Übersicht 

AMT

Opioide in der Anästhesie

Angelo Ippolito, Florian Raimann, Joanna Warszawska, Kai Zacharowski und Andreas Pape,
Frankfurt a. M.

Opioide sind die ältesten und bis heute potentesten Mittel zur Therapie akuter und chro-
nischer Schmerzen. Ihr Einsatz in der Anästhesie führte zu einer deutlichen Zunahme der
Patientensicherheit während der Allgemeinanästhesie. Vor allem kardiovaskulär nachteilige
Wirkungen, wie sie aus Narkoseverfahren mit hoch dosiertem Einsatz von Barbituraten und
volatilen Anästhetika bekannt sind, lassen sich durch ihre Anwendung reduzieren. Opioide
binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren (μ-, δ- und κ-Rezeptoren) im zentralen und periphe-
ren Nervengewebe und induzieren einen analgetischen Effekt. Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil,
Remifentanil und Morphin sind in der Anästhesie die am häufigsten verwendeten Opioide. In der
vorliegenden Arbeit werden die pharmakologischen Eigenschaften der Opioide beschrieben und
ihre potenziellen Einsatzbereiche in der Anästhesie diskutiert.

Arzneimitteltherapie 2016;34:235–42.

Geschichte der Opioide Opioidrezeptoren befinden sich im zentralen Nervensys-

Opiate sind die natürlich vorkommenden Alkaloide, die aus tem bevorzugt im Kortex, Thalamus und Hypothalamus
dem Schlafmohn gewonnen werden. In Abgrenzung dazu sowie in Strukturen des limbischen Systems und des Hirn-
umfasst die Bezeichnung Opioide eine heterogene Grup- stamms. Im Rückenmark sind Opioidrezeptoren bevorzugt
pe von synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen im Bereich des Hinterhorns zu finden, wo die synaptische
Substanzen, die an den bekannten Opioidrezeptoren wirk- Umschaltung zwischen sensorischen und zentralen Neuro-
sam sind. nen erfolgt [1]. Die analgetische Wirkung von Opioiden bei
Im Jahre 1804 gelang es dem deutschen Apothekergehilfen lokaler Applikation erfolgt durch Opioidrezeptoren an peri-
Friedrich Sertürner, das Alkaloid Morphin aus dem getrock- pheren Nervenendigungen. Diese werden in den Spinalgan-
neten Saft zu isolieren [27]. Der erste kontrollierte Versuch, glien synthetisiert und entlang des Axons zum peripheren
Opioide in der Anästhesie einzusetzen, geht auf Schnei- Nervenende transportiert. Liegen pathologische Bedingun-
derlein im Jahre 1900 zurück [54]. Die Identifizierung der gen vor, wie etwa eine lokale Entzündung, erhöht sich der
endogenen Opioide Met-Enkephalin, Leu-Enkephalin, axonale, peripher gerichtete Transport der Rezeptoren, was
β-Endorphin und Dynorphin erfolgte in den Jahren 1975 eine mögliche Erklärung für die bessere Wirksamkeit von
bis 1981. Sie binden an dieselben Opioidrezeptoren und Opioiden unter pathologischen Bedingungen ist [39].
dienen der körpereigenen Schmerzabwehr. Ein weiterer
Meilenstein in der Erforschung der Opioide wurde 1970 mit
Pharmakodynamik
der Entdeckung der unterschiedlichen Opioidrezeptoren
erreicht, wodurch die verschiedenartige Wirkung der Sub­ Analgesie
stanzen aufgeklärt werden konnte [44]. Die Modulation der Schmerzimpulse durch Opioide kann
in Abhängigkeit zur Darreichungsform auf allen Ebenen
der Neuraxis (peripher, spinal, supraspinal) erfolgen. An
Rezeptoren und Wirkungsmechanismus
peripheren sensorischen Nervenendigungen bewirkt die
Die bekannten Opioidrezeptoren werden nach ihrer Spe- Aktivierung der Opioidrezeptoren eine Hemmung der
zifität gegenüber den verschiedenen Agonisten bzw. Ant­ Erregungsbildung und -weiterleitung sowie eine vermin-
agonisten in δ-, κ- und μ-Rezeptoren eingeteilt und gehören derte Freisetzung exzitatorischer, proinflammatorischer
zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Neuropeptide [50]. Im Hinterhorn des Rückenmarks wird
Strukturell bestehen sie aus sieben hydrophoben trans- nach Aktivierung der präsynaptischen Opioidrezeptoren
membranen Domänen mit einem extrazellulären N-termi-
nalen Ende und einem intrazellulären C-terminalen Ende
[64]. Ein weiterer Rezeptor mit ähnlichen Eigenschaften Angelo Ippolito, Florian Raimann, Dr. Joanna Warszawska, PhD, Univ.-Prof. Dr. Dr. Kai
Zacharowski, FRCA, Priv.-Doz. Dr. Andreas Pape, Universitätsklinikum Frankfurt, Klinik
wird aufgrund seiner niedrigen Affinität zu den üblichen für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Theodor-Stern-Kai 7, 60590
Opioidagonisten als opioid receptor like (ORL1) klassifiziert. Frankfurt a. M., E‑Mail: [email protected]

  Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 235

 AMT  Übersicht

Abkürzungsverzeichnis Psychomimetische Effekte

GABA Gamma-aminobutyric acid Die partiellen Opioidantagonisten Nalorphin, Pentazozin
GPCR G protein-coupled receptor und Buprenorphin können in hohen Dosierungen psy-
chomimetische Nebenwirkungen (Schwindel, Dysphorie,
i. v. Intravenös
Albträume, Halluzinationen) auslösen. Verursacht werden
Leu Leucin
die unerwünschten Wirkungen über eine Aktivierung von
MAO Monoaminooxidase
κ-Rezeptoren oder von dopaminergen Neuronen, die in den
Met Methionin Nucleus accumbens projizieren [22, 40, 50]. Psychomimeti-
NMDA N-Methyl-D-Aspartat sche Effekte sind potenziell von allen κ-Agonisten in hohen
ORL1 Opioid receptor like 1 Dosierungen zu erwarten, werden aber in erhöhtem Maße
PCA Patient controlled analgesia bei Substanzen beobachtet, die gleichzeitig eine antagonis-
SVR Systemic vascular resistance tische Wirkung an μ-Rezeptoren aufweisen [45].

die Impulsweiterleitung gehemmt. Eine durch Agonisten Nausea und Emesis

hervorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren in be- Opioide verursachen Übelkeit und Erbrechen durch direk-
stimmten Regionen des Hirnstamms induziert zudem die te Interaktion mit der Triggerzone der Area postrema im
Stimulierung von deszendierenden, inhibitorischen Ner- Hirnstamm [6, 61]. Dieser Effekt kann durch vestibuläre
venbahnen, wodurch die Weiterleitung der im Hinterhorn Faktoren verstärkt werden, sodass mobilisierte Patienten
des Rückenmarks eintreffenden Schmerzsignale gehemmt häufiger an Erbrechen leiden als immobilisierte [64]. Durch
wird [41]. Opioidrezeptoren in subkortikalen Regionen des höhere Dosierungen oder Anwendung von Fentanyl kann
limbischen Systems führen zu einer Dämpfung der emo- der Brechreiz jedoch verhindert werden. Eine mögliche
tional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung Erklärung dafür ist die Aktivierung von Opioidrezeptoren
[50]. im Nucleus tractus solitarii [50]. Opioid-induzierte Übelkeit
kann mit Serotoninantagonisten, Dexamethason und Dro-
Sedierung peridol behandelt werden [6].
Die für eine Analgesie gebräuchlichen Dosierungen von
Opioiden haben nur einen geringen sedierenden Effekt Herz-Kreislauf-System
(subanästhetische Potenz). In Abhängigkeit von der Sub­ Hohe Dosen von Morphin, Fentanyl, Sufentanil, Remifen-
stanz, Darreichungsform, Dosis und Medikationsdauer tanil und Alfentanil können Bradykardie und Hypotension
kann die Opioid-induzierte Dämpfung des zentralen Ner- hervorrufen, die in seltenen Fällen auch zur Asystolie füh-
vensystems jedoch bis zu einem tiefen Koma führen. Eine ren können [10]. Dieser Effekt wird besonders bei schnel-
verlängerte Medikationsdauer hat einen Toleranzeffekt ler Gabe eines Opioids als i. v. Bolus beobachtet [50]. Dabei
und damit einhergehend eine Abnahme der sedierenden werden ein reduzierter Sympathikotonus und ein erhöhter
Wirkung zur Folge [50]. Parasympathikotonus festgestellt, weshalb als möglicher
Mechanismus die zentrale Stimulation des Nervus vagus
Atemdepression im Nucleus ambiguus diskutiert wird [50]. Es gibt allerdings
Die durch μ-Agonisten induzierte Atemdepression erfolgt Hinweise darauf, dass auch Opioidrezeptoren im Bereich
über Opioidrezeptoren im Atemzentrum. Die Ansprech- des lokalen Nervengeflechts des Herzens bei diesem Mecha-
barkeit des Atemzentrums auf CO2 und die Stimulation nismus eine Rolle spielen [37, 38].
bei Hypoxie sind dabei dosisabhängig reduziert. Opioide Opioidrezeptoren auf den Endothelzellen des Herzens be-
bewirken eine Abnahme der Atemfrequenz, eine verzöger- wirken zusätzlich über eine vermehrte NO-Freisetzung eine
te Exspiration, eine Zunahme respiratorischer Pausen und Vasodilatation [50]. Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil be-
einen irregulären Atemrhythmus. Hohe Dosen eines Opio- wirken eine Hypotension hauptsächlich über die Verlang-
ids können zu einem Atemstillstand ohne Bewusstseinsver- samung der Herzfrequenz. Bei Remifentanil tritt zusätzlich
lust führen [50]. Durch intravenöse Gabe von Naloxon in eine Abnahme des systemischen Widerstands (SVR) auf.
kleinen Fraktionen kann die atemdepressorische Wirkung Morphin führt schon in geringen Dosierungen zu einer Hy-
antagonisiert werden, ohne gleichzeitig die analgetische potension, die auf einer Histamin-Freisetzung beruht [50].
Wirkung aufzuheben.
Obstipation
Antitussive Wirkung Die Wirkungen der Opioide auf den Magen-Darm-Trakt er-
Der Hustenreflex ist von der Regulation der Atmung unab- folgen sowohl über zentrale (Nervus vagus) als auch über
hängig [50]. Opioide unterdrücken den Hustenreflex ver- periphere Opioidrezeptoren. Die Reduktion der Magensaft-
mutlich durch direkte Effekte auf die Hustenzentren der sekretion, Propulsion und Motilität sowie die vermehrte
Medulla oblongata [13, 53]. Eine weitere Erklärungsmög- Kontraktion der intestinalen Ringmuskeln resultieren in
lichkeit der antitussiven Wirkung könnten die am Nervus einer Obstipation, was bei einer Diarrhö therapeutisch ge-
vagus exprimierten μ-Opioidrezeptoren liefern [2]. Thera- nutzt werden kann (Loperamid). Die Behandlung von Opio-
peutisch wird dieser Effekt häufig bei der Anwendung von id-induzierter Obstipation erfolgt mit Laxanzien, kann aber
Codein, Dextromethorphan und Noscapin ausgenutzt. auch mit Naloxon durchgeführt werden [64].

