Drug Eluting Stents Advanced Applications for

the Management of Coronary Disease White pdf

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Prelims 29/4/05 5:45 pm Page i

DRUG-ELUTING STENTS
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page ii

Other titles by Christopher J White

Interventional Cardiology: Clinical Applications of New Technologies (1991)
Interventional Cardiology: New Techniques and Strategies for Diagnosis and
Treatment (1994)
Quick Guide to Peripheral Vascular Stenting (2001)
Fifty Cases of Peripheral Vascular Interventions (2001)
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page iii

DRUG-ELUTING STENTS

Edited by

Christopher J White MD
Chairman, Department of Cardiology
Ochsner Clinic Foundation
New Orleans, LA, USA
CRC Press
Taylor & Francis Group
6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300
Boca Raton, FL 33487-2742

© 2005 by Taylor & Francis Group, LLC

CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group, an Informa business

No claim to original U.S. Government works

Version Date: 20130415

International Standard Book Number-13: 978-0-203-30119-7 (eBook - PDF)

This book contains information obtained from authentic and highly regarded sources. While all reasonable
efforts have been made to publish reliable data and information, neither the author[s] nor the publisher can
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provided strictly as a supplement to the medical or other professional’s own judgement, their knowledge of
the patient’s medical history, relevant manufacturer’s instructions and the appropriate best practice guide-
lines. Because of the rapid advances in medical science, any information or advice on dosages, procedures
or diagnoses should be independently verified. The reader is strongly urged to consult the drug companies’
printed instructions, and their websites, before administering any of the drugs recommended in this book.
This book does not indicate whether a particular treatment is appropriate or suitable for a particular indi-
vidual. Ultimately it is the sole responsibility of the medical professional to make his or her own professional
judgements, so as to advise and treat patients appropriately. The authors and publishers have also attempted
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Prelims 29/4/05 5:45 pm Page v

To my mother, Joan Weygandt White, and my father, James Philip White.

My mother gave me the gift of unconditional love and taught me the joy
of learning. My father was my best friend, my coach, and my first mentor.
No son has ever been more fortunate than I.

v
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page vi
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page vii

CONTENTS

Contributors ix
Preface x
Acknowledgments xi

Part I Background 1
1 Introduction and overview 3
Christopher J White

2 Mechanisms of restenosis following percutaneous 7

coronary interventions
Salman A Arain and John P Reilly

3 Drug-eluting stent platforms: antiproliferative drugs and 19

polymer coatings
Albert W Chan

Part II Treatment of Restenosis 31

4 Trials of oral drug therapy to reduce restenosis 33
Jose A Silva

5 Non-stent devices to reduce restenosis 41

Srinivasa P Potluri and Jose A Silva

6 Clinical trials of bare metal stents to reduce restenosis 57

Jose A Silva

Part III Clinical Experience with Drug-Eluting Stents 67

7 Clinical trials: bare metal stents versus drug-eluting stents 69
Ali F Aboufares and Stephen R Ramee

8 Broader indications (off-label use) for coronary drug-eluting stents 81

Albert W Chan

9 Complications related to drug-eluting stents 95

Jose A Silva
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page viii

CONTENTS

Part IV Optimal Patient Management and Selection for 105

Drug-Eluting Stents
10 Patient selection criteria for drug-eluting stents 107
Ali Morshedi-Meibodi and J Stephen Jenkins

11 Optimal antiplatelet and anticoagulation therapy for 115

drug-eluting stents
Mahesh S Mulumudi and Tyrone J Collins

12 Optimal deployment strategies for drug-eluting stents 125

Georges A Feghali and Bahji N Khuri

Part V Cost–Benefit Analysis and Future Strategies for 135

Drug-Eluting Stents
13 Cost analysis for coronary drug-eluting stents 137
John P Reilly

14 The future of drug-eluting stents 145

Christopher J White

Index 149

viii
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page ix

CONTRIBUTORS

All contributors are from the Department of Cardiology, Ochsner Clinic

Foundation, 1514 Jefferson Highway, New Orleans, Louisiana 70121, USA

Ali F Aboufares MD

Salman A Arain MD

Albert W Chan MD

Tyrone J Collins MD

Georges A Feghali MD

J Stephen Jenkins MD

Bahij N Khuri MD

Ali Morshedi-Meibodi MD

Mahesh S Mulumudi MD

Srinivasa P Potluri MD

Stephen R Ramee MD

John P Reilly MD

Jose A Silva MD

Christopher J White MD

ix
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page x

PREFACE

The ‘cure’ for restenosis has been the Holy Grail of ischemic heart disease
since the advent of coronary angioplasty in the late 1970s. Patients were
forced to navigate the Scylla and Charybdis of interventional cardiology,
having to choose between the ‘easier’ less morbid angioplasty, and the more
‘difficult’ but more durable procedure, coronary bypass. The development of
stents certainly improved the durability of angioplasty, but in-stent restenosis
was a major problem for patients and the physicians who cared for them. The
ability to locally deliver drugs on stents that prevent restenosis has been a
revolutionary advance in our field. Percutaneous revascularization technology
has leaped forward, dramatically altering our clinical practices, with what may
be the single most important advance in the history of cardiology.
As with any major advance, there are as many questions raised as
answered. We are still in the early stages of our clinical experience with this
technology, and there are new delivery platforms and new drugs currently
being tested. Despite the continuing advancement, there was a need to
collect or collate in a single text, information on drug-eluting stents for
coronary disease. My colleagues and I at the Ochsner Clinic Foundation have
endeavored to put together a logically organized text that progresses from
theory to practice, and addresses pharmacologic, technical, and strategic
issues as they relate to the placement of coronary drug-eluting stents. The
initial chapters cover the biology of restenosis, alternative methods of
treatment, and the pharmacology of anti-restenosis compounds. Later
chapters address cost–benefit issues, unapproved indications for drug-
eluting stents, and complications related to this technology.
This book is intended for students, cardiology fellows-in-training and
practicing clinicians with an interest in Interventional Cardiology and wish to
understand the development and use of drug-eluting coronary stent therapy.

x
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page xi

ACKNOWLEDGMENTS
I would like to thank Dr Edward Frohlich, Vice-President of Research at the
Ochsner Clinic Foundation, who had the original idea for this book, and my
publisher, Jonathan Gregory, whose support and encouragement were much
appreciated. I am grateful to Mr Darren Barre for the preparation of the figures
and photographs contained in this book. Finally, I must thank my dedicated
and hardworking colleagues in the Department of Cardiology at the Ochsner
Clinic Foundation, without whom this book would not have been possible.

xi
Prelims 29/4/05 5:45 pm Page 1

PART I

BACKGROUND
Drug Eluting Stents CH01 27/4/05 10:52 am Page 3

1. INTRODUCTION AND OVERVIEW

Christopher J White

Introduction
The pantheon of coronary revascularization will include milestones such as
coronary angiography,1 coronary revascularization,2 coronary artery bypass
grafting,3,4 balloon angioplasty,5 coronary stents,6–9 adjunctive therapies
(high pressure inflation and antiplatelet therapy),10 and drug-eluting
stents.11–14 It is difficult to argue which of these events was the most
important as none of them are singular events but culminations of many
smaller pieces of a puzzle which is finally put together. It has been said that
innovators stand on the shoulders of those who went before, and that is
certainly true in the field of coronary revascularization. The purpose of this
book is to collate, in a single volume, the current body of knowledge
regarding the clinical experience with drug-eluting stents.

Drug-eluting stent uncertainty

Drug-eluting stent (DES) indications and useage will evolve over time as more
data are collected and larger and more diverse patient populations are
studied. The Society of Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI)
has published guidelines15 for practitioners and also surveyed their
membership regarding their anticipated DES use (Figures 1.1–1.3). Some of
these concerns relate to the most appropriate use of DES. Will there be
liability for physicians who do not place DES in selected lesions? Which off-
label uses are appropriate and which should be explored before adoption?

Will your hospital produce guidelines for DES use? Figure 1.1: Society of
Cardiovascular Angiography
60
53% and Interventions (SCAI)
47% survey regarding anticipated
hospital guidelines to
40 regulate DES use.
Percent

20

0
Yes No

3
Drug Eluting Stents CH01 27/4/05 10:52 am Page 4

CHRISTOPHER J WHITE

Are you concerned about medical–legal implications Figure 1.2: Society of

of not using DES in all cases? Cardiovascular Angiography
100 and Interventions (SCAI)
survey regarding anticipated
73% medical–legal liability related
75
to DES useage.
Percent

50

27%
25

0
Yes No

Which patients should get DES? Figure 1.3: Society of

99 Cardiovascular Angiography
100
86 and Interventions (SCAI)
81 80 survey regarding which
75 patients or lesions subsets
61 60 are more likely to be treated
57
Percent

with DES. DM, diabetes

50 mellitus; CTO, chronic total
30 30 occlusion; MVD, multivessel
disease; ISR, in-stent
25
restenosis; SVG, saphenous
4 vein graft; AMI, acute
0 myocardial infarction.
DM 2.6–3 MVD SVG 3–3.5
2–2.5 CTO ISR AMI 3.6–4

Perspective
In order to put the field of DES into perspective, the initial chapters, Section I,
discuss the mechanisms of restenosis, the basic science of antiproliferative
coatings, and the development of stent platforms to deliver these agents locally.
Section II addresses alternative approaches to preventing or diminishing
restenosis. These include pharmacologic agents, mechanical devices, and
radiation therapy (brachytherapy). The last chapter in this section reviews the
clinical trials comparing bare metal stents (BMS) to percutaneous transluminal
coronary angioplasty (PTCA) and heparin-coated stents.
Section III covers the clinical trials, indications, and complications of DES
therapy. Section IV discusses patient selection, operator techniques,
adjunctive therapies, and treatment strategies to optimize outcomes with
DES. The final chapters, Section V, review the cost–benefit analysis for DES,
and future directions and applications of DES.

4
Drug Eluting Stents CH01 27/4/05 10:52 am Page 5

INTRODUCTION AND OVERVIEW

There can be no doubt that the development and implementation of DES

in our clinical practices has been a major landmark that will change our
approach to the management of coronary artery disease forever. Certainly,
more data are required to fully grasp the scope of this benefit and to
understand the limitations of this novel therapy. The purpose of this book is
to capture the current state of the art in DES therapy, and to put this
information into perspective for the reader.

References
1. Sones FM Jr, Shirey EK. Cine coronary arteriography. Mod Concepts Cardiovasc
Dis 1962; 31: 735–38
2. Effler DB, Groves LK, Sones FM Jr et al. Endarterectomy in the treatment of
coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1964; 47: 98–108
3. Fergusson DJ, Shirey EK, Sheldon WC et al. Left internal mammary artery implant
– postoperative assessment. Circulation 1968; 37 (4 Suppl): II24–26
4. Favaloro RG. Bilateral internal mammary artery implants. Operative technic – a
preliminary report. Cleve Clin Q 1967; 34(1): 61–66
5. Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet 1978;
1(8058): 263
6. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V et al. Intravascular stents to prevent occlusion and
restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med 1987; 316(12): 701–706
7. Roubin GS, King SB 3rd, Douglas JS Jr et al. Intracoronary stenting during
percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1990; 81 (3 Suppl):
IV92–100
8. Schatz RA, Baim DS, Leon M et al. Clinical experience with the Palmaz–Schatz
coronary stent. Initial results of a multicenter study. Circulation 1991; 83(1):
148–61
9. White CJ, Ramee SR, Collins TJ. Elective placement of the Wiktor stent after
coronary angioplasty. Am J Cardiol 1994; 74(3): 274–76
10. Colombo A, Hall P, Nakamura S et al. Intracoronary stenting without
anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation
1995; 91(6): 1676–88
11. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A et al. Lack of neointimal proliferation after
implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative
coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study.
Circulation 2001; 103(2): 192–95
12. Moses JW, Leon MB, Popma JJ et al. Sirolimus-eluting stents versus standard
stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;
349(14): 1315–23
13. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al. A randomized comparison of a
sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl
J Med 2002; 346(23): 1773–80

5
Drug Eluting Stents CH01 27/4/05 10:52 am Page 6

CHRISTOPHER J WHITE

14. Stone GW, Ellis SG, Cox DA et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in
patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 350(3): 221–31
15. Hodgson JM, King SB 3rd, Feldman T et al. SCAI statement on drug-eluting
stents: practice and health care delivery implications. Catheter Cardiovasc Interv
2003; 58(3): 397–99.

6
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 7

2. MECHANISMS OF RESTENOSIS FOLLOWING

PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS
Salman A Arain and John P Reilly

Introduction
Percutaneous coronary interventions (PCI) are the most common form of
revascularization therapy for atherosclerotic coronary artery disease. Over 1.5
million PCI are performed annually in the USA. The major long-term limitation
of PCI is restenosis, the recurrence of the treated blockage. Depending on
the modality used and the lesion morphology treated, restenosis affects a
substantial number of treated patients. The risk for restenosis is highest in
patients with acute coronary syndromes, multivessel disease, and diabetes.
The cellular and molecular changes that follow coronary intervention have
been extensively characterized in animals and in humans.1,2 This chapter will
describe what is currently known about the pathophysiology of restenosis
associated with PCI. This continues to be an active area of research, focused
on the identification of effective strategies to prevent or eliminate restenosis.

Pathophysiology of balloon angioplasty

During balloon inflation in an atherosclerotic lesion, a combination of plaque
displacement and vessel expansion result in lumen enlargement.3
Overdistention of the artery causes endothelial laceration, disruption of the
internal elastic lamina, and tears of the medial layer. Stent placement
compounds this acute injury by inflicting deeper tissue trauma. These insults
provoke an immediate response by the vessel, which includes thrombosis,
release of vasoactive agents, and inflammatory cell recruitment.4 As the acute
response to injury abates, a chronic process of healing ensues, characterized
by cell proliferation and remodeling of the vessel wall (Figure 2.1).
Three mechanisms are responsible for the development of restenosis:
elastic recoil; neointimal proliferation; and negative remodeling. Balloon
dilation is followed by immediate elastic recoil of the vessel wall and
hematoma formation.4 The subsequent inflammatory response promotes
organization of the thrombus. Over time the inflammatory reaction alters
local cytology, resulting in the recruitment and proliferation of smooth
muscle cells and fibroblasts. There is increased synthesis of collagen and
extracellular matrix, resulting in the formation of a neointima.1,4 Injury to the
adventitia results in the proliferation of adventitial vasa vasorum, and this
further promotes cell proliferation and collagen synthesis. Eventually the

7
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 8

SALMAN A ARAIN, JOHN P REILLY

Immediately Elastic recoil Negative arterial Neointimal

post-procedure remodeling hyerplasia

Lumen
Intima
Artery wall
External
elastic
membrane Artery wall External elastic Intimal layer
contracts membrane increases in
shrinks thickness

Figure 2.1: Model of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty.

proliferative response reaches a plateau. Maturation of collagen leads to

vessel wall shrinkage, a process that has been called negative remodeling.5
The final lumen diameter is the net effect of cell proliferation, thrombus
reorganization, the inflammatory response, and arterial remodeling
(Table 2.1).

