0% found this document useful (0 votes)
26 views14 pages

The Challenge of CMC Regulatory Compliance For Biopharmaceuticals - 3rd Edition Multiformat Download

The document discusses the complexities of CMC regulatory compliance for biopharmaceuticals, highlighting the impact of biosimilars and gene therapy products on regulatory strategies. It emphasizes the need for effective compliance strategies in light of expedited pathways for clinical development and the evolving landscape of biopharmaceutical manufacturing. The author aims to provide insights and guidance to navigate the regulatory challenges faced by the industry.
Copyright
© © All Rights Reserved
We take content rights seriously. If you suspect this is your content, claim it here.
Available Formats
Download as PDF, TXT or read online on Scribd
0% found this document useful (0 votes)
26 views14 pages

The Challenge of CMC Regulatory Compliance For Biopharmaceuticals - 3rd Edition Multiformat Download

The document discusses the complexities of CMC regulatory compliance for biopharmaceuticals, highlighting the impact of biosimilars and gene therapy products on regulatory strategies. It emphasizes the need for effective compliance strategies in light of expedited pathways for clinical development and the evolving landscape of biopharmaceutical manufacturing. The author aims to provide insights and guidance to navigate the regulatory challenges faced by the industry.
Copyright
© © All Rights Reserved
We take content rights seriously. If you suspect this is your content, claim it here.
Available Formats
Download as PDF, TXT or read online on Scribd
You are on page 1/ 14

The Challenge of CMC Regulatory Compliance for

Biopharmaceuticals - 3rd Edition

Visit the link below to download the full version of this book:

https://medidownload.com/product/the-challenge-of-cmc-regulatory-compliance-for-
biopharmaceuticals-3rd-edition/

Click Download Now


vi Preface

clonal antibody Humira (adalimumab) continues to be the best-selling medicine in


the world, annually since 2014.
Since the second edition, biosimilars not only have made a major impact in Europe
but also the United States. Currently, there are biosimilars of all major classes of recom-
binant proteins and monoclonal antibodies that have lost their patent protection.
But, the greatest surprise in biopharmaceuticals since the second edition is the
explosion of interest and clinical success in gene therapy products – the living
genetically engineered viruses and cell biopharmaceuticals. These living biophar-
maceuticals (referred to as Cell & Gene Therapy Products (CGTPs) in the United
States and Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) in Europe) have intro-
duced a totally different set of CMC challenges compared to the nonliving protein-­
based biopharmaceuticals.
I am indebted to two major regulatory authorities: the United States Food and
Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA). These
two regulatory authorities publish on their websites an abundance of guidance to
help our biopharmaceutical industry. But they also upload pieces of their CMC
discussions and meetings with biopharmaceutical manufacturers seeking market
approvals, thus providing insights into how the regulatory authority thinks about
CMC strategy. The vast majority of references listed in this book are from informa-
tion that I have been able to readily download from their websites. Praise also goes
to the International Council for Harmonisation (ICH), in there harmonizing of CMC
guidances. Not only have they harmonized CMC content guidances for biopharma-
ceuticals been issued (e.g., for viral safety evaluation, comparability of biopharma-
ceuticals after a manufacturing process change, etc.) but also CMC strategic
guidances (i.e., Q8, Q9, Q10, Q11, Q12). These strategic ICH regulatory guidances
have driven the biopharmaceutical industry to a higher standard of manufacturing
excellence and quality control, introducing the principles of quality by design
(QbD), quality risk management (QRM), pharmaceutical quality systems (PQS),
and knowledge management (KM). It is for this reason that I have provided website
addresses for the regulations, guidance documents, and case examples that were
used in the preparation of this book.
A profound change since the second edition of this book has been the introduc-
tion of expediting pathways offered to speed up clinical development – break-
through therapy designation and regenerative medicine advanced therapy (RMAT)
designation in the United States and PRIME (priority medicines) designation in
Europe. This shortening of the time from entry into first-in-human (FIH) studies to
market approval (estimated to be at least a 2-year savings) has placed great demands
upon the CMC regulatory compliance strategy with ever-decreasing time to com-
plete all of the required development, optimization, and validation for the challeng-
ing biopharmaceutical manufacturing processes. This enhanced pressure on the
CMC teams has not gone unnoticed by the regulatory authorities, and they are
keenly aware of the potential delays in biopharmaceutical product market approval
that now can be due to CMC issues.
Thanks also go to the companies who stumbled in their CMC regulatory strategy,
resulting in delay or rejection of their biopharmaceutical, so that we can learn from
their mistakes. At times, an effective CMC regulatory compliance strategy can seem
Preface vii

