadtmauer

Index 575

Prelims.indd 26 2/24/2019 7:53:09 PM

 SECTION 1: Historical Aspects of ART

The Development of In Vitro

Fertilization in India 1
Rina Agrawal, Elizabeth Burt

and an increasing prevalence of both female and male

INTRODUCTION
subfertility across a diverse population (Kumar et al. 2014).
Subfertility is not a condition unique to the developed This includes factors such as delayed marriages, delayed
world, and difficulties in conceiving affect couples childbearing, an increasing female work force, a higher
worldwide. Treatment options for subfertility tend to lend prevalence of the use of contraception, and lifestyle factors
themselves to controversy and ethical debate; however, this such as obesity, smoking, and alcohol use. Furthermore,
is with good reason, given the sensitive nature of the work there is now an increased incidence of sexually
and responsibilities that clinicians hold. This is true even transmitted infections (Bhilhar et al. 2015) and polycystic
in highly regulated countries where public consultation, ovarian syndrome (Balaji et al. 2015) affecting female
government legalization, and regular audit of clinical work fecundity. Many couples therefore require fertility treatment
occur. The licensing and legislation infrastructure is only (15%), although only approximately 1% of them currently
beginning to catch up with the advance of fertility treatment seek help. The barriers to treatment are multifactorial,
in several countries. including the balance between social tradition driving
India is a prime example where a developing country has the wish for treatment and parenthood and the stigma
a rapid pace of expansion, globalization, and opportunity. of infertility exposed by those seeking treatment. This
It has achieved one of the fastest market growths within is compounded further by the prohibitive costs for
this sector. If regulations significantly lag behind clinical treatment and the disruption to daily living the treatment
practice, then we can expect some degree of professional necessitates. Gender inequality is more pronounced in
misconduct and commercial exploitation. This is having India and subfertility increases the social pressures on
a significant impact on the framework of fertility practice women, especially in the most rural areas. Not being able
in India. to conceive, generates relationship and extended family
In this chapter, we examine the incidence of subfertility tensions, and subfertility increases the incidence of violence
in India, the origins of fertility treatment, and the legalization against women and divorce rates.
and current regulatory landscape in this rapidly developing
and populous country, which is tipped to complete 2,60,000 REPRODUCTIVE MEDICINE IN INDIA
assisted reproductive technology (ART) cycles per year by
India quickly followed the United Kingdom with the second
2020.
baby born via in vitro fertilization (IVF) in 1978, but the news
was shrouded in contention and debate. After the birth of
SUBFERTILITY IN INDIA Louise Brown in the UK on July 25, 1978, baby Durga was
It is estimated that subfertility of various etiologies affects born a few months later in India on October 3 of the same
27.5 million couples in India. The nation faces comparable year. The parents of the Indian baby forbade publication
environmental and lifestyle challenges to other countries of their clinical care and the birth of their daughter, which
2
SECTION 1 Historical Aspects of ART

led to the integrity of the work being challenged. This had patients. Thus, finding the balance between medicine and
substantial repercussions for Dr Subhas Mukerji who led commercialism is a challenge for the Indian government
the pioneering work and established a scientific landmark and the regulatory bodies of the fertility practices in India.
in Indian reproductive medicine. The news of the baby was India has hit the headlines over several issues related to
told in the media, but not documented in medical journals IVF treatment, some welcome and some less so. Compared
or shared with the scientific community in the conventional with other countries, India has a greater degree of moral
manner, which denied Dr Subhas Mukerji the credit for his autonomy, which has led to some practices and outcomes
successful endeavor. Following news of the baby and the drawing criticism from around the world. There have
claims that she was born via IVF technology, the Indian been cases which have emphasized the distinction
government set up an enquiry to investigate, but concluded between what is “possible” and what is “right”. With new
that the claims were fabricated and false. regulations being put in place, standardized procedures
The Indian government then prevented Dr Mukerji will start to harmonize concepts for professional practice,
from further publication or attending scientific conferences but currently there is no official code of practice.
to present and defend his work. He was barred from In some clinics, the opportunity to be a mother is
reproductive medicine and transferred to an insignificant offered to older postmenopausal women, and in other
role in ophthalmology in a smaller subdistrict of India. clinics multiple embryos are placed in the uterus. This raises
Surrounded by dishonor, disbelief, and humiliation, sadly, serious ethical dilemmas. India was the focus of attention
Dr Subhas Mukerji committed suicide on June 19, 1981. in May 2016 with news of the birth of baby to a 72-year-old
Dr Anand Kumar played two pivotal roles in the history woman. This may be a record, but it was not an isolated
of IVF in India. Firstly, his scientific team in Mumbai, along event, as pregnancies in women long past menopausal
with the clinical lead, Dr Indira Hinduja, took the credit age are reported to be relatively common in some clinics.
for the first Indian baby born with IVF on August 6, 1986. This case, however, provoked worldwide attention, and
Secondly, and somewhat ironically, years later, Dr Kumar caused questions about the appropriate use of reproductive
also led a noble campaign supporting Dr Mukerji’s claim technology and potentially exposed Indian clinics to public
for precedence. Dr Kumar reviewed the steps and process criticism. The motives of such parents varied, but the stigma
of Dr Mukerji’s work through detailed analysis and revision of being “barren” was often cited as a justification for
of his presentations and publications, and published a treatment, thus completely overruling responsible medical
paper documenting Dr Mukerji’s work chronologically. His care and the interests of any children. A new Bill (see below)
aim was to provide the evidence for restoring Dr Mukerji’s intends to ban the use of treatment for females over the age
professional reputation and substantiating his rightful of 50, in line with policy in many other countries.
place as the creator of the second baby born through IVF India is keeping pace with other countries in all aspects
technology in the world. The Indian Council of Medical of reproductive medicine. In 2002, it was the second country
Research (ICMR) added its poignant acknowledgement in to perform a complete orthotopic ovarian transplant for a
2002, 21 years after Dr Mukerji’s death. female with Turner Syndrome (Mhatri et al. 2005). On May
India is a heterogeneous country with old traditions 18, 2017, it completed its first uterine transplant at the Pune
and social constructs nestling alongside “new” western Galaxy Care Laparoscopy Institute. India has also been
ideology and technology. This has inevitably led to conflict at the forefront of surrogacy practice, which is discussed
in acceptability and apparent contradictions in moral further below.
conduct. On one hand, there is a conservative and private
approach to reproductive medicine and, on the other hand, NATIONAL REGISTRY
there is the overt fertility “tourism” trade that is occurring In vitro fertilization and reproductive treatment is
in India. Owing to the concentration of fertility clinics in commercially very appealing. This has led to a massive
major Indian cities (55%), coupled with the high price expansion within the women’s health care sector, but the
of treatment, many Indian couples are unable to access organization of clinics and their regulation is on an ad hoc
services; this exemplifies the inequalities in awareness and basis. By 2020, it is predicted that India’s clinics will be
provision of treatment. However, the comparatively lower performing 2,60,000 cycles per year. Worryingly, clinics
price of treatment than in many other parts of the world can be opened with minimal scrutiny of the treatments on
makes India a very attractive destination for many foreign offer or the qualifications and skill of those providing care.
 3
CHAPTER 1 The Development of In Vitro Fertilization in India

The ICMR and Indian Society for Assisted Reproduction paramount, but also to the sensitivities of native culture
(ISAR) have appreciated that this may compromise patient’s and society in reproductive medicine. Although the
safety; success rates and procedures are therefore being put fundamentals are universal, the permutations and
in place to rectify this weakness. They have advocated the interpretations vary in different countries. Understanding
adoption of an accreditation and licensing system similar how fertility treatment may affect issues such as legitimacy,
to that of the UK. parentage, and inheritance is of great cultural significance.
Previously there has been no official central data When donor eggs or sperm are used as part of treatment,
collection for assisted reproductive treatments and, as it is vital that the prospective parents and the donor
a consequence, keeping track of the number of cycles, understand the legal situation in order to give informed
success rates, and treatments offered by the clinics in consent. Donors have no parental rights over the child
India is suboptimal. This lack of surveillance motivated the and their information is kept confidential. Under Indian
implementation of a national registry to aid data sharing law, insemination using donor sperm does not constitute
and clinical transparency, not only nationally but also adultery because sexual intercourse does not occur, and if
internationally [e.g. International Federation of Fertility an Indian married couple has artificial insemination and
Societies (IFFS)]. Recognition of variations in practice conceives a child, she or he is considered legitimate. The act
globally, appreciating the diversity in pathologies affecting of insemination itself though, is not considered sufficient
effectiveness, analyzing the incidence of complications, and to consummate the marriage and therefore there is still the
gaining exact figures on pregnancy outcomes will benefit possibility of the marriage being subject to annulment. If
both the reproductive medicine community and especially this were to occur after successful treatment resulting in
the patients. There have been concerns regarding issues pregnancy, the child would be considered illegitimate with
such as the number of embryos transferred, inappropriate the associated adverse societal consequences.
handling of gametes and misuse of technology for
sex selection. With registration, practices can be held REPRODUCTIVE MEDICINE BILLS
accountable, treatment can be monitored to ensure that
There are two parliamentary Bills within India concerning
only ethically sound treatment is carried out and that there
reproductive medicine. The Assisted Reproductive
is adequate safety with treatment carried out to the highest
Technology (Regulation) Bill has had various editions from
quality. With the aim of formal information sharing, the
2009 until 2015 and the current draft is awaiting government
National ART Registry of India (NARI) was founded in 2001
approval, as in 2017. The vision of the Bill is to transform
by the ISAR. This in turn supplies information to the global
the current fragmented provision into cohesive care,
registries such as International Committee for Monitoring
with sustainable practice and standardized organization,
Assisted Reproductive Technology (ICMART) (Malhotra
protocols, and pricing. Care should be provided by
et al. 2013). Engagement with the registry is advantageous
competent practitioners, following evidence based
for both the clinic and the patients. There is an ongoing
medicine. There is a clear exclusion of preimplantation
concern that not all fertility centers are registered, with
genetic diagnosis for nonmedical sex selection, which is
only about 30% in compliance, as there is no enforcement,
currently reported to be carried out, and provides clear
and participation is voluntary. The awaited Assisted
guidance for the use of embryos for research purposes.
Reproductive Technology (Regulation) Bill will, however,
Ultimately, the aims of the Bill are to provide comprehensive
make it compulsory for ART clinics to register.
monitoring and supervision for all aspects of reproductive
Following the creation of the registry, there has also been
medicine.
the publication of several important documents, including
Initially incorporated into the Assisted Reproductive
the National Guidelines for Accreditation, Supervision and
Technology (Regulation) Bill, but subsequently separated,
Regulation of ART Clinics in India and Ethical Guidelines for
was the Surrogacy Bill, which was expedited and released
Biomedical Research on Human Subjects published in 2005
in November 2016. Since surrogacy was first legalized in
and 2006 respectively by ICMR.
India in 2002, there was increasing awareness and anxiety
over the development of the surrogacy “industry”. This
CURRENT LEGALIZATION has accelerated the need for strict rules and expectations
In vitro fertilization and fertility treatment present for this niche of reproductive medicine. Amid significant
many ethical and legal challenges. Respect for the law is international press coverage, nonaltruistic surrogacy has
4
SECTION 1 Historical Aspects of ART