Elastic recoil
Balloon dilation results in an acute increase in the vessel lumen diameter.
Elastic recoil occurs within seconds to minutes after balloon deflation,
reducing the lumen by 40 to 50%. The degree of recoil is related to the elastin
content of the internal and external elastic laminae, and is affected very little
by balloon size or inflation pressure. Vascular recoil may be defeated by the
use of stents, which scaffold the arterial wall.5

Table 2.1. Mechanisms responsible for restenosis following various techniques of

coronary revascularization

Mechanism Balloon Cutting Atherectomy Laser Bare Drug-

angioplasty balloon angioplasty stent eluting
stent

Elastic recoil ++++ +++ ++/+++ ++ – –

Thrombus formation ++ +++ +++ +++ +++ +++
Neointimal proliferation ++ ++ ++ ++ ++++ +/–
Negative remodeling +++ +++ +++ +++ – –
Angiographic restenosis 30–60% 40–50% 30–65% 50–60% 20–30% <5

8
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 9

MECHANISMS OF RESTENOSIS

Inflammatory changes
The inflammatory response within the vessel wall following PCI is complex.
The cascade of changes that take place at the site of injury can be divided
into an early (thrombotic), intermediate (recruitment), and late (proliferative)
phases (Figure 2.2).6

Early phase (hours to days): thrombus formation

The early response to endovascular injury is characterized by thrombus
formation, and lasts for hours to days following the PCI. PCI-induced vessel
trauma is associated with endothelial denudation and dissection of the
media, resulting in the exposure of prothrombotic subintimal elements such
as collagen, fibronectin, von Willibrand factor, and laminin. Tissue injury and
plaque rupture lead to further release of thrombogens such as tissue factor.
This results in the rapid, often explosive, activation and aggregation of
platelets.1,7 Within 24 hours there is deposition of fibrin and erythrocytes
within the thrombus. Thrombus formation is much more likely to take place
following stent deployment. In fact, early vessel occlusion by thrombus may
result in catastrophic outcomes following stent placement.

Atherosclerotic lesion

INFLAMMATORY ACTIVATION (local or widespread)

DESTABILIZATION

PCI INCREASE OF CRP/SAA/IL-1

INFLAMMATORY CELL INFILTRATION INJURY

(T LYMPHOCYTES–NEUTROPHILS–MACROPHAGES)

SECONDARY INFLAMMATORY ACTIVATION

INCREASED SMCs TRANSFORMATION–MIGRATION–PROLIFERATION

NEOINTIMA FORMATION

RESTENOSIS

Figure 2.2: The mechanisms by which inflammation is involved before and after percutaneous
coronary intervention. (CRP: C-reactive protein; PCI: percutaneous coronary intervention; SAA:
serum amyloid A; IL-1: interleukin-1; SMCs: smooth muscle cells.) Reprinted with permission.6

9
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 10

SALMAN A ARAIN, JOHN P REILLY

Intermediate phase (3 to 10 days): recruitment

Within days to weeks following PCI, the thrombus begins to organize.
Histologically, this stage is characterized by cell recruitment from two
sources: the bloodstream and the tunica media. An intense cellular infiltration
follows thrombus formation. Chemokines expressed by injured endothelium
mediate the influx of hematologic elements such as monocytes (which
transform to macrophages as they enter the tissue from the circulating
blood), and T-cell lymphocytes.4 Activated platelets within the thrombus
release mitogens such as thromboxane A2, serotonin (5-HT), and platelet-
derived growth factor (PDGF).6 These agents induce endothelial proliferation
and migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs) from deeper cell
layers. Cell proliferation at the site of injury is further promoted by exposure of
the cellular elements of the arterial wall to circulating mitogens such as
angiotensin II and plasmin.
Data from animal studies suggest that many of the histologic changes
following vascular injury are mediated by the activation of early intermediate
gene programs. Smooth muscle cell levels of proto-oncogenes such as
c-fos, fosB, junB, and junD, rise within days after revascularization. The
VSMC phenotype changes from contractile to synthetic, and up to 40%
of cells exit the quiescent (Go) phase of the cell cycle.1 Elaboration of
promigratory proteins by activated VSMCs promotes the migration of
additional smooth muscle cells from the media and adventitia. This process
is inhibited by a healthy endothelium, which produces nitric oxide.
Endothelial denudation after angioplasty results in decreased levels of
nitric oxide, which removes the inhibitory effect on cell migration and
recruitment.1

Late phase (weeks to months): neointimal proliferation

Cell proliferation at the site of injury is accompanied by the synthesis of
collagen and the deposition of new extracellular matrix, resulting in the
formation of a neointima. Over time, the thrombus is resorbed and
eventually replaced by the neointima.4 Continued cell migration and division
increase neointimal volume up to three months after the procedure, with
little change after six months. In animal models of stent-induced injury, cell
proliferation is most pronounced in the region of the stent strut, suggesting
that neointima formation may be an inflammatory (foreign-body) response
of the vascular wall.
Mechanisms other than inflammation also contribute to neointimal
proliferation. Normalization of shear forces following PCI act to suppress the
endothelial production of nitric oxide. This may explain the more sustained
neointimal proliferation that occurs following stent placement compared to
balloon angioplasty.

10
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 11

MECHANISMS OF RESTENOSIS

Negative remodeling
Remodeling pertains to temporal changes in arterial size as measured by the
area encompassed by the external elastic lamina.8 This definition does not
include neointimal proliferation or plaque volume, which determine residual
lumen size without affecting vessel size. Intravascular ultrasound studies in
humans have shown that arterial shrinkage accounts for as much as 60%
of late lumen loss following balloon angioplasty.5 The process of negative
remodeling may be minimized by stent placement. Restenosis after stenting
is associated with little negative remodeling, with late lumen loss due almost
exclusively to neointimal hyperplasia.
Several studies have helped to elucidate the mechanisms of negative
remodeling in human coronary arteries. Observations from microscopic
three-dimensional computed tomography of human coronaries reveal that
intense adventitial neovascularization takes place within days following PCI.
The amount of vasa vasorum correlates with the percent luminal stenosis.9
Serial intravascular ultrasound (IVUS) data suggest that thickening and
stiffening of the arterial wall may be responsible for changes in the diameter
of the artery.10 It has been proposed that arterial wall shrinkage occurs
because of replacement of hyaluronic acid with collagen. Fully remodeled
vessels have few actively proliferative cells, and the process has been likened
to scar tissue formation in other areas within the body.11

Risk factors for restenosis

A combination of procedural, clinical, and patient characteristics influences
the likelihood of restenosis following PCI (Table 2.2). Procedural predictors of

Table 2.2. Factors associated with restenosis following percutaneous coronary

intervention

Clinical predictors Procedural factors

Acute coronary syndromes Postprocedural lumen diameter
Diabetes mellitus Percentage residual plaque area
Persistent C-reactive protein elevation Angiographic evidence of thrombus
Lesion characteristics Genetic factors
Long (>10 mm) lesions Glycoprotein receptor IIIa PIA1/PIA2
Small (<3 mm) vessels D/D genotype of angiotension-converting
Complex lesions enzyme receptor(?)
Chronic total occlusions 4G/5G promoter of PIA1
Saphenous vein graft Haptoglobin 2/2
Stent features
Length of stent
Thickness of strut metal

11
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SALMAN A ARAIN, JOHN P REILLY

in-stent restenosis include small vessel size (≤3 mm diameter), greater

lesion (stent) length (>10 mm), lesion complexity, and inadequate stent
expansion. Some authors have suggested that IVUS imaging should be
routinely used to guide stent placement, especially in patients at high risk for
restenosis.12
Clinical factors that predict in-stent restenosis include the presence of
diabetes mellitus, clinical presentation, and perhaps certain genetic factors.
Patients with diabetes often have diffuse disease, present with more complex
lesions, and demonstrate a greater degree of neointimal hyperplasia following
stent placement. Presentation with unstable angina or acute myocardial
infarction is associated with higher in-stent restenosis rates. Polymorphisms
for the D/D genotype of the angiotensin-converting enzyme inhibitor
haptoglobin 2/2 and the glycoprotein receptor IIIa PIA1/PIA2 have also been
linked to higher restenosis rates.13

Cutting balloon angioplasty

The cutting balloon is a special device with longitudinally arranged atherotomes
on the external surface of the balloon (Figure 2.3). Theoretically, the principle
behind the use of the cutting balloon is controlled disruption of atherosclerotic
plaque instead of uncontrolled trauma to the vessel wall. The atherotomes
would hopefully allow creation of longitudinal fault lines along the luminal
surface of the plaque. Subsequent low-pressure balloon inflations would result
in axial propagation of the fracture with minimal vessel stretch. Though this
mechanism offers an attractive approach to balloon angioplasty, it has met with
little success in preventing restenosis. In prospective trials comparing cutting
balloon to conventional balloon angioplasty, the rates of angiographic
restenosis are identical (Figure 2.4).14

Rotational/directional atherectomy
Prior to the introduction of stent implantation, rotational atherectomy offered
an alternative to balloon angioplasty. It was postulated, but never proven, that
the use of atherectomy was associated with less vascular injury, and therefore
would cause a limited inflammatory and neointimal response. This concept
was supported by observations from animal models of coronary stenosis.15
However, prospective human data, including a recent meta-analysis of 16
trials, have shown that restenosis rates following atherectomy and other
ablative therapies for atherosclerotic lesions failed to improve on balloon
angioplasty restenosis rates (see Figure 2.4).14
Acute lumen gain during atherectomy occurs because of plaque
reduction. However, this therapy is associated with a high rate of vascular
injury, especially in the presence of eccentric lesions. The extent of arterial
wall injury at the time of treatment corresponds directly with the degree of

12
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MECHANISMS OF RESTENOSIS

Figure 2.3: (a) Cutting

balloon: a balloon with
microblades which score the
plaque and relax it as it is
compacted by the balloon;

(b) Left panel: baseline

stenosis; right panel: after
cutting balloon.

subsequent negative remodeling. Longitudinal studies employing IVUS have

shown that plaque extension also contributes to late lumen loss following
atherectomy.

Laser angioplasty
Early observations of restenosis following balloon angioplasty showed that
lumen diameter at the completion of the procedure was a strong predictor of
freedom from restenosis.16 This led to the concept that lesion debulking, with
or without balloon dilation, could increase luminal diameter and improve
coronary blood flow while minimizing injury to the vessel wall. It was
hypothesized that a laser could be used for plaque ablation and would
provide clinical benefit without provoking restenosis. However, this was not
borne out by clinical experience.12 In addition to the unchanged long-term

13
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SALMAN A ARAIN, JOHN P REILLY

No./Total (%) Favors Favors

Ablation PTCA ablation PTCA
Type Trial N % N %
CBA CAPAS 28/111 (25.2) 49/118 (41.5)
GRT 173/551 (31.4) 170/559 (30.4)
REDUCE 1 99/303 (32.7) 73/286 (25.5)
RESCUT 56/188 (29.8) 61/194 (31.3)
DCA AMIGO 103/381 (26.9) 83/372 (22.1)
BOAT 126/401 (31.4) 145/364 (39.8)
CAVEAT-I 184/371 (49.6) 186/382 (56.7)
CAVEAT-II 47/103 (45.6) 48/95 (50.5)
CCAT 61/133 (45.9) 53/124 (42.7)
LA AMRO 64/124 (51.6) 52/126 (41.3)
ERBAC ELCA 82/143 (57.3) 51/109 (46.8)
PTRA ARTIST 80/124 (64.5) 62/121 (51.2)
COBRA 80/163 (48.9) 87/170 (51.1)
DART 55/108 (50.5) 56/111 (50.5) *
ERBAC PTRA 86/145 (59.3) 51/109 (46.8)
SPORT 82/269 (30.4) 73/263 (27.6)
TOTAL 1406/3618 (38.9) 1249/3340 (37.4)
0.1 1.0 10.0
OR (95% CI)

Figure 2.4: Angiographic restenosis rates between 90 and 360 days. There is no advantage for
debulking therapy over balloon angioplasty alone. CBA, cutting balloon angioplasty; DCA,
directional coronary atherectomy; LA, laser angioplasty; PTRA, percutaneous transluminal
rotational atherectomy. * = the ERBAC control groups are identical. Reprinted with permission.14

rates of restenosis, early experiences with laser angioplasty were frequently

associated with procedural complications such as perforations and
dissections.
Laser angioplasty, with or without adjunctive angioplasty, is associated
with limited acute luminal gain. The rates of early reduction in lumen size
following laser ablation are identical to those following balloon angioplasty
(≥40% within 30 days), primarily because of elastic recoil (see Figure 2.4).14
Rates of late lumen loss are also similar and, in the absence of stent
implantation, approach 80%.

Bare metal stents

Stent placement represents an important and successful approach to
restenosis following balloon angioplasty. However, the use of bare metal
stents are associated with a 20 to 30% risk of restenosis.1 As the rates of
coronary stent placement increase globally, in-stent restenosis presents a
greater challenge.
Stenting resists immediate elastic recoil and therefore eliminates early
lumen loss. However, stenting causes more profound trauma to the arterial
wall because of strut penetration. Stenting is associated with a greater
degree of thrombogenesis because of strut-induced disruption of the
subintima and greater release of tissue factor. A negative charge on the stent

14
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MECHANISMS OF RESTENOSIS

surface also attracts platelets immediately after deployment. The presence of

the stent metal incites a stronger and more sustained inflammatory response
because of lipid core exposure and medial trauma. This is confirmed by a
greater degree of inflammatory cell infiltration in the region of the struts.
Expression of monocyte chemokine (MCP-1) and interleukin-8 is transient
following angioplasty, but sustained following stent injury.4 Animal data
suggest that the magnitude of early inflammatory reaction after stent
implantation predicts the amount of neointimal proliferation that will follow. In
humans, coronary stenting accompanied by strut penetration of the lipid core
or medial damage is associated with greater neointimal thickness and higher
rates of restenosis.4
Animal studies and necroscopy specimen data have demonstrated that
the major component of in-stent restenosis is neointimal proliferation.
Neointimal thickness increases for up to six months after stent deployment,
after which it abates at a variable rate. Initially both macrophages and
activated VSMCs can be identified within the neoproliferate. After six months,
few actively dividing cells remain. The in-stent tissue at this stage is principally
composed of matrix proteoglycans and collagen, with 10% or less being
contributed by cells (mostly activated VSMCs).9 Most proliferative cells are
located close to stent struts, which bolsters the idea that neointima formation
represents a low-grade reaction to the stent.

Drug-eluting stents
The introduction of drug-eluting stents has revolutionized PCI. Efficacy data
from clinical studies have shown restenosis rates of 5% or lower.2,16,17 Drug-
eluting stents work by inhibiting the multiple biological processes that
constitute restenosis. The stent scaffolds the vessel to prevent recoil, while
bioactive agents delivered by the stent affect the surrounding tissue and
prevent neointimal hyperplasia (Figure 2.5). Stents provide the ideal vehicle for

(a) (b)
Figure 2.5: Porcine arteries. (a) Control bare metal stent; (b) Sirolimus drug-eluting stent.

15
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SALMAN A ARAIN, JOHN P REILLY

drug delivery because their proximity to the site of injury allows higher
concentrations of the active agent to be delivered locally without causing
systemic effects.

Conclusion
The major limitation of PCI is restenosis. Several overlapping processes
contribute to the development of restenosis, including elastic recoil, thrombus
formation, neointimal proliferation, and negative remodeling. The net gain (or
loss) in lumen size following revascularization depends on the balance
between these components of the vascular response to injury. In addition to
hundreds of pharmacologic therapies, many different revascularization
techniques have been investigated in an effort to prevent de-novo restenosis.
Many of the device therapies were developed under the premise that
minimizing trauma to the vessel wall will yield lower restenotic rates. This
approach has been largely unsuccessful. Effective treatments have
succeeded by counteracting the mechanical and/or biological processes that
follow vessel injury.