like a mystery. Sometimes this mystery is self-induced in our companies – (1) job
security, especially for regulatory affairs personnel and project managers who mas-
ter the CMC strategy or (2) the infamous proprietary defense – divulging this CMC
regulatory strategy only to limited members within one’s own company or group,
that is, the initiated. Sometimes, the mystery is due to the staff not being aware that
an effective CMC regulatory compliance strategy can be at hand. Through this third
edition, I want to reveal the “good news” that CMC regulatory compliance no lon-
ger has to be a mystery. But I also want to caution against the “bad news” that there
can be too much CMC regulatory compliance information available, “an informa-
tion overload.” This is where this book becomes invaluable (along with the help of
a good consultant of course) in sifting through all of the public guidance available
to determine which pieces are relevant for specific biopharmaceutical manufactur-
ing processes and product types. To reinforce that no proprietary information is used
in this book, I have provided Internet website locators for the public communication
of the information that has been used.
Throughout this book, I use the terms “biopharmaceutical” or “biotechnology-­
derived” or “rDNA-derived” or “recombinant” whenever I am discussing CMC
issues specific for genetically engineered products. On the other hand, I use the
terms “biologic” or “biological” whenever I am discussing CMC issues that apply
to both natural-sourced and genetically engineered products.
In Chap. 1, the complexity of biologic CMC regulatory compliance is unveiled.
The multiple pathways for regulatory approval both within the United States and the
European Union can appear confusing for biopharmaceuticals and place pressure on
the regulatory affairs group within a company, especially in explaining to those in
their company why a biopharmaceutical is treated under one pathway and not
another. In Chap. 2, biopharmaceuticals will be shown to be definitely different from
chemical drugs. This is not a perception but a reality, and it is reflected by the state-
ments on regulatory authority websites and in the wording of the regulatory guid-
ances that they issue. The four major differences between biopharmaceuticals and
chemical drugs are discussed. In Chap. 3, the two major forces that shape the corpo-
rate CMC regulatory compliance strategy for biopharmaceuticals are examined.
Also, the five key design elements that comprise an effective corporate CMC regula-
tory compliance strategy for biopharmaceuticals are discussed. In Chap. 4, the four
primary adventitious agents of concern for biopharmaceuticals are examined in
detail, and the three complementary core risk control procedures for these contami-
nating agents are discussed. In addition, lessons learned from previously reported
infectious agent contaminations of biopharmaceuticals are reviewed. In Chap. 5, the
significant differences between source materials for chemical drugs and biopharma-
ceuticals are evaluated. Three myths about biopharmaceutical cell banks will be
debunked. In Chap. 6, the risk-based requirements and expectations for an adequate
and appropriate control of the biopharmaceutical API manufacturing process, across
the life cycle of the product, are explored. The manufacturing of the different bio-
pharmaceutical types – recombinant proteins, monoclonal antibodies, genetically
engineered viruses and cells – will be compared and contrasted. In Chap. 7, the
impact on the manufacture of the biopharmaceutical final product, from the design
of the formulation, coupled with the choice for an appropriate product-­compatible
viii Preface