been banned, and now only family members can act “commercial” surrogacy may, in fact, open up more illicit
as surrogates for relatives. Surrogacy will be available activity and its well-known risks.
only for Indian couples who are childless, have proven
subfertility, and have been married for more than 5 CONCLUSION
years. They must have certificates both of essentiality and India has maintained a fast tempo of growth and
eligibility issued to prove this. There is no provision for technological advancement in IVF, comparable to its
couples in same-sex relationships or for single individuals. peers in other countries. It is apparent that the current
Surrogates must be married, already have their own state of practice has not been achieved without significant
children and can be reimbursed only for medical costs dedication, turmoil, and collaboration. The moral compass
and insurance. They can act as a surrogate only once and of IVF can, at times, be hard to navigate but India has strived
they must have a medical certificate ensuring physical to provide reputable, world-class fertility treatment.
and psychological well-being. The clinics need to be fully
registered and clinical details must be archived for at ACKNOWLEDGMENTS
least 25 years. Failure to comply with this jurisdiction will
I am grateful to Professor Roger Gosden (Virginia, USA)
incur a custodial sentence and a significant fine.
and Professor Duru Shah (President of Indian Society for
This is welcome news for many, and sets to eliminate
Assisted Reproduction) for their valuable help during the
the corporate edge from this very beneficial medical
preparation of this manuscript.
intervention. The objectives of the Bill are to remove the I would also like to thank my colleagues in India,
financial incentive and replace it with responsible medical Professor CN Purandhare, Dr Hrishikesh Pai, Dr Nandita
care. Not all, however, view the policy favorably. Palshetkar, Dr Narendra and Dr Jaideep Malhotra, Dr
The original surrogacy arrangement had benefits for Rishma Pai, and Dr Shanta Kumari for their helpful advice.
both the surrogate and the intended parents, and although
not perhaps viewed as an ideal situation, it provided SUGGESTED READING
advantages for many families. This is a situation where
1. Balaji S, Amadi C, Prasad S, et al. Urban rural comparisons of
it should be questioned if it is appropriate to impose polycystic ovary syndrome burden among adolescent girls in
Western idealistic ideas in a heterogeneous culture and on a hospital setting in India. Biomed Res Int. 2015;2015:158951.
potentially vulnerable patients. It has been voiced that the 2. Bhilwar M, Lal P, Sharma N, et al. Prevalence of reproductive
intention of doing good and preventing perceived harm tract infections and their determinants in married women
residing in an urban slum of North-East Delhi, India. J Nat
may, in fact, cause harm. For many Indian women, paid
Sci Biol Med. 2015;6(Suppl. 1):S29-34.
surrogacy has provided an avenue and opportunity to 3. Kumar S, Murarka S, Mishra VV, et al. Environmental &
provide a better life for their own family. Equally, for many lifestyle factors in deterioration of male reproductive health.
visiting couples the option of surrogacy in India has given Indian J Med Res. 2014;140 Suppl:S29-35.
them hope of having a child, which is denied in their own 4. Malhotra N, Shah D, Pai R, et al. Assisted reproductive
technology in India: A 3 year retrospective data analysis. J
country. Any practice of surrogacy that may adversely affect
Hum Reprod Sci. 2013;6(4):235-40.
the health of women or the welfare of children should not, of 5. Mhatre P, Mhatre J, Magotra R. Ovarian transplant: a new
course, be condoned, but it has been suggested that banning frontier. Transplant Proc. 2005;37(2):1396-8.
 SECTION 2: General Principles in
Managing Infertile Couples

Understanding Reproductive
Physiology in ART 2
Pratap Kumar

OVARIAN CYCLE
The main roles of ovary are gametogenesis and hormono­
genesis. The fetal gonads have 6–7 million oogonia, which
is reduced to 1–2 million at birth and later 300,000–500,000
at puberty. However, only about 500 will ultimately ovulate
in a woman’s reproductive years.
During the reproductive years, there is a continuous
atresia of oocytes. The follicles are either in resting,
growing, atretic, or ready to ovulate. It takes nearly 85
days for a primordial follicle to grow to preantral stage
and another 14 days for mature folliculogenesis. The first
part of development before antral follicles is hormone
independent, whereas the next part from antral to maturity
is hormone dependent.
This hormonogenesis has two parts, and it is called
“two cell gonadotropin system” (Fig. 1). The theca cells Fig. 1: Two cell gonadotropin system.
have luteinizing hormone (LH) receptor and granulosa
cells follicle-stimulating hormone (FSH) receptors. Stimu­ 1. Recruitment: The process of recruitment begins at the
lation of theca cells produces androgen. FSH induces end of corpus luteal development of the cycle preceding.
aromatization in the granulosa cells, which converts During recruitment, follicles in both ovaries actively
androgens into estrogen. grow and secrete estrogen.
Thus, androgen production influences estrogen 2. Selection: Between day 5 and 7 of the current cycle, a
production. If androgen is high, it inhibits aromatization single follicle becomes destined to mature and ovulate.
and produces follicular atresia. The ideal situation for the This process is termed as selection, wherein the
initial stage of follicular development is low LH level and dominant follicle is formed.
high FSH level, as seen in the early menstrual phase. 3. Dominance: The interval of growth preceding ovulation
Follicular phase: Follicular phase is an orderly sequence, but following selection is called dominance. The
which results in development of a mature follicle. This dominant follicle controls the endocrine milieu as it
usually takes 10–14 days. It involves four phases (Fig. 2): prepares itself, the reproductive tract, and hypothalamic-
1. Recruitment pituitary axis for ovulation.
2. Selection 4. Ovulation: One of the paramount events at the mid cycle
3. Dominance is the LH surge, which stimulates three major events.
4. Ovulation. i. Resumption of meiosis.
6
SECTION 2 General Principles in Managing Infertile Couples

FSH concentrations are fundamental for single dominant

follicle selection.

Luteal Phase
After the expulsion of oocyte, granulosa and theca cells
within the follicle shift from production of estrogen and
follicular peptides to the production of estrogen and
progesterone. This process termed as “luteinization”,
actually begins prior to ovulation, but requires LH surge
for completion. The luteal function depends both qualita­
tively and quantitatively on normal development of the
granulosa and theca cells during the preceding follicular
phase. Inadequate proliferation of gonadal stromal cells
in the follicular phase results in decreased secretion of
estrogen and progesterone. This in turn may cause altered
function of the fallopian tube and endometrium, possibly
resulting in abnormal gamete or embryo transport and
decreased opportunities for implantation. It is interesting to
note that the lifespan of corpus luteum is fixed being around
14 days, irrespective of the follicular stage duration. Toward
the end of luteal phase, the corpus luteum regresses unless
rescued by human chorionic gonadotropin (hCG) from the
Fig. 2: Four phases of follicular phase. implanting embryo. This is known as luteolysis.

ii. Granulosa cells and theca cells get luteinized. This is ENDOMETRIAL CYCLE
followed by increased production of progesterone.
iii. Extrusion of the mature oocyte, which happens Every month, the uterus prepares for a pregnancy by
usually 36 hours after the beginning of LH surge. generating a thick bed of secretory endometrium for
implantation. Due to failure of fertilization of the oocyte or
Mechanism of ovulation: This involves proteolytic implantation, menstruation starts. The endometrium has
digestion of follicular wall (mediated by prostaglandins)
two principle components: (1) the glandular epithelium
leading to rupture of the follicle and oocyte release. The
and (2) supporting stromal cells.
ovum survives only 12–24 hours and then disintegrates.1,2
During the menstrual cycle, the epithelium differenti­
ates to form three functional zones. The basalis, spongio­
FSH Threshold and Window sum, and stratum compactum. The endometrial events can
Due to the increased pulsatility frequency of gonado­tropin- be divided into three phases (Fig. 3):
releasing hormone (GnRH) secretion, there is an increased 1. Menstrual phase
perimenstrual FSH secretion. The other reasons for increase 2. Proliferative phase
in FSH are declining estrogen, inhibin A, and progesterone 3. Secretory phase.
in the late luteal phase as the corpus luteum deteriorates.
After this perimenstrual rise, FSH remains at the same Menstrual Phase
level for several days. Subsequently, its level declines under
the negative feedback of inhibin B and E2 is produced The beginning of each endometrial cycle is characterized
by the growing pool of recruited follicles. During this by complete shedding of the spongiosum and stratum
decline in FSH, the most mature follicle is rescued from compactum layers during menstruation, which lasts for
atresia and continues to grow. This follicle then becomes 3–5 days. The fall in plasma progesterone and estrogen levels
the dominant Graafian follicle. This grows faster than the due to degeneration of corpus luteum leads to withdrawal
others and produces higher amounts of E2 and inhibins. of hormonal support of the endometrium, which causes
Hence, in the human species decremental follicular phase, the withdrawal bleed.
 7
CHAPTER 2 Understanding Reproductive Physiology in ART

Fig. 3: Phases of endometrial events.

Due to profound vasoconstriction of uterine vessels, PREOVULATORY SURGE OF LH AND

oxygen and nutrition are less to the endometrium and hence
except the basalis layer of endometrium, rest of it is shed.
FSH CAUSES OVULATION
After initial vasoconstriction, there is dilatation resulting High level of estrogen around the time of ovulation causes
in hemorrhage. positive feedback stimulatory effect on the anterior
pituitary, which leads to big surge of secretion of LH and to
Proliferative Phase a lesser extent of FSH surge. This excess LH surge leads to
ovulation and subsequent development of corpus luteum.
When menstrual flow ceases, endometrium begins to
Hence in assisted reproductive technology (ART) cycle,
thicken. It regenerates from the basalis layer. This takes
there is need to suppress the LH surge (which will be
10 days or so. The ovarian follicular phase corresponds to discussed in other chapters).
menstrual proliferative phase of endometrial cycle. Changes
in plasma concentration of estrogen and pro­gesterone MALE REPRODUCTIVE SYSTEM
cause proliferative phase and growth of endo­metrium. The
growth of the endometrium during this phase increases Each testis has about 1,000 seminiferous tubules, which
from approximately 0.5 mm to 3.5 mm in height. produces spermatogenesis. Testosterone is produced
by specialized glandular cells called interstitial cells
Secretory Phase (or Leydig’s cells) between the tubules. Sertoli cells support
and nourish the sperm.
Progesterone, which is secreted by the corpus luteum after
ovulation will act upon the estrogen primed endo­metrium.
Spermatogenesis
This converts the endometrium to actively secreting tissue.
The glands have more glycogen with numerous and densely Spermatogonia, which contains 46 chromosomes.
coiled blood vessels. These changes are essential to make Deoxyribonucleic acid (DNA) replication occurs to
the endometrium helps in implantation. produce primary spermatocytes. By undergo meiosis,
secondary spermatocytes II produce spermatids (with 23
FEEDBACK OSCILLATION OF THE unique chromosomes). These later change to the mature
HYPOTHALAMOPITUITARY OVARIAN spermatozoa (also containing 23 unique chromosomes).
This is the final event called spermatogenesis.
SYSTEM
Each spermatozoa has a head (which contains the 23
Hypothalamus produces intermittent pulsatile secretion of chromosomes), a mid piece (where mitochondria is present
GnRH and is transported to the pituitary gland. Release of for energy production), and a tail. The head is enclosed by
the pituitary gonadotropin (FSH and LH) secretion. an acrosome having enzyme acrosin. This is needed for
8
SECTION 2 General Principles in Managing Infertile Couples