236 Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 

 Opioide in der Anästhesie 
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Muskelrigidität ke, eine geringe Organtoxizität, eine große therapeutische

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Muskelrigidität Breite und gute Steuerbarkeit auszeichnen [63].
der quergestreiften Muskulatur ist bei der Anwendung von Die Dissoziationskonstante (Kd) ist ein Parameter für die Af-
N2O in der Allgemeinanästhesie erhöht. Der genaue Me- finität des Liganden zum Rezeptor und gleichzeitig ein Aus-
chanismus dafür ist nicht bekannt, allerdings besteht ein druck der Selektivität zum Opioidrezeptor [48]. Intraopera-
klarer Zusammenhang zur Dosis und zur Schnelligkeit der tiv werden Substanzen eingesetzt, die eine hohe Affinität
Injektion. Die Muskelrigidität betrifft bevorzugt die Tho- und damit Selektivität am μ-Opioidrezeptor aufweisen und
rax-, Abdominal- und Kehlkopfmuskulatur und resultiert aus diesem Grund bereits bei niedrigen Dosierungen eine
in einer erschwerten Ventilation [50]. Die Rigidität kann zu Wirkung erzielen. Entsprechend der maximal erzielbaren
einer Reduktion der Lungencompliance, der funktionellen Wirkung werden volle Agonisten von partiellen Agonisten
Residualkapazität und im Endeffekt zu Hyperkapnie und (mit niedrigerer maximaler Wirksamkeit) unterschieden
Hypoxie führen [63]. Als ursächliche Mechanismen wer- (Tab. 1).
den α2- bzw. NMDA-Rezeptor-vermittelte Effekte im Locus
coeruleus oder eine Stimulation von GABA-ergen Interneu- Tab. 1. Relative analgetische Potenz der klinisch relevanten Opioide im
ronen im Striatum diskutiert [63]. Eine Opioid-Applikation Vergleich zu Morphin
führt vermutlich über eine Hemmung der Tyrosinhydro- Analgetikum Relative analgetische Literatur
xylase zu einem verstärkten Abbau von Dopamin im Stria- Potenz
tum, wodurch cholinerge Wirkungen in diesem Bereich die Fentanyl 100 [40]
Überhand gewinnen und einen erhöhten Muskeltonus bis Sufentanil 500–1000 [50]
hin zur Rigidität verursachen können [17, 18].
Remifentanil 500–750 [20]
Alfentanil 25 [35]
Pruritus
Morphin 1
Die Entstehung eines Opioid-induzierten Juckreizes ist ab-
hängig von der Applikationsart. Nach intrathekaler Anwen- Piritramid 0,75 [26]
dung kommt es in bis zu 50 % der Fälle zu Pruritus, während
nach parenteraler Gabe die Inzidenz bei lediglich 1 % liegt Morphin
[52]. Als Mechanismus werden zentrale Interaktionen ver- Morphin ist die Leitsubstanz der Opioide. Es hat eine große
mutet. Histamin-Freisetzung scheint kein entscheidender Präferenz für den μ-Opioidrezeptor, bindet aber in hoher
Faktor zu sein. Therapeutisch kann die Opioid-Wirkung mit Dosierung auch an δ- und κ-Rezeptoren [50]. Morphin weist
einem Antagonisten (Naloxon) aufgehoben werden, aber eine geringe Fettlöslichkeit auf und wird deshalb nach intra­
auch die Gabe subanästhetischer Dosen von Propofol kann venöser Applikation nicht in fetthaltigem Gewebe akkumu-
den Juckreiz reduzieren [51]. liert [63]. Der metabolische Abbau erfolgt in der Leber zu
