MSA update 2022.pdf

MSA update 2022.pdf

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  多系統萎縮症の 新しい診断基準と今後の展望 下畑 享良 岐阜大学大学院 医学系研究科 脳神経内科学
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  ＣＯＩ 開示 筆頭発表者名： 下畑享良 本講演に関連し開示すべきCOI関係にある企業として ①顧問： なし ②株保有・利益： なし ③特許使用料： なし ④講演料： なし ⑤原稿料： なし ⑥受託研究・共同研究費： ルンドベック ⑦奨学寄付金： なし ⑧寄付講座所属： なし ⑨贈答品などの報酬： なし 出典の記載のないスライドは，演者が作成したものです．
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  Gilman分類 の問題点 MDS MSA 診断基準 創薬研究の 現状
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  Gilman分類の経緯 • 1998年，診断に関する第１回合同声明 • 2008年，診断に関する第２回合同声明 •エビデンスに基づくものではなく，エキスパート・ オピニオンとして作成された．
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  14年間で明らかになった問題点 ① 早期に診断する感度にかけている． 初診時のMSA診断の感度は，possible MSAで41％，probable MSA で18％（Osaki Y, et al. Mov Disord. 2009） ② レボドパ：抵抗性の定義がない．有効例が存在する． ③ 「red flags（診断を支持する項目）」および「診断を支持 しない項目」はさまざまな問題を含む．★ ④ 診断の正確性が低い． ★ ⑤ 診断のための検査に改善の余地がある．
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  1. 剖検例で検討されたものではない． 2. 明確な定義がない． 3.MSA-C に対する red flags がない． 4. MSA-PとPDの鑑別に有用だが，PSPなど 他の疾患との鑑別における有用性は不明． ③ red flagsはさまざまな問題を含む Red flags: 診断を支持する項目
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  1. 古典的な丸薬丸め様静止時振戦 2. 臨床的に明らかなニューロパチー 3.非薬剤性幻覚 4. ７５歳以上の発症 5. 運動失調・パーキンソニズムの家族歴 6. 認知症（DSM-IVに基づく） 7. 多発性硬化症を示唆する白質病変 ③ 診断を支持しない項目もさまざまな問題を含む
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  1. 古典的な丸薬丸め様静止時振戦 2. 臨床的に明らかなニューロパチー 3.非薬剤性幻覚→あり 4. ７５歳以上の発症→あり 5. 運動失調・パーキンソニズムの家族歴→あり 6. 認知症（DSM-IVに基づく） →あり 7. 多発性硬化症を示唆する白質病変→あり ▶ 例外というだけでなく，重要な意義を持つ（例：高齢発症） ③ 診断を支持しない項目もさまざまな問題を含む
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  例：高齢発症MSAは存在し，予後不良 Sakushima K, etal. Cerebellum. 2015; 14, 682-7 70歳以上 24.4% 80歳以上 3.6%
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  小脳失調 パーキンソニズム 自律神経障害 SakushimaK, et al. Cerebellum. 2015; 14, 682-7 例：高齢発症MSAは存在し，予後不良
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  【理由】 A) 他のパーキンソニズムとの鑑別が難しい． B) MSAの臨床表現型は実は多彩である． C)look-alike/mimics が複数存在する． ➃ 診断の正確性が低い
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  A) 他のパーキンソニズムとの鑑別が難しい 報告 誤診率MSAと誤診した疾患名 Osaki et al. Neurology 2002;59, 1486-91 14% (8/59) PD 6, PSP 1, VasP 1 Joutsa et al. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20, 840-4 10% (1/10) CBD 1 Koga et al. Neurology 2015;85, 404-12 38% (51/134) DLB 19, PSP 15, PD 8, CBD 2, VasP 2，他 5
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  報告 誤診率 MSAと誤診した疾患名 Osakiet al. Neurology 2002;59, 1486-91 14% (8/59) PD 6, PSP 1, VasP 1 Joutsa et al. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20, 840-4 10% (1/10) CBD 1 Koga et al. Neurology 2015;85, 404-12 38% (51/134) DLB 19, PSP 15, PD 8, CBD 2, VasP 2，他 5 Total DLB 19, PSP 16, PD 14, CBD 3, VasP 3，他 5 【誤診の理由】 DLB，PD ：自律神経障害の合併 PSP ：眼球運動制限や小脳性運動失調の合併 A) 他のパーキンソニズムとの鑑別が難しい