container closure system, and the challenge of aseptic processing control on CMC
regulatory compliance are examined. In addition, the regulatory and safety concerns
around manufacture of an antibody-drug conjugate (ADC) are examined. In Chap.
8, it will be shown that, compared to chemical drugs, biopharmaceuticals have a
much more complex process-related impurity profile, primarily due to the use of
living systems involved in the manufacturing process. A risk-based approach is
essential for their control (and hopefully reduction or removal from the process)
through the life cycle of the biopharmaceutical. In Chap. 9, the importance of the
physicochemical and functional characterization of the different biopharmaceutical
types – recombinant proteins, monoclonal antibodies, genetically engineered
viruses, and genetically engineered cells – is examined. Characterization is a jour-
ney with new test methods providing more depth of knowledge about our products.
In Chap. 10, it will be shown that because of the size and complexity of a biophar-
maceutical, functional/therapeutic activity assays are required for strength/potency
measurement. In this chapter, the three types of functional activity assays for mea-
suring potency will be examined: bioassay, surrogate, and assay matrix. In Chap. 11,
the seven major categories of quality attributes will be explored. Specific testing to
meet the requirements of each of these quality attributes, for each biopharmaceutical
type, will be discussed. In Chap. 12, the proper design of a biopharmaceutical stabil-
ity program, and the appropriate interpretation of the stability data, in order to cor-
rectly assign the shelf life for a biopharmaceutical, is discussed. In Chap. 13, the art
of specification setting for biopharmaceuticals is examined. The use of a risk-based
approach to set the limits or ranges through clinical development and into market
approval for a biopharmaceutical is discussed. The concept of an interim regulatory
specification for a to-be-marketed biopharmaceutical, especially when so few
batches are available today to statistically set specifications, is explored. In Chap.
14, the three key elements of an effective comparability study for a biopharmaceuti-
cal after a manufacturing process change will be examined. The challenge of con-
firming analytical biosimilarity for a biosimilar will be discussed. In Chap. 15, the
critical importance of communicating with the regulatory authorities on the CMC
regulatory compliance strategy will be stressed. Finally, in this chapter, an encour-
agement is given to senior management to take advantage of CMC-focused meet-
ings available with the regulatory authorities.
Learning never ceases in the area of biopharmaceutical CMC regulatory compli-
ance strategy. After 40 years in the biopharmaceutical industry, I would have thought
by now that there would be “nothing new under the sun” to learn. But I am con-
stantly amazed at the energy and creativity by my colleagues continually develop-
ing new manufacturing process technologies and new product types, which demand
challenging CMC strategies to effectively manage and ensure their regulatory com-
pliance. It is my sincere desire that this book will be of help to those who work in
these biopharmaceutical companies both today and for many years to come. I
encourage the users of this book to seek to learn more on their own about CMC
regulatory compliance strategy for biopharmaceuticals.

Carlsbad, CA, USA John Geigert


Acknowledgments

Many colleagues over my 40 years of service in the biopharmaceutical industry


have impacted my understanding of CMC regulatory compliance strategy and have
indirectly contributed to the writing of this book. I would like to especially acknowl-
edge my friends and colleagues at my former companies (all of which now have
been acquired by larger biopharmaceutical companies and no longer exist as
separate entities) – Cetus Corporation, Immunex Corporation, and IDEC
Pharmaceuticals – for the insights and experiences that we shared. I would also like
to acknowledge my new friends and colleagues in the many companies that I now
serve as their consultant – for the many CMC regulatory compliance strategies that
we wrestle with.
A special expression of appreciation goes to my wife, Nicki, who understood the
time commitment and mental exhaustion that comes along with trying to update a
book of this magnitude and for her patient support and encouragement again
throughout this entire lengthy process.
Quoting from Albert Einstein, Nobel laureate in Physics, “The most beautiful
thing we can experience is the mysterious. It is the source of all art and science. He
to whom this emotion is a stranger, who can no longer pause to wonder and stand
rapt in awe, is as good as dead; his eyes are closed.” I have been in awe watching
my fellow scientists unravel the ever-increasing intricate complexity and design of
life – carrying out their genetic engineering on living cells to redesign them either
to overproduce recombinant proteins or monoclonal antibodies or to become a liv-
ing biopharmaceutical product itself such as a genetically engineered T cell. As a
scientist who believes that God is the ultimate genetic engineer, I wonder how much
scientists will eventually comprehend and appreciate His original creative work.