breaking down the outer layer and entering the oocyte

OVARIAN CYCLE PHYSIOLOGY
during fertilization.
■■ In late luteal phase of previous cycle, because of the
Fertilization increasing FSH (due to CL regression and fall in estrogen
and progesterone levels), recruit a cohort of antral
Following sexual intercourse, sperms travels from the ovarian follicles.3,4
vaginal toward the mature oocyte in the fallopian tube. ■■ When there is a rise of the estradiol levels from the
During this process, acrosome on the head of spermatozoa developing follicles—cause long feedback inhibition
would be removed, releasing acrosin enzyme. About 50 of GnRH and FSH production—fall in FSH levels—
spermatozoa are attached to the zona pellucida, and later
allowing dominant follicle selection (FSH selection
allow its cell membrane to fuse with the cell membrane of
window) by day 5–6 of the menstrual cycle.
ovum.
■■ The dominant follicle develops further as it has more
The process of meiosis II is reactivated in the cyto­
sensitivity and more receptors to FSH even though
plasm of ovum, dividing the 46 chromosomes in the
the FSH levels have started to fall and become the
nucleus getting 23 chromosomes for fertilization (unites
preovulatory follicle.
with another 23 chromosomes from sperm). The other 23
■■ The other follicles with lesser responding and fewer FSH
chromosomes are eliminated along with the second polar
receptor regress due the falling FSH levels.
body.
■■ The sustained high levels of estradiol produced by the
Once sperm penetration occurs, its head gets detached
preovulatory follicle cause a positive feedback on highly
from its mid piece and tail. Later there is union of
purified (HP) resulting in LH and small FSH surge.
chromosomes from sperm and ovum to form a complete
■■ The surge brings about final oocyte maturation, and
set of genetic makeup for the offspring—two haploid cells
triggers the cascade leading to ovulation.
(sperm and ovum) will become a single diploid-celled
■■ Following ovulation, progesterone and estrogen
zygote.
production from corpus luteum decreases.
To understand the basics we need to understand the
■■ In the absence of rescue of corpus luteum by hCG from
summary of the physiology in reproduction as discussed
an implanting embryo, it starts regressing by the 8th
below.
postovulatory day.
■■ The consequently falling progesterone and estradiol
HYPOTHALAMUS–PITUITARY–OVARY AXIS
levels remove the HP negative feedback allowing the
The basics endocrine principles of functional hypo­ GnRH to preferentially cause FSH increase. This allows
thalamus–pituitary–ovary (HPO) axis are: the next cohort of FSH sensitive antral follicles to recruit.
■■ Hypothalamus produces GnRH ■■ Activins, inhibins, and follistatin are hormones that
■■ The GnRH stimulates pituitary to secrete FSH and LH aid and abet the above physiological sequence where
■■ The LH acts: GnRH, FSH, LH, estradiol, and progesterone are the
™™ On theca cells in follicular phase and produce major role players.
androgens and
™™ On theca and granulosa cells in luteal phase REFERENCES
producing androgens, estrogens and progesterone.
1. Irianni F, Hodgen GD. Mechanism of ovulation. Endocrinol
■■ The FSH acts on granulosa cells producing estrogens in Metabol Clin North Am. 1992;21:19-38.
the follicular and luteal phases 2. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic
■■ Increasing estrogen and progesterone levels can endocrinology and infertility, 6th edition. Philadelphia:
suppress the hypothalamus and pituitary hormone Lippincott Williams and Wilkins; 1999. pp. 201-46.
3. McGee EA, Hsueh AJ. Initial and cyclic recruitment of ovarian
production
follicles. Endocr Rev. 2000;21:200-14.
■■ Sustained high levels of estrogen can result in a 4. Adhikari D, Liu K. Molecular mechanisms underlying the
gonadotropin predominantly LH surge from the activation of mammalian primordial follicles. Endocr Rev.
pituitary. 2009;30:438-64.
 Evaluation of Female in ART
3
Varsha Baste, Shobhana Patted, Shamim Khandaker

INTRODUCTION HISTORY AND PHYSICAL EXAMINATION

Infertility is seen in one in every six couples. It affects (BOXES 2 AND 3)
15% couple in reproductive age group. Female factor is As these couples are undergoing tremendous stress,
responsible for 40% of cases, male factor for 40% and, sufficient time should be given during first consultation. One
combined for 20% of infertility (Fig. 1).1 Evaluation in needs to take a detailed medical and reproductive history
cases of couples presenting with infertility is necessary along with family history. Importance should be given to
when the couple fails to achieve successful pregnancy even physical examination along with general examination, e.g.
after 12 months of appropriate and timely unprotected height, weight, and body mass index (BMI) measurement.
intercourse.1,2 Both partners need to be evaluated at the
same time. Earlier evaluation may be required in women Box 1
more than age 35 years and in those presenting with Earlier evaluation:
history of oligomenorrhea or amenorrhea, or, there is ■■ Women over age 35 years
likelihood of uterine/tubal/peritoneal disease or stage ■■ History of oligomenorrhea or amenorrhea
III–IV endometriosis and male subfertility (Box 1). In such ■■ Known or suspected uterine/tubal/peritoneal disease or
couples, evaluation can be started after 6 months of trial. stage III–IV endometriosis
■■ Known or suspected male subfertility

Box 2
Relevant history:
■■ Duration of infertility
–– Past treatment history
–– Menstrual history
■■ Previous any pregnancy history
–– Past contraception use
–– History of sexual dysfunction
■■ Previous surgical history
–– Hospitalizations history
–– Pelvic inflammatory disease
–– Medical History like thyroid disease, galactorrhea, and
hirsutism
■■ History of abnormal Pap smears
–– Family history of congenital defect
■■ History of occupation
Fig. 1 –– Addiction to any substances.
10
SECTION 2 General Principles in Managing Infertile Couples

Box 3 of the cases. There are several tests, which can be used to
document ovulation.
Physical examination:
■■ Body mass index (BMI)
■■ Blood pressure and pulse: Tests of Ovulation
–– Thyroid examination
–– Breast examination ■■ Serial basal body temperature (BBT): BBT is a one of the
–– Signs of androgen excess oldest and simple method to detect ovulation. Biphasic
–– Vaginal or cervical abnormality or discharge BBT recordings are seen in an ovulatory cycles, while
–– Uterine size, shape and mobility. anovulatory cycles are usually monophasic. The 7 days
■■ Any adnexal masses or tenderness, nodularity at pouch of
prior to the mid-cycle rise in BBT is the most fertile
Douglas.2
period.4 But some ovulatory women cannot document
clearly biphasic BBT patterns. BBT monitoring would
not indicate the exact time of ovulation. Also daily
monitoring also becomes tedious. So the BBT test is no
longer recommended nowadays.
■■ Serum progesterone: It value gives an objective
confirmation of ovulation. It is preferably measured
approximately 1 week before the expected period. In a
woman with regular menstrual cycle, D21 measurement
of serum progesterone value greater than 3 ng/mL gives
an indication toward recent ovulation. Mid-luteal serum
progesterone value greater than 10 ng/mL indicates
adequate luteal support.5
■■ Urinary luteinizing hormone (LH): Urinary LH surge is
an indirect evidence of ovulation. LH surge occurs 1–2
days prior to ovulation. Nowadays various commercial
Fig. 2: Causes of female infertility.
“ovulation predictor kits” are available in the market.
These can be used to detect mid-cycle LH surge.
Diagnostic Evaluation
However, sometimes LH kit may give false-positive and
Based on the history and physical examination, next false-negative results.6
diagnostic evaluations to be carried out in a systematic way, ■■ Endometrial biopsy (EMB) and histology: A secretory
which should be also cost-effective to come to a definite endometrial on EMB implies ovulation, as it denotes
cause of infertility (Fig. 2). the action of progesterone on the estrogen-primed
endometrium. “Endometrium dating”, which was done
Ovulatory Function in past using histologic criteria, was considered the
“gold standard” for diagnosis of luteal phase deficiency
Around 15% of all infertile couples and in 40% of infertile
(LPD). Histologic endometrial dating has lost validity
women have anovulation.3 Common causes of anovulation
as a diagnostic method of LPD as it lacks accuracy. It
include polycystic ovarian syndrome (PCOS), thyroid
also fails to differentiate between fertile from infertile
disorders, hyperprolactinemia, weight gain or loss, obesity,
women.7
and vigorous exercise.
■■ Transvaginal ultrasonography (USG) can be used
The ovulatory function can be evaluated using the
to monitor growth of follicles and endometrium
following methods, which are discussed below.
throughout the follicular phase. It can also be used to
document ovulation by certain specific signs like sudden
Menstrual History collapse of the preovulatory follicle, loss of well-defined
Menstrual history is very important which always gives margins of the follicle, appearance of fluid in pouch of
an initial assessment of ovulation. Women with regular Douglas, and presence of corpus luteum.
menstrual cycles of 25–35 days with premenstrual ■■ Other evaluations aimed at to define cause of anovulation
symptoms are mostly ovulatory cycles in more than 95% and its best possible management. Evaluation of serum
 11
CHAPTER 3 Evaluation of Female in ART

thyroid-stimulating hormone (TSH) and prolactin D3 FSH and Serum E2

should be done in anovulatory women as thyroid
disorders and/or hyperprolactinemia can cause A cycle-day 2–4 value of high serum FSH (>10–20 IU/L) is
anovulation. seen in women with poor response to ovarian stimulation
Similarly, in women with amenorrhea, serum follicle- and failure to conceive. Some limitation can be overcome
stimulating hormone (FSH), and estradiol should be by combining FSH with basal serum estradiol as an aid to
measured. Amenorrhoeic women with high FSH, low interpret a “normal” basal serum FSH value (Box 5). Elevated
estradiol can have ovarian failure, while those with low serum estradiol level (>60–80 pg/mL), in the early follicular
or normal FSH and low estradiol can have hypothalamic phase along with normal FSH value, has evidence for an
amenorrhea. As the management is completely different association with diminished ovarian reserve; therefore, it
in both the cases, ovarian failure women may benefit from helps to decrease the incidence of false negative testing.8
oocyte donation and hypothalamic amenorrhea women
from exogenous gonadotropins for ovulation induction. Clomiphene Citrate Challenge Test
Clomiphene citrate challenge test (CCCT) is done by giving
Ovarian Reserve Tests (Box 4 and Flowchart 1) 100 mg of clomiphene citrate daily for 5 days, from days
Ovarian reserve is a function of quantity and quality of 5–9 of the menstrual cycle. The levels of serum FSH are
oocytes. Ovarian reserve testing can be used to screen measured on day 3 and day 10. If the serum FSH levels are
women at risk for diminished ovarian response to raised after clomiphene stimulation, it indicates decreased
gonadotropin stimulation (poor responder). These women ovarian reserve. Elevated value of serum FSH on D10 has a
are less likely to become pregnant using ovulation induction higher sensitivity but lower specificity.9
agents and in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm
injection (IVF or ICSI).8 Antral Follicle Count
Antral follicle count (AFC) is observed during transvaginal
Box 4: Ideal ovarian reserve test. USG done in the early follicular phase (D2 or D3). It is the
■■ Affordable, noninvasive, and rapidly interpretable. total of the small antral follicles measured in both ovaries.
■■ Reproducible with minimal variability within the menstrual All follicles measuring 2–10 mm in mean diameter in the
cycle and between cycles. greatest two-dimensional plane are included in the AFC. An
■■ Able to detect the decline in ovarian reserve at an early stage AFC less than 3-6 is suggestive of poor response to ovarian
such that timely interventions could be pursued if desired.
■■ Valid, i.e. with good sensitivity and specificity
stimulation with gonadotropins during ART. However, it
has a very poor predictive value for successful pregnancy.10
AFC is easy to measure and gives immediate result. It also
Flowchart 1
has good intercycle reliability. Error in measuring AFC
can occur in women who are overweight and or when
USG is performed by different sonographers leading to
interobserver variability (Table 1).8

Serum Anti-Müllerian Hormone Level

Anti-Müllerian hormone (AMH) is secreted by granulosa
cells of preantral and small antral follicles in the ovary.