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  B) MSAの表現型は多彩である Mono-system atrophy SAOA（sporadic adult–onset ataxiaof unknown etiology） 小脳性運動失調のみ Giordano I, et al. Neurology. 2017 PAF （pure autonomic failure） 自律神経障害のみ Coon EA, et al Neurology. 2020
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  B) MSAの表現型は多彩である Mono-system atrophy SAOA（sporadic adult–onset ataxiaof unknown etiology） 小脳性運動失調のみ Giordano I, et al. Neurology. 2017 PAF （pure autonomic failure） 自律神経障害のみ Coon EA, et al Neurology. 2020 非典型的MSA Non-motor MSA 高度自律神経障害，突然死 Riku Y et al. J Neurol 2017 MSA-CBS 大脳皮質基底核症候群 Stankovic I, Mov Disord. 2019 FTLD-synuclein FTLDを呈し，自律神経障害 なし Aoki N et al. Acta Neuropathol 2015 MSA-D/MCI 認知症，MCIを合併 Stankovic I, et al. Mov Disord. 2014 精神症状合併MSA うつ，アパシー＞不安，興奮， 幻覚 Ceponiene R et al. Cogent Psychology 2016
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  B) MSAの表現型は多彩である Mono-system atrophy SAOA（sporadic adult–onset ataxiaof unknown etiology） 小脳性運動失調のみ Giordano I, et al. Neurology. 2017 PAF （pure autonomic failure） 自律神経障害のみ Coon EA, et al Neurology. 2020 非典型的MSA Non-motor MSA 高度自律神経障害，突然死 Riku Y et al. J Neurol 2017 MSA-CBS 大脳皮質基底核症候群 Stankovic I, Mov Disord. 2019 FTLD-synuclein FTLDを呈し，自律神経障害 なし Aoki N et al. Acta Neuropathol 2015 MSA-D/MCI 認知症，MCIを合併 Stankovic I, et al. Mov Disord. 2014 精神症状合併MSA うつ，アパシー＞不安，興奮， 幻覚 Ceponiene R et al. Cogent Psychology 2016 発症年齢・経過 若年発症MSA （30歳代発症） ジストニア，L-DOPA有効性， DID，錐体路徴候 Batle A, et al. Mov Disord. 2018 高齢発症MSA MSA-Pが多い，予後不良 Sakushima K, et al. Cerebellum. 2015 Long duration-MSA 15年以上の罹病期間 Jellinger K. Neuropathology. 2012
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  C) look-alike/mimicsが存在する MSA-P mimics 自律神経障害を合併する パーキンソニズム DLB，PD 多系統変性を伴う遺伝性パーキン ソニズムの孤発例 SNCA遺伝子変異，家族性痙性対麻痺， Perry症候群，高齢発症ハンチントン病， RFC1遺伝子関連疾患 putaminal rimsign SCA17, HDL2，Wilson病
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  C) look-alike/mimicsが存在する MSA-P mimics 自律神経障害を合併する パーキンソニズム DLB，PD 多系統変性を伴う遺伝性パーキン ソニズムの孤発例 SNCA遺伝子変異，家族性痙性対麻痺， Perry症候群，高齢発症ハンチントン病， RFC1遺伝子関連疾患 putaminal rimsign SCA17, HDL2，Wilson病 MSA-C mimics パーキンソニズムを合併する 小脳性運動失調 PSP-C，CBD-OPCA，プリオン病（失調 型），傍腫瘍性小脳変性症等 多系統変性を伴う遺伝性小脳性 運動失調症の孤発例 常 染 色 体 顕 性 / 潜 性 SCD ， FXTAS ， ALDCTX，C9orf72遺伝子関連疾患 RFC1遺伝子関連疾患 hot cross bun sign/ MCP sign SCA1/2/3/7/8，両側橋梗塞 variant CJD，FXTAS
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  Imaging mimics ofMSA
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  SCA7 SCA8 SCA2 LeeYC et al. Eur J Neurol 2009;16, 513-6 SCA1/2/3/7/8で出現する
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  SCA2:25.7%, SCA1:8.7%, SCA3:1.3% LeeYC et al. Eur J Neurol 2009;16, 513-6 SCA2では25%に出現するが SCA6では認められない
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  両側橋梗塞の１年後に出現 Roh SY etal. J Mov Disord 2013;6, 37-9
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  Poujois, et al.Clin Res Hepatol Gastroenterol. 42:512-20, 2018. Wilson病でも生じうる （bright claustrum sign） Panda AK. BMJ Case Rep. 013;2013:bcr2013200701.