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16
Drug Eluting Stents CH02 29/4/05 5:51 pm Page 17

MECHANISMS OF RESTENOSIS

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17
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3. DRUG-ELUTING STENT PLATFORMS:

ANTIPROLIFERATIVE DRUGS AND POLYMER
COATINGS
Albert W Chan

Introduction
The pathogenesis of restenosis after coronary angioplasty is a complex
process and it includes early recoil, thrombus formation, arterial remodeling,
and neointimal hyperplasia.1 Neointimal hyperplasia is the sole mediator of
in-stent restenosis and is the result of smooth muscle cell activation,
proliferation, and migration, and extracellular matrix synthesis, beginning as
early as 48 hours after stent implantation,2–4 and is predominant within the
first 30 days.5,6 Strategies to inhibit restenosis involve the targeting of one or
a combination of these reparative processes (Figure 3.1). Systemic delivery of
drugs to reduce restenosis is limited by their systemic toxicity.7 A controlled,
local delivery of antiproliferative agents using a stent platform should increase
the drug concentration at the target site while minimizing the systemic effects
of the drugs. Various modalities of stent-based drug delivery are being used

Arterial injury Figure 3.1: Therapeutic

targets to prevent in-stent
Heparin, glycoprotein Corticosteroids, sirolimus restenosis.
IIb/IIIa inhibitor
Thrombus Inflammation

Growth factors Extracellular matrix

& cytokines
Batimastat
FKP12
Smooth
muscle
Sirolimus, p27KIP1 cell
everolimus, ABT-578
Actinomycin-D
pRb S

G0 G1 G2

M Paclitaxel

Proliferation Migration Neointimal hyerplasia

19
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ALBERT W CHAN

(A) (B) (C) (D)

(E) (F) (G)

(H) (I) (J)

Figure 3.2: Schematic representation of different modalities of drug-eluting stent platforms (black :
stent strut; gray : coating; circles : drug). (a) Drug–polymer blend, release by diffusion. (b) Drug
diffusion through additional polymer coating. (c) Drug release by swelling of coating. (d) Non-
polymer-based drug release. (e) Drug loaded in stent reservoir. (f) Drug release by coating erosion.
(g) Drug loaded in nanoporous coating reservoirs. (h) Drug loaded between coatings (coating
sandwich). (i) Polymer–drug conjugate cleaved by hydrolysis or enzymic action. (j) Biodegradable
polymeric stent. (Reprinted from Sousa JE, Serruys PW, Costa MA. New frontiers in cardiology:
drug-eluting stents. Part I. Circulation 2003; 107: 2274–279, with permission from Lippincott
Williams and Wilkins.)

or are under evaluation (Figure 3.2). Indeed, clinical trials have confirmed the
efficacy of this strategy in reducing clinical and angiographic restenosis in
clinical practice.8–10 In this chapter, the pharmacology of various antiprolifer-
ative agents and the polymer for drug-eluting stent technology will be
reviewed.

Polymer stent coatings

Inorganic stent coatings (e.g. silicon carbide, diamond-like carbon, gold,
titanium, nitride oxide alloy) have been used to improve the biocompatibility
of metal stents, but these coatings have either neutral effects in humans or
some cases may increase restenosis.11–17 Inorganic coatings cannot
incorporate drugs and facilitate a controlled local delivery. Another strategy
was to use heparin bonding, which has been shown to reduce

20
Drug Eluting Stents CH03 27/4/05 10:53 am Page 21

ANTIPROLIFERATIVE DRUGS AND POLYMER COATINGS

thrombogenicity of some indwelling devices.18,19 However, when tested on

various stent platforms (Palmaz–Schatz stent, Wiktor stent, JOSTENT®) in
human coronary arteries, heparin bonding did not reduce intimal
hyperplasia.20–22
Polymers are long chains of repetitive molecular units; when applied to the
stent their purpose is to contain the drug and allow its gradual release.
Box 3.1 lists the properties of an ideal organic polymer for stent coating. A
number of polymers have been tested but one that has been brought to
clinical use is the non-erodable poly-n-butyl methacrylate and polyethylene
vinyl acetate copolymer that has been applied on the Cordis Bx VELOCITY™
stainless steel stent. This polymer is applied as a wet solution on the stent
and is dried in a proprietary manner to bind onto the stent metal, resulting in
a final thickness of 5 µm. Sirolimus (140 µg/cm2) is attached to the coating in
a proprietary manner and the total weight of the drug and polymer is about
500 µg. This stent can be formulated into fast release (<15-day drug release)
and slow release (≥28-day drug release) but only the slow-release formulation
has been tested in clinical trials.23 The slow-release coating is formulated by
applying a top coating in addition to the base coating. The serum sirolimus
level reaches its peak (0.9 ± 0.2 ng/ml) at 1 hour after stent implantation and
becomes undetectable (0.4 ng/ml) by 72 hours.24 The drug is released by
diffusion.24,25

Box 3.1 Properties of an ideal polymer for stent coating

• Low profile for easy deliverability of the stent

• Conform to the artery lumen and shape
• Absolute plasticity to enable stent expansion without disruption of the
coating
• Resistant to wearing or tearing within the artery or during stent delivery
• Adequate surface area to deliver the assigned drug dose
• Not to result in hypersensitivity or other local inflammatory reactions
and fibrosis within the artery

The Boston Scientific paclitaxel-eluting Express™ stent (PES) uses

poly(lactide-co-∑-caprolactone) copolymer as a vehicle to carry paclitaxel,
the dose of which was refined in a series of animal studies. The copolymer
remains inert up to 6 months after implantation. Similar to the sirolimus-
eluting stent, paclitaxel is distributed to the surrounding arterial tissue under
the force of diffusion and convection.26
Concerns have been raised with regard to hypersensitivity reactions
caused by the polymer coatings,27 and therefore attempts have been made
to build non-polymer-based drug-coated stents. Paclitaxel is one of the few

21
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ALBERT W CHAN

drugs that can be applied directly onto the stent without a polymer matrix.
The results of the clinical studies using non-polymer-based paclitaxel
delivery have been inconclusive. Cook has sponsored three clinical trials
that involved non-polymer-based stents. In the European Evaluation of
Paclitaxel-Eluting Stent (ELUTES) study,28 the V-Flex stents (Cook, Inc.) were
loaded with four different doses of paclitaxel (0.2, 0.7, 1.4, and 2.7 µg/mm2)
with a proprietary method, and were compared with the bare metal stent.
A dose-dependent effect of paclitaxel on intimal proliferation was reported,
but the clinical events were not different at 1 year. In the Asian Paclitaxel-
Eluting Clinical Trial (ASPECT),29 the paclitaxel-coated Supra-G stents
(Cook, Inc.) also showed suppression of late loss in a dose-dependent
manner at 6 months (in-stent late loss 0.29 mm in 3.1 µg/mm2, 0.57 mm in
1.3 µg/mm2, and 1.04 mm in the controls). The Paclitaxel-Eluting Stent for
Cytostatic Prevention of Restenosis (PATENCY) using Logic PTX (Cook, Inc.)
did not show any difference in restenosis with the paclitaxel coating
(2.0 µg/mm2) (Alan Heldman MD, Johns Hopkins University, unpublished
data, 2002). In the DELIVER trial,30 the non-polymer paclitaxel-coated
Achieve™ stent (3 µg/mm2 of paclitaxel) was compared with bare Multilink
Penta (Guidant) stent and the result showed a non-significant reduction of
neointimal hyperplasia in the Achieve™ stent arm, perhaps due to the low
restenosis rate with the Penta stent. In summary, these trials suggest
an important role of controlled release of the drug over time using a
polymer coating.

Paclitaxel
Paclitaxel can be obtained from the bark of the pacific yew tree (Taxus
brevifolia) in the north-western USA, and is synthetically manufactured as an
antineoplastic drug (Taxol) approved for the treatment of ovarian cancer
(Figure 3.3).31 It inhibits cell proliferation and migration by assembling the
tubulin dimers into the non-functional microtubules, leading to the alteration
of the cell cytoskeleton structure.32,33 By inhibiting the depolymerization of

O Figure 3.3: Molecular

Paclitaxel structures of sirolimus and
O
H3C O CH3 OH paclitaxel.
CH O
O H H3C CH3
CH3 N O
H3C O
H CH3
H O OH O O
CH3
OH O
H O OH O
O
O CH3
CH3
H O CH3 CH3 O
N O H CH3 CH3
O O
OH O
H3C
CH3 Sirolimus

22
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ANTIPROLIFERATIVE DRUGS AND POLYMER COATINGS

the microtubules, the drug further prohibits the activation of protein kinase
and transcription factor release.34,35 The drug is highly lipophilic, resulting in
a rapid uptake of the drug across the cell membrane and a prolonged tissue
retention time. When given to animals at a plasma level 100 times less than
the dose used for anticancer therapy in humans, paclitaxel inhibits vascular
smooth muscle cell proliferation and migration after balloon injury.36 The dose
used for local delivery on a stent is 3000 times less than the concentration
used for systemic chemotherapy. When impregnated with poly(lactide-co-∑-
caprolactone) copolymer onto NIR stents (Boston Scientific, Inc.),
suppression of neointimal hyperplasia was observed for up to 6 months in
porcine coronary arteries.37
For clinical studies, the fast-release (FR) paclitaxel-eluting stent (PES)
contains 2.04 µg/mm2 of paclitaxel (~171 µg for a 7 cell/15 mm stent), and
both the moderate- and the slow-release (MR and SR) stents contain
1.0 µg/mm2 (~85 µg/stent) paclitaxel.38,39 The TAXUS II trial compared the
SR and MR formulations on the NIRx Conformer stent.39 In this stent, the
drug was released with an initial burst phase for 48 hours after implantation
followed by a low-level release phase for approximately 10 days. The major
difference of the two formulations was that there was 8-fold higher amount of
the dose release in MR compared with SR over the first 10 days. Of the total
dose, 75% remains sequestered within the MR stent and 90% within the SR
stent without any further measurable release of paclitaxel. In an animal model,
paclitaxel provides a dose-dependent inhibition of neointimal hyperplasia.40
The clinical results of the clinical trials (TAXUS I–VI) with this stent will be
discussed in the other chapters.

Sirolimus
Sirolimus (rapamycin) is a macrolide antifungal antibiotic isolated from
Streptomyces hygroscopicus (see Figure 3.3). It has been approved as an
immunosuppressive drug in renal transplantation.41 By binding to a cytosolic
receptor, FK506 binding protein (FKBP12), it increases the cellular cyclin-
dependent kinase inhibitor (CDKI) p27kip1 levels and inhibits the
phosphorylation of retinoblastoma protein (pRb) activity, a critical regulator of
vascular smooth muscle cell proliferation (see Figure 3.1).42 This drug inhibits
vascular smooth muscle cell proliferation and migration by arresting the cell
cycle at the G1/S transition.42–46 The drug is lipophilic and therefore is readily
taken up across the cell membrane.47,48
Marx and coworkers demonstrated the inhibition of vascular smooth
muscle cell proliferation with sirolimus in both human and rat in vitro models
through blocking the G1/S phase.43,44 Gallo et al further showed that
systemic infusion of sirolimus could inhibit restenosis after balloon angioplasty
in porcine coronary artery.42 This suggested that sirolimus could be used to
inhibit neointimal hyperplasia after stenting with its antiproliferative property.
Semi-quantitative histologic grading of the sirolimus-eluting stents in animal

23
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ALBERT W CHAN

model revealed a significantly lower smooth muscle cell content and a higher
fibrin deposition, but similar endothelial contents, when compared with that
of bare metal stents.25,49

Everolimus
Everolimus, 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, is an analog of rapamycin and
inhibits cellular proliferation using the same pathway as in rapamycin, but the
immunosuppressive activity of everolimus is two- to threefold lower than that
of sirolimus in vitro.23 Oral everolimus has been shown to reduce in-stent
restenosis in animal models.23,50 Everolimus- and sirolimus-eluting stents
were shown to be equally effective in reducing neointimal proliferation in a
porcine coronary model.51 The Challenge™ stent incorporates the S-Stent
platform (Biosensor) which is coated with the low-dose (180 mg/stent) or
high-dose (360 mg/stent) everolimus using the biodegradable hydroxyacid
polylactic acid polymer. Initial experience in humans with this stent suggested
that it was effective in suppressing restenosis.52,53 It is now undergoing
evaluation in large-scale clinical studies (First Use To Underscore Reduction
in restenosis with Everolimus: FUTURE III–IV).

ABT-578
ABT-578, or methyl-rapamycin, is another synthetic analog of rapamycin. It is
applied onto BiodivYsio® stent and the initial feasibility study (ENDEAVOR I)
was completed, with a 4-month major adverse cardiac events of 2.0%.54
Subsequent large-scale studies will examine the efficacy of the stent when
compared with the approved Cypher stents (ENDEAVOR II–III).

Tacrolimus
Tacrolimus binds to FKBP12 protein. Different from sirolimus, it does not
inhibit smooth muscle cell growth, but inhibits proinflammatory cytokines and
T-cell activation.44 The drug was evaluated for stent-based delivery in de-
novo lesions (PRESENT) and in saphenous vein graft lesions (EVIDENT) using
the Flexmaster (Jomed) nanoporous ceramic and Jomed PTFE-covered stent
platforms respectively, but both studies failed to show a reduction of
restenosis with the stents.55,56

Angiopeptin
Angiopeptin has been shown to reduce restenosis by inhibiting tissue
response to several growth factors (e.g. platelet-derived growth factor,
fibroblast, and insulin-like growth factors). It has been shown to reduce
neointimal hyperplasia in animal models when impregnated onto the stent
with polymers.57,58 The long-term outcome of an angiopeptin-eluting
BiodivYsio® stent is being examined in the SWAN study.59

24
Drug Eluting Stents CH03 27/4/05 10:53 am Page 25

ANTIPROLIFERATIVE DRUGS AND POLYMER COATINGS

C-myc antisense-eluting stent

Systemic gene therapy has been hampered by inefficient uptake of the vector
by the target. Local gene delivery using stents is a novel therapeutic
approach to reduce restenosis. C-myc is important in the regulation of cell
division and cell proliferation. C-myc antisense oligonucleotides may block
gene expression via specific complementary deoxyribonucleic acid
sequences to small segments of the messenger ribonucleic acid. Target
proteins may be cytotoxic, or inhibitory to growth factors, cell differentiation,
or proliferation. A randomized clinical study that examined the effectiveness
of phosphorothioate-modified oligonucleotide against c-myc did not show
any benefit when compared to controls.60 More recently, a six-ring
morpholino backbone c-myc antisense (AVI-4126)-eluting stent using
phosphocholine coating was shown to inhibit intimal hyperplasia and allowed
re-endothelialization when implanted in a porcine balloon-injury model.61

Anti-inflammatory agents
Restenosis begins with inflammation, followed by proliferation, migration, and
extracellular matrix production. Dexamethasone has been applied onto the
BiodivYsio® stent using phosphocholine coating, and has been studied in the
Study of Anti-Restenosis with BiodivYsio® Dexamethasone-eluting stent
(STRIDE) study.62 The result of this feasibility study showed a 3% target lesion
revascularization at 6 months. A long-term 1000-patient registry (SAFE
registry) is to evaluate the ‘real-world’ outcome of the Dexamet™ stent.

Pro-healing agents
Endothelial denudation occurs after balloon angioplasty and may promote
vascular thrombosis and restenosis. Early re-endothelialization and
restoration of endothelial function may abort the restenotic process. Nitric
oxide, vascular endothelial growth factor, and 17-β-estradiol, have been
loaded onto the stents and data on whether they prevent restenosis are still
lacking. Attempts have also been made to attach a monolayer of antibodies
to CD34 receptors, which are located on the surface of the circulating
endothelial cells.