den aktiven Metaboliten Morphin-3-Glucuronid und Mor-
Hyperalgesie phin-6-Glucuronid, der eine hohe Aktivität und intrinsisch
Die paradoxe Beobachtung einer Hyperalgesie durch Opio- analgetische Wirkung für den μ-Opioidrezeptor aufweist
ide kann sich klinisch durch einen gesteigerten Schmerz- [32]. Morphin-3-Glucuronid hat hingegen neuroexzitatori-
mittelbedarf oder eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit sche Eigenschaften (Allodynie, Myoklonie, Krampfanfälle)
äußern [65]. Der genaue Mechanismus ist derzeit unbe- [33]. Die Morphingabe kann zu einer Mastzelldegranulation
kannt und auch die klinische Relevanz wird unterschied- mit Histamin-Freisetzung, Urtikaria, Pruritus, Hypotension
lich bewertet [16, 28]. Mögliche Erklärungsansätze beinhal- und Tachykardie führen [8]. Es handelt sich dabei um eine
ten kompensatorische Mechanismen beim Opioid-Entzug nichtimmunologische Reaktion, die sich häufig als lokal
oder eine Abnahme der Wirksamkeit durch Toleranz. Auch begrenzte, juckende und geschwollene Rötung an der Ein-
die neuroexzitatorische Wirkung von Morphin-3-Glucuro- stichstelle manifestiert [64]. Die intraoperative Gabe von
nid und genetische Ursachen werden diskutiert [4. 50, 65]. Morphin beschränkt sich auf Patienten, bei denen postope-
Trotz zahlreicher Studien ist die klinische Bedeutung der rativ mit erheblichen Schmerzen zu rechnen ist [63].
Opioid-induzierten Hyperalgesie bis heute nicht abschlie-
ßend geklärt [50]. Eine besondere Stellung nimmt dabei Re- Fentanyl
mifentanil in der Anästhesie ein, da bereits bei einmaligem Fentanyl ist ein Agonist am μ-Opioidrezeptor mit einer 100-
intraoperativen Einsatz von Remifentanil eine Zunahme fach stärkeren Wirkung als Morphin. Fentanyl führt im
postoperativer Schmerzen auftreten kann [30]. Gegensatz zu Morphin nicht zu einer Histamin-Freisetzung
und ist das am meisten angewandte Opioid im intraopera-
tiven Bereich [63]. Es hat eine sehr hohe Lipidlöslichkeit,
Klinisch gebräuchliche Opioide wodurch die Blut-Hirn-Schranke sehr rasch überwunden
wird und schon fünf Minuten nach intravenöser Gabe ma-
Durch den intraoperativen Einsatz von Opioiden lassen sich ximale zentrale Fentanyl-Wirkungen festzustellen sind
kardiovaskulär nachteilige Wirkungen reduzieren, wie sie [40]. Aufgrund seiner Eigenschaften verteilt sich Fenta-
aus Narkoseverfahren mit hoch dosiertem Einsatz von Bar- nyl gut im fetthaltigen Gewebe [42]. Sind die Gewebe mit
bituraten und volatilen Anästhetika bekannt sind. Für den Fentanyl gesättigt, erreicht seine Wirkdauer ungefähr die
intraoperativen Einsatz von Opioiden werden Substanzen Werte der Eliminationshalbwerstzeit (Tab. 2) [40]. Bei sehr
verwendet, die sich durch eine hohe analgetische Wirkstär- kurzen Infusionszeiten von Fentanyl, Sufentanil und Alfen-

  Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 237

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Tab. 2. Pharmakokinetische Daten zu den wichtigsten Opioiden in der Anästhesie