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  自己免疫性 MSA mimics
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  • probable MSA-Cを満たす73歳男性 •経過中，無治療で改善した時期がある！ • 軽度の小脳萎縮，大脳萎縮，大脳白質 信号変化． • 脳脊髄液細胞数・タンパクの軽度上昇， ラット小脳凍結切片を用いた免疫染色で 自己抗体の存在が示唆され，自己免疫 性脳炎を疑う（既知の抗体は否定）． • IVIGでSARA 9→5に改善した． 抗小脳抗体陽性のMSA例の経験 未発表
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  • 65歳男性 • 潜行性発症で，小脳性運動失調とRBDを 呈した． •小脳と橋の萎縮，hot cross bun sign． • 脳脊髄液細胞数・タンパクの上昇 • 抗Homer-3抗体陽性 • 免疫療法を施行したが無効だった． 自己抗体が関与する MSA mimics の既報 Liu M, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Sep 27;8(6):e1077.
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  小括１ • Gilman分類の重大な問題点は，診断の正確性が低い点 と，早期に診断する感度にかけている点である． • 新診断基準では，臨床試験への登録の向上につながる 病初期の診断精度の向上が重要な課題となる． •このためには新規診断マーカーの確立が求められる．
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  Gilman分類 の問題点 MDS MSA 診断基準 創薬研究の 現状 診断基準の構造 改訂のポイント 支持的バイオマーカー Wenning GK,et al. Mov Disord. 2022;37(6):1131-1148
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  新診断基準の特徴 • 診断の確実性を 4つのレベルに分けて定義している． 1. neuropathologically established MSA 2. clinically established MSA 3. clinically probable MSA 4. possible prodromal MSA • 3つの臨床診断カテゴリーは今後，検証試験を行うと明記されている． • 診断に必要な所見の定義が，lexicon（語彙目録）に記載されている． 臨床診断カテゴリー
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  Gilman分類 第2次コンセンサス基準 MDS MSA診断基準 Definite MSA ProbableMSA Possible MSA Pathologically established MSA Clinically established MSA Clinically probable MSA Possible prodromal MSA = ≠ 病理診断 カテゴリー 臨床診断 カテゴリー 研究用 カテゴリー 許容できる感度で最大の特異度 を目指す臨床診断カテゴリー 特異度を維持しながら感度を 向上させる臨床診断カテゴリー 特異度が非常に低い研究用 の臨床診断カテゴリー 線条体・小脳の神経変性を伴う， αシヌクレイン陽性 GCI なぜこのカテゴリーが 必要か？
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  Gregor Wenning 博士の MDSPodcastインタビュー 患者さん自身がMSAであることを絶対的に 確信できる臨床的なカテゴリーが必要と考え， clinically established MSA を作成した． 2022. 07. 18 podcast
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  Definite MSA Probable MSA PossibleMSA Pathologically established MSA Clinically established MSA Clinically probable MSA Possible prodromal MSA = ≠ 病理診断 カテゴリー 臨床診断 カテゴリー 研究 カテゴリー 必須の所見 中核的臨床的所見 支持的臨床的所見 MRIマーカー 除外項目 必須の所見 中核的臨床的所見 支持的臨床的所見 除外項目 必須の所見 エントリー基準 臨床的運動所見 除外項目 線条体・小脳の神経変性を伴う， αシヌクレイン陽性 GCI Gilman分類 第2次コンセンサス基準 MDS MSA診断基準
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  clinically established MSA clinicallyprobable MSA