Carlsbad, CA, USA John Geigert

ix
Contents

  1 Complexity of Biologics CMC Regulation �������������������������������������������   1


1.1 What’s in a Name ����������������������������������������������������������������������������    2
1.1.1 Terms: “Biologic” and “Biological” ������������������������������������    2
1.1.2 Terms: “Biotechnology-Derived”
and “Biopharmaceutical” ����������������������������������������������������    5
1.1.3 Terms: “Biosimilar” and “Similar Biotherapeutic
Product” ������������������������������������������������������������������������������    6
1.1.4 Terms: “CGTP” and “ATMP” ����������������������������������������������    7
1.2 Navigating United States Biologic Regulation ��������������������������������    9
1.2.1 Food, Drug, & Cosmetic (FD&C) Act ��������������������������������   10
1.2.2 Public Health Service (PHS) Act ����������������������������������������   11
1.2.3 Confusion About Which Law Applies to Proteins ��������������   12
1.2.4 Significant CMC Regulatory Differences
Between the Two Laws ��������������������������������������������������������   14
1.2.5 Two FDA Centers to Execute
Two Pharmaceutical Laws ��������������������������������������������������   20
1.3 Navigating the European Union Biologic Regulation ��������������������   21
1.3.1 Legal Definition of “Biological” in the EU ������������������������   22
1.3.2 Biologic Regulation During Clinical Development ������������   22
1.3.3 Biologic Regulation at Market Approval ����������������������������   23
1.4 Navigating Other Country Biologic Regulation ������������������������������   24
1.5 Embrace the CMC Complexity ��������������������������������������������������������   27
References ������������������������������������������������������������������������������������������������   27
  2 Biopharmaceuticals Are Not Chemical Drugs��������������������������������������   33
2.1 Regulatory Authorities Agree ����������������������������������������������������������   34
2.2 ICH Responds to CMC Differences�������������������������������������������������   35
2.3 Four Major CMC Differences of Biopharmaceuticals����������������������   36
2.3.1 Synthesis of the Product�������������������������������������������������������   37
2.3.2 Impact of the Manufacturing Process on the Product����������   38
2.3.3 Complexity of the Manufactured Product����������������������������   43

xi
xii Contents

2.3.4 Biosimilars Are Not Generics ����������������������������������������������   45


2.4 The Times Are Changing������������������������������������������������������������������   49
References��������������������������������������������������������������������������������������������������   49
  3 An Effective CMC Strategy is Possible��������������������������������������������������   53
3.1 Two Major Forces That Shape the CMC Strategy����������������������������   54
3.1.1 Corporate Risk Tolerance������������������������������������������������������   54
3.1.2 Corporate Resource Allocation ��������������������������������������������   55
3.1.3 Never Enough For CMC ������������������������������������������������������   57
3.2 Five Key Design Elements����������������������������������������������������������������   58
3.2.1 Align CMC Activities with Corporate Objective������������������   58
3.2.2 Address CMC Needs for the Specific Biopharmaceutical
Manufacturing Process����������������������������������������������������������   59
3.2.3 Address CMC Needs for the Specific Biopharmaceutical
Product����������������������������������������������������������������������������������   61
3.2.4 Align CMC Activities with the Strategic ICH Guidances����   64
3.2.5 Apply a Risk-Based CMC Approach������������������������������������   76
3.3 CMC on Critical Path������������������������������������������������������������������������   81
References��������������������������������������������������������������������������������������������������   85
  4 Challenge of Adventitious Agent Control ��������������������������������������������   89
4.1 Prions ����������������������������������������������������������������������������������������������   90
4.1.1 Prion Risk Assessment ��������������������������������������������������������   91
4.1.2 Prion Risk Control ��������������������������������������������������������������   92
4.1.3 CMC Strategy Tip: Necessity of Ongoing Prion Risk
Review ��������������������������������������������������������������������������������   98
4.2 Viruses ���������������������������������������������������������������������������������������������� 100
4.2.1 Virus Risk Assessment �������������������������������������������������������� 100
4.2.2 Virus Risk Control �������������������������������������������������������������� 102
4.2.3 CMC Strategy Tip: No Room for Complacency
in Virus Risk Review ������������������������������������������������������������ 120
4.3 Mycoplasmas ���������������������������������������������������������������������������������� 122
4.3.1 Mycoplasma Risk Assessment �������������������������������������������� 122
4.3.2 Mycoplasma Risk Control �������������������������������������������������� 123
4.3.3 CMC Strategy Tip: Improvements Sometimes
Lead to Other Problems ������������������������������������������������������ 126
4.4 Bacteria/Fungi ���������������������������������������������������������������������������������� 127
4.4.1 Bacteria/Fungi Risk Assessment ������������������������������������������ 128
4.4.2 Bacteria/Fungi Risk Control ������������������������������������������������ 128
4.4.3 CMC Strategy Tip: Not All Discoveries
Have Been Made Yet ������������������������������������������������������������ 133
4.5 “Not Detected” Is Not Confirmation of Absence ���������������������������� 135
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 135
Contents xiii