Box 5: Limitations of D3 FSH.

■■ Low sensitivity and low negative predictive value
■■ Dependent on functional HPO axis
■■ Intercycle and intracycle variability: low precision
■■ Could not predict OHSS
(HPO: hypothalamus-pituitary-ovarian; OHSS: ovarian hyperstimulation
syndrome)
12
SECTION 2 General Principles in Managing Infertile Couples

Table 1: Comparison of ovarian reserve markers FSH, AFC and

AMH hormone.
Tests Basal FSH AFC AMH
Sensitivity for poor 11–86% 9–73% 44–97%
response
Specificity for poor 45–100% 73–97% 41–100%
response
AUC for poor response 0.68 0.76 0.78
Sensitivity for 3–65% 7–34% 19–66%
nonpregnancy
(AFC: antral follicle count; AMH: anti-Müllerian hormone; AUC: area under
the curve; FSH: follicle-stimulating hormone)

The secretion of AMH is gonadotropin-independent and Fig. 3

is cycle-independent. Low serum AMH levels (<1 ng/mL)
are associated with poor responses to controlled ovarian
hyperstimulation in ART. AMH is earliest marker whose
value starts decreasing in women predisposed to premature
ovarian insufficiency, much earlier than other markers
including AFC; so that they can take help of different
management strategies like fertility preservation by oocyte
or embryo freezing or to consider assisted reproduction
procedures at much earlier age. AMH is also found to be
very useful in measuring the residual ovarian reserve in
young female treated for malignancy with chemotherapy
or radiotherapy. Recent evidence suggests that AMH
levels may be diminished in women taking prolonged oral
contraceptive pills. Also its value may be diminished with
women using gonadotropin-releasing hormone agonist
and those who are obese.11 On the other hand, AMH level is
found to be two to three times more in women with PCOS. Fig. 4
The POSEIDON group (Patient-Oriented Strategies
Encompassing IndividualizeD Oocyte Number) has
uterine cavity. Contraindications to HSG is pregnancy,
proposed a classification for “low prognosis patients in
acute pelvic infection, and contrast allergy. HSG is done
ART”; shifting from poor ovarian response of Bologna
in the early follicular phase because during this time of
criteria (Fig. 3).12
cycle, there is no chance of inadvertent pregnancy and
The “low prognosis patients” in assisted reproductive
also maximum uterine visibility is possible because
technology according to the POSEIDON’s are divided into
of proliferative endometrium. HSG has a sensitivity
four groups depending on oocyte quantity and quality.
of 65% and specificity of 83%. Radiation exposure and
high false negative rates are its major disadvantages.
Tubal Evaluation However, only 38% of tubal blocks diagnosed by HSG
The different tubal patency tests are complementary to each are confirmed by laparoscopy.13 This high false positivity
other. Sometimes accurate diagnosis of tubal obstruction is mostly due to proximal tubal occlusion because
requires more than one test. of tubal spasm, collection of debris, or mucous plug
■■ Hysterosalpingography (HSG) is radiographic inside proximal tubes. So, proximal tubal blockage
investigation to evaluate the fallopian tubes (Fig. 4). requires further evaluation such as selective tubal
It is performed by injecting radio contrast of either oil- catheterization. On the other hand, when HSG shows
based or water-soluble media via the cervix into the tubal patency, it is true positive in 94% at laparoscopy.
 13
CHAPTER 3 Evaluation of Female in ART

HSG is more specific for detecting distal tubal occlusion document tubal patency and identify distal as well
and has a high correlation with laparoscopic findings.14 as proximal tubal block. It is regarded as the “gold
■■ Hysterosalpingo-contrast sonography (HyCoSy) (Fig. 5): standard” for evaluating tubal patency. However, it is
Tubal patency is demonstrated with USG by visualizing an invasive procedure and requires general anesthesia.
intratubal flow of hyperechogenic contrast medium; The risk of major complication is low (<1%).
thus, it allows detection of tubal patency, both by B ■■ Chlamydia antibody test (CAT) detects serum antibodies
mode and color Doppler ultrasound. Echovist is a to Chlamydia trachomatis. It can be used as screening
suspension of soluble galactose microparticles in 20% test if there is no history suggestive of tubal pathology;
(w/v) aqueous galactose solution and it can stand however, its clinical utility is questionable. CAT has
for 5–10 min. Hydroxyethyl cellulose and glycerol moderate sensitivity (40–50%) and positive predictive
containing nonembryo-toxic gel (ExEm-ge) can also value (60%). However, as compared to laparoscopy,
be used. CAT has a high negative predictive value (80–90%) for
■■ As compared to Saline infusion sonography (SIS), detection of distal tubal pathology (Table 2).15
HyCoSy with contrast is more efficient. It can also be
used instead of HSG for screening for tubal patency. RCOG RECOMMENDATION FOR TUBAL
Also, both HSG and HyCoSy have comparable result ASSESSMENT
with gold standard laparoscopy, 86.7% and 86.7%,
Women who do not have comorbidities like pelvic
respectively.13 Sometimes, HyCoSy might be considered
inflammatory disease, previous ectopic pregnancy, or
inferior to HSG because of tortuous fallopian tubes
endometriosis; HSG is still the preferred tool for screening
and difficulty to image the tubes as the tubes are not
for tubal block. The advantages of HSG are its reliability, less
present at single plane. Moreover, bowel gas sometime
invasiveness, and cost-effectiveness. Screening for tubal
reduces visibility of distal portion of the tube. HyCoSy
disease could be done with hysterosalpingo-contrast USG
with automated 3D-coded contrast imaging technology
if necessary expertise is available in infertile women having
can overcome the disadvantages. With automated 3D
no comorbidities. Laparoscopy and chromopertubation
volume acquisition, the tubes can be seen in coronal
should be performed in women having comorbidities, so
view. One can also visualize the full length of the
that pelvic pathologies can be assessed at the same time.
fallopian tubes in 3D space. It is less operator dependent.
The color-coded 3D-power Doppler imaging (PDI) with
EVALUATION OF UTERUS
surface rendering allows the flow of contrast through the
entire tube and the free spill from the fimbrial ends can Abnormalities in the uterus are relatively uncommon causes
be appreciated easily. of infertility. There are various methods to diagnose these:
■■ Laparoscopy with chromopertubation is performed ■■ Hysterosalpingography: It can be used to determine the
by passing a dilute solution of methylene blue or shape and size of the uterine cavity. It helps to diagnose
indigo carmine (preferred) through the cervix during various congenital anomalies like unicornuate, septate,
laparoscopy. Laparoscopic dye test can be used to bicornuate uterus, or acquired abnormalities in the
uterine cavity like endometrial polyps, submucous
fibroid, or synechiae. HSG has relatively lower sensitivity
(50%) and low positive predictive value (30%) as
compared to hysteroscopy. In such cases, further