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  優勢な運動症候群により MSA-P またはMSA-C に分けられる 必須の特徴 孤発性，30歳以降の発症，進行性 clinically established MSA 中核的臨床所 見 自律神経障害（少なくとも1つ）  排尿後残量が100 ml以上の原因不明 の排尿困難  切迫性尿失禁  起立またはヘッドアップティルト後3分 以内の神経原性OH（20/10 mmHg 以上の低下）． ＋ 以下の少なくとも1つ以上 levodopa反応性不良のパーキンソニズム 小脳症候群（歩行失調，四肢失調，小脳 性構音障害，眼球運動障害のうち 少なくとも2つ以上） 支持的臨床所 見（運動または 非運動） 少なくとも2つ MRI マーカー 少なくとも1つ 除外基準 なし
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  優勢な運動症候群により MSA-P またはMSA-C に分けられる 必須の特徴 孤発性，30歳以降の発症，進行性 clinically established MSA clinically probable MSA 中核的臨床所 見 自律神経障害（少なくとも1つ）  排尿後残量が100 ml以上の原因不明 の排尿困難  切迫性尿失禁  起立またはヘッドアップティルト後3分 以内の神経原性OH（20/10 mmHg 以上の低下）． ＋ 以下の少なくとも1つ以上 levodopa反応性不良のパーキンソニズム 小脳症候群（歩行失調，四肢失調，小脳 性構音障害，眼球運動障害のうち 少なくとも2つ以上） 以下のうち2つ以上． 1.自律神経障害（少なくとも1つ）．  排尿後残尿を伴う原因不明の排尿困難  切迫性尿失禁  起立またはヘッドアップティルト試験後 10分以内の神経原性OH（20/10 mmHg 以上の低下） 2.パーキンソニズム 3.小脳症候群（歩行失調，四肢失調，小脳性 構音障害，眼球運動障害のうち少なくとも１つ を有するもの） ★パーキンソニズムと小脳症候群だけでも， 診断ができる 支持的臨床所 見（運動または 非運動） 少なくとも2つ 少なくとも1つ MRI マーカー 少なくとも1つ 不要 除外基準 なし なし
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  心血管自律神経障害 （神経原性起立性低血圧：nOH） • 血圧低下が30/15 mmHg以上から20/10mmHg以上に改訂され， さらにΔ心拍数（HR）／ΔSBP比＜0.5 bpm／mmHgが追加された （nOHは血圧低下にもかかわらず，脈拍上昇が乏しい）． 30/15 mmHgの低下により診断の特異性は向上せず，感度は悪化した （20/10 mmHg以上；特異度76%，感度46%，30/15 mmHg以上；特異度80%，感度28%）． Fanciulli A, et al. Mov Disord 2019;341926–8. • clinically probable MSAでは，立位後10分以内に起こる遅延型も 追加された． 3 分から10分に延長すると感度が 18%上昇する． Pavy-Le Traon A, et al. JNNP 2016;87:554-61.
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  • レボドパ反応性不良の定義 病歴による評価，もしくは忍容性があり必要があれば 1000mg まで増量し，MDS-UPDRS IIIにおいて30％未満の改善 • acute levodopa challenge test（注射薬による効果の評価） 早期診断を高い信頼性を持って支持する検査ではないため， 結果が陰性でも levodopa 内服開始を断念する必要はない． また多くの患者が副作用を経験するため行うべきではない． パーキンソニズム
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  • ４項目を確認する． 歩行失調，四肢失調，小脳性構音障害 小脳性眼球運動障害（持続性注視方向性眼振もしくは 頭位下向き眼振，サッカード性運動測定過大） • 2つ以上あればclinically established MSAと診断され， 1つがあれば clinically probable MSA と診断される． 小脳症候群
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  支持的 運動所見 （８） 発症から3年以内の急速な進行 運動発症後3年以内の中等度から 重度の姿勢保持障害 四肢のジスキネジアを伴わない levodopaによる頭蓋頸部ジストニア の誘発・増悪 運動発症後3年以内の重度の言語 障害 運動発症から3年以内の重度の 嚥下障害 原因不明のBabinski徴候 jerkyなミオクローヌス様姿勢ないし 運動時振戦 姿勢変形 B) 支持的運動/非運動所見 Gilman分類のred flagと同義だが，この用語は使用しない
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  支持的 運動所見 （８） 発症から3年以内の急速な進行 支持的 非運動所見 （５） 喉頭喘鳴 運動発症後3年以内の中等度から 重度の姿勢保持障害 吸気性ため息 四肢のジスキネジアを伴わない levodopaによる頭蓋頸部ジストニア の誘発・増悪 冷たく変色した手足 運動発症後3年以内の重度の言語 障害 勃起障害 運動発症から3年以内の重度の 嚥下障害 病的な笑い・泣き 原因不明のBabinski徴候 jerkyなミオクローヌス様姿勢ないし 運動時振戦 姿勢変形 B)支持的運動/非運動所見 Gilman分類のred flagと同義だが，この用語は使用しない