  5 Biopharmaceutical Source Materials ���������������������������������������������������� 143


5.1 Genetically Engineered Cell Banks for Biopharmaceuticals������������ 144
5.1.1 Importance of Documenting Developmental Genetics�������� 147
5.1.2 Criticality of Cloning������������������������������������������������������������ 151
5.1.3 GMP Manufacture and Maintenance of Cell Banks ������������ 155
5.1.4 Characterization of Cell Banks �������������������������������������������� 158
5.1.5 Cell Banking Myth Busting�������������������������������������������������� 161
5.2 Genetically Engineered Virus Banks for Biopharmaceuticals���������� 166
5.2.1 Importance of Documenting Developmental Genetics�������� 167
5.2.2 GMP Manufacture and Maintenance of Virus Banks ���������� 170
5.2.3 Characterization of Virus Banks ������������������������������������������ 171
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 173
  6 Manufacturing of Biopharmaceutical APIs������������������������������������������ 177
6.1 Upstream Manufacturing Process Steps ������������������������������������������ 178
6.1.1 Expression Systems for Recombinant Proteins/Monoclonal
Antibodies ���������������������������������������������������������������������������� 178
6.1.2 Expression Systems for Genetically Engineered Viruses ���� 181
6.1.3 Choices in Bioreactor Design/Operation Mode�������������������� 181
6.1.4 Major Concern for Genetic Stability������������������������������������ 185
6.1.5 Risk-Based Control of the Upstream Production Process���� 188
6.2 Downstream Purification Process Steps�������������������������������������������� 193
6.2.1 Filtration Process Design������������������������������������������������������ 194
6.2.2 Chromatography Process Design������������������������������������������ 194
6.2.3 Case Examples of Purification Process Design�������������������� 196
6.2.4 Value/Limitations of Small-Scale Studies���������������������������� 197
6.2.5 Risk-Based Control of the Downstream
Purification Process�������������������������������������������������������������� 199
6.3 Anything That Can Go Wrong, Most Likely Will���������������������������� 204
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 205
  7 Manufacturing of the Drug Product������������������������������������������������������ 209
7.1 Chemical Modifications of the Protein API�������������������������������������� 210
7.1.1 PEGylation���������������������������������������������������������������������������� 210
7.1.2 Antibody-Drug Conjugates (ADCs) ������������������������������������ 211
7.2 Formulation – Not for the Fainthearted�������������������������������������������� 214
7.3 Container Closure Systems �������������������������������������������������������������� 218
7.4 Stringent Aseptic Processing Control ���������������������������������������������� 221
7.5 Risk-Based Control of the Drug Product Manufacturing Process���� 223
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 227
  8 Complex Process-Related Impurity Profiles ���������������������������������������� 231
8.1 Is it a Process-Related Impurity?������������������������������������������������������ 232
8.2 Sources of Process-Related Impurities in Biopharmaceuticals�������� 233
8.2.1 Impurities from API Production������������������������������������������� 234
8.2.2 Impurities from API Purification������������������������������������������ 237
xiv Contents