Table 2: Tests for tubal evaluation

Tests Sensitivity Specificity
HSG 53% 87%
HyCoSy 93% 89%
CAT 40–50% 29–100%
(HSG: hysterosalpingography; HyCoSy: hysterosalpingo-contrast
Fig. 5 sonography; CAT: chlamydia antibody test)
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diligence de la part des Anglais, délivraient la Rochelle, et fesaient passer
Richelieu pour un téméraire.
On peut juger du caractère des hommes par leurs entreprises. On peut
bien assurer que l’ame de Richelieu respirait la hauteur et la vengeance; que
Mazarin était sage, souple, et avide de biens. Mais pour connaître à quel
point un ministre a de l’esprit, il faut ou l’entendre souvent parler, ou lire ce
qu’il a écrit. Il arrive souvent parmi les hommes d’état ce qu’on voit tous
les jours parmi les courtisans; celui qui a le plus d’esprit échoue, et celui qui
a dans le caractère plus de patience, de force, de souplesse, et de suite,
réussit.
En lisant les Lettres du cardinal Mazarin, et les Mémoires du cardinal de
Retz, on voit aisément que Retz était le génie supérieur. Cependant Mazarin
fut tout puissant, et Retz fut accablé. Enfin il est très vrai que, pour faire un
puissant ministre, il ne faut souvent qu’un esprit médiocre, du bon sens, et
de la fortune; mais pour être un bon ministre, il faut avoir pour passion
dominante l’amour du bien public. Le grand homme d’état est celui dont il
reste de grands monuments utiles à la patrie. [440] Le monument qui
immortalise le cardinal Mazarin est l’acquisition de l’Alsace. Il donna cette
province à la France dans le temps que la France était déchaînée contre lui;
et, par une fatalité singulière, il fit plus de bien au royaume lorsqu’il y était
persécuté que dans la tranquillité d’une puissance absolue[441].
 CHAPITRE VII.
Louis XIV gouverne par lui-même. Il force la branche d’Autriche espagnole à lui céder partout la
préséance, et la cour de Rome à lui faire satisfaction. Il achète Dunkerque. Il donne des secours à
l’empereur, au Portugal, aux états-généraux, et rend son royaume florissant et redoutable.
Jamais il n’y eut dans une cour plus d’intrigues et d’espérances que
durant l’agonie du cardinal Mazarin. Les femmes qui prétendaient à la
beauté se flattaient de gouverner un prince de vingt-deux ans, que l’amour
avait déjà séduit jusqu’à lui faire offrir sa couronne à sa maîtresse. Les
jeunes courtisans croyaient renouveler le règne des favoris. Chaque ministre
espérait la première place. Aucun d’eux ne pensait qu’un roi élevé dans
l’éloignement des affaires osât prendre sur lui le fardeau du gouvernement.
Mazarin avait prolongé l’enfance de ce monarque autant qu’il l’avait pu. Il
ne l’instruisait que depuis fort peu de temps, et parceque le roi avait voulu
être instruit.
On était si loin d’espérer d’être gouverné par son souverain, que de tous
ceux qui avaient travaillé jusqu’alors avec le premier ministre, il n’y en eut
aucun qui demandât au roi quand il voudrait les entendre. Ils lui
demandèrent tous: «A qui nous adresserons-nous?» et Louis XIV leur
répondit: A moi. On fut encore plus surpris de le voir persévérer. Il y avait
quelque temps qu’il consultait ses forces, et qu’il essayait en secret son
génie pour régner. Sa résolution prise une fois, il la maintint jusqu’au
dernier moment de sa vie. Il fixa à chacun de ses ministres les bornes de son
pouvoir, se fesant rendre compte de tout par eux à des heures réglées, leur
donnant la confiance qu’il fallait pour accréditer leur ministère, et veillant
sur eux pour les empêcher d’en trop abuser.
Madame de Motteville nous apprend que la réputation de Charles II, roi
d’Angleterre, qui passait alors pour gouverner par lui-même, inspira de
l’émulation à Louis XIV. Si cela est, il surpassa beaucoup son rival, et il
mérita toute sa vie ce qu’on avait dit d’abord de Charles.
Il commença par mettre de l’ordre dans les finances dérangées par un
long brigandage. La discipline fut rétablie dans les troupes, comme l’ordre
dans les finances. La magnificence et la décence embellirent sa cour. Les
plaisirs même eurent de l’éclat et de la grandeur. Tous les arts furent
encouragés, et tous employés à la gloire du roi et de la France.
 Ce n’est pas ici le lieu de le représenter dans sa vie privée, ni dans
l’intérieur de son gouvernement; c’est ce que nous ferons à part[442]. Il
suffit de dire que ses peuples, qui depuis la mort de Henri-le-Grand
n’avaient point vu de véritable roi, et qui détestaient l’empire d’un premier
ministre, furent remplis d’admiration et d’espérance quand ils virent Louis
XIV faire à vingt-deux ans ce que Henri avait fait à cinquante. Si Henri IV
avait eu un premier ministre, il eût été perdu, parceque la haine contre un
particulier eût ranimé vingt factions trop puissantes. Si Louis XIII n’en
avait pas eu, ce prince, dont un corps faible et malade énervait l’ame, eût
succombé sous le poids. Louis XIV pouvait sans péril avoir ou n’avoir pas
de premier ministre. Il ne restait pas la moindre trace des anciennes
factions; il n’y avait plus en France qu’un maître et des sujets. Il montra
d’abord qu’il ambitionnait toute sorte de gloire, et qu’il voulait être aussi
considéré au-dehors qu’absolu au-dedans.
Les anciens rois de l’Europe prétendent entre eux une entière égalité, ce
qui est très naturel; mais les rois de France ont toujours réclamé la
préséance que mérite l’antiquité de leur race et de leur royaume; et s’ils ont
cédé aux empereurs, c’est parceque les hommes ne sont presque jamais
assez hardis pour renverser un long usage. Le chef de la république
d’Allemagne, prince électif et peu puissant par lui-même, a le pas, sans
contredit, sur tous les souverains, à cause de ce titre de César et d’héritier
de Charlemagne. Sa chancellerie allemande ne traitait pas même alors les
autres rois de majesté. Les rois de France pouvaient disputer la préséance
aux empereurs, puisque la France avait fondé le véritable empire
d’Occident, dont le nom seul subsiste en Allemagne. Ils avaient pour eux
non seulement la supériorité d’une couronne héréditaire sur une dignité
élective, mais l’avantage d’être issus, par une suite non interrompue, de
souverains qui régnaient sur une grande monarchie plusieurs siècles avant
que, dans le monde entier, aucune des maisons qui possèdent aujourd’hui
des couronnes fût parvenue à quelque élévation. Ils voulaient au moins
précéder les autres puissances de l’Europe. On alléguait en leur faveur le
nom de très chrétien. Les rois d’Espagne opposaient le titre de catholique;
et depuis que Charles-Quint avait eu un roi de France prisonnier à Madrid,
la fierté espagnole était bien loin de céder ce rang. Les Anglais et les
Suédois, qui n’allèguent aujourd’hui aucun de ces surnoms, reconnaissent le
moins qu’ils peuvent cette supériorité.
 C’était à Rome que ces prétentions étaient autrefois débattues. Les
papes, qui donnaient les états avec une bulle, se croyaient, à plus forte
raison, en droit de décider du rang entre les couronnes. Cette cour, où tout
se passe en cérémonies, était le tribunal où se jugeaient ces vanités de la
grandeur. La France y avait eu toujours la supériorité quand elle était plus
puissante que l’Espagne; mais depuis le règne de Charles-Quint, l’Espagne
n’avait négligé aucune occasion de se donner l’égalité. La dispute restait
indécise; un pas de plus ou de moins dans une procession; un fauteuil placé
près d’un autel, ou vis-à-vis la chaire d’un prédicateur, étaient des
triomphes, et établissaient des titres pour cette prééminence. La chimère du
point d’honneur était extrême alors sur cet article entre les couronnes,
comme la fureur des duels entre les particuliers.
(1661) Il arriva qu’à l’entrée d’un ambassadeur de Suède à Londres, le
comte d’Estrades, ambassadeur de France, et le baron de Vatteville,
ambassadeur d’Espagne, se disputèrent le pas. L’Espagnol, avec plus
d’argent et une plus nombreuse suite, avait gagné la populace anglaise: il
fait d’abord tuer les chevaux des carrosses français; et bientôt les gens du
comte d’Estrades, blessés et dispersés, laissèrent les Espagnols marcher
l’épée nue comme en triomphe.
Louis XIV, informé de cette insulte, rappela l’ambassadeur qu’il avait à
Madrid, fit sortir de France celui d’Espagne, rompit les conférences qui se
tenaient encore en Flandre au sujet des limites, et fit dire au roi Philippe IV,
son beau-père, que s’il ne reconnaissait la supériorité de la couronne de
France et ne réparait cet affront par une satisfaction solennelle, la guerre
allait recommencer. Philippe IV ne voulut pas replonger son royaume dans
une guerre nouvelle pour la préséance d’un ambassadeur: il envoya le
comte de Fuentes déclarer au roi, à Fontainebleau, en présence de tous les
ministres étrangers qui étaient en France (24 mars 1662), «que les ministres
espagnols ne concourraient plus dorénavant avec ceux de France.» Ce n’en
était pas assez pour reconnaître nettement la prééminence du roi; mais c’en
était assez pour un aveu authentique de la faiblesse espagnole. Cette cour,
encore fière, murmura long-temps de son humiliation. Depuis, plusieurs
ministres espagnols ont renouvelé leurs anciennes prétentions: ils ont
obtenu l’égalité à Nimègue; mais Louis XIV acquit alors, par sa fermeté,
une supériorité réelle dans l’Europe, en fesant voir combien il était à
craindre.
 A peine sorti de cette petite affaire avec tant de grandeur, il en marqua
encore davantage dans une occasion où sa gloire semblait moins intéressée.
Les jeunes Français, dans les guerres faites depuis long-temps en Italie
contre l’Espagne, avaient donné aux Italiens, circonspects et jaloux, l’idée
d’une nation impétueuse. L’Italie regardait toutes les nations dont elle était
inondée comme des barbares, et les Français comme des barbares plus gais
que les autres, mais plus dangereux, qui portaient dans toutes les maisons
les plaisirs avec le mépris, et la débauche avec l’insulte. Ils étaient craints
partout, et surtout à Rome.
Le duc de Créqui, ambassadeur auprès du pape, avait révolté les
Romains par sa hauteur: ses domestiques, gens qui poussent toujours à
l’extrême les défauts de leur maître, commettaient dans Rome les mêmes
désordres que la jeunesse indisciplinable de Paris, qui se fesait alors un
honneur d’attaquer toutes les nuits le guet qui veille à la garde de la ville.
Quelques laquais du duc de Créqui s’avisèrent de charger, l’épée à la
main, une escouade des Corses (ce sont des gardes du pape qui appuient les
exécutions de la justice). Tout le corps des Corses offensé, et secrètement
animé par don Mario Chigi, frère du pape Alexandre VII, qui haïssait le duc
de Créqui, vint en armes assiéger la maison de l’ambassadeur (20 août
1662). Ils tirèrent sur le carrosse de l’ambassadrice, qui rentrait alors dans
son palais; ils lui tuèrent un page[443], et blessèrent plusieurs domestiques.
Le duc de Créqui sortit de Rome, accusant les parents du pape, et le pape
lui-même, d’avoir favorisé cet assassinat. Le pape différa tant qu’il put la
réparation, persuadé qu’avec les Français il n’y a qu’à temporiser, et que
tout s’oublie. Il fit pendre un Corse et un sbire au bout de quatre mois; et il
fit sortir de Rome le gouverneur, soupçonné d’avoir autorisé l’attentat: mais
il fut consterné d’apprendre que le roi menaçait de faire assiéger Rome,
qu’il fesait déjà passer des troupes en Italie, et que le maréchal du Plessis-