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  MSA-P MSA-C • 萎縮 被殻＊，中小脳脚，橋，小脳 ＊鉄感受性シークエンスにおける信号低下 •Hot cross bun sign • diffusivityが増加 被殻，中小脳脚 • 萎縮 被殻＊，中小脳脚，橋 ＊鉄感受性シークエンスにおける信号低下 • Hot cross bun sign • diffusivityが増加 被殻 C) MRI マーカー Clinically established MSAに必要 • putaminal rim signは 3.0T MRIを用いた場合，健常者にもしばしば 認める所見であり除外された． • 小脳単独の萎縮や中小脳脚の異常信号はMSA-Cの診断の根拠 とはならない． • hot cross bun signは他の疾患でも報告されており，注意を要する．
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  D) 除外項目（９項目） ドーパミン作動性の薬剤による実質的かつ持続的な有益な 反応 （★） 運動異常症専門医の判断による． 嗅覚検査で説明できない無嗅覚症（★）アレルギー性鼻炎や喫煙，鼻の器質的病変，鼻の手術など， 他の一般的な原因では説明できない． 心臓交感神経画像異常（123 I-MIBG-シンチグラフィー） （possible prodromal MSAカテゴリーに適用可能） ノルアドレナリントランスポーターや小胞貯蔵に影響を与え る薬物，器質的心疾患，糖尿病などの小径線維ニューロパ チーの一般的な原因は除外する． 視知覚能力の早期低下を伴う変動性の認知機能（★） 注意力・覚醒度の顕著な変動と視知覚能力の早期低下を 伴う変動性の認知機能 再発性の幻視（★） 発症から3年以内で，薬物によって誘導されていないこと 認知症 発症から3年以内で，DSM-Vによる． 下向き核上性注視麻痺 下向き核上性注視麻痺または垂直サッカードの遅延 代替診断を示唆する頭部MRI所見 PSP，多発性硬化症，血管性パーキンソニズム，症候性 小脳疾患を除外． 自律神経障害，運動失調症，パーキンソニズムを引き起こ すことが知られており，患者の症状ともっともな関連があると 考えられる代替疾患の記載 遺伝性または症候性の運動失調症やパーキンソニズムな ど，MSA類縁疾患．
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  D) 除外項目（９項目） ドーパミン作動性の薬剤による実質的かつ持続的な有益な 反応 （★） 運動異常症専門医の判断による． 嗅覚検査で説明できない無嗅覚症（★）アレルギー性鼻炎や喫煙，鼻の器質的病変，鼻の手術など， 他の一般的な原因では説明できない． 心臓交感神経画像異常（123 I-MIBG-シンチグラフィー） （possible prodromal MSAカテゴリーに適用可能） ノルアドレナリントランスポーターや小胞貯蔵に影響を与え る薬物，器質的心疾患，糖尿病などの小径線維ニューロパ チーの一般的な原因は除外する． 視知覚能力の早期低下を伴う変動性の認知機能（★） 注意力・覚醒度の顕著な変動と視知覚能力の早期低下を 伴う変動性の認知機能 再発性の幻視（★） 発症から3年以内で，薬物によって誘導されていないこと 認知症 発症から3年以内で，DSM-Vによる． 下向き核上性注視麻痺 下向き核上性注視麻痺または垂直サッカードの遅延 代替診断を示唆する頭部MRI所見 PSP，多発性硬化症，血管性パーキンソニズム，症候性 小脳疾患を除外． 自律神経障害，運動失調症，パーキンソニズムを引き起こ すことが知られており，患者の症状ともっともな関連があると 考えられる代替疾患の記載 遺伝性または症候性の運動失調症やパーキンソニズムな ど，MSA類縁疾患． ★MSAでも出現することがあるものの， 診断の特異度を確保するために あえて除外項目に加えた． 認知症はMSAの診断を支持しない 項目であったが，発症４年以降に 認知症を呈しても除外されない．
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  possible prodromal MSA 特異度が非常に低い研究用カテゴリーで 最も病初期の患者を捉えるためのもの
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  自然歴 Preclinical Prodromal Clinicallydefinite 症状なし バイオマーカー 陽性 10年程度？ Poewe W, et al. Nature Disease Primer 2022;8:56. 自律神経障害 RBD 軽微なパーキンソニズム 軽微な小脳性運動失調 錐体路徴候，stridor バイオマーカー
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  必須の特徴 孤発性，30歳以降の発症，進行性 臨床的な非運動所見 （エントリー基準） 以下のうち少なくとも1つ．  RBD（ICSD-3に基づく，PSGで確認） 起立またはヘッドアップティルト後10分以内の nOH （20/10 mmHg以上の低下とΔHR/ΔSBP比＜0.5 bpm/mmHg）．  泌尿生殖器障害（60歳未満男性の勃起障害と，排尿後残尿＞100 mlか原因不明の尿意切迫性尿失禁のうち少なくとも１つ） 臨床的な運動所見 以下のうち少なくとも1つ．  軽微なパーキンソニズム  軽微な小脳微候 除外基準 なし possible prodromal MSA