8.2.3 Impurities from Formulations ���������������������������������������������� 239


8.2.4 Impurities from Filling of the Drug Product������������������������ 239
8.3 Potentially High Risk Process-Related Impurities���������������������������� 240
8.3.1 Host Cellular DNA Impurity������������������������������������������������ 240
8.3.2 Host Cell Protein (HCP) Impurity���������������������������������������� 244
8.3.3 Leachable Impurity �������������������������������������������������������������� 249
8.4 Risk-Based Control of Process-Related Impurities�������������������������� 252
8.5 Process-Related Impurity Profiles for Biosimilars �������������������������� 254
8.6 Unknown Unknowns������������������������������������������������������������������������ 256
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 257
  9 Product Characterization is a Journey�������������������������������������������������� 261
9.1 Characterization of Proteins�������������������������������������������������������������� 262
9.1.1 Primary Structure Analysis �������������������������������������������������� 263
9.1.2 Higher Order Structure (HOS) Analysis ������������������������������ 268
9.1.3 Functional Activity Characterization������������������������������������ 270
9.1.4 Plethora of Characterization Methods for Proteins�������������� 270
9.2 Characterization of Viruses �������������������������������������������������������������� 273
9.2.1 Physicochemical Characterization���������������������������������������� 273
9.2.2 Functional Activity Characterization������������������������������������ 274
9.2.3 Limited Characterization Methods for Viruses �������������������� 274
9.3 Characterization of Cells������������������������������������������������������������������ 275
9.3.1 Physicochemical and Functional Activity Linkage�������������� 275
9.3.2 Very Limited Characterization Methods for Cells���������������� 275
9.4 Risk-Based Approach to Biopharmaceutical Characterization�������� 276
9.5 The Journey Continues �������������������������������������������������������������������� 281
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 283
10 Priceless Potency (Therapeutic Activity) ���������������������������������������������� 287
10.1 High Value of a Suitable Potency Assay ���������������������������������������� 289
10.2 Bioassays ���������������������������������������������������������������������������������������� 291
10.2.1 In Vivo Bioassays �������������������������������������������������������������� 292
10.2.2 In Vitro Bioassays �������������������������������������������������������������� 293
10.3 Surrogate Assays ���������������������������������������������������������������������������� 296
10.4 Assay Matrices ������������������������������������������������������������������������������ 299
10.5 Risk-Based Potency Assay Implementation ���������������������������������� 302
10.5.1 Potency to Initiate FIH Clinical Studies ���������������������������� 303
10.5.2 Potency to Advance into Pivotal Clinical Studies �������������� 304
10.5.3 Potency for Commercial Approval ������������������������������������ 304
10.6 Underestimation of Effort Needed for the Potency Assay ������������ 305
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 308
11 Quality Attributes of a Biopharmaceutical ������������������������������������������ 311
11.1 Appearance/Description ���������������������������������������������������������������� 312
11.2 Identity ������������������������������������������������������������������������������������������ 314
11.3 Purity/Impurities ���������������������������������������������������������������������������� 316
Contents xv