Praslin était nommé pour les commander. L’affaire était devenue une
querelle de nation à nation, et le roi voulait faire respecter la sienne. Le
pape, avant de faire la satisfaction qu’on demandait, implora la médiation
de tous les princes catholiques; il fit ce qu’il put pour les animer contre
Louis XIV: mais les circonstances n’étaient pas favorables au pape.
L’empire était attaqué par les Turcs: l’Espagne était embarrassée dans une
guerre peu heureuse contre le Portugal.
 La cour romaine ne fit qu’irriter le roi sans pouvoir lui nuire. Le
parlement de Provence cita le pape, et fit saisir le comtat d’Avignon. Dans
d’autres temps les excommunications de Rome auraient suivi ces outrages:
mais c’étaient des armes usées et devenues ridicules: il fallut que le pape
pliât; il fut forcé d’exiler de Rome son propre frère, d’envoyer son neveu, le
cardinal Chigi, en qualité de légat a latere[444], faire satisfaction au roi; de
casser la garde corse, et d’élever dans Rome une pyramide, avec une
inscription qui contenait l’injure et la réparation. Le cardinal Chigi fut le
premier légat de la cour romaine qui fut jamais envoyé pour demander
pardon. Les légats, auparavant, venaient donner des lois, et imposer des
décimes. Le roi ne s’en tint pas à faire réparer un outrage par des
cérémonies passagères et par des monuments qui le sont aussi (car il permit,
quelques années après, la destruction de la pyramide); mais il força la cour
de Rome à promettre de rendre Castro et Ronciglione au duc de Parme, à
dédommager le duc de Modène de ses droits sur Comacchio; et il tira ainsi
d’une insulte l’honneur solide d’être le protecteur des princes d’Italie.
En soutenant sa dignité, il n’oubliait pas d’augmenter son pouvoir. (27
octobre 1662) Ses finances, bien administrées par Colbert, le mirent en état
d’acheter Dunkerque et Mardick du roi d’Angleterre, pour cinq millions de
livres, à vingt-six livres dix sous le marc. Charles II, prodigue et pauvre, eut
la honte de vendre le prix du sang des Anglais. Son chancelier Hyde, accusé
d’avoir ou conseillé ou souffert cette faiblesse, fut banni depuis par le
parlement d’Angleterre, qui punit souvent les fautes des favoris, et qui
quelquefois même juge ses rois.
(1663) Louis fit travailler trente mille hommes à fortifier Dunkerque du
côté de la terre et de la mer. On creusa entre la ville et la citadelle un bassin
capable de contenir trente vaisseaux de guerre, de sorte qu’à peine les
Anglais eurent vendu cette ville, qu’elle devint l’objet de leur terreur.
(30 août 1663) Quelque temps après le roi força le duc de Lorraine à lui
donner la forte ville de Marsal. Ce malheureux Charles IV, guerrier assez
illustre, mais prince faible, inconstant, et imprudent, venait de faire un traité
par lequel il donnait la Lorraine à la France après sa mort, à condition que
le roi lui permettrait de lever un million sur l’état qu’il abandonnait, et que
les princes du sang de Lorraine seraient réputés princes du sang de France.
Ce traité, vainement vérifié au parlement de Paris, ne servit qu’à produire
de nouvelles inconstances dans le duc de Lorraine; trop heureux ensuite de
donner Marsal, et de se remettre à la clémence du roi.
Louis augmentait ses états même pendant la paix, et se tenait toujours
prêt pour la guerre, fesant fortifier ses frontières, tenant ses troupes dans la
discipline, augmentant leur nombre, fesant des revues fréquentes.
Les Turcs étaient alors très redoutables en Europe; ils attaquaient à-la-
fois l’empereur d’Allemagne et les Vénitiens. La politique des rois de
France a toujours été, depuis François Iᵉʳ, d’être alliés des empereurs turcs;
non seulement pour les avantages du commerce, mais pour empêcher la
maison d’Autriche de trop prévaloir. Cependant, un roi chrétien ne pouvait
refuser du secours à l’empereur, trop en danger; et l’intérêt de la France
était bien que les Turcs inquiétassent la Hongrie, mais non pas qu’ils
l’envahissent: enfin ses traités avec l’empire lui fesaient un devoir de cette
démarche honorable. Il envoya donc six mille hommes en Hongrie, sous les
ordres du comte de Coligni[445], seul reste de la maison de ce Coligni,
autrefois si célèbre dans nos guerres civiles, et qui mérite peut-être une
aussi grande renommée que cet amiral, par son courage et par sa vertu.
L’amitié l’avait attaché au grand Condé, et toutes les offres du cardinal
Mazarin n’avaient jamais pu l’engager à manquer à son ami. Il mena avec
lui l’élite de la noblesse de France, et entre autres le jeune La Feuillade,
homme entreprenant et avide de gloire et de fortune. (1664) Ces Français
allèrent servir en Hongrie sous le général Montecuculli, qui tenait tête alors
au grand-vizir Kiuperli ou Kouprogli, et qui depuis, en servant contre la
France, balança la réputation de Turenne. Il y eut un grand combat à Saint-
Gothard, au bord du Raab, entre les Turcs et l’armée de l’empereur. Les
Français y firent des prodiges de valeur; les Allemands mêmes, qui ne les
aimaient point, furent obligés de leur rendre justice; mais ce n’est pas la
rendre aux Allemands, de dire, comme on a fait dans tant de livres, que les
Français eurent seuls l’honneur de la victoire.
Le roi, en mettant sa grandeur à secourir ouvertement l’empereur, et à
donner de l’éclat aux armes françaises, mettait sa politique à soutenir
secrètement le Portugal contre l’Espagne. Le cardinal Mazarin avait
abandonné formellement les Portugais, par le traité des Pyrénées; mais
l’Espagnol avait fait plusieurs petites infractions tacites à la paix. Le
Français en fit une hardie et décisive: le maréchal de Schomberg, étranger
et huguenot, passa en Portugal avec quatre mille soldats français, qu’il
payait de l’argent de Louis XIV, et qu’il feignait de soudoyer au nom du roi
de Portugal. Ces quatre mille soldats français, joints aux troupes
portugaises, remportèrent à Villa-Viciosa (17 juin 1665) une victoire
complète, qui affermit le trône dans la maison de Bragance. Ainsi Louis
XIV passait déjà pour un prince guerrier et politique, et l’Europe le
redoutait même avant qu’il eût encore fait la guerre.
Ce fut par cette politique qu’il évita, malgré ses promesses, de joindre le
peu de vaisseaux qu’il avait alors aux flottes hollandaises. Il s’était allié
avec la Hollande en 1662. Cette république, environ vers ce temps-là,
recommença la guerre contre l’Angleterre, au sujet du vain et bizarre
honneur du pavillon, et des intérêts réels de son commerce dans les Indes.
Louis voyait avec plaisir ces deux puissances maritimes mettre en mer tous
les ans, l’une contre l’autre, des flottes de plus de cent vaisseaux, et se
détruire mutuellement par les batailles les plus opiniâtres qui se soient
jamais données, dont tout le fruit était l’affaiblissement des deux partis. Il
s’en donna une qui dura trois jours entiers (11, 12, et 13 juin 1666). Ce fut
dans ces combats que le Hollandais Ruyter acquit la réputation du plus
grand homme de mer qu’on eût vu encore. Ce fut lui qui alla brûler les plus
beaux vaisseaux d’Angleterre jusque dans ses ports, à quatre lieues de
Londres. Il fit triompher la Hollande sur les mers, dont les Anglais avaient
toujours eu l’empire, et où Louis XIV n’était rien encore.
La domination de l’Océan était partagée, depuis quelque temps, entre ces
deux nations. L’art de construire les vaisseaux, et de s’en servir pour le
commerce et pour la guerre, n’était bien connu que d’elles. La France, sous
le ministère de Richelieu, se croyait puissante sur mer, parceque d’environ
soixante vaisseaux ronds que l’on comptait dans ses ports, elle pouvait en
mettre en mer environ trente, dont un seul portait soixante et dix canons.
Sous Mazarin, on acheta des Hollandais le peu de vaisseaux que l’on avait.
On manquait de matelots, d’officiers, de manufactures pour la construction
et pour l’équipement. Le roi entreprit de réparer les ruines de la marine, et
de donner à la France tout ce qui lui manquait, avec une diligence
incroyable: mais, en 1664 et 1665, tandis que les Anglais et les Hollandais
couvraient l’Océan de près de trois cents gros vaisseaux de guerre, il n’en
avait encore que quinze ou seize du dernier rang, que le duc de Beaufort
occupait contre les pirates de Barbarie; et lorsque les états généraux
pressèrent Louis XIV de joindre sa flotte à la leur, il ne se trouva dans le
port de Brest qu’un seul brûlot, qu’on eut honte de faire partir, et qu’il fallut
pourtant leur envoyer sur leurs instances réitérées. Ce fut une honte que
Louis XIV s’empressa bien vite d’effacer.
(1665) Il donna aux états un secours de ses forces de terre plus essentiel
et plus honorable. Il leur envoya six mille Français pour les défendre contre
l’évêque de Munster, Christophe-Bernard Van-Galen, prélat guerrier et
ennemi implacable, soudoyé par l’Angleterre pour désoler la Hollande;
mais il leur fit payer chèrement ce secours, et les traita comme un homme
puissant qui vend sa protection à des marchands opulents. Colbert mit sur
leur compte non seulement la solde de ses troupes, mais jusqu’aux frais
d’une ambassade envoyée en Angleterre pour conclure leur paix avec
Charles II. Jamais secours ne fut donné de si mauvaise grace, ni reçu avec
moins de reconnaissance.
Le roi ayant ainsi aguerri ses troupes, et formé de nouveaux officiers en
Hongrie, en Hollande, en Portugal, respecté et vengé dans Rome, ne voyait
pas un seul potentat qu’il dût craindre. L’Angleterre ravagée par la peste;
Londres réduite en cendres par un incendie[446] attribué injustement aux
catholiques; la prodigalité et l’indigence continuelle de Charles II, aussi
dangereuse pour ses affaires que la contagion et l’incendie, mettaient la
France en sûreté du côté des Anglais. L’empereur réparait à peine
l’épuisement d’une guerre contre les Turcs. Le roi d’Espagne, Philippe IV,
mourant, et sa monarchie aussi faible que lui, laissaient Louis XIV le seul
puissant et le seul redoutable. Il était jeune, riche, bien servi, obéi
aveuglément, et marquait l’impatience de se signaler, et d’être conquérant.
 CHAPITRE VIII.
Conquête de la Flandre.
L’occasion se présenta bientôt à un roi qui la cherchait. Philippe IV, son
beau-père, mourut (1665): il avait eu de sa première femme, sœur de Louis
XIII, cette princesse Marie-Thérèse, mariée à son cousin Louis XIV;
mariage par lequel la monarchie espagnole est enfin tombée dans la maison
de Bourbon, si long-temps son ennemie. De son second mariage avec
Marie-Anne d’Autriche était né Charles II, enfant faible et malsain, héritier
de sa couronne, et seul reste de trois enfants mâles, dont deux étaient morts
en bas âge. Louis XIV prétendit que la Flandre, le Brabant, et la Franche-
Comté, provinces du royaume d’Espagne, devaient, selon la jurisprudence
de ces provinces, revenir à sa femme, malgré sa renonciation. Si les causes
des rois pouvaient se juger par les lois des nations à un tribunal
désintéressé, l’affaire eût été un peu douteuse.
Louis fit examiner ses droits par son conseil, et par des théologiens, qui
les jugèrent incontestables; mais le conseil et le confesseur de la veuve de
Philippe IV les trouvaient bien mauvais. Elle avait pour elle une puissante
raison, la loi expresse de Charles-Quint; mais les lois de Charles-Quint
n’étaient guère suivies par la cour de France.
Un des prétextes que prenait le conseil du roi était que les cinq cent mille
écus donnés en dot à sa femme n’avaient point été payés; mais on oubliait