Fentanyl Sufentanil Remifentanil Alfentanil

Maximaler Wirkeffekt 4–5 min [9] 3 min [9] 1 min [9] 1 min [9]
Wirkdauer 20–30 min [9] 30 min [9] 2–3 min [9] 15–20 min [9]
Clearance 13 ml/kg/min [50] 13 ml/kg/min [46] 30–40 ml/kg/min [59] 4–9 ml/kg/min [46]
Fettlöslichkeit 816 [50] 1750 [50] 18 [50] 129 [50]
Proteinbindung 84,4 % [50] 92 % [50] 70 % [50] 92,1 % [50]
Eliminationshalbwertszeit 220 min [9] 64 min [50] 6–14 min [50] 70–100 min [9]
Initialdosierung 1–5 μg/kg KG i. v. [9] 0,3–1 μg/kg KG i. v. [9] 0,5–1 μg/kg KG/min i. v. 10–30 μg/kg KG i. v. [9]
über mind. 30 s [9]
Dosierung zur Aufrechterhaltung 0,5–2,5 μg/kg KG i. v. [9] 0,1–0,5 μg/kg KG i. v. [9] 0,2–0,5 μg/kg KG/min i. v. 5–10 μg/kg KG i. v. [9]
[9]

Glossar Remifentanil
Remifentanil birgt bei hohen Dosierungen das Risiko von
Kontextsensitive Halbwertszeit: Halbwertszeit eines Medikaments
Bradykardie, Hypotonie, Übelkeit und Muskelrigidität. Als
in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer [25]
kurz wirksames Derivat von Fentanyl zeigt Remifentanil
unabhängig von der Anwendungsdauer eine rasche post-
operative Erholung [50]. Die ultrakurze kontextsensitive
tanil unterscheiden sich die kontextsensitive Halbwertszeit Halbwertszeit bleibt auch nach mehrstündiger Applikation
(Glossar) nur unwesentlich. Aufgrund seiner pharmakolo- linearstabil [63]. Es wird keine Histamin-Freisetzung durch
gischen Eigenschaft liegt jedoch die kontextsensitive Halb- i. v. Gabe verursacht [62]. Remifentanil eignet sich für diag-
wertszeit von Fentanyl bereits nach 120 Minuten Infusions- nostische Kurzeingriffe, bei denen nur geringe postoperati-
zeit bei fast 100 Minuten. Bei Alfentanil sind es zu diesem ve Schmerzen zu erwarten sind [63].
Zeitpunkt lediglich 40 Minuten und bei Sufentanil sogar
nur 20 Minuten (Abb. 1). Fentanyl zeigt deshalb nach lan- Alfentanil
gen Infusionszeiten postoperativ noch lange hohe Plasma- Alfentanil ist ein reiner Agonist am μ-Opioidrezeptor. Es
spiegel, die eine postoperative Erholung verzögern können hat eine geringere analgetische Potenz als Fentanyl, zeigt
[23]. Durch intermittierende Bolusgaben anstatt kontinu- aber einen rascheren Wirkungseintritt und eine höhere
ierlicher Infusionen bei Operationsdauern über zwei Stun- Metabolisierung als Fentanyl und Sufentanil. Die relativ
den lässt sich dieser Effekt minimieren. kurze Wirkdauer von 30 bis 60  Minuten kann durch das
geringe Verteilungsvolumen von 0,06  l/kg erklärt werden
[63]. Die kontextsensitive Halbwertszeit ist nach zwei bis
drei Stunden linearstabil [63].

Piritramid
Piritiramid ist ein Agonist am μ-Opioidrezeptor mit gerin-
gem Nebenwirkungspotenzial und längerer Wirkungsdau-
er (4–8 Stunden), jedoch geringerer Wirkung als Morphin
[40]. Es zeigt bei deutlich höheren Kosten keine Vorteile ge-
genüber Morphin bezüglich der PCA [63].

Pethidin
Pethidin ist im Vergleich zu Morphin kürzer wirksam und
lipophiler. Es führt zwar zu einer stärkeren Histamin-
Freisetzung, wirkt jedoch nicht spasmogen auf die glatte
Muskulatur, was es für den Einsatz bei Koliken qualifiziert
Abb. 1. Kontextsensitive Halbwertszeit von Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil
[63]. Repetitive Applikationen bergen die Gefahr der Akku-
und Remifentanil [50]
mulation von Norpethidin, welches die Wiederaufnahme
von Noradrenalin in die sympathischen Nervenendigungen
Sufentanil blockieren und damit die Wirkung von MAO-Hemmern ver-
Sufentanil ist eine modifizierte Variante des Fentanyls in stärken kann [50]. Dieser Effekt kann zu einer gesteigerten
Form eines Thiamylderivats. Es ist 5- bis 10-mal wirksamer ZNS-Erregbarkeit, Delirium und Hyperpyrexie sowie zu kar-
als Fentanyl und hat eine höhere therapeutische Breite [63]. diovaskulärer Dekompensation führen [63]. Pethidin ist bei
Aufgrund der günstigeren kontextsensitiven Halbwertszeit der Therapie postoperativen Shiverings deutlich wirksamer
kommt es postoperativ zu einer schnelleren Erholung als als Morphin und Piritiramid, weshalb es häufig bei der post-
nach dem Einsatz von Fentanyl [50]. operativen Schmerztherapie zum Einsatz kommt [60].