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  必須の特徴 孤発性，30歳以降の発症，進行性 臨床的な非運動所見 （エントリー基準） 以下のうち少なくとも1つ．  RBD（ICSD-3に基づく，PSGで確認） 起立またはヘッドアップティルト後10分以内の nOH （20/10 mmHg以上の低下とΔHR/ΔSBP比＜0.5 bpm/mmHg）．  泌尿生殖器障害（60歳未満男性の勃起障害と，排尿後残尿＞100 mlか原因不明の尿意切迫性尿失禁のうち少なくとも１つ） 臨床的な運動所見 以下のうち少なくとも1つ．  軽微なパーキンソニズム  軽微な小脳微候 除外基準 なし possible prodromal MSA これらを認めない早期の 運動所見または他の 非運動所見を呈する 患者は除外される 純粋自律神経不全症 （PAF）とは区別される MDS PD診断基準を満たさない 軽微なもので，抗パ薬による 治療を必要としないもの 継ぎ脚歩行障害または歩行 失調，四肢失調，小脳性 構音障害，眼球運動所見の うち少なくとも1つ
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  除外項目（７項目） 嗅覚検査で説明できない無嗅覚症，心臓交感神経の画像異常（123 I-MIBG-シンチグ ラフィー）のうち少なくとも1つ． 注意力・覚醒度の顕著な変動と視知覚能力の早期低下を伴う変動する認知機能 発症から3年以内の，薬物によらない再発性の幻視 発症から3年以内のDSM-Vに基づく認知症 下向きの核上性眼筋麻痺，または垂直サッカードの遅延 頭部MRIで他の疾患を示唆する所見（PSP，多発性硬化症，血管性パーキンソニズ ム，症候性小脳疾患など）． 自律神経障害，運動失調症，パーキンソニズムを引き起こすことが知られており， 患者の症状ともっともらしく関連する代替疾患（遺伝性または症候性運動失調症， パーキンソニズムを含むMSA類縁疾患）
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  除外項目（７項目） 嗅覚検査で説明できない無嗅覚症，心臓交感神経の画像異常（123 I-MIBG-シンチグ ラフィー）のうち少なくとも1つ． 注意力・覚醒度の顕著な変動と視知覚能力の早期低下を伴う変動する認知機能 発症から3年以内の，薬物によらない再発性の幻視 発症から3年以内のDSM-Vに基づく認知症 下向きの核上性眼筋麻痺，または垂直サッカードの遅延 頭部MRIで他の疾患を示唆する所見（PSP，多発性硬化症，血管性パーキンソニズ ム，症候性小脳疾患など）． 自律神経障害，運動失調症，パーキンソニズムを引き起こすことが知られており， 患者の症状ともっともらしく関連する代替疾患（遺伝性または症候性運動失調症， パーキンソニズムを含むMSA類縁疾患） RBD+軽微なパーキンソニズムで， Lewy 小体病の可能性があるため， ２つのうち少なくとも1つを除外する．
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  診断基準の限界 • 感度・特異度が不明． • 他のパーキンソニズムやlook-alike/mimicsをどれだけ 除外できるか不明． → 今後，検証試験が行われる． • mono-system atrophy の診断ができない． • 非典型的MSAの診断ができない（MDS PSP criteriaに おける異型症候群が設けられていない）．
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  診断基準に掲載された 支持的バイオマーカー案 1. possible prodromalMSAの頭部MRIマーカー 2. 頭部FDG-PET 3. 心臓123I-MIBG シンチグラフィー 4. PSGで確認されたRBD 5. 仰臥位10分後の血漿ノルエピネフリン値★ 6. ウロダイナミクス検査（収縮不全を伴う排尿過活動ないし排尿括約筋協調不全） 7. 外肛門括約筋の同心円針筋電図 8. 脳脊髄液中のα-シヌクレインオリゴマー（PMCAまたはRT-QUIC法） ★ 9. 脳脊髄液・血漿中のニューロフィラメント軽鎖（超高感度ELISA） ★
• 52.
  5. 仰臥位での血漿ノルエピネフリン値 • 英国Queenssquareからの autopsy-confirmed MSA の検討． • 15/47例（32％）が非運動症状（泌尿生殖器障害，nOH，RBD）にて 発症した（うち 5例は初めに PAF と診断されていた）． • 15例全例，仰臥位血漿ノルエピネフリン値正常（100pg/ml以上）で， HUT試験で上昇を認めなかったことから，血漿ノルエピネフリン値 正常はMSAにphenoconversionする予測因子と考えられた． • 一方，PD/DLBにphenoconversionする症例では低下する． Vichayanrat E et al. Neurology. 2022 Jul 5:10.1212/WNL.0000000000200861.
• 53.
  8. 脳脊髄液中のα-シヌクレインオリゴマー • 健常者を含む225名の脳脊髄液を用いてPMCA法を 行ったところ，MSAとPDのシヌクレインが増幅され， 両者を感度95.4%で鑑別できた． Shahnawazet al. Nature. 578:273-277, 2020 チオフラビンT蛍光強度 Protein misfolding cyclic amplification
• 54.