11.3.1 Concern for Pyrogenic Substances ������������������������������������ 319


11.3.2 Heightened Concern for Protein Aggregation ������������������ 320
11.4 Potency ������������������������������������������������������������������������������������������ 322
11.5 Quantity ������������������������������������������������������������������������������������������ 322
11.6 Adventitious Agent Safety ������������������������������������������������������������ 324
11.7 General ������������������������������������������������������������������������������������������ 324
11.8 Device Functionality (If Needed) �������������������������������������������������� 324
11.9 Illustrating the Quality Attribute Categories ���������������������������������� 324
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 327
12 Designing the Stability Program ������������������������������������������������������������ 331
12.1 Stability Assessment – A Regulatory Requirement ���������������������� 332
12.2 Four Key Elements of a Biopharmaceutical Stability Protocol ���� 333
12.2.1 Batch Selection ������������������������������������������������������������������ 334
12.2.2 Storage Conditions ������������������������������������������������������������ 335
12.2.3 Quality Attributes to Test �������������������������������������������������� 337
12.2.4 Frequency of Testing ��������������������������������������������������������� 338
12.3 Case Examples of Biopharmaceutical Stability
Protocol Designs ���������������������������������������������������������������������������� 339
12.4 In-Use Stability Assessments �������������������������������������������������������� 342
12.5 Important Value of Stress Studies �������������������������������������������������� 344
12.6 Shelf Life Determination �������������������������������������������������������������� 347
12.7 Shipping Studies – The Product Quality Component �������������������� 349
12.8 Correlation Is Not Causality ���������������������������������������������������������� 351
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 351
13 The Art of Setting Specifications������������������������������������������������������������ 355
13.1 Specifications Are Necessary���������������������������������������������������������� 356
13.2 Specifications Are Only as Reliable as the Test Method���������������� 358
13.3 Risk-Based Approach to Setting Specifications During Clinical
Development ���������������������������������������������������������������������������������� 361
13.4 Justification of Specifications for To-Be-Marketed Products �������� 366
13.4.1 Based Solely on Patient Safety Concerns �������������������������� 368
13.4.2 Based on an Upper Limit Set Below Patient Safety
Concerns with Manufacturing Process Performance���������� 369
13.4.3 Based on a Limit Set Solely on Manufacturing Process
Performance������������������������������������������������������������������������ 370
13.4.4 Based on a Range Set Solely on Manufacturing Process
Performance������������������������������������������������������������������������ 371
13.4.5 Based on a Descriptor Set Solely on Manufacturing
Process Performance���������������������������������������������������������� 372
13.5 Specification Justification is a Bumpy Road���������������������������������� 373
13.6 Interim Regulatory Specification Assignments������������������������������ 374
13.7 Biosimilar Specifications���������������������������������������������������������������� 376
13.8 Critical Need to Get It Right the First Time ���������������������������������� 377
References�������������������������������������������������������������������������������������������������� 378
xvi Contents

14 Demonstrating Product Comparability After Process Changes �������� 381


14.1 Manufacturing Process Change Is Inevitable �������������������������������� 382
14.1.1 Process Change – Anytime and Anywhere ������������������������ 382
14.1.2 Process Change – Must Be Value Added �������������������������� 383
14.1.3 Process Change – Product Comparability
Must Be Assessed for all ���������������������������������������������������� 384
14.2 Three Key Elements of an Effective Comparability Study ������������ 385
14.2.1 Level of Risk by Type of Process Change ������������������������ 387
14.2.2 Stepwise Reduction of Residual Risk �������������������������������� 391
14.2.3 Risk-Based Effort by Stage of Clinical Development ������ 396
14.2.4 Clear Communication – The Final Step ���������������������������� 398
14.3 Lessons Learned from Product Comparability Case Examples ���� 399
14.4 Comparability Contracts – CPs and PACMPs ������������������������������ 403
14.5 Biosimilars – Comparability Between Two Different
Manufacturers �������������������������������������������������������������������������������� 405
14.5.1 Biosimilarity Versus Interchangeability ���������������������������� 406
14.5.2 Limitations of Manufacturing Knowledge ������������������������ 406
14.5.3 Interpreting Analytical/Functional Comparability ������������ 408
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 409
15 Invaluable CMC-Focused Meetings with Regulatory Authorities ������ 413
15.1 Critical to Communicate ���������������������������������������������������������������� 414
15.2 CMC-Focused Meetings with Regulatory Authorities ������������������ 415
15.2.1 Securing FDA CMC-Focused Advice ������������������������������ 415
15.2.2 Securing EMA Scientific Advice �������������������������������������� 417
15.3 Why So Many Problems with Biopharmaceutical
CMC Strategy? ������������������������������������������������������������������������������ 418
References ������������������������������������������������������������������������������������������������ 421

Index������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 423
List of Abbreviations