Estradiol
Estradiol promotes endothelialization and inhibits smooth muscle cell
migration and proliferation.63 Estradiol-eluting phosphocholine-controlled
stents produce 40% reduction in neointimal hyperplasia.64 The implantation
of 17-β-estradiol-eluting BiodivYsio® stent has been completed in 30 patients
enrolled in the Estrogen And Stents To Eliminate Restenosis (EASTER) trial,
and four (13%) patients had angiographic restenosis >50% at follow-up.65
The Phase II portion of this trial is still ongoing.

25
Drug Eluting Stents CH03 27/4/05 10:53 am Page 26

ALBERT W CHAN

Extracellular matrix modulators

Matrix metalloproteinase (MMP) can degrade collagen and extracellular
protein, and hence facilitate smooth muscle cell migration. Batimastat, a
non-specific MMP inhibitor, has been shown to reduce late lumen loss by
preventing constrictive arterial remodeling in animal models, without any
effect on neointimal hyperplasia.66 Batimastat delivery from phosphocholine-
coated stents has been found to reduce neointimal hyperplasia in a swine
model.67 However, further clinical study has been on hold since the lack of
efficacy of the batimastat-eluting stent in preventing restenosis was shown in
the Batimastat Anti-Restenosis trial Utilizing the BiodivYsio® Local Delivery
PC-Stent (BRILLIANT-I) study.

Anti-thrombotic and antiplatelet agents

While platelet aggregation and thrombosis play an important role in vascular
injury and restenosis, antiplatelet therapy and anticoagulation, either given
systemically or by stent-based delivery, have not been shown to have a
significant effect on anti-restenosis therapy. Heparin, glycoprotein IIb/IIIa
antagonist, hirudin, and nitric oxide have been applied as a stent coating, but
the data of their clinical effectiveness have not yet been demonstrated.20,68,69

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Drug Eluting Stents CH04 27/4/05 10:53 am Page 31

PART II

TREATMENT OF RESTENOSIS
Drug Eluting Stents CH04 27/4/05 10:53 am Page 33

4. TRIALS OF ORAL DRUG THERAPY TO

REDUCE RESTENOSIS
Jose A Silva

Introduction
The development of drug-eluting stents (DES) has dramatically reduced the
incidence of restenosis after percutaneous coronary intervention (PCI).
Randomized trials have demonstrated that the sirolimus- and paclitaxel-eluting
coronary stents decrease the 6-month restenosis rate to less than 10%.1–3
Nevertheless, DES have yet to be tested in more complex lesions. It is possible
that unfavorable lesion characteristics, such as the presence of calcification,
fibrosis, organized thrombus, etc, may decrease the diffusion or penetration of
the drug into the vessel layers rendering the DES less effective in this complex
milieu. Under these circumstances the use of a systemic approach to deliver
antiproliferative drug may be an attractive therapeutic option.
Multiple systemic pharmacologic approaches have been tested in
attempting to decrease the restenosis rate after stent placement with negative
results.4 Probucol, a lipid-lowering agent, was the first medication to show
promising results in reducing restenosis after stand-alone balloon
angioplasty.5,6 In addition, recent studies, have demonstrated that the use of
two oral medications – rapamycin and cilostazol – do inhibit intimal proliferation
and decreases the restenosis rate after balloon angioplasty and stent
placement.7,8 In this chapter we will address the most important pharmacologic
actions of these three drugs and present the results of some clinical trials that
have shown the positive effect of these medications in restenosis rate.

Mechanisms of action
Probucol
Prior to its withdrawal from the market in the USA, probucol had been used
for the treatment of hypercholesterolemia for several decades. Although its
mechanism of action was not completely clear, the drug proved to be very
effective in reducing LDL cholesterol and, unlike other lipid-lowering agents,
probucol did not require functioning LDL receptors to lower LDL cholesterol,
rendering it effective for the treatment of familial hypercholesterolemia.9,10
Probucol is also a potent antioxidant, which limits vascular oxidative stress
and superoxide generation.11 It is believed that these antioxidant properties
selectively inhibit LDL degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow

33
Drug Eluting Stents CH04 27/4/05 10:53 am Page 34

JOSE A SILVA

progression of atherosclerosis, which is independent of its anti-atherogenic

effects related to reduction of LDL cholesterol.12 Despite its LDL cholesterol-
lowering activity, probucol was never considered a first-line medication
because it also lowers the HDL cholesterol by 20 to 30%, in addition to
having side-effects in the gastrointestinal system and prolonging the Q-T
interval in the electrocardiogram.9

Rapamycin
Rapamycin (sirolimus; Rapamune®) is a macrocyclic lactone produced by
Streptomyces hygroscopicus. It inhibits T-lymphocyte activation and
proliferation that occurs in response to antigenic and cytokine stimulation,
particularly interleukine (IL)-2, IL-4, and IL-5 by a mechanism that differs from
other immunosuppressants. Rapamycin binds FK binding protein-12 (FKBP-
12) and the complex inhibits the activation of a key regulatory kinase, the
mammalian Target Of Rapamycin (mTOR). This inhibition in turn suppresses
cytokine-driven T-cell proliferation and its progression from the G1 to the S
phase of the cell cycle. This profound inhibition of proliferation, migration, and
inflammation make this agent useful in treating acute renal allograft rejection
and allograft arteriopathy (Table 4.1).13 Animal studies have shown that the
systemic administration of rapamycin is highly effective in decreasing intimal
proliferation and restenosis after balloon angioplasty.14

Cilostazol
Cilostazol (Pletal®) is a quinolone derivative that inhibits cellular
phosphodiesterases, particularly phosphodiesterase III. This inhibition leads
to suppression of cAMP degradation, leading to an increased level of cAMP
in platelets and blood vessels, and resulting in platelet inhibition and
vasodilation. Cilostazol reversibly inhibits platelet aggregation induced by
thrombin, ADP, collagen, arachidonic acid, epinephrine, and shear stress.15
Cilostazol also inhibits smooth muscle proliferation and neointimal formation
after balloon injury in vascular models.16 This drug has also been shown to
produce non-homogeneous dilation of different vascular beads, preferentially
the femoral arteries, with less – although still significant – effect in the carotid,
vertebral, and mesenteric arteries, and negligible effect in the renal arteries. In
the heart cilostazol has been shown to increase the heart rate, and increase
myocardial contractility in animal models. It also causes a reduction of
triglycerides, and an increase in HDL (see Table 4.1).15

Clinical studies
Probucol
Probucol was shown to decrease restenosis after balloon angioplasty in
several small clinical studies.5,6 In one prospective randomized trial, 317

34
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ORAL DRUG THERAPY FOR RESTENOSIS

Table 4.1. Oral drug therapy for restenosis

Rapamycin Cilostazol
Name Sirolimus; Rapamune® Pletal®
Chemical structure Macrocyclic lactone derived from Quinolone
Streptomyces hygroscopicus
Mechanism of action
T lymphocytes activation and Inhibits cellular phosphodiesterases
proliferation Inhibits cAMP in platelets

Antibody production (
aggregation) and blood

Activation of mTOR and vessels (vasodilation)
cytokine-driven T-cell proliferation
Smooth muscle proliferation
in the progression from the G1 to
Neointimal formation after balloon
the S phase of cell cycle injury

Triglycerides;  HDL
Clinical indications Acute renal allograft rejection and Intermittent claudication
allograft arteriopathy
Metabolism Substrate of cytochrome P-450 Substrate of cytochrome P-450
and P-glycoprotein (active metabolites)
Excreted in the feces (91%) and Active metabolites excreted in the
kidney (2–3%) urine
Dose Loading dose: 6 mg orally 50 to 150 mg orally
Maintenance dose: 2 to 5 mg 100 mg orally b.i.d.
orally Dose adjustment: with ketoconazole,
erythromycin, diltiazem, omeprazole
Adverse reactions Incidence: 3–20% per year Incidence: 25–30% usually
Asthenia; constipation; diarrhea; transient; nausea, diarrhea,
edema headaches, palpitations, dizziness
 Cholesterol and triglycerides
levels
Renal and hepatic dysfunction
Leucopenia; thrombocytopenia

patients were assigned to four groups: 1, placebo; 2, probucol; 3,

multivitamins; or 4, probucol and multivitamins.6 The binary restenosis rates
and late loss were significantly lower in the two groups that received probucol
(Figure 4.1). Of note, treatment with probucol and/or multivitamins was
started four weeks prior to balloon angioplasty, which appears to be
important to obtain the benefit, since the study that started with probucol
immediately prior to intervention did not find a restenosis benefit.17 The same
investigators later reported, in an intravascular ultrasound study, that the
decrease in restenosis rate conferred by this medication was mainly exerted
by improving vascular remodeling with this medication.18
Although in-vitro and animal studies have shown that probucol has
important antiproliferative effects in smooth muscle cells after balloon injury

35
Drug Eluting Stents CH04 27/4/05 10:53 am Page 36

JOSE A SILVA

50 Figure 4.1: Restenosis rates

40.3 in patients receiving placebo,
38.8 probucol, multivitamins, or
40
combination, showing
30 28.9 significantly lower restenosis
rates in the two groups
%

20.7 receiving probucol (P =

20 0.003 probucol versus no
probucol).
10

0
Placebo Multivitamins Probucol plus Probucol
multivitamins

by promoting endothelialization19 or by induction of heme oxygenase-1,20

clinical studies have not shown this lipid-lowering agent to decrease
neointimal thickening or the restenosis rate after coronary stent
placement.21,22

Rapamycin
Three recent coronary trials using oral rapamycin have demonstrated that this
medication decreases intimal proliferation and in-stent restenosis in de-novo
lesions.23–25 In one study,23 oral rapamycin was given to 30 patients with type
A or B1 de-novo lesions (3–4 mm in diameter, <25 mm in length) with stable
or unstable angina. All patients received a 6-mg oral loading dose, followed
by 2 mg daily for 2 weeks (15 patients) or 4 weeks (15 patients). The late loss
was 0.48 ± 0.44 mm and the restenosis rate was 9.1%.
In the Oral Rapamune to Inhibit Restenosis (ORBIT) study,24 60 patients
with non-complex coronary lesions were reported. All patients received an
oral loading dose of 5 mg, followed by 2 mg (30 patients) or 5 mg daily (30
patients) for 30 days. Three patients in the 2-mg group, and 9 patients in the
5-mg group discontinued the drug due to skin rash, diarrhea, mouth ulcers,
or fatigue, or a combination of these symptoms. At the six-month
angiographic follow-up, there was no difference in late loss (0.62 ± 0.61 mm
vs 0.68 ± 0.56 mm, P = 0.56) or binary restenosis (7.1% vs 6.9%; P = 0.97)
between the 2-mg and the 5-mg groups. This luminal late loss is superior to
historical controls (0.8–1.1 mm) but inferior to the luminal late loss obtained
with DES (0.1–0.2 mm) (Figure 4.2). In the Oral Rapamycin in Argentina
(ORAR) study,25 76 patients and 103 arteries were treated with an oral
loading dose of 6 mg followed by a maintenance dose of 2 mg daily for 4
weeks. Patients who attained a serum rapamycin level >8 ng/ml had
significantly lower late loss (0.65 mm vs 1.11 mm; P = 0.03) and a lower
binary restenosis rate (6.2% vs 23%; P = 0.04), compared to those patients
with a serum rapamycin level ≤ 8 ng/ml.

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Drug Eluting Stents CH04 27/4/05 10:53 am Page 37

ORAL DRUG THERAPY FOR RESTENOSIS

1.0 Figure 4.2: Late coronary

luminal loss in six-stent
0.8 0.74 0.75 trial of bare metal
0.62 stents,30,31 oral
0.6 0.52 rapamycin and
mm

cilostazol,24,29 and
0.4 DES.2,3
0.29

0.2 0.17

PARK et al 3
SIRIUS 2
CREST 29
ORBIT 24
STRESS 31
(XG) BENESTENT 30

In contrast to the favorable results observed in these three preliminary

studies, a recent report found no benefit when oral rapamycin was used for
the treatment of 22 coronary patients with recalcitrant in-stent restenosis.26
These patients had been treated an average of 3.5 times with PCI for this
condition prior to enrollment, and 20 of 22 patients had already failed
brachytherapy. In addition, 11 patients (50%) needed to discontinue the
medication due to side-effects including leukopenia (n = 3), hyper-
triglyceridemia (n = 3), abnormal liver function tests (n = 1), and minor
symptoms (n = 4). This experience is different from the three studies
mentioned previously in that no side-effects or discontinuation of the drug
were reported in the first study (n = 30), and only three of 100 patients
needed to discontinue the drug in the second study.24,25

Cilostazol
Cilostazol (Pletal®; Otsuca, America Pharma, Inc, Rockville, MD) is a type III
phosphodiesterase inhibitor, approved by the FDA for the treatment of
peripheral arterial disease and intermittent claudication. Several prospective
placebo-controlled trials have shown that cilostazol improves the walking
distance in patients with mild-to-moderate intermittent claudication.27 The
proposed mechanisms leading to clinical benefit in claudication of this drug
are vasodilation, smooth muscle relaxation, enhanced effect of prostacyclin,
and inhibition of platelet activity.15
Cilostazol has also been shown to have strong antiproliferative properties,
leading to a decrease in the restenosis rate after balloon angioplasty or stents
in animal models.16 The beneficial effect on restenosis after balloon
angioplasty has been demonstrated in the coronary circulation. In a study of
211 patients randomized to cilostazol or placebo after balloon angioplasty,
the group that received cilostazol developed less restenosis (using