238 Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 

 Opioide in der Anästhesie 
AMT

Pharmakokinetik Exkretion
Die Exkretion der meisten Opioide bzw. ihrer Metabolite
Verteilung erfolgt überwiegend über die Niere. Eine eingeschränkte
Die Verteilung der Wirkstoffe im Blutkreislauf erfolgt nach Nierenfunktion führt deshalb zu einer verlängerten Wirk-
systemischer Bolusinjektion für lipophile Substanzen ähn- dauer der Substanzen. Buprenorphin und Nalbuphin wer-
lich schnell wie für hydrophile. Die Unterschiede im Onset den dagegen überwiegend biliär ausgeschieden [50].
und der Wirkungsdauer ergeben sich aus der Äquilibrie-
rungsrate zwischen den Konzentrationen im Plasma und Applikationsformen
im ZNS, sofern die Wirkung der Opioide im ZNS erreicht
werden soll [64]. Intravenös
Lipophile Substanzen penetrieren die Blut-Hirn-Schranke Die intravenöse Injektion ist in der perioperativen Phase
schneller als hydrophile Opioide. Da für Fentanyl und Su­ die zuverlässigste Methode der Opioid-Verabreichung, um
fentanil ein größeres Verteilungsvolumen als für Alfentanil eine rasche und kontinuierliche Plasmakonzentration zu
vorliegt, werden diese zunächst in den peripheren Kom- erreichen. Sie erfolgt mittels repetitiver Boli oder einer
partimenten des Körpers (Fettgewebe, Muskulatur) seques- kontinuierlichen, perfusorgestützten Applikation. Bei der
triert und sie entziehen sich dadurch der Biotransformati- intra­venösen Opioid-Injektion ist allerdings die Gefahr
on durch die Leber [50]. Ihre Eliminationshalbwertszeit ist einer akuten Überdosierung mit Sedation, Atemdepression
dadurch verlängert. Remifentanil ist nur kurz wirksam, da und Hypotension zu beachten. Lipophilie, Ionisierungsgrad
es durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen sofort und freie Plasmafraktion bestimmen die ZNS-Gängigkeit
metabolisiert wird, ein nur geringes Verteilungsvolumen des jeweiligen Opioids [50]. Nur die nicht ionisierte, nicht
hat und die größte Clearance aufweist [34]. eiweißgebundene Form überwindet die Blut-Hirn-Schran-
ke, weshalb nur etwa 1 % der initial applizierten Menge die
Metabolismus spezifischen Opioidrezeptoren im ZNS erreicht [63]. Ein
Fast alle klinisch relevanten Opioide werden durch die substanzieller Anteil an der analgetischen Wirkung ist bei
Leber metabolisiert [33]. Eine Ausnahme bildet in diesem der systemischen Opioid-Verabreichung allerdings auf peri-
Fall Remifentanil, das sehr rasch durch unspezifische Este- phere Opioidrezeptoren zurückzuführen [21, 29, 58].
rasen im Plasma und im peripheren Gewebe hydrolysiert
wird [55]. Epidural
Im Allgemeinen erfährt Morphin, wie seine engen Ver- Im Vergleich zur epiduralen Injektion von Lokalanästhe-
wandten, eine Glucuronidierung, während Fentanylderi- tika werden die motorischen und vegetativen Funktionen
vate durch Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme oxidativ meta- bei der epiduralen Verabreichung von Opioiden nur ge-
bolisiert werden [64]. Funktionsstörungen der Leber mit ringfügig beeinträchtigt. Nach der Injektion passieren die
fehlender Glucuronidierung resultieren deshalb in einer Opioide in Abhängigkeit vom Octanol-Wasser-Koeffizien-
verlängerten Halbwertszeit [43]. Die Ausscheidung erfolgt ten (relatives Potenzial eines Opioids, bei einem pH-Wert
nach metabolischem Umbau durch die Leber über die Nie- von 7,4 ins ZNS aufgenommen zu werden) das epidurale
ren. Fettgewebe, die Hirnhäute und den Liquor. Die Passage
Morphin wird, wie erwähnt, in Morphin-3-Glucuronid der Opioide durch die spinalen Hirnhäute verkürzt sich
und den analgetisch wirksamen Metaboliten Morphin-6- dabei mit zunehmender Lipophilie. Nur bei sehr lipophilen
Glucuronid umgewandelt [32]. Obwohl diese Komponente Substanzen verlängert sie sich wieder [63]. Zielorgan sind
aufgrund ihrer polaren Eigenschaften wahrscheinlich nicht die sensorischen Hinterwurzelganglien, wo die Wirkung
die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann eine analgetische durch die präsynaptische Hemmung der eintreffenden
Wirkung durch periphere Opioidrezeptoren erwartet wer- schmerzleitenden Nervenfasern vermittelt wird. Sekundär
den [21, 47, 58]. Morphin-3-Glucuronid besitzt keine analge- erreichen Opioide bei dieser Applikationsform im Bereich
tischen, sondern eher neuroexzitatorische Eigenschaften der thorakalen Segmente auch die Opioidrezeptoren im
(s. o.; Allodynie, Myoklonie, Krampfanfälle) [3]. Hinterhorn des Rückenmarks [63]. Da die Opioide im ZNS
Codein weist eine nur sehr geringe Affinität zu den Opioid- kaum metabolisiert werden, hängt die Wirkungsdauer von
rezeptoren auf, wird allerdings, katalysiert durch CYP2D6, der systemischen Aufnahme des Wirkstoffs durch das epi-
zu etwa 10 % zu Morphin metabolisiert, das die opioiden durale Fettgewebe und den Venenplexus ab [64]. Vor allem
Wirkungen vermittelt [40]. Der aktive Metabolit von Pethi- lipophile Opioide erreichen hierbei nach epiduraler Appli-
din ist das N-demethylierte Norpethidin. Dieser toxische kation Plasmaspiegel, die denen bei der systemischen In-
Metabolit hat eine deutlich verlängerte Halbwertszeit (15– jektion vergleichbar sind [50]. Bei hydrophilen Opioiden ist
20 Stunden) und führt bei Akkumulation zu einer gesteiger- die Transferrate hingegen reduziert und die Diffusion in das
ten ZNS-Erregbarkeit, Tremor, Hyperreflexie und Krampf- Rückenmark erfolgt durch die geringe Fraktion nicht ioni-
anfällen, die durch Naloxon nicht antagonisiert werden sierten Wirkstoffs nur langsam [63]. Hohe Konzentrationen
können [63]. Die kombinierte Anwendung von Pethidin mit der ionisierten Fraktion können zum rostralen Aufstieg
MAO-Hemmern kann aufgrund der Wiederaufnahmehem- führen und damit Wirkungen auf supraspinale Zentren wie
mung von Noradrenalin in sympathischen Neuronen für Atemdepression, Übelkeit und Erbrechen zur Folge haben
den Patienten bedrohlich werden [50]. [19, 63].

  Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 239

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Intrathekal verhalten. Im Rahmen der Prämedikation werden Opioide

In der unmittelbar perioperativen Phase werden intra­ nur bei starken präoperativen Schmerzen eingesetzt, was
thekale Opioide im Rahmen einer Spinalanästhesie über- aufgrund der Gefahr einer Atemdepression eine adäquate
wiegend als Einzeldosis verabreicht [63]. Bei chronischen Überwachung des Patienten voraussetzt. Die Ziele der Prä-
Schmerzpatienten birgt die kontinuierliche intrathekale medikation (Anxiolyse, Sedierung, Amnesie) lassen sich
Injektion die Vorteile eines regionalen Analgesieniveaus durch Benzodiazepine erreichen, während Opioide zwar
mit geringen systemischen Wirkungen, geringer Opioid- eine Sedierung, aber keine Anxiolyse induzieren. Darüber
Dosis und einem verbesserten Nebenwirkungsprofil [50]. hinaus sind Opioide mit einer hohen Inzidenz prä- und
Das einzige in Deutschland für die intrathekale Applika- postoperativer Übelkeit und Erbrechen assoziiert [50].
tion zugelassene Opioid ist Morphin. Allerdings sind auch Die Unterdrückung autonomer und endokriner Reflexant-
Fentanyl und Sufentanil gängige Opioide zur intrathekalen worten ist vor allem in Bezug auf alte und komorbide Pa-
Anwendung [5, 12, 31]. Die Anwendungsweise stellt jedoch tienten ein wichtiges Kriterium der Narkoseeinleitung.
streng betrachtet einen Off-Label-Use dar. Ihre Wirkung er- Der Einsatz von Opioiden mindert das Risiko in dieser
folgt primär an den prä- und postsynaptischen Rezeptoren Hinsicht, vor allem bei Patienten mit kardiovaskulären Er-
im Bereich des Hinterhorns. Wie bei der epiduralen Injekti- krankungen. Die intravenöse Gabe von Fentanyl (1–3  μg/
on erfolgt die systemische Aufnahme lipophiler Substanzen kg), Sufentanil (0,4–0,6 μg/kg), Alfentanil (5–25 μg/kg) oder
über das epidurale Fettgewebe und Gefäße. Hydrophilere Remifentanil (0,2–0,5 μg/kg) einige Minuten vor Intubation
Opioide (z. B. Morphin) weisen niedrigere Transferraten auf kann einen Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks
und bergen die Gefahr eines rostralen Aufstiegs und damit sowie der endokrinen Stressantwort verhindern [63]. Zur
des Auftretens von Nebenwirkungen wie Atemdepression Aufrechterhaltung der Narkose werden unterschiedliche
[50]. Die größere spinale Ausdehnung und die längere Wir- Substanzen (Benzodiazepine, Anästhetika, Muskelrelaxan-
kungsdauer machen Morphin trotz des Risikos von Neben- zien, Opioide) miteinander kombiniert. Durch die synergis-
wirkungen zum Mittel der ersten Wahl [50]. tischen Effekte in der Wirkung lassen sich die Dosis und
Die analgetische Potenz der Opioide erhöht sich bei intra­ damit die Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen redu-
thekaler Anwendung mit sinkender Hydrophilie [24]. In zieren („Balancierte Anästhesie“) [56].
Abhängigkeit vom Einsatzgebiet und gewünschter phar- Das Aufwachverhalten hängt im Wesentlichen von der
makologischer Eigenschaften werden neben Morphin auch Kombination der verabreichten Substanzen ab. Gut steu-
andere Opioide eingesetzt. Bei ambulanten Operationen erbare Substanzen führen in der Regel zu einer schnellen
wird Fentanyl in Einzeldosen von 10 bis 30  μg verwendet, Erholung und einer frühzeitigen Entlassung aus dem Auf-