que la dot de la fille de Henri IV ne l’avait pas été davantage. La France et
l’Espagne combattirent d’abord par des écrits, où l’on étala des calculs de
banquier et des raisons d’avocat; mais la seule raison d’état était écoutée.
Cette raison d’état fut bien extraordinaire. Louis XIV allait attaquer un
enfant dont il devait être naturellement le protecteur, puisqu’il avait épousé
la sœur de cet enfant. Comment pouvait-il croire que l’empereur Léopold,
regardé comme le chef de la maison d’Autriche, le laisserait opprimer cette
maison, et s’agrandir dans la Flandre? Qui croirait que l’empereur et le roi
de France eussent déjà partagé en idée les dépouilles du jeune Charles
d’Autriche, roi d’Espagne? On trouve quelques traces de cette triste vérité
dans les Mémoires du marquis de Torci[447]; mais elles sont peu démêlées.
Le temps a enfin dévoilé ce mystère, qui prouve qu’entre les rois la
convenance et le droit du plus fort tiennent lieu de justice, surtout quand
cette justice semble douteuse.
Tous les frères de Charles II, roi d’Espagne, étaient morts. Charles était
d’une complexion faible et malsaine. Louis XIV et Léopold firent, dans son
enfance, à peu près le même traité de partage qu’ils entamèrent depuis à sa
mort. Par ce traité, qui est actuellement dans le dépôt du Louvre, Léopold
devait laisser Louis XIV se mettre déjà en possession de la Flandre, à
condition qu’à la mort de Charles l’Espagne passerait sous la domination de
l’empereur. Il n’est pas dit s’il en coûta de l’argent pour cette étrange
négociation. D’ordinaire ce principal article de tant de traités demeure
secret.
Léopold n’eut pas sitôt signé l’acte qu’il s’en repentit: il exigea au moins
qu’aucune cour n’en eût connaissance; qu’on n’en fît point une double
copie selon l’usage; et que le seul instrument qui devait subsister fût
enfermé dans une cassette de métal, dont l’empereur aurait une clef et le roi
de France l’autre. Cette cassette dut être déposée entre les mains du grand-
duc de Florence. L’empereur la remit pour cet effet entre les mains de
l’ambassadeur de France à Vienne, et le roi envoya seize de ses gardes-du-
corps aux portes de Vienne pour accompagner le courrier, de peur que
l’empereur ne changeât d’avis et ne fît enlever la cassette sur la route. Elle
fut portée à Versailles, et non à Florence; ce qui laisse soupçonner que
Léopold avait reçu de l’argent, puisqu’il n’osa se plaindre.
Voilà comment l’empereur laissa dépouiller le roi d’Espagne.
Le roi, comptant encore plus sur ses forces que sur ses raisons, marcha
en Flandre à des conquêtes assurées. (1667) Il était à la tête de trente-cinq
mille hommes; un autre corps de huit mille fut envoyé vers Dunkerque; un
de quatre mille vers Luxembourg. Turenne était sous lui le général de cette
armée. Colbert avait multiplié les ressources de l’état pour fournir à ces
dépenses. Louvois, nouveau ministre de la guerre, avait fait des préparatifs
immenses pour la campagne. Des magasins de toute espèce étaient
distribués sur la frontière. Il introduisit le premier cette méthode
avantageuse, que la faiblesse du gouvernement avait jusqu’alors rendue
impraticable, de faire subsister les armées par magasins; quelque siége que
le roi voulût faire, de quelque côté qu’il tournât ses armes, les secours en
tout genre étaient prêts, les logements des troupes marqués, leurs marches
réglées. La discipline, rendue plus sévère de jour en jour par l’austérité
inflexible du ministre, enchaînait tous les officiers à leur devoir. La
présence d’un jeune roi, l’idole de son armée, leur rendait la dureté de ce
devoir aisée et chère. Le grade militaire commença dès-lors à être un droit
beaucoup au-dessus de celui de la naissance. Les services et non les aïeux
furent comptés, ce qui ne s’était guère vu encore: par là l’officier de la plus
médiocre naissance fut encouragé, sans que ceux de la plus haute eussent à
se plaindre. L’infanterie, sur qui tombait tout le poids de la guerre, depuis
l’inutilité reconnue des lances, partagea les récompenses dont la cavalerie
était en possession. Les maximes nouvelles dans le gouvernement
inspiraient un nouveau courage.
Le roi, entre un chef et un ministre également habiles, tous deux jaloux
l’un de l’autre, et cependant ne l’en servant que mieux, suivi des meilleures
troupes de l’Europe, enfin, ligué de nouveau avec le Portugal, attaquait avec
tous ses avantages une province mal défendue d’un royaume ruiné et
déchiré. Il n’avait à faire qu’à sa belle-mère, femme faible, gouvernée par
un jésuite, dont l’administration méprisée et malheureuse laissait la
monarchie espagnole sans défense. Le roi de France avait tout ce qui
manquait à l’Espagne.
L’art d’attaquer les places n’était pas encore perfectionné comme
aujourd’hui, parceque celui de les bien fortifier et de les bien défendre était
plus ignoré. Les frontières de la Flandre espagnole étaient presque sans
fortifications et sans garnisons.
Louis n’eut qu’à se présenter devant elles. (Juin 1667) Il entra dans
Charleroi comme dans Paris; Ath, Tournai, furent prises en deux jours;
Furnes, Armentières, Courtrai, ne tinrent pas davantage. Il descendit dans la
tranchée devant Douai, qui se rendit le lendemain (6 juillet). Lille, la plus
florissante ville de ces pays, la seule bien fortifiée, et qui avait une garnison
de six mille hommes, capitula (27 août) après neuf jours de siége. Les
Espagnols n’avaient que huit mille hommes à opposer à l’armée
victorieuse; encore l’arrière-garde de cette petite armée fut-elle taillée en
pièces (31 août) par le marquis depuis maréchal de Créqui. Le reste se
cacha sous Bruxelles et sous Mons, laissant le roi vaincre sans combattre.
Cette campagne, faite au milieu de la plus grande abondance, parmi des
succès si faciles, parut le voyage d’une cour. La bonne chère, le luxe, et les
plaisirs, s’introduisirent alors dans les armées, dans le temps même que la
discipline s’affermissait. Les officiers fesaient le devoir militaire beaucoup
plus exactement, mais avec des commodités plus recherchées. Le maréchal
de Turenne n’avait eu long-temps que des assiettes de fer en campagne. Le
marquis d’Humières fut le premier, au siége d’Arras[448], en 1658, qui se fit
servir en vaisselle d’argent à la tranchée, et qui y fit manger des ragoûts et
des entremets. Mais dans cette campagne de 1667, où un jeune roi, aimant
la magnificence, étalait celle de sa cour dans les fatigues de la guerre, tout
le monde se piqua de somptuosité et de goût dans la bonne chère, dans les
habits, dans les équipages. Ce luxe, la marque certaine de la richesse d’un
grand état, et souvent la cause de la décadence d’un petit, était cependant
encore très peu de chose auprès de celui qu’on a vu depuis. Le roi, ses
généraux, et ses ministres, allaient au rendez-vous de l’armée à cheval; au
lieu qu’aujourd’hui il n’y a point de capitaine de cavalerie, ni de secrétaire
d’un officier général qui ne fasse ce voyage en chaise de poste avec des
glaces et des ressorts, plus commodément et plus tranquillement qu’on ne
fesait alors une visite dans Paris d’un quartier à un autre.
La délicatesse des officiers ne les empêchait point alors d’aller à la
tranchée avec le pot en tête et la cuirasse sur le dos. Le roi en donnait
l’exemple: il alla ainsi à la tranchée devant Douai et devant Lille. Cette
conduite sage conserva plus d’un grand homme. Elle a été trop négligée
depuis par des jeunes gens peu robustes, pleins de valeur, mais de mollesse,
et qui semblent plus craindre la fatigue que le danger.
La rapidité de ces conquêtes remplit d’alarmes Bruxelles; les citoyens
transportaient déjà leurs effets dans Anvers. La conquête de la Flandre
entière pouvait être l’ouvrage d’une campagne. Il ne manquait au roi que
des troupes assez nombreuses pour garder les places, prêtes à s’ouvrir à ses
armes. Louvois lui conseilla de mettre de grosses garnisons dans les villes
prises, et de les fortifier. Vauban, l’un de ces grands hommes et de ces
génies qui parurent dans ce siècle pour le service de Louis XIV, fut chargé
de ces fortifications. Il les fit suivant sa nouvelle méthode, devenue
aujourd’hui la règle de tous les bons ingénieurs. On fut étonné de ne plus
voir les places revêtues que d’ouvrages presque au niveau de la campagne.
Les fortifications hautes et menaçantes n’en étaient que plus exposées à être
foudroyées par l’artillerie: plus il les rendit rasantes, moins elles étaient en
prise. Il construisit la citadelle de Lille sur ces principes (1668). On n’avait
point encore en France détaché le gouvernement d’une ville de celui de la
forteresse. L’exemple commença en faveur de Vauban; il fut le premier
gouverneur d’une citadelle. On peut encore observer que le premier de ces
plans en relief qu’on voit dans la galerie du Louvre[449] fut celui des
fortifications de Lille.
Le roi se hâta de venir jouir des acclamations des peuples, des adorations
de ses courtisans et de ses maîtresses, et des fêtes qu’il donna à sa cour.
 CHAPITRE IX.
Conquête de la Franche-Comté. Paix d’Aix-la-Chapelle.
(1668) On était plongé dans les divertissements à Saint-Germain,
lorsqu’au cœur de l’hiver, au mois de janvier, on fut étonné de voir des
troupes marcher de tous côtés, aller et revenir sur les chemins de la
Champagne, dans les Trois-Évêchés: des trains d’artillerie, des chariots de
munitions, s’arrêtaient, sous divers prétextes, dans la route qui mène de
Champagne en Bourgogne. Cette partie de la France était remplie de
mouvements dont on ignorait la cause. Les étrangers par intérêt, et les
courtisans par curiosité, s’épuisaient en conjectures: l’Allemagne était
alarmée: l’objet de ces préparatifs et de ces marches irrégulières était
inconnu à tout le monde. Le secret dans les conspirations n’a jamais été
mieux gardé qu’il le fut dans cette entreprise de Louis XIV. Enfin le 2 de
février il part de Saint-Germain avec le jeune duc d’Enghien, fils du grand
Condé, et quelques courtisans: les autres officiers étaient au rendez-vous
des troupes. Il va à cheval à grandes journées, et arrive à Dijon. Vingt mille
hommes assemblés de vingt routes différentes se trouvent le même jour en
Franche-Comté, à quelques lieues de Besançon, et le grand Condé paraît à
leur tête, ayant pour son principal lieutenant-général Montmorenci-
Boutteville, son ami, devenu duc de Luxembourg, toujours attaché à lui
dans la bonne et dans la mauvaise fortune. Luxembourg était l’élève de
Condé dans l’art de la guerre; et il obligea, à force de mérite, le roi, qui ne
l’aimait pas, à l’employer.
Des intrigues eurent part à cette entreprise imprévue: le prince de Condé
était jaloux de la gloire de Turenne, et Louvois de sa faveur auprès du roi;
Condé était jaloux en héros, et Louvois en ministre. Le prince, gouverneur
de la Bourgogne, qui touche à la Franche-Comté, avait formé le dessein de
s’en rendre maître en hiver, en moins de temps que Turenne n’en avait mis
l’été précédent à conquérir la Flandre française. Il communiqua d’abord son
projet à Louvois, qui l’embrassa avidement, pour éloigner et rendre inutile
Turenne, et pour servir en même temps son maître.
Cette province, assez pauvre alors en argent, mais très fertile, bien
peuplée, étendue en long de quarante lieues et large de vingt, avait le nom
de Franche[450], et l’était en effet. Les rois d’Espagne en étaient plutôt les