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 André était vaincu. Il garda le silence pour ne pas avouer sa
défaite tout de suite.
Ils quittèrent le café. Le brouillard s'était un peu dissipé, mais le
froid piquait. Séparé d'eux par un mur de palissades criblé d'affiches,
un monstrueux treillis de madriers et de planches se dressait, toute
la haute carcasse de l'Hôtel de Ville en construction, et cela
escaladait la brume, montait comme un palais à jour dans le ciel,
plus imposant, plus superbe, plus grand, que la bâtisse de pierre
autrefois détruite. André songea vaguement à ces terribles eaux-
fortes de Piranèse où d'énormes monuments s'élèvent dans un
effroyable chaos d'échafaudages—puis, il sourit, voyant la lune
remuer là dedans, comme enfermée dans une gigantesque cage,
grillée par de formidables poutres.
Il montra la lune à Jeanne qui leva le nez vers elle, puis le baissa,
sans rien dire, et ils marchèrent, silencieux et mécontents, lui vexé
d'être ainsi réduit; elle, ennuyée par ces débats et par ces
contraintes.
—Prenons là, dit-elle, car il est tard et il faut que je rentre chez
moi.
—Tu ne demeures pas rue Sauval, demanda-t-il?
—Non, c'est Eugénie qui demeure là.
—Madame Laveau?
—Elle fit signe que oui;—et ils se turent longuement.
Honteux de reproposer l'offre qu'il avait d'abord rejetée, André se
mordait les lèvres. Il faut pourtant que je me décide, se dit-il; alors il
mit tout amour-propre de côté et il déclara qu'en somme, en prenant
certaines précautions, il pourrait l'accueillir chez lui, que si elle
voulait, il irait la chercher, après demain, samedi, à son atelier, qu'il
aviserait d'ici là au moyen de l'introduire, sans scandale et sans
bruit, dans son logement.
Le visage de Jeanne s'éclaira; tu verras comme je mangerai vite,
samedi, pour avoir fini plus vite, fit-elle, en riant.
 Ils avaient atteint la rue Bonaparte où elle habitait.—Jeanne
pensa qu'André allait l'embrasser et elle s'essuya furtivement la
bouche, mouillée par la buée de l'haleine condensée sous le voile;
lui, sous le prétexte de se moucher, s'essuya dans la même
intention, les moustaches. Et, alors, ils s'embrassèrent, mais mal.
Devenu timide soudain, André ne la baisa que sur les joues et sur le
front.—Des baisers de nounou et de père, dit-il, pour s'excuser, mais
elle offrit bravement ses lèvres qu'il plaqua aussitôt sur les siennes,
murmurant: alors, c'est entendu, je t'attendrai devant la porte;—
samedi, à huit heures, n'est-ce pas?
 X
Le samedi matin, André se réveilla en sursaut; dans son esprit
encore flottant, l'idée qu'il allait revoir Jeanne jaillit aussitôt. Il s'était
endormi, la veille, en pensant à elle, il se réveillait sans que la nuit
eût rien changé au cours de ses réflexions. Il s'assit sur son séant,
revêtit un gilet de tricot, à manches, qu'il mettait, le matin et le soir,
pour fumer et pour lire, roula une cigarette et, les bras relevés, en
anse de chaque côté de la tête, il se posa cette question:
Faut-il prévenir Mélanie que la petite viendra, ce soir, ou faut-il ne
rien lui dire?
Il ne doutait point par exemple que, dans un cas comme dans
l'autre, la bonne n'allongeât une mine bourrue et un nez pincé, mais
ses prévisions s'arrêtaient là.—Comment prendrait-elle la chose?—Il
était très inquiet, craignant qu'elle ne jouât son va-tout et n'exprimât
péremptoirement sa résolution bien arrêtée de ne servir personne
autre que son maître.
Au fait, poursuivit-il mentalement, je la paie pour soigner mon
intérieur de garçon, et non pour obéir à des femmes. Logiquement,
si elle refuse, elle sera dans son droit. Je ne puis exiger qu'elle
partage, pour trente-cinq francs, ses égards et ses coups de brosse
entre Jeanne et moi.
Après cela que je la prévienne ou que je ne la prévienne pas, la
situation reste la même; le déjeuner doublé et les bottines cirées en
plus, n'en existent pas moins. Ah ça mais, je deviens imbécile, se
dit-il, soudain; il n'y a pas de garçon qui ne reçoive chez lui des
maîtresses et leurs bonnes se taisent. Mélanie agira comme elles. Le
tout est de résoudre s'il ne vaudrait pas mieux l'aplatir d'un coup, en
lui laissant voir une femme sous les draps et l'empêcher ainsi,
hébétée par les stupeurs qu'elle a toujours longues, de préparer ses
moyens de défense ou bien s'il ne serait pas plus prudent de la
sonder avec précaution et d'avoir ainsi le temps d'organiser pour
demain la résistance si elle se montrait déterminée à engager la
lutte.
Ce parti est incontestablement le plus sage, songea-t-il; allons, je
vais tâter le terrain tout à l'heure, ou plutôt non, je vais annoncer
carrément cette nouvelle à Mélanie; le bon côté de mon premier
système, le choc de massue sera gardé et je profiterai en même
temps des avantages de l'autre, j'aurai la possibilité de parer la
réplique.
—Fichtre! voilà le moment! murmura-t-il, moins décidé déjà,
entendant une clé fourrager au loin dans la serrure.
Il s'enveloppa de fumée, tirant précipitamment sur sa cigarette.—
Mélanie tourna et vira dans la cuisine, ouvrit et ferma des portes,
puis elle apparut, tenant un journal et des lettres, se plaignant de la
bise, sortant des phrases toutes faites, emmagasinées depuis des
ans dans sa cervelle et mécaniquement ramenées, à chaque fin
d'automne, aux approches du froid.
André déchira la bande de son journal et, pendant que la bonne
quittait la pièce, il se recueillit encore, se demandant comment il
allait s'y prendre.
Il enfila, toujours très indécis, sa culotte, passa dans son cabinet
de toilette, poussa la porte de communication, entra dans la cuisine
et pria Mélanie de lui verser un peu d'eau tiède dans son verre à
dents.
Tandis qu'elle penchait sa bouillotte dont le couvercle mal
assujetti sur ses charnières claquait au-dessus du mince filet d'eau
chantant dans la rigole, il lui dit:
—Ah! à propos, Mélanie, c'est aujourd'hui jour de marché, je
crois.—Tâchez donc d'acheter pour pas trop cher, un fin morceau.—
J'aurai du monde à déjeuner demain.
—Bien, Monsieur; Monsieur voudrait du faux-filet ou du rosbif?
 —Non, je voudrais quelque chose de plus délicat et de plus léger,
c'est pour une femme;—et il ajouta, en la regardant dans les yeux;—
qui couchera ici, ce soir.
Mélanie ne poussa même pas une exclamation; elle demeura
figée, les bras cassés et la bouche ronde.
—Ça y est, se dit André, qui sortit immédiatement de la cuisine.
La journée s'écoula, tranquille.—La bonne apprêta et servit le
dîner; André jeta un coup d'œil sur elle à la dérobée et il la vit, fêlée,
presqu'abattue.
—Si je faisais tout bonnement des rognons au vin blanc, dit-elle
avec effort.
—Soit, répliqua André.
—Elle tortilla son alliance à son doigt et elle ajouta:
—Alors la dame de Monsieur est guérie et elle va habiter avec?
—Pas du tout, c'est une autre femme qui vient.
—Ah!
L'hébétude de Mélanie s'aggrava, mais elle sourit néanmoins et
partit soulagée, préférant encore l'arrivée de n'importe quelle
maîtresse à la rentrée de la femme légitime.
Alors André couvrit de cendre son feu bourré de bois, de façon à
ce qu'il brûlât lentement jusqu'à son retour, plaça entre les deux
chenets une bouilloire pleine, rangea ses papiers, ferma les grands
rideaux des fenêtres et s'en fut.
La pose qu'il effectua devant la porte de l'atelier de Jeanne ne
différa guère de celle qu'il avait déjà endurée. Il stationna
seulement, par pudeur, devant des boutiques autres que celles du
coiffeur et du marchand d'objets du Japon; enfin, pour varier ses
plaisirs, il arpenta le milieu de la chaussée, regagna, chassé par des
voitures, le trottoir, aperçut Jeanne qui descendait avant l'heure,
précédée de son amie veuve, et de nouveau, il les accompagna au
restaurant. Après avoir, comme l'avant-veille, bu un verre de café, et,
étouffé sous son paletot, il commença à dessiner avec du noir
d'allumette sur le blanc taché de bleu de la nappe, une vague et
sommaire topographie des lieux qu'il occupait.
—Tu vois bien, dit-il à Jeanne, voici la maison: ici la porte cochère
et une allée aboutissant en ligne directe à un grand mur; de chaque
côté de cette allée, un corps de bâtiment;—eh bien, c'est dans le
bâtiment de droite, juste à ce point-ci, là où j'écrase du noir, que
débouche mon escalier, tu n'as qu'à grimper jusqu'au dernier étage.
—Voilà donc le programme, que nous allons suivre: j'entrerai le
premier, tu viendras, deux minutes après, et je t'attendrai en haut;
tu as bien compris, n'est-ce pas?
—Oui, c'est entendu, je prends à droite et je monte aussi haut
que je puisse monter.
—C'est cela même.
—Ah bien, et si le concierge s'informe où je vais?
—Dame, reprit André un peu hésitant, dame, tu diras alors que
tu as une lettre pressée à me remettre; attends, je vais en préparer
une et il se fit apporter de quoi écrire, cacheta une enveloppe vide
et posa dessus son adresse.
—Et puis… et puis… conclut-il, en se tirant sur les doigts pour les
faire craquer, après tout, je me fiche pas mal du concierge!
Cette tardive assurance égaya la petite qui savait depuis
longtemps à quoi s'en tenir sur la bravoure d'André.
Ils partirent du restaurant, saluèrent la veuve Laveau, et alors
André parla de Mélanie pour la première fois, déclara qu'elle était
bébête et toquée, mais qu'elle était très brave femme, appuya sur ce
point qu'il ne faudrait pas s'occuper de ses mines bougonnes, si elle
en avait, affirma enfin, sans assurance, qu'il était bien convaincu
qu'une parfaite entente s'établirait entre les deux femmes.
Jeanne très soucieuse ne souffla plus mot. A son tour, elle fut
prise de frayeur devant cette bonne installée dans un logement; elle
redouta des froideurs méprisantes et des avanies.
Quand elle sut que Mélanie était mariée, sa terreur s'accrut.
 La situation fausse qu'elle allait avoir dans ce ménage, formé
depuis des mois, et fonctionnant sans arrêt, l'épouvanta. Elle comprit
qu'elle ne pourrait être qu'une étrangère en visite; que, dans ce
mécanisme de vie intérieure, elle ne serait qu'un inutile rouage
ajouté par suite d'un hasard ou d'une fantaisie et qui se briserait
sans interrompre en rien la marche régulière de la machine.
L'impossibilité de posséder à nouveau et en entier son amant lui
apparut; elle regretta presque la liaison qu'elle voulait renouer.
—Qu'as-tu? interrogea André, étonné de son silence.
—Mais rien… dit-elle très bas.
Ses craintes se développaient. Le concierge qui la préoccupait
peu jusqu'alors, se dressa devant elle, prenant des proportions
formidables; elle le vit aux côtés de Mélanie, dans la cour, semblable
à deux dogues furieux, prêts à lui sauter aux jambes.
Elle se sentit perdue; la grossière optique de la peur cessa
pourtant. André lui caressait la main et elle s'appuyait sur lui,
espérant tout de même une assistance et une affection, mais bien
que convaincue qu'elle exagérait ses transes, elle ne put cependant
chasser l'image de cette Mélanie qu'elle se représentait comme un
grand dragon, vieux et roide, la regardant du haut en bas, en sa
qualité de femme mariée et de servante, maîtresse d'une maison,
dominatrice du caractère incertain d'André.
Elle se serra plus étroitement encore contre son amant, appuyant
presque sa joue sur son épaule, éprouvant le besoin de se faire
petite, se promettant de se glisser dans l'entre-bâillement des portes
et de saluer bien bas tout le monde.
—Ah! ce n'est plus comme jadis, soupira-t-elle, le cœur gros.
—Mais si, mon petit chat, rien n'est changé, reprenait-il, affectant
une confiance qu'il n'avait pas, car le trouble qui rendait chagrine la
figure de Jeanne ranimait le sien; tu verras, ça ira tout seul; allons,
voyons, Madame, montrez un beau sourire au Monsieur, dit-il,
essayant de la distraire de ses pensées tristes.
Elle eut sous son voile un sourire pâle. André commençait à être
mal à l'aise. Heureusement qu'ils avaient atteint sa rue. Il remit à
Jeanne l'enveloppe, entra rapidement, escalada les cinq étages et,
là, penché sur la rampe, il attendit.
Un petit bruit sec de pas retentit bientôt au loin à des
profondeurs de cave, sur le dallage du vestibule, puis le bruit devenu
presqu'aussitôt plus sourd monta dans la cage de l'escalier,
s'approchant, accompagné d'un petit vibrement de rampe remuant
sur ses barreaux et d'un froufrou de linge empesé ratissant les
marches. André ne voyait rien; les becs de gaz, placés au-dessous
de lui, séparés les uns des autres par deux étages, l'aveuglaient sans
rien éclairer.
Jeanne émergea enfin sur le palier du quatrième, s'avança en
pleine lumière, essoufflée un peu d'avoir grimpé si vite. Il toussa
légèrement; elle leva le nez et ils se sourirent sans parler; elle arriva
près de lui enfin; il la prit par la taille et la poussa dans sa porte qu'il
referma tout de suite sur eux.—Alors toutes ses agitations cessèrent;
il était chez lui, libre.
—Le concierge ne t'a pas questionnée, murmura-t-il en allumant
sa bougie?
—Il ne m'a pas aperçue. J'ai filé tout doucement devant la loge.
Il lisait un journal et il n'a même pas bougé la tête!
—Allons, tout va bien; débarrasse-toi de tes affaires et il
l'embrassa tendrement et se mit à fourgonner dans les braises qui
rougeoyaient, dans sa cheminée, sous de la cendre; il entassa
ensuite de nouvelles bûches, baissa la trappe, aida Jeanne à sortir
de son manteau, approcha un fauteuil, mais elle refusa de s'asseoir,
voulant d'abord visiter le logement.
Elle regardait le petit salon où ils étaient, reconnaissait d'anciens
bibelots, une gravure de Daullé, d'après Teniers, une vieille estampe
de Breughel-le-Drôle, des assiettes de faïence et des plats de cuivre.
—Tiens, tu avais cela de mon temps, disait-elle. Ah bien, j'ai
souvent pensé à toi quand je voyais des assiettes accrochées chez
des bric-à-brac et elle ajouta, contemplant les aquarelles
impressionnistes qu'elle n'avait jamais vues: tiens, voici du nouveau;
c'est joli, mais pourquoi donc que ce n'est pas terminé?—Oh! fit-elle,
tout à coup, en se retournant,—et elle leva la lampe, enveloppa dans
le rond de lumière rabattu par l'abat-jour, la cheminée,—qu'est-ce
que c'est que ça?—Et elle considéra, avec une petite moue d'horreur,
une extravagante chimère du Japon, cuirassée d'écailles rouges et
vertes, la patte sur une boule, la langue retroussée, la queue en
panache, les yeux en saillie, projetés comme au bout de pédoncules.
—Dieu que c'est laid! cria-t-elle.
Puis, tenant toujours la lampe, elle passa, suivie d'André, dans la
chambre à coucher, séparée du petit salon par une portière; elle se
tourna de tous les côtés, et dit: ah ça, par exemple, c'est gentil!—et
elle admira une table de nuit chiffonnier, en bois de rose, Louis XVI,
s'extasiant sur le marbre neuf, sur les serrures dorées nouvellement
posées.
Mais ce qui l'étonna le plus, ce fut le lit; elle ne retrouvait plus le
vieux galetas de fer qu'elle avait autrefois connu.—André lui expliqua