da die Wirkung rascher einsetzt als bei Morphin (Fentanyl: wachraum [63]. Remifentanil und Alfentanil stellen hier die
10 bis 20  Minuten; Morphin: 30 bis 60  Minuten) und die am besten steuerbaren Opioide dar. Dies kann bei neurochi-
anästhetische Wirkung weniger lange anhält (Fentanyl: 4 rurgischen Patienten, bei denen ein schnelles Aufwachen
bis 6 Stunden; Morphin: 13 bis 33 Stunden) [24]. Pethidin zur neurologischen Beurteilung wünschenswert ist, essen-
kann alternativ in einer Dosis zwischen 0,5 und 1 mg/kg KG ziell sein [7].
eingesetzt werden (Wirkungsdauer: 4 bis 6 Stunden) [24]. In Aufgrund der guten Steuerbarkeit kann die sympathoad-
der Geburtshilfe werden 0,4 mg Diamorphin für die intra­ renerge Reaktion bei der Extubation jedoch gesteigert sein
thekale Analgesie empfohlen [49]. Für das Management und insbesondere beim koronarkranken Patienten zu einer
postoperativer Schmerzen werden hingegen Opioide ge- relevanten myokardialen Ischämie führen [63]. Durch das
nutzt, die eine lange Wirkungsdauer aufweisen. Mittel der rasche Wirkungsende von Remifentanil muss postoperativ
Wahl ist Morphin in einer Dosis zwischen 0,1 und 0,5 mg, mit Schmerzen gerechnet werden, die durch intraoperativ
je nach Eingriff [11, 14, 15]. zusätzlich verabreichte Analgetika kompensiert werden
müssen [50]. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaf-
Peripher ten von Remifentanil eignet sich dieses Opioid zur Analgo-
Die lokale Applikation von Opioiden bewirkt eine signifi- sedierung bei schmerzhaften interventionellen Eingriffen
kante Reduktion der Schmerzintensität und des postopera- von kurzer Dauer. Eine Remifentanil-Infusion in der Dosis
tiven Verbrauchs an Schmerzmitteln [57]. Die analgetische von 0,12 bis 0,30  µg/kg KG/min, abgestimmt nach physi-
Wirkung lokal applizierter Opioide ist praktisch frei von schem Zustand, individuellem Schmerzverhalten und kli-
Nebenwirkungen und hält bis zu 24  Stunden an. Durch nischem Behandlungsmuster, verschafft eine ausreichende
die Hemmung zentralwärts gerichteter Schmerzimpulse Sedierung und Analgesie für spontan atmende Patienten
wird der zentralen Sensitivierung, der Ausbildung eines [36].
Schmerzgedächtnisses und der Schmerzchronifizierung
vorgebeugt [63]. Zentrale Nebenwirkungen (Sedierung,
Zusammenfassung für die Praxis
Atemdepression, Euphorie, Abhängigkeit) treten bei der pe-
ripheren Applikation nicht auf. Opioide stellen bis heute die potentesten Analgetika zur
Therapie akuter und chronischer Schmerzen dar. Für den
intraoperativen Gebrauch kommen hauptsächlich die Opi-
Klinische Anwendung
oide Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Morphin und Remi-
Die potenziellen Einsatzgebiete der Opioide in der Anästhe- fentanil zum Einsatz. Diese unterscheiden sich hinsichtlich
sie betreffen die Prämedikation und die Narkoseeinleitung ihrer pharmakologischen Eigenschaften wie Wirkpotenz,
sowie die Aufrechterhaltung der Narkose und das Aufwach- Pharmakokinetik und potenziellen Nebenwirkungen. Sie

240 Arzneimitteltherapie  34. Jahrgang · Heft 7/8 · 2016 

 Opioide in der Anästhesie 
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müssen daher den unterschiedlichen klinischen Erforder- 12. Bremerich D, Kaufmann M, Dudziak R. Geburtshilfliche Anästhesie.
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