  原理は２つの疾患のαシヌクレインの ストレインが異なっているため Shahnawaz et al.Nature. 578:273-277, 2020
• 55.
  9. 脳脊髄液NfLは，MSAとPDとの鑑別に有効 標準化平均差（Hodges’g） 805.23pg/ml （95%CI 672.37-938.10）, P<0.00001 Conget al. J Neurol. 268:2703-2712, 2021
• 56.
  血漿NfLは将来，様々な場面で利用される • 欧州多施設のコホート研究（212例）で，血漿NfL値は運動症状の進行に伴い上昇するが， 進行期には低下する． • ベースラインの血漿NfL値は臨床的進行，生存，脳萎縮の程度の予測因子である． •臨床試験に血漿NfLを取り入れた場合，必要な試験参加者数が大幅に少なくなる． Chelban V, et al. Brain. 2022 Jul 29:awac253.
• 57.
  • 新診断基準は診断の確実性を 4レベルに分けて定義し ているが，lexiconに記載されている各所見の定義をよく 確認して診断を行う． • possible prodromal MSAは創薬のために必要な病初期 の患者を見出す目的で設定されており，バイオマーカー の発見・確立により，今後，大きく変更される． 小括２
• 58.
  Gilman分類 の問題点 MDS MSA 診断基準 創薬研究の 現状
• 59.
  MSAでは３つの治療標的がある ①αシヌクレイン 凝集・伝播・クリアランス ③神経保護・ 神経栄養促進 ②神経炎症抑制 Sidoroff V, etal. J Parkinsons Dis. 2022;12:1369-1387.
• 60.
  ミスフォール ディング阻害 免疫療法 凝集阻害 分解促進 ① αシヌクレインを標的とする治療
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  ① αシヌクレインを標的とする治療 機序 治療薬ステージ デザイン 結果 ワクチン PD01A/PD03A （ワクチン） Phase 1 RCT Safe & well-tolerated αシヌクレイン抗体 Lu AF82422 Phase 1 RCT Safe & well-tolerated アンチセンス BIIB 101 Phase 1 RCT Ongoing 分解促進 リファンピシン Phase 3 RCT 早期中止（無益性） 分解促進 リチウム Phase 2 RCT 早期中止（副作用） • αシヌクレインに対する免疫療法には，ワクチンによる能動免疫療法と， 抗体を投与する受動免疫療法が存在する． • ワクチンではBBBを通過するαシヌクレイン抗体の産生が確認された．
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  ① αシヌクレインを標的とする治療 機序 治療薬ステージ デザイン 結果 ワクチン PD01A/PD03A （ワクチン） Phase 1 RCT Safe & well-tolerated αシヌクレイン抗体 Lu AF82422 Phase 1 RCT Safe & well-tolerated アンチセンス BIIB 101 Phase 1 RCT Ongoing 分解促進 リファンピシン Phase 3 RCT 早期中止（無益性） 分解促進 リチウム Phase 2 RCT 早期中止（副作用） • αシヌクレインに対する免疫療法には，ワクチンによる能動免疫療法と， 抗体を投与する受動免疫療法が存在する． • ワクチンではBBBを通過するαシヌクレイン抗体の産生が確認された．
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  • 第２相臨床試験（ルンドベック） • ランダム化，二重盲検，並行群間， プラセボ対照，多施設共同試験 •米国・日本から60名の患者（実薬40名，偽薬20名） • 40歳以上75歳以下，発症から5年未満 • 治療期間：48～72週間 • 国立病院機構西多賀病院，藤田医科大学，岐阜大学 AMULET study A Study of Lu AF82422 in Participants With Multiple System Atrophy
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  病初期パーキンソン病に対する２つの αシヌクレイン抗体による臨床試験の失敗 N Engl JMed 2022; 387:408-420: N Engl J Med 2022; 387:421-432 • シンパネマブはN末端を認識し，モノマーとの結合親和性は低い． • プラシネズマブはC末端を認識し，モノマーともよく結合する． • 性質の異なる2つの抗体で無効であったことは，細胞外αシヌクレインを標的 とする抗体療法単独では病初期の患者の進行を抑制できない可能性がある． シンパネマブ プラシネズマブ
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  失敗から何を学ぶか？ Front Mol Neurosci.2019;12:299. Neuropathol Appl Neurobiol. 2021;47:268-282 • 発症前もしくは前駆症状期に治療介入を 行う必要がある. – 根拠としてMSA由来神経前駆細胞を用いた 研究で，αシヌクレインが細胞核に移行するの は早期のイベントという報告がある． • もしくは細胞内αシヌクレインに干渉する イントラボディー（細胞内発現抗体）を 開発する必要がある．