brièvement, tout en commençant à la serrer de prés, que celui-ci
était un lit en bois blanc, laqué, forme Louis XV.
—Voyons, voyons, sois donc sage, disait-elle, en lui tapant sur les
doigts. Il cessa le jeu auquel il se livrait et il affirma qu'elle aurait
l'étrenne de ce beau lit.
Elle sourit, lui reprochant de mentir avec tant d'aplomb.
Il répéta, ce qui était la vérité, qu'il n'avait jamais reçu de
femmes dans ce logement et que ce lit avait été acheté, tout
récemment, depuis son entrée dans cette maison.
Elle ne le crut pas et il renonça sagement à la convaincre.
—Sais-tu que c'est gentil tout cela, reprit Jeanne, contemplant
encore les meubles et elle ajouta: et puis, c'est bien propre!
Il jugea de son devoir de déclarer qu'à ce point de vue-là,
Mélanie était vraiment une femme remarquable.
Ce nom rembrunit de nouveau Jeanne; elle redevint troublée;
mais elle reprit son babil, en entrant dans le cabinet de toilette.
Ravie, elle s'écria: ah! voilà qui est agréable; avec une pièce comme
celle-là, nous ne serons plus comme dans le temps…
 Elle s'arrêta, un peu rouge, et ils rirent tous deux, se rappelant:
elle, certaines gênes intimes, lui, certaines visions farces emplissant
son unique chambre; il se tira la moustache, un peu allumé, puis il
réembrassa la petite et, devant le pot à l'eau, se regarda, ainsi
enlacé à elle, dans la glace pendue au-dessus de la cuvette, mais
Jeanne se dégagea et se mit à tripoter les objets de la toilette. Elle
déboucha la boîte à poudre de riz, fourra son nez dedans, enleva à
moitié la houppe comprimée contre les parois de buis et poudra la
toilette d'un fin nuage rose, puis elle toucha aux rasoirs, aux brosses
et mouilla l'étoffe de sa robe, à l'endroit où se tasse la pointe du
sein, de quelques gouttes d'essence de frangipane, en vidange dans
un flacon.
—Où donne cette porte?—Et elle désigna, entre deux armoires,
une porte vitrée, habillée d'un rideau de serge.
—Dans la cuisine, répondit André, qui appuya sur le loquet. Il
l'invita à entrer, mais elle ne le voulut pas;—elle semblait avoir peur
de mettre le pied dans l'antre, même lorsque le fauve n'y est point.
Elle hasarda seulement le bout de son nez, vit les bataillons
étincelants des casseroles et des plats, s'épeura encore devant un
bonnet en tulle noir, à choux, laissant pendre des brides vert pomme
sur l'ocre du mur.
—C'est bien propre, murmura-t-elle,—et, prenant la lampe, elle
refusa de franchir la cuisine pour gagner la salle à manger,
appréhendant vaguement que Mélanie ne s'aperçût qu'une femme
était entrée dans sa cuisine, et elle repassa par la chambre à
coucher.
—Tu vois, ce logement est commode, fit André, aucune pièce ne
se commande.
Elle apprécia, elle aussi, cet avantage, puis revint s'asseoir dans
le salon. Le feu grondait furieusement, crachant des braises sous la
trappe; elle la releva avec les pincettes et constatant qu'André
possédait toujours de beaux volumes, elle s'enquit s'il avait encore
les œuvres d'Alfred de Musset et d'Henry Murger.
 Il déclara les avoir vendues parce que c'étaient des choses
encombrantes et inutiles.
Elle le regretta, car elle eût été contente de les relire. Il offrit de
lui acheter des exemplaires choisis de ces livres. Elle le remercia et
sourit un peu quand il apprêta son thé. Elle le retrouvait, après cinq
ans, préparant son infusion de la même manière, échaudant le métal
anglais avec l'eau qu'il reversait dans la bouillotte, ouvrant le
couvercle fermé de la théière, faisant couler, par ce trou, la pluie
noire des feuilles, les inondant enfin à grands flots d'eau chaude.
Elle riait, renversée dans le fauteuil, répétant: ah! tu n'es pas
changé! puis elle se redressa et, liant ses bras autour du cou
d'André, elle le baisa à petites lappées.
—Prends garde, mon chat, dit-il, tu vas me faire renverser la
bouilloire.
—Oh! pas changé du tout!—Et, elle poursuivit, un peu
piteusement: tu n'aimes toujours pas beaucoup que l'on te caresse?
—Mais si, mais si, s'écria André qui l'embrassa tendrement,
s'attardant sur ses lèvres; puis voulant aborder une conversation
moins prévue, il l'interrogea:
—Voyons, ma chère Jeanne, qu'es-tu devenue depuis cinq ans
que dure notre séparation?
—Mais rien, je te l'ai déjà appris quand tu m'as questionnée.—Et,
un peu défiante, elle se renferma dans des phrases vagues.
—Enfin, tu ne me feras pas croire que tu n'aies eu, depuis que
nous nous sommes perdus de vue, ni hauts, ni bas, ni plaisirs, ni
peines.
—Non, bien sûr, j'ai eu de mauvais jours comme les autres, à
preuve… et elle narra que ne pouvant se procurer, à une époque de
chômage, du travail, elle s'était empoisonnée.
—Bah! fit André.
—Mais oui, je me suis empoisonnée.—Et Jeanne raconta que
s'étant couchée, elle avait mis une camisole blanche, et avait avalé
un verre de laudanum après y avoir préalablement versé quelques
gouttes d'alcool de menthe pour que ce fût moins mauvais.
—Eh bien, dit André, qu'est-il arrivé?
—Rien,—seulement j'ai été malade, pendant quinze jours.—J'ai
tout rendu sur l'oreiller.
—Ah!—Veux-tu du sucre?—et il lui tendit une tasse pleine de thé.
—Merci, non, je ne mets qu'un morceau.
Il se tut, pendant quelques instants, tourmenté par la crainte que
Jeanne n'eût les chairs blettes. Il essaya doucement de s'en assurer,
mais elle le pria de rester sur sa chaise, tranquille.
Alors, il parla de Madame Laveau. Elle ne la connaissait pas, au
temps où ils étaient ensemble!
—Non, il y aura deux années, tiens, juste, le mois prochain, que
nous nous sommes rencontrées; c'est une drôle d'histoire, tout de
même, dit Jeanne, pensive. J'ai connu Eugénie longtemps après son
veuvage, car elle a été mariée pour de vrai, tu sais; elle habitait un
hôtel de la rue Contrescarpe, dans la chambre au-dessous de la
mienne. Un matin, le garçon m'a appris, en me montant mes
chaussures, que la femme du dessous et son enfant ne mangeaient
pas depuis deux jours. J'ai cuit du chocolat et puis je suis allée les
voir. Eugénie était couchée et dormait, et sa petite, une mioche de
dix mois, habillée d'une robe à traîne, taillée dans un ancien
imperméable à carreaux, se tenait après les chaises et se fichait, à
tout bout de champ, sur le nez, par terre, piaillant, les jambes
empêtrées dans sa grande robe.
Voilà.—Alors, elles ont mangé le chocolat et puis moi je suis
restée amie avec la mère, mais la petite est morte, un an après, du
croup.
André resta songeur, se répétant tout bas cette vérité, que les
femmes du peuple s'entr'aident et soignent, presque toutes, des
voisines affamées ou malades qu'elles ne connaissent point, tandis
que les femmes de la bourgeoisie laissent généralement crever
comme des chiennes, les personnes auxquelles aucun plaisir ou
aucun intérêt ne les rattache.
—Ah! ce n'est pas pour dire, reprit Jeanne, après un silence, mais
je t'assure qu'elle a connu une dure misère, Eugénie, et qu'il faut
qu'elle en ait un d'estomac, car elle ne mangeait dans le temps, par
économie, que des pommes de terre et ne buvait que de l'eau de
seltz pure.
André ne put se défendre d'admirer l'estomac vraiment
incroyable de Madame Laveau.
—Elle avait été lâchée par un amant, quand tu l'as trouvée dans
cette misère-là, dit-il?
—Oui; oh c'était un rien du tout que son amant! Du reste, tu
sais, les hommes…
—Eh bien, voyons, eh bien!
Elle sourit. Ce n'est pas toi qui agirais ainsi avec moi, fit-elle
câlinement, en le baisant sur les yeux.
Il l'entoura de ses bras pour toute réponse.
—Dis donc, lui souffla-t-il, dans l'oreille, il est onze heures et
demi, si nous allions faire couche-couche?
Elle rougit un peu. Il s'en fut dans la pièce voisine, ouvrit la
couverture, posa les oreillers, l'un à côté de l'autre, puis il revint
demander à Jeanne si elle couchait au bord.
Certainement, il lui était impossible de dormir dans la ruelle.
Alors, il rentra dans sa chambre et enfouit son mouchoir sous
l'oreiller du fond.—Il arrangea proprement le couvre-pied, le lissant
avec le plat des mains, puis il se rendit dans le cabinet où il séjourna
pendant quelques instants, enleva ses habits rapidement, mit sa
chemise de nuit, inquiété encore par cette crainte persistante que
Jeanne ne fût devenue molle.
Tout était prêt pour le coucher.—Il avait laissé de l'eau tiède, tiré
le seau, préparé les serviettes; il retourna près de la petite et lui
offrit les mains pour qu'elle se levât du fauteuil. Toute frissonnante,
les yeux brillants, les cheveux dérangés sur le front, elle quitta le
salon et disparut dans la pièce réservée où elle tâcha de faire le
moins de bruit possible, s'arrêtant, confuse, dès que le pot à eau
sonnait, en se cognant contre la cuvette.
André s'était étendu dans le fond du lit.
—Je t'en prie, mon petit André, dit-elle lors qu'elle rentra, tourne-
toi la figure du côté du mur:
—Il répliqua, en riant: que tu es bête, mon petit minet, que
diable! voyons, nous sommes de vieilles connaissances!
Mais elle insista, presque suppliante; alors, pour la satisfaire il fit
volte-face.
Jeanne se déshabilla au plus vite.—Dis donc, murmura-t-elle?
Il retourna la tête.
—Non, non, ne bouge pas; et, toute rieuse, elle se glissa
lestement sous les couvertures. Amusé par ses enfantillages, il la
saisit à plein corps; il fut subitement possédé d'une joie folle, Jeanne
était solide comme du marbre, rebondie et moulée à point.
Ils fermèrent les yeux, très tard, au petit jour; ils dormirent mal,
du reste, d'un sommeil impatient et fiévreux.
A neuf heures, Jeanne réveillée, fut prise d'alarme. La terrible
Mélanie, qu'elle avait presqu'oubliée, lui revint en mémoire et la
glaça. A tout prix, elle ne voulut pas être vue couchée et elle sauta
du lit.
—Mais il n'est pas tard, fit André; c'est aujourd'hui dimanche, tu
ne vas pas à ton atelier.
Elle se refusa à rien entendre.—Un cliquetis de clefs accompagné
d'un bruit de pas entrant dans le logis l'effara complètement; elle eût
voulu pouvoir se couler sous un meuble, se cacher derrière un
fauteuil, disparaître, coûte que coûte.
Tout en la traitant doucement de poltronne, André se répéta que
c'était le moment d'être énergique et de dompter Mélanie, si elle
faisait mine de hausser la voix.
 Jeanne n'osait plus maintenant entrer dans le cabinet de toilette;
elle avait peur que la bonne n'ouvrît la porte de communication; les
savates qu'elle entendait traîner dans la cuisine lui donnaient des
vertiges et des battements de cœur; elle regrettait presque d'être
debout, pensant que si elle était restée couchée, elle se serait
enfoncé le nez dans les oreillers aux approches de la bonne.
Comprenant qu'il fallait pourtant bien se débarbouiller dans
l'autre pièce, elle se hasarda sur la pointe des pieds, cacha sa gorge
sous un foulard, se nettoya à la volée, revint au plus vite, apportant
la poudre de riz et le peigne, dans la chambre à coucher, se croyant
plus à l'abri près du jeune homme.
Celui-ci pensa encore qu'il ferait bien de se lever et d'exécuter,
sous un prétexte quelconque, une reconnaissance du côté de la
cuisine. Il éprouvait pour l'instant une fermeté virile; il voulut profiter
de ces dispositions et il chaussa ses pantoufles, d'un air belliqueux,
résolu à livrer bataille.
Il rôda dans la salle à manger, feignant de chercher son journal
et il aperçut, par la porte grande ouverte de la cuisine, le dos de
Mélanie et ses coudes battant, en mesure, au-dessus du fourneau,
attisant avec un soufflet les braises.
Elle se retourna et lui souhaita le bonjour.
—A quelle heure Monsieur déjeune-t-il? demanda-t-elle d'un ton
gracieux;—et elle montra à André, criant triomphalement: hein?
sont-ils beaux!—des rognons violâtres et vernis, durs et élastiques,
repoussant le doigt qu'elle y appuyait.
—Mais dame, dans un petit quart d'heure, répondit André, un
peu ennuyé, malgré tout, de ne pouvoir user de la bravoure
provisoire qui l'animait.
Il s'en fut retrouver Jeanne occupée à faire chauffer des pincettes
pour se friser. Elle était maintenant presque vêtue et se voyant
propre et couverte, elle reprenait un peu d'assurance, redoutant
moins le premier coup d'œil de la bonne.
—As-tu faim? lui dit André.
 —Couci, couça.
—Ah! reprit-il tout à coup, où sont donc tes bottines que je les
fasse cirer; mais elle les lui montra propres et luisantes comme des
miroirs.
Il resta stupéfait.
Elle avoua, en riant, qu'elle avait pris les brosses à souliers, la
veille au soir pendant qu'elle était seule dans le cabinet de toilette.
Il la gronda, mais il lui sut tout de même gré de sa discrétion.
—Eh bien, puisque tu es prête, nous allons, si tu veux, nous
mettre à table?
Elle ne répondait ni oui, ni non, cantonnée dans la chambre où
elle persistait à penser, sans savoir pourquoi, qu'elle courait des
dangers moindres. Mélanie arriva sur ces entrefaites. Les deux
femmes échangèrent un coup d'œil, Jeanne toute troublée, Mélanie
sans assurance.
—Monsieur est servi, dit la bonne.
Encore estomaquée, Jeanne ne bougeait; au fond, elle
commençait cependant à se remettre de ses transes. La servante ne
lui parut pas ressembler à ce redoutable et vieux dragon que la peur
lui faisait voir.
—Elle est toute jeune, ta bonne, dit-elle à André; et, comme un
enfant qui s'étonne, la première fois qu'on la mène en classe, que la
maîtresse d'école n'ait pas la mine plus rébarbative et plus rogue,
elle ajouta: oh, elle n'a pas l'air bien sévère!
Les œufs reposaient sous une serviette, sur la table.—André et
Jeanne s'assirent. La salle à manger n'était guère chaude; le froid
humide des fins d'automne glaçait cette pièce, exposée au nord.
Ils trempèrent des mouillettes et burent une gorgée de vin, sans
souffler mot. Les coques étant vides, André donna un coup de
timbre; Jeanne eut un malaise extraordinaire. Elle regardait le jeune
homme, étonnée et presque chagrine et elle crispa ses doigts sur sa
main comme pour l'empêcher de faire vibrer le timbre. André ne
comprit plus. Jeanne paraissait plus intimidée que jamais.
 Le coup sec appelant Mélanie la blessait. Il lui semblait que,
déjeunant avec André, elle était complice de cet ordre bref. Les
réflexions qui l'agitaient, la veille au soir, lui revinrent et elle fut
dominée par un sentiment de pudeur et de gêne; elle souffrait
presque de se voir, elle, une femme du peuple, ayant eu des amants,
servie comme une dame, par une femme du peuple honnête et elle
était malheureuse et presque révoltée, de même que si elle avait vu
commettre une injustice ou infliger à quelqu'un devant elle une
humiliation parce que Mélanie n'étant pas une pauvre vieille femme
et n'étant pas trop laide, la valait.
Elle baissa le nez, les yeux sur son assiette, craignant que cette
bonne ne la considérât comme une catin et une intruse.
—Madame a peut-être froid aux pieds, dit Mélanie d'un ton
obligeant et, sans attendre la réponse, elle apporta et glissa une