AAV Adeno-associated virus


ACF Animal component-free
ADC Antibody-drug conjugate
API Active pharmaceutical ingredient
ATMP Advanced Therapy Medicinal Product
BHK Baby hamster kidney
BLA Biologics License Application
BPCI Act Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009
BSE Bovine spongiform encephalopathy
CAR Chimeric antigen receptor
CBER Center for Biologics Evaluation and Research
CBMP Cell-based medicinal product
CBP Cells beyond production
CDC Center for Disease Control and Prevention
CDER Center for Drug Evaluation and Research
CDRH Center for Devices and Radiological Health
CDSCO Central Drugs Standard Control Organization
CFDA China Food and Drug Administration
CFR United States Code of Federal Regulations
CFU Colony-forming unit
CGMP Current good manufacturing practice
CGTP Cell & Gene Therapy Product
CHO Chinese hamster ovary
CI Confidence interval
CJD Creutzfeldt-Jakob disease
CMC Chemistry, manufacturing, and controls
CMO Contract manufacturing organization
CPP Critical process parameter
CQA Critical quality attribute
CR Complete response
CTA Clinical Trial Authorisation

xvii
xviii List of Abbreviations

CTD ICH common technical document


CTL Contract testing laboratory
CTN Clinical Trial Notification
DNA Deoxyribonucleic acid
DOE Design of experiments
DP Drug product
DS Drug substance
EC European Commission
EDQM European Directorate for the Quality of Medicines
ELA Establishment License Application
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
EMA European Medicines Agency
EPAR European Public Assessment Report
EPC End of production cells
EU European Union
FBS Fetal bovine serum
FD&C United States Food, Drug, and Cosmetics Act
FDA United States Food and Drug Administration
FIH First-in-human
FMEA Failure mode and effects analysis
FOI Freedom of information
GMP Good manufacturing practice
HC Health Canada
HCP Host cellular protein
HPLC High-performance liquid chromatography
ICH International Council on Harmonisation
IMPD Investigational Medicinal Product Dossier
IND Investigational New Drug
INN International Nonproprietary Name
IPC In-process control
kDa Kilodalton
kg Kilogram
KPP Key process parameter
LAL Limulus amebocyte lysate
LRF Log10 reduction factor
MAA Marketing Authorisation Application
mAb Monoclonal antibody
MCB Master Cell Bank
MFDS Ministry of Food and Drug Safety (Korea)
mg Milligram
MHRA UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
mL Milliliter
MMV Mouse minute virus
MS Mass spectrometry
NAT Nucleic acid test
List of Abbreviations xix

NCA National Competent Authority


NDA New Drug Application
NDS New drug substance
ng Nanogram
NIH National Institutes of Health
NMWCO Nominal molecular weight cutoff
ORA Office of Regulatory Affairs
PAGE Polyacrylamide gel electrophoresis
PAI Pre-approval inspection
PAT Process analytical technology
PCR Polymerase chain reaction
PDA Parenteral Drug Association
PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan)
pg Picogram
PHA Preliminary hazards analysis
Ph.Eur. European Pharmacopoeia
PhRMA Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
PHS United States Public Health Service Act
PLA Product License Application
PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan)
ppm Part per million
PQS Pharmaceutical quality system
PrP Prion protein
PrPTSE Abnormal isoform of prion protein
QA Quality assurance
QbD Quality by design
QC Quality control
QRM Quality risk management
QTPP Quality target product profile
RAPS Regulatory Affairs Professionals Society
RLD Reference listed drug
RMAT Regenerative medicine advanced therapy
RMM Rapid microbiological method
ROW Rest-of-the-world
RP-HPLC Reversed-phase HPLC
RRF Risk ranking filtering
SBP Similar biotherapeutic product
SDS-PAGE Sodium dodecyl sulfate-PAGE
SEC-HPLC Size exclusion HPLC
TFF Tangential flow filtration
TGA Australian Therapeutic Goods Administration
TSE Transmissible spongiform encephalopathy
UF/DF Ultrafiltration/diafiltration
USA United States of America
USDA United States Department of Agriculture

You might also like