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  治療薬 ステージ デザイン結果 凝集抑制 エピガロカテキン Phase 3 RCT Negative ミスフォールディ ング阻害 NPT200-11A Phase 1 RCT 結果未公表 オリゴマー形成 阻害 Anle138b Phase 1b RCT Ongoing 凝集抑制 ATH-434 Phase 1 RCT Safe & well-tolerated 分子ピンセット CLR01 preclinical 凝集抑制 NPT088 preclinical 凝集抑制 SynuClein-D preclinical C-Ablキナーゼ阻害剤 IkT-148009 preclinical αシヌクレイン切断 Kalikrein-6 preclinical その他のαシヌクレインを標的とする治療薬
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  治療薬 ステージ デザイン結果 凝集抑制 エピガロカテキン Phase 3 RCT Negative ミスフォールディ ング阻害 NPT200-11A Phase 1 RCT 結果未公表 オリゴマー形成 阻害 Anle138b Phase 1b RCT Ongoing 凝集抑制 ATH-434 Phase 1 RCT Safe & well-tolerated 分子ピンセット CLR01 preclinical 凝集抑制 NPT088 preclinical 凝集抑制 SynuClein-D preclinical C-Ablキナーゼ阻害剤 IkT-148009 preclinical αシヌクレイン切断 Kalikrein-6 preclinical その他のαシヌクレインを標的とする治療薬 期待されたPROMESA試験 • 過去の自然歴データを利用した 綿密なパワー計算と主要評価 項目の設定． • これまでで最多の参加者． • 理論的にMSAの病態を修飾しう る薬剤を使用．
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  PROMESA試験の失敗 Levin J, etal. Lancet Neurol. 2019;18:724-735.
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  PROMESA試験の失敗から学ぶべきもの（著者ら） • 非運動症状を含む最適なエンドポイントの決定 • 早期診断と治療効果判定のためのバイオマーカー •遺伝的要因やより詳細な病態の解明 • 間違っている可能性のある病態仮説に基づかない 前臨床モデルの構築（例えばiPS細胞モデルのような 患者由来のモデル） Levin J, et al. Lancet Neurol. 2019;18:724-735.
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  ② 神経炎症を標的とする治療 機序 治療薬ステージ デザイン 結果 神経炎症抑制 IVIG Phase 2 OL Positive ミクログリア活性抑制 ミノサイクリン Phase 2 RCT Negative 酸化的ストレス抑制 （MPO阻害薬） Verdiperstat Phase 3 RCT Negative • IVIGは，９名を対象としたオープンラベル・パイロット試験だが，大多数の患者で UMSARSスコアの改善を認めた．サンプルサイズが小さく，また治療期間も短い ため，大規模試験が求められる．
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  ③ 神経保護・神経栄養を標的とする治療 機序 治療薬ステージ デザイン 結果 FAF-1（apoptosis） KM-819 Phase 1 RCT Safe & well-tolerated Lipidomic neurotoxicity YTX-7739 Phase 1b － Ongoing IGF1 経路 経鼻インスリン Phase 2 RCT 1例のみ IGF1経路 Exendin-4 Phase 2 OL Ongoing ミトコンドリア障害 Coenzyme Q10 Phase 2 RCT Ongoing 神経・グリア増殖 成長ホルモン Phase 2 RCT Safe & well-tolerated 免疫調整・神経保護 間葉系幹細胞 Phase 2 RCT Positive MAOB阻害薬 ラサギリン Phase 2 RCT Negative SSRI フルオキセチン Phase 2 RCT Negative グルタミン酸拮抗薬 リルゾール Phase 3 RCT Negative NMDA-modulator Tllsh2910 Phase 3 RCT Negative • 間葉系幹細胞はMSA-Cのみで，画像所見の評価なし．
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  • 治療戦略として，①αシヌクレイン，②神経炎症の抑制， ③神経保護・神経栄養の促進がある． • MSAにおいて，αシヌクレイン抗体の効果を評価する 初めての国際治験が進行中である． •臨床試験の失敗から学び，戦略を考えることが重要で ある． 小括３
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  進行停止など非典型的MSAやCCA/IDCA症例 はご相談ください（下記も測定可能です） CCA/IDCA例の18%に治療可能性のある neuropil抗体陽性例が存在した． Takekoshi Aet al. Cerebellum (2022). https://doi.org/10.1007/s12311-022-01468-3 ご清聴，どうもありがとうございました！！