chaufferette sous les pieds de Jeanne. Celle-ci remercia, ayant
presque envie de pleurer, mais cette gracieuseté ne la ragaillardit
guère; elle s'effaça davantage, honteuse de ces attentions.
—Sont-ils bons les rognons, questionnait André?
—Mais oui, très bons.
—Eh bien, tends ton assiette, et il plongea la cuiller dans le plat.
Mais Jeanne résista.
—Je n'ai plus faim, non, vrai, là, tu sais, je ne suis pas une
grosse mangeuse.
Il fit de nouveau sonner le timbre.
La petite se replongea le nez dans son assiette.
Mélanie apporta des choux-fleurs gratinés et voulant être, à tout
prix, aimable, elle demanda à Jeanne dont la timidité l'étonnait, si la
chaufferette était chaude.
—Mais oui, Madame, vous êtes bien bonne, dit-elle, en levant un
peu les yeux.
Lancée sur cette voie, Mélanie s'ingénia à découvrir de nouvelles
attentions gracieuses; n'en trouvant point, elle s'en alla.
 Jeanne était, à ce moment, torturée par une cruelle angoisse.
Elle exécrait les choux-fleurs qui lui étaient contraires, comme elle
l'avoua à André plus tard et elle ne voulait pas cependant refuser
d'en prendre. Elle supplia seulement le jeune homme de lui en
donner à peine et elle se força à les manger, buvant, après chaque
bouchée, une rasade d'eau rougie, n'osant rien laisser sur l'assiette
de peur de blesser la bonne.
Son supplice touchait à sa fin; le dessert une fois apprêté, elle
grignota un massepain et André qui était tout peiné de la voir si mal
à l'aise, lui proposa, pour la soustraire à la solennité de la salle à
manger, de prendre, ainsi qu'autrefois, le café, au coin du feu, dans
sa chambre.
Elle accepta avec un regard reconnaissant et, une fois assis,
réconfortée par un doigt de chartreuse verte, elle babilla, disant que
Mélanie était une brave personne, qu'elle avait été bien complaisante
et bien polie, et, tandis qu'elle débitait sur son compte des phrases
aimables, l'autre, dans la cuisine, oubliait ses paniques, pensait que
cette petite était trop modeste pour la commander.—Elle est comme
il faut, pas effrontée et pas roublarde et elle eut un soupir de
soulagement, songeant que c'était une véritable chance de n'être
pas tombée sur une gaillarde impérieuse et hardie qui les aurait fait
valser tous les deux comme des totons.
André pria Jeanne de rester à dîner, mais elle refusa
formellement, ne voulant pas ajouter encore un surcroît à la
besogne de la bonne, se rendant compte avec son instinct de
femme, que l'effet produit par sa figure et ses manières n'avait pas
été mauvais, tenant à ne pas paraître vouloir s'imposer dans le
ménage, voulant enfin que Mélanie gardât d'elle la bonne opinion
qu'elle avait conçue.
 XI
Ce fut le lendemain, de la part de Mélanie, un déluge
d'observations sur le nez de Jeanne, sur ses belles qualités, sur sa
robe noire.—Ah! Monsieur avait eu du bonheur de dénicher une
petite dame aussi peu affichante et aussi douce!—Mélanie ne
connaissant que les femmes à officiers, installées dans son quartier,
au Gros-Caillou, s'étonnait devant cette fillette réservée, pas
orgueilleuse et pas canaille, ainsi que la plupart des filles qu'elle
rencontrait traversant, en cheveux, sa rue, accompagnées comme
d'un domestique par une ordonnance chargée de les brosser et de
les occuper, en l'absence des supérieurs retenus, par leurs devoirs
professionnels, devant des verres d'absinthe, dans des cafés.
André accepta presque joyeusement les seaux que la bonne lui
versa sur la tête. Toutes ses venettes s'étaient évanouies; les
anicroches n'étaient même plus à redouter; Jeanne prenait place
dans le ménage, sans qu'un cri se fût élevé ni une dispute. Les
embarras que pouvait susciter le concierge demeuraient seuls à
éviter, mais Mélanie devant laquelle André laissa échapper quelques
craintes, se récria, sentant sa vieille haine s'accroître contre l'homme
qui l'empêchait de battre ses tapis et de secouer ses torchons, après
dix heures.—Ah bien, faudrait plus que ça, qu'un pipelet fît la loi à
Monsieur! dit-elle;—et, elle s'engagea sans qu'il lui fût rien proposé,
à protéger la petite, à être muette si quelqu'un tentait de lui
arracher les vers du nez; elle s'offrit enfin à rembarrer les locataires
et le portier au premier mot.
André calma ce beau zèle appréhendant d'irréparables bévues.
En attendant, une touchante amitié se liait entre les deux
femmes. Jeanne, le second jour où elle coucha chez André, fut
surprise, au lit, tandis qu'elle se réveillait, par Mélanie qui entrait,
discrètement, sur la pointe de ses longs pieds. Elle se saluèrent et se
sourirent gracieusement:
—Bonjour, Madame, vous allez bien?
—Mais je vous remercie.
—Je ne savais quoi acheter ce matin, pour manger. J'ai
commandé au charcutier des côtelettes à la sauce. Madame les
aime-t-elle?
—Mais certainement, Madame, j'aime bien toutes les sauces où il
y a du vinaigre et des cornichons.—Et, reconnaissante de la
chaufferette apportée, la dernière fois, Jeanne demanda des
nouvelles du sergent de ville.
Mélanie, très flattée, devint prolixe. Elle s'étendit, à perte de vue,
sur les rhumatismes de son mari, parla de son futur avancement,
des enfants qu'ils avaient désiré avoir, convint, sans que personne
eût mis le fait en doute, qu'elle ou son mari, tous les deux peut-être,
étaient stériles; puis, malgré l'opposition de Jeanne, elle s'empara de
ses chaussures, déclarant qu'elle ne consentirait jamais à ce que
Madame tachât ses jolis doigts et elle fit reluire les brodequins d'une
telle façon que les bottines d'André proprement cirées à l'ordinaire,
semblaient, en comparaison, des savates ternes et souillées. Elle
poussa même le raffinement jusqu'à faire chauffer les brodequins,
près du feu, les talons en l'air.
Un peu surpris, malgré tout, de cette soudaine tendresse, André
chercha quelles pouvaient bien être les intentions de Mélanie; il ne
tarda pas à les connaître, un jour que rentrant chez lui, il trouva les
deux femmes assises, dans la salle à manger, devant une table;
Jeanne bâtissant une robe pour la bonne, lui attachant les papiers
de son patron, comme des affiches, le long du dos.
Il ne dit rien, pensant toutefois que Jeanne allait être largement
grugée; il commença seulement à se défier de l'intimité des deux
femmes, un samedi où Jeanne manifesta le désir d'aller dîner, le
lendemain, dans un restaurant.
Il fut très étonné de cette fantaisie, sachant que d'habitude elle
n'aimait pas se promener avec lui, de peur d'être rencontrée par les
amis de son autre amant; il la questionna et elle finit par avouer que
Mélanie souhaitait d'avoir campos.—Je me chargerai de la cuisine, si
tu ne veux pas te déranger, fit-elle, très bas; tu sais, Mélanie me l'a
demandé comme un service.
Il ne voulut pas désobliger Jeanne et irriter la bonne; il octroya
gracieusement le congé et Jeanne, le lendemain, se déclarant un
peu souffrante, hasarda qu'il serait plus agréable de manger au coin
du feu et proposa d'envoyer Mélanie chercher les provisions. André
accepta; il consentit même à ne pas dîner dans la salle à manger
parce qu'il était plus mignon de s'installer comme autrefois dans la
chambre et il fut récompensé de son obéissance par la grande joie
de Jeanne qui, le ventre enveloppé d'une serviette, la mine délurée
et bien portante, dressait la table, baisait son petit homme sur les
joues, lui soufflait dans l'oreille: hein?—n'est-ce pas que c'est
amusant?—parlait des anciennes portions qu'il faisait, au temps
jadis, au temps où il n'avait point de bonne, monter d'une gargote
du voisinage, affirmait, malgré les observations d'André débinant les
plats figés trimballés dans une serviette au travers des rues, qu'elle
aimait mieux manger comme cela, à la flan, sans pose, plutôt que de
changer tout le temps d'assiettes et de dîner en cérémonie, au son
du timbre.
André sourit.—Mon petit minouchon, dit-il, avoue que Mélanie
t'effraie encore?
Elle nia, toute rouge.—Voyons, je ne suis plus une enfant pour
avoir peur d'une bonne! Non, je préfère le tête-à-tête, à table,
simplement parce qu'il est ennuyeux d'avoir constamment quelqu'un
derrière le dos. Avec cela, Mélanie arrive toujours quand on voudrait
s'embrasser; on n'est pas libre, on ne peut plus causer; tu sais, tu
auras beau dire, on n'est plus chez soi.
André jugea prudent de garder le silence. Jeanne, du reste,
emporta les plats, débarrassa la table, la repoussa dans un coin et
se mit en devoir de moudre le café. André s'offrit à exécuter ce
travail facile et tandis qu'elle apportait les cuillers et les tasses, il
tourna maladroitement la manivelle, entre ses genoux, surpris,
malgré tout, que l'appareil ne broyât pas les grains plus vite.
 Jeanne haussa les épaules, lui reprit le moulin et acheva
prestement l'ouvrage. Assis, l'un à côté de l'autre, les pieds sur le
garde-feu, ils causèrent à l'aventure; la conversation languissait, ne
touchant qu'à des choses futiles, rasant des sujets indéterminés.
Comme ces peluches qui volent au hasard jusqu'à ce qu'elles
s'arrêtent, à un endroit, leurs paroles, après avoir d'abord frôlé le
sujet des robes amené par la jupe de Jeanne qui s'était graissée en
desservant, se posèrent sur le magasin où elle travaillait.
Alors, elle exprima le mépris qu'elle et les autres ouvrières
ressentaient pour les filles-mannequins qui se promènent sur du
parquet luisant, dans des robes prêtées. C'étaient des grues
journellement enlevées des salons d'essayage par les riches
acheteurs pour l'étranger, des rien-de-propre en un mot.
Quant aux trois catégories d'ouvrières: les jupières, les
corsagières et les confectionneuses de manteaux, il n'y avait, parmi
elles, que très peu de bonnes filles et, lancée sur ses compagnes de
la confection, elle dit quelles petites rosses étaient les quelques
vierges disséminées dans les ateliers, des mijaurées, savantes
comme chaussons, escomptant pour l'avenir des appas déjà fanés et
des dessous rances; elle avoua les aigreurs échangées du matin au
soir, les airs dégoûtés et chipies des femmes vivant en concubinage,
portant le nom de leurs amants, voulant être traitées de Mesdames,
long comme le bras, affirma cependant qu'on était, malgré les
échanges de piques et de gros mots, très polies, les unes envers les
autres, car lorsqu'une ouvrière entrait, le matin, sans souhaiter le
bonjour, tout l'atelier s'écriait: Dites donc, vous avez oublié quelque
chose derrière la porte!—Et Jeanne riait, prétendant qu'il y en avait
d'assez godiches pour retourner sur le palier, à la recherche de
l'objet perdu.
Puis, effleurant les ateliers situés, dans les combles, au
cinquième, des enfilades de mansardes, tapissées de papier à six
sous le rouleau, des fleurs roses grimpant dans des treilles grises,
éclairées par des tabatières, réunies par des portes dont les battants
manquaient, Jeanne, excitée par André, parla de la mercière, une
pimbêche qui marque les heures d'arrivée, possède dans de grandes
boîtes toutes les nuances des soies, crie lorsqu'on va lui réclamer
des fournitures:—Comment vous avez déjà fini? Montrez-moi votre
bobine!—une moucharde pucelle et vieille disant à celles qui ont
découché:—Tiens, une telle, tu as un col sale et c'est jeudi; tu n'es
donc pas rentrée, hier, chez toi? Du reste, vrai, tu peux te regarder,
tu en as des yeux!—ou bien jetant des apostrophes de ce genre à
celles dont le ventre bombe:—Ah! la petite qui s'est étalée sur une
pierre pointue! ou encore:—dites donc, la belle, vous avez sans
doute mangé des haricots pas cuits, c'est cela qui vous aura fait
gonfler?
—Ça t'amuse, reprit Jeanne, avec un peu de mélancolie,
regardant André qui souriait, béatement, dans son fauteuil.—Eh
bien! si l'hiver, tu étais enfermé dans des pièces pareilles, pleines de
courants d'air, chauffées au coke, éclairées dès deux heures de
l'après-midi, par des becs de gaz, pendus si bas, qu'ils vous brûlent
et vous font tomber les cheveux, si tu étouffais, l'été, au milieu de
tout un monde qui se déshabille pour se mettre à l'aise, tire les
nainais de son corsage et les soupèse afin de voir qui les a les plus
gros et les plus fermes, si tu avais à supporter aussi trois ou quatre
mois de morte saison, tu verrais qu'il n'y a vraiment pas de quoi rire.
—Non, il n'y a pas de quoi rire, reprit-elle, d'un ton convaincu, après
un silence.
André s'excusa de son air radieux et il le justifia par le spectacle
qu'elle avait montré.
—C'est égal, je voudrais voir ça, fit-il, réjoui par cette perspective
de corsages laissant passer à la file, dans un cadre fripé de linge, de
blanches poires aux queues couleur de rouille, de chocolat, de
framboise ou de mauve.
—Il y a même quelquefois du tabac à priser dessus, riposta
Jeanne, en riant, à son tour, car tu sais que nous avons toutes un
petit cornet d'un sou que nous faisons sécher sous les fers.
—Ah! bien, c'est du propre, s'écria André.
—Tu es bon, toi! Il faut bien ça pour nous réveiller, pour nous
permettre de tenir jusqu'à huit heures. Oh! alors, personne ne dort
plus, je t'assure; on crie dans tous les ateliers: V'là l'heure! et la
toilette commence: chacune se lisse les cheveux avec un peu de
salive, s'épluche les bouts de fil restés sur la robe, se pomponne les
joues avec la houpette, se prépare les cils avec une épingle à
cheveux, et alors faut voir, ce sont les plus dégingandées qui font le
plus leur tata, qui prennent pour descendre les airs les plus
innocents et les plus dignes!
—Parbleu, s'écria André, c'est dans les manteaux comme dans
l'art. On peut être certain, que ce sont les gens dont la vie privée est
la plus abjecte qui écrivent les œuvres les plus sentimentales et les
plus bégueules! Enfin, c'est ainsi!
Il eut un soupir, puis il demanda quelques renseignements sur la
nourriture des ouvrières, apprit sans étonnement que ces jeunes
personnes se repaissaient de crudités, d'artichauts à la poivrade, de
fromage blanc à la ciboule, de pommes vertes, et, en fait de
nourritures plus substantielles, de clovisses, de moules, de
côtelettes, le tout apporté du dehors, dans de grands paniers, et
chauffé dans une pièce spéciale, commune à toutes les séries
d'ouvrières, au sixième, sur des fourneaux à gaz dont on se disputait
les trous retenus à l'avance pourtant par les apprenties de chaque
atelier.
—Ah! bien, vous devez en débiter sur les hommes! hasarda
André.
Jeanne convint que sans doute on causait des hommes, mais le
thème de la conversation reposait surtout sur les rêves qu'on avait
eus.
Tous les matins, du reste, les ouvrières criaient à leurs amies, en
arrivant:
—Bonjour, ma chérie, tu as bien dormi?
—Oh oui, ma chère, j'ai rêvé de toutes sortes de choses que je te
raconterai, là-haut, pendant le déjeuner; oh! tu verras, ma chère;—
et, en croquant des radis qu'elles se cotisaient pour acheter, elles
racontaient leurs rêves qui étaient expliqués par la grande Amélie,