protecteurs que les maîtres. Quoique ce pays fût du gouvernement de la
Flandre, il n’en dépendait que peu. Toute l’administration était partagée et
disputée entre le parlement et le gouverneur de la Franche-Comté. Le
peuple jouissait de grands priviléges, toujours respectés par la cour de
Madrid, qui ménageait une province jalouse de ses droits, et voisine de la
France. Besançon même se gouvernait comme une ville impériale. Jamais
peuple ne vécut sous une administration plus douce, et ne fut si attaché à ses
souverains. Leur amour pour la maison d’Autriche s’est conservé pendant
deux générations; mais cet amour était, au fond, celui de leur liberté. Enfin
la Franche-Comté était heureuse, mais pauvre, et puisqu’elle était une
espèce de république, il y avait des factions. Quoi qu’en dise Pellisson, on
ne se borna pas à employer la force.
On gagna d’abord quelques citoyens par des présents et des espérances.
On s’assura l’abbé Jean de Vatteville, frère de celui qui, ayant insulté à
Londres l’ambassadeur de France, avait procuré, par cet outrage,
l’humiliation de la branche d’Autriche espagnole. Cet abbé, autrefois
officier, puis chartreux, puis long-temps musulman chez les Turcs, et enfin
ecclésiastique, eut parole d’être grand doyen, et d’avoir d’autres bénéfices.
On acheta peu cher quelques magistrats, quelques officiers; et à la fin
même, le marquis d’Yenne, gouverneur général, devint si traitable, qu’il
accepta publiquement, après la guerre, une grosse pension et le grade de
lieutenant-général en France. Ces intrigues secrètes, à peine commencées,
furent soutenues par vingt mille hommes. Besançon, la capitale de la
province, est investie par le prince de Condé, Luxembourg court à Salins: le
lendemain Besançon et Salins se rendirent. Besançon ne demanda pour
capitulation que la conservation d’un saint-suaire fort révéré dans cette
ville; ce qu’on lui accorda très aisément. Le roi arrivait à Dijon. Louvois,
qui avait volé sur la frontière pour diriger toutes ces marches, vient lui
apprendre que ces deux villes sont assiégées et prises. Le roi courut aussitôt
se montrer à la fortune qui fesait tout pour lui.
Il alla assiéger Dôle en personne. Cette place était réputée forte; elle
avait pour commandant le comte de Montrevel, homme d’un grand courage,
fidèle par grandeur d’ame aux Espagnols qu’il haïssait, et au parlement
qu’il méprisait. Il n’avait pour garnison que quatre cents soldats et les
citoyens, et il osa se défendre. La tranchée ne fut point poussée dans les
formes. A peine l’eut-on ouverte, qu’une foule de jeunes volontaires, qui
suivaient le roi, courut attaquer la contrescarpe, et s’y logea: le prince de
Condé, à qui l’âge et l’expérience avaient donné un courage tranquille, les
fit soutenir à propos, et partagea leur péril pour les en tirer. Ce prince était
partout avec son fils, et venait ensuite rendre compte de tout au roi, comme
un officier qui aurait eu sa fortune à faire. Le roi, dans son quartier, montrait
plutôt la dignité d’un monarque dans sa cour, qu’une ardeur impétueuse qui
n’était pas nécessaire. Tout le cérémonial de Saint-Germain était observé. Il
avait son petit coucher, ses grandes, ses petites entrées, une salle des
audiences dans sa tente. Il ne tempérait le faste du trône qu’en fesant
manger à sa table ses officiers généraux et ses aides de camp. On ne lui
voyait point, dans les travaux de la guerre, ce courage emporté de François
Iᵉʳ et de Henri IV, qui cherchaient toutes les espèces de danger. Il se
contentait de ne les pas craindre, et d’engager tout le monde à s’y précipiter
pour lui avec ardeur. Il entra dans Dôle (14 février 1668) au bout de quatre
jours de siége, douze jours après son départ de Saint-Germain; et enfin, en
moins de trois semaines toute la Franche-Comté lui fut soumise. Le conseil
d’Espagne, étonné et indigné du peu de résistance, écrivit au gouverneur
«que le roi de France aurait dû envoyer ses laquais prendre possession de ce
pays, au lieu d’y aller en personne.»
Tant de fortune et tant d’ambition réveillèrent l’Europe assoupie;
l’empire commença à se remuer, et l’empereur à lever des troupes. Les
Suisses, voisins des Francs-Comtois, et qui n’avaient guère alors d’autre
bien que leur liberté, tremblèrent pour elle. Le reste de la Flandre pouvait
être envahi au printemps prochain. Les Hollandais, à qui il avait toujours
importé d’avoir les Français pour amis, frémissaient de les avoir pour
voisins. L’Espagne alors eut recours à ces mêmes Hollandais, et fut en effet
protégée par cette petite nation, qui ne lui paraissait auparavant que
méprisable et rebelle.
La Hollande était gouvernée par Jean de Witt, qui dès l’âge de vingt-huit
ans avait été élu grand pensionnaire, homme amoureux de la liberté de son
pays, autant que de sa grandeur personnelle: assujetti à la frugalité et à la
modestie de sa république, il n’avait qu’un laquais et une servante, et allait
à pied dans La Haye, tandis que dans les négociations de l’Europe son nom
était compté avec les noms des plus puissants rois: homme infatigable dans
le travail, plein d’ordre, de sagesse, d’industrie dans les affaires, excellent
citoyen, grand politique, et qui, cependant, fut depuis très malheureux[451].
 Il avait contracté avec le chevalier Temple, ambassadeur d’Angleterre à
La Haye, une amitié bien rare entre des ministres. Temple était un
philosophe qui joignait les lettres aux affaires; homme de bien, malgré les
reproches que l’évêque Burnet lui a faits d’athéisme; né avec le génie d’un
sage républicain, aimant la Hollande comme son propre pays, parcequ’elle
était libre, et aussi jaloux de cette liberté que le grand pensionnaire lui-
même. Ces deux citoyens s’unirent avec le comte de Dhona, ambassadeur
de Suède, pour arrêter les progrès du roi de France.
Ce temps était marqué pour les événements rapides. La Flandre, qu’on
nomme Flandre française, avait été prise en trois mois; la Franche-Comté
en trois semaines. Le traité entre la Hollande, l’Angleterre, et la Suède, pour
tenir la balance de l’Europe et réprimer l’ambition de Louis XIV, fut
proposé et conclu en cinq jours. Le conseil de l’empereur Léopold n’osa
entrer dans cette intrigue. Il était lié par le traité secret qu’il avait signé avec
le roi de France pour dépouiller le jeune roi d’Espagne. Il encourageait
secrètement l’union de l’Angleterre, de la Suède, et de la Hollande; mais il
ne prenait aucunes mesures ouvertes.
Louis XIV fut indigné qu’un petit état tel que la Hollande conçût l’idée
de borner ses conquêtes, et d’être l’arbitre des rois, et plus encore qu’elle en
fût capable. Cette entreprise des Provinces-Unies lui fut un outrage sensible
qu’il fallut dévorer, et dont il médita dès-lors la vengeance.
Tout ambitieux, tout puissant, et tout irrité qu’il était, il détourna l’orage
qui allait s’élever de tous les côtés de l’Europe. Il proposa lui-même la paix.
La France et l’Espagne choisirent Aix-la-Chapelle pour le lieu des
conférences, et le nouveau pape Rospigliosi, Clément IX, pour médiateur.
La cour de Rome, pour décorer sa faiblesse d’un crédit apparent,
rechercha par toutes sortes de moyens l’honneur d’être l’arbitre entre les
couronnes. Elle n’avait pu l’obtenir au traité des Pyrénées: elle parut l’avoir
au moins à la paix d’Aix-la-Chapelle. Un nonce fut envoyé à ce congrès
pour être un fantôme d’arbitre entre des fantômes de plénipotentiaires. Les
Hollandais, déjà jaloux de la gloire, ne voulurent point partager celle de
conclure ce qu’ils avaient commencé. Tout se traitait en effet à Saint-
Germain, par le ministère de leur ambassadeur Van-Beuning. Ce qui avait
été accordé en secret par lui était envoyé à Aix-la-Chapelle, pour être signé
avec appareil par les ministres assemblés au congrès. Qui eût dit trente ans
auparavant qu’un bourgeois de Hollande obligerait la France et l’Espagne à
recevoir sa médiation?
Ce Van-Beuning, échevin d’Amsterdam, avait la vivacité d’un Français
et la fierté d’un Espagnol. Il se plaisait à choquer, dans toutes les occasions,
la hauteur impérieuse du roi, et apposait une inflexibilité républicaine au
ton de supériorité que les ministres de France commençaient à prendre. «Ne
vous fiez-vous pas à la parole du roi?» lui disait M. de Lyonne dans une
conférence. «J’ignore ce que veut le roi, dit Van-Beuning, je considère ce
qu’il peut.» Enfin, à la cour du plus superbe monarque du monde, un
bourgmestre conclut avec autorité (2 mai 1668) une paix par laquelle le roi
fut obligé de rendre la Franche-Comté. Les Hollandais eussent bien mieux
aimé qu’il eût rendu la Flandre, et être délivrés d’un voisin si redoutable:
mais toutes les nations trouvèrent que le roi marquait assez de modération
en se privant de la Franche-Comté. Cependant il gagnait davantage en
retenant les villes de Flandre, et il s’ouvrait les portes de la Hollande, qu’il
songeait à détruire dans le temps qu’il lui cédait.
 CHAPITRE X.
Travaux et magnificence de Louis XIV. Aventure singulière en Portugal. Casimir en France. Secours
en Candie. Conquête de la Hollande.
Louis XIV, forcé de rester quelque temps en paix, continua, comme il
avait commencé, à régler, à fortifier, et embellir son royaume. Il fit voir
qu’un roi absolu, qui veut le bien, vient à bout de tout sans peine. Il n’avait
qu’à commander, et les succès dans l’administration étaient aussi rapides
que l’avaient été ses conquêtes. C’était une chose véritablement admirable
de voir les ports de mer, auparavant déserts, ruinés, maintenant entourés
d’ouvrages qui fesaient leur ornement et leur défense, couverts de navires et
de matelots, et contenant déjà près de soixante grands vaisseaux qu’il
pouvait armer en guerre. De nouvelles colonies, protégées par son pavillon,
partaient de tous cotés pour l’Amérique, pour les Indes orientales, pour les
côtes de l’Afrique. Cependant en France, et sous ses yeux, des édifices
immenses occupaient des milliers d’hommes, avec tous les arts que
l’architecture entraîne après elle; et dans l’intérieur de sa cour et de sa
capitale, des arts plus nobles et plus ingénieux donnaient à la France des
plaisirs et une gloire dont les siècles précédents n’avaient pas eu même
l’idée. Les lettres florissaient; le bon goût et la raison pénétraient dans les
écoles de la barbarie. Tous ces détails de la gloire et de la félicité de la
nation trouveront leur véritable place dans cette histoire[452]; il ne s’agit ici
que des affaires générales et militaires.
Le Portugal donnait en ce temps un spectacle étrange à l’Europe. Dom
Alfonse, fils indigne de l’heureux dom Jean de Bragance, y régnait: il était
furieux et imbécile. Sa femme, fille du duc de Nemours, amoureuse de dom
Pèdre, frère d’Alfonse, osa concevoir le projet de détrôner son mari, et
d’épouser son amant. L’abrutissement du mari justifia l’audace de la reine.
Il était d’une force de corps au-dessus de l’ordinaire; il avait eu
publiquement d’une courtisane un enfant qu’il avait reconnu: enfin, il avait
couché très long-temps avec la reine. Malgré tout cela, elle l’accusa
d’impuissance; et ayant acquis dans le royaume, par son habileté, l’autorité
que son mari avait perdue par ses fureurs, elle le fit enfermer (novembre
1667). Elle obtint bientôt de Rome une bulle pour épouser son beau-frère. Il
n’est pas étonnant que Rome ait accordé cette bulle; mais il l’est que des
personnes toutes puissantes en aient besoin. Ce que Jules II avait accordé