une femme joliment forte là-dessus, possédant, comme pas une, la
clef des songes.
Ainsi, quand on embrassait une femme ou qu'on voyait son
derrière, c'était un affront qui vous attendait dans la journée;—
quand on rêvait d'oiseaux, c'était cancan;—de feu, une grande joie,
à condition pourtant qu'on ne vît pas les flammes;—puis il y avait
encore le chat qui était trahison;—l'enfant qui était tourment et un
tas d'autres devinettes que Jeanne avouait ne plus connaître.
—Et tu crois à tout cela? demanda André.
—Mais oui, pourquoi pas?—Seulement le sourire de Jeanne était
si ambigu, qu'André ne put savoir au juste si elle était de bonne foi
et grave.
—Nous sommes toutes superstitieuses, conclut-elle, souriante.—
Ainsi quand nous sortons de table, nous avons constamment les
cheveux mouillés, parce que nous renversons du vin sur la table et
que nous y trempons vite le doigt et l'essuyons sur la tête pour nous
porter bonheur.
—Et Eugénie, elle croit aussi à tout cela?
—Mais oui.—Oh! du reste, elle est payée pour y croire, car
toujours ses songes se sont réalisés. Ainsi, avant de se marier, elle a
vu un homme tenant un rabot et elle a eu pour mari, un emballeur.
Et le même fait s'est produit pour sa sœur; elle a vu, étant jeune
fille, un homme en redingote et le premier amant qu'elle a eu, a été
un homme de plume. Ah bien, tu sais, il ne faudrait pas dire devant
Eugénie que les rêves sont des blagues! elle t'arrangerait!
—Je respecte toutes les convictions, même quand elles sont
sincères, affirma André, puis se penchant sur Jeanne, il lui chuchota
une question dans le tuyau de l'oreille.
—Oh! que tu es sale! fit-elle. En voilà des questions! je me
demande quel intérêt tu as à savoir qu'ils sont au sixième, près des
pièces où l'on mange, qu'il y a des tronçons de cigarettes, du sang
par terre, et puis que c'est plein de bouts de mousselines.
 —Ah alors! c'est avec de la mousseline…, dit André en riant. Voilà
une bonne note à prendre sur les ateliers de confection.
—Comment une note à prendre! Ah oui, c'est vrai, tu écrivais
dans le temps. Oh mais, ne vas pas mettre ce que je te raconte,
dans tes livres, parce que tu sais! Mais, je suis bête, tu n'oserais pas
écrire des choses semblables!
—Tu verras, dit simplement André.
Jeanne haussa les épaules et reprit: alors tu travailles dans les
journaux?
—Non. Voici plus de trois ans que j'ai renoncé au journalisme et il
continua, parlant plus à lui-même qu'à la petite: j'avais assez des
directeurs, un tas d'icoglans qui veulent commander et diriger la
virilité des autres! J'aurais bien dû par exemple, avant de rendre
mon tablier, démontrer dans un sincère article la parfaite inutilité de
la critique; mais voilà, j'aurais commis, aux yeux de mes confrères,
une hérésie pécuniaire; ces imbéciles n'auraient même pas compris
combien mon idée était humaine: je débinais le métier qui m'aidait à
vivre!—ce que nous sommes en train de faire tous les deux,
poursuivit-il, en se tournant vers Jeanne.
Il se tut, pris de mélancolie et de dégoût. Depuis des mois, il ne
travaillait guère. Il traversait une période de découragement et
d'abandon, se remâchait les terribles arguments de l'homme de
lettres, las de travail et soûlé d'art. A quoi bon! quelle nécessité! Il
faut lire les ouvrages des autres et n'en pas écrire. Puis dans ce
laisser-aller, dans cette déroute, le roman commencé apparaissait
dans une perspective lointaine et magnifique. Il disait: Ah! tout de
même!—puis comprenant que le livre exécuté à grand'peine, serait
forcément inférieur à celui qu'il avait rêvé, il retombait dans ses
premières tristesses, se répétant comme excuse: aujourd'hui, je ne
suis pas en veine, nous verrons plus tard.
Et cet aujourd'hui, c'était demain, c'était après-demain, c'était
des semaines et c'était des mois; à force d'attendre, il avait perdu le
profit de la mise en train qu'il avait acquise, une fois installé dans
son ménage.
 Et puis… et puis… il s'était marié. Il fréquentait déjà peu le
monde. Ce mariage l'avait forcé à rompre toutes relations avec les
gens qui auraient pu lui donner un coup d'épaule et lui venir en aide.
La peur que son cocuage ne fût su de tout le monde, la honte
d'expliquer par un mensonge qui amènerait des sourires sur les
lèvres des autres, la séparation effectuée entre sa femme et lui, le
retenait encore. Il avait abandonné le bénéfice des labeurs accomplis
au temps où il tâchait dans les maisons de passe de la presse. Il
était caserné dans un trou, oublié; il s'était fermé par son abstention
toutes les portes, il ignorait aujourd'hui les signaux d'entrée et les
mots d'ordre. La difficulté de mettre la main sur un éditeur, difficulté
qui, bien que ses premiers livres se fussent mal vendus, était
presque éloignée à un moment, s'il avait persisté à demeurer sur la
brèche, s'imposait comme à ses débuts. A sa paresse instinctive, se
joignaient maintenant l'inanité de nouvelles recherches, la fatigue de
nouveaux efforts.
—C'est drôle, reprit Jeanne, qui devant la mine assombrie
d'André, changea de conversation; dans le temps tu avais des
masses d'amis qui venaient te voir et Mélanie m'a assuré que tu ne
fréquentais aujourd'hui personne. Est-ce que tu es fâché avec un
petit, tu sais bien, ah! je ne me rappelle plus son nom, un petit qui
portait toujours un binocle et des cravates La Vallière, à pois.
—Ah! Eugène;—non, il s'est marié et, dame, le mariage, ça
rompt bien des relations.
—Oui; et toi? tu n'as jamais eu envie de te marier?
—Non.
—C'est drôle, quand on aime tant son intérieur, qu'on ne finisse
pas comme les autres par là!
André, qui était devenu très inquiet, respira; Jeanne ignorait
certainement qu'il fût marié; Mélanie avait gardé le silence, tenant
compte par extraordinaire des ordres qu'elle avait reçus.
—Alors tu ne me croyais plus garçon, dit-il à Jeanne?
—Non, je me figurais plutôt que tu étais mort.
 Il ne répondit point, songeant que lui aussi avait cru au décès de
Jeanne.
—Mais voyons, reprit-elle, cherchant dans sa tête, tu avais
autrefois pour ami un grand maigre avec de la barbe.
—Cyprien?
—Oui, eh bien! celui-là, tu ne le vois plus?
—Mais si—nous sommes toujours camarades, et, tout en
ajoutant: «Nous nous voyons très souvent même», il réfléchit que le
peintre s'était abstenu de visites et de lettres depuis le retour de
Jeanne. Il faudra que je passe chez lui, se dit-il.
—Quand tu seras là à bâiller aux corneilles, fit la petite, un peu
dépitée de voir André voguer dans ses rêves, loin d'elle: qu'est-ce
que tu as? tu es tout chose, ce soir!
Le fait est que ce soir-là, André remuait un tas de cendres; il
retrouvait des bouts de tisons sommeillant dessous, des souvenirs
qui pétillaient de toutes parts, et la tête maintenant appuyée sur
l'épaule de Jeanne, pour avoir au moins l'air de s'occuper d'elle, il
songeait, les yeux perdus.
—C'est dommage que tu ne sois plus dans les journaux, soupira-
t-elle, tu m'aurais eu des billets de théâtre.
Cette phrase le lança sur une nouvelle piste. Ah! combien de fois
Berthe, sa femme, lui avait-elle formulé cette demande! tout un
rappel de tenaces exigences lui arriva; il embrassa Jeanne, heureux
de se presser contre elle. Tout un parallèle s'établissait maintenant,
dans son esprit, entre les deux femmes: Berthe plus jolie avec son
visage régulier sous ses cheveux châtains, ses yeux noirs profonds,
sa surdent amusante dans une bouche bien rose; Jeanne les traits
plus bafouillés, le nez bravache, bougeant et retroussé, les yeux
jaseurs, ardents et doux, les cheveux éparpillés en pluie fine et
blonde sur la peau du front: elle avait une bonne flanquette plus
drôle, une tournure plus provoquante, et surtout une douceur de
caractère, une crainte de gêner, une discrétion savoureuses pour un
homme qui avait supporté le rêche despotisme d'une épouse,
jugeant tout, tranchant tout, imposant ses idées, ses préférences,
une bourgeoise convaincue qui, le jour où elle prit possession de son
logement de mariée, lâcha cette déclaration qu'André avait encore
sur le cœur: Il faudra enlever ces gravures-là, on ne met pas de
gravures dans un salon.—Et il avait dû accepter les turpitudes
choisies par elle et reléguer dans le vestibule ses belles estampes.
Ces souvenirs lui firent lever le nez sur ces mêmes gravures qui
tapissaient maintenant les murailles de son petit salon.
—Vilain maniaque, va, dit Jeanne qui épiait ses mouvements des
yeux, te voilà encore à regarder tes vieux bibelots. Tiens, ce cadre-là
est de travers, poursuivit-elle, en riant, connaissant l'habitude
d'André de redresser les tableaux que Mélanie dérangeait sans
cesse, ayant, comme personne, le sens de l'indroit dans l'œil.
Il se leva, remit le cadre en place, heureux d'amuser Jeanne, puis
il se rassit et se replongea dans ses méditations.
Il se répéta, une fois de plus, que joyeuse et câline, elle était
encore obligeante et charitable, car il en avait eu des preuves, un
soir, que malade, battu par la migraine, elle lui posa doucement des
compresses sur le front, l'embrassant comme un enfant que l'on
console, lui disant dans un baiser: Eh bien, et la tétête va-t-elle
mieux, chéri?
Elle avait eu, ce soir-là, une façon charmante de calmer la
maladie. André qui restait, d'ordinaire, en proie aux soins de sa
bonne, trouvait bien chez elle une servante correctement dévouée
jusqu'aux heures de ses départs, mais il souffrait atrocement alors
que, ne pouvant supporter la lumière et le bruit, Mélanie apportait
brusquement une lampe, fichait une tasse par terre, l'assaillait
d'offres inutiles, le bourrait, à contre-sens, de tisanes, le harcelait
jusqu'à ce qu'il eût avalé d'indigestes soupes.
Quant à Berthe, elle remplissait, dans ces cas, honnêtement son
devoir; elle envoyait la bonne s'enquérir de temps à autre, si
Monsieur n'avait besoin de rien, la sonnait afin qu'elle préparât et
portât à André un verre d'eau sucrée à la fleur d'orange, puis à
l'heure habituelle elle se déshabillait sur la pointe des pieds, usant, à
défaut de caresses, de précautions, murmurant une fois couchée
des: «comme tu as chaud, tu dois avoir la fièvre», tournant le dos et
baissant la lampe.
Cette question du lit amenait André à des rapprochements plus
intimes encore entre Berthe et Jeanne. Celle-ci triomphait avec ses
jolies simagrées, ses frissons et ses remous de corps, sa tête
promptement abasourdie et ses mots hachés. L'autre était froide,
rigide, acceptant sans bonne grâce, repoussant les mains, se garant
des lèvres, ne fermentant pas.
—Tiens, tu es encore la meilleure de toutes, dit-il subitement.
Mais Jeanne bouda, lui reprochant de songer à ses anciennes
maîtresses.
Il la cajola, étonné lui-même de la phrase qu'il avait prononcée
tout haut et il se soumit pour la contenter à une opération qu'il
retardait depuis des mois. Jeanne le priait instamment de se laisser
enlever deux vers qui s'étaient logés, paraît-il, sous la peau du front.
Alors elle les serra entre ses ongles acérés de telle sorte qu'il se
prit à hurler, mais elle le menaça d'employer une pointe d'aiguille s'il
ne se taisait point, puis elle le baisa tendrement.
—Tu es plus beau maintenant, dit-elle, tiens, regarde-toi.
Et il dut se lever pour se mirer dans une glace. Il ne se jugea ni
plus mal, ni mieux; il déclara cependant que sa tête s'était
heureusement modifiée depuis l'extraction des matières sébacées
qu'elle avait subie.
Et des soirées continuèrent, pareilles à celle-là, faisant peu à peu
sortir tout l'enfantillage contenu dans la femme et dans l'homme.
Après le dîner, on buvait une larme de bénédictine ou de prunelle,
parfois même André allait chercher des marrons et du macadam et,
tout en grignotant et en buvant, ils échangeaient ces banales
effusions, ces commodes courtoisies nécessaires à l'entretien de
l'affection et au repos de l'intelligence.
D'autres fois, quand Jeanne était venue de bonne heure, dans la
matinée, André lui proposait d'aller prendre un peu l'air, après le
dîner, et, par le froid sec, par ces temps où la lune luit sans taches
dans un ciel bleu dur, ils filaient, à grands pas, dans la rue Saint-
Honoré, Jeanne toute envolée dans son manteau de fourrures
étroitement fermé, et ils s'engageaient, bras dessus, bras dessous,
sous les arcades du Palais-Royal, stationnaient, une minute, devant
les montres des orfèvres et, chassés par le vent, transis, ils se
réfugiaient dans une brasserie allemande, située dans ces parages.
Là, enfoncés dans un divan, devant une table, ils demandaient,
par gourmandise, de la choucroute, du jambon cru de Westphalie,
des saucisses au raifort et du pain noir; et l'appétit s'éveillait aux
odeurs acidulées qui fumaient dans l'assiette, et la soif, aiguisée par
le sel du pain et l'âcre sucre des baies de genièvre qu'ils croquaient
dans la choucroute, les faisait lamper, à pleines chopes, le salvator
de Munich, une bière magnifique, couleur d'acajou, huileuse et
douce.
Alors Jeanne s'arrêtait de manger, pour rire, voyant la moustache
d'André pleine d'une mousse blanche, semblable à de la crème.
Engourdis par cette chaude atmosphère, aveuglés par ce passage
ininterrompu de bocks, ils se sentaient des fantaisies d'ivrognes de
goûter à toutes ces bouteilles, rangées en bataille sur un rayon,
diaprées d'éclairs par des jets de gaz.
Il fait bon ici, soupirait Jeanne, en soufflant et tendant son
assiette. André répondait oui;—et tous deux ne parlaient plus, les
yeux recueillis devant un buffet rempli de jambons fumés, dorés et
gras, les uns suintant des gouttes de gelée pâle sur un plat, les
autres montrant de sanglantes entailles laissant voir l'os sous leurs
chairs coupées.
Bien qu'ils eussent amplement dîné, ils éprouvaient maintenant
presque du mépris pour les nourritures éphémères et fines de
Mélanie; la salive leur montait aux lèvres, une vorace fringale les
prenait devant ce buffet encombré de larges et solides viandes,
flanquées et appuyées encore par des barils de harengs roulés, des
corbeilles de pain au fenouil, des craquelins et des bretzel, des
saladiers où marinaient des vinaigrettes de museaux de bœufs, des
cloches sous lesquelles se liquéfiaient les hauts Munster et les
Limbourg.
 Et tous deux, l'estomac languissant et chargé, s'attardaient sur
leur banquette jusqu'à l'heure de la fermeture; Jeanne, un peu
étourdie par la fumée du tabac et par la bière; André rêvant, les
yeux ouverts, aux puissantes bitures de l'Alsace, regardant défiler
devant lui, en songe, des gilets rouges et des tricornes, des nez en
fleur et des ventres ronds, toute une séquelle de pochards rigolos
tournant et buvant autour de l'énorme panse du Gambrinus de terre
cuite qui se dressait, sur un comptoir, dans la brasserie, victorieux et
gorgé, à cheval sur un foudre et le verre en l'air!
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