Enfermedad trofoblástica

gestacional

.Gestational trophoblastic disease

10.20960/revcancer.00083

11/20/2024
Enfermedad trofoblástica gestacional
Gestational trophoblastic disease

Gloria Marquina1, María José Gimeno2, Daniele Palazzin3, Antonio

Casado1

Unidad de Tumores Ginecológicos, Sarcomas, Cáncer de Tiroides y

1

Tumores de Origen Desconocido. Servicio de Oncología Médica.

Hospital Clínico San Carlos. Departamento de Medicina. Facultad de
Medicina. Universidad Complutense de Madrid (UCM). Instituto de
Investigación Sanitaria (IdISSC). Centro de referencia EURACAN.
Madrid. 2
Departamento de Biología Celular. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. 3Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid (UCM). Hospital General
Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Correspondencia: Gloria Marquina. Unidad de Tumores Ginecológicos,

Sarcomas, Cáncer de Tiroides y Tumores de Origen Desconocido.
Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. C/ del Prof
Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid
e-mail: [Link]@[Link]

Conflicto de intereses: los autores declaran no tener conflictos de

interés.
Inteligencia artificial: los autores declaran no haber usado inteligencia
artificial (IA) ni ninguna herramienta que use IA para la redacción del
artículo.

RESUMEN
La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) engloba diferentes
lesiones premalignas y malignas raras que surgen fruto de una
gestación anormal. Las formas malignas se conocen como neoplasia
trofoblástica gestacional (NTG), que, aunque se diagnostiquen con
enfermedad metastásica, tienen un pronóstico excelente si se tratan
adecuadamente por equipos expertos.
En este artículo realizaremos un repaso de la patogenia, factores de
riesgo, incidencia, diagnóstico y tratamiento de la ETG y de la NTG.

Palabras clave: Mola. Gestación molar. Enfermedad trofoblástica

gestacional. Neoplasia trofoblástica gestacional. Coriocarcinoma.
Neoplasia posmolar. Tumor trofoblástico del sitio placentario. Tumor
trofoblástico epitelioide.

ABSTRACT
Gestational trophoblastic disease (GTO) encompasses different rare
premalignant and malignant lesions that arise as a result of an
abnormal pregnancy. The malignant forms are known as Gestational
Trophoblastic Neoplasia (GNT) which, even when diagnosed with
metastatic disease, have an excellent prognosis if adequately treated
by expert teams.
In this article we will review the pathogenesis, risk factors, incidence,
diagnosis and treatment of ETG and NTG.

Keywords: Mole. Molar pregnancy. Gestational trophoblastic disease.

Gestational trophoblastic neoplasia. Choriocarcinoma. Post-molar
neoplasia. Placental site trophoblastic tumour (PSTT). Epithelioid
trophoblastic tumour (ETT).

INTRODUCCIÓN
La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG), o como se conoce
coloquialmente, embarazo molar o mola, es una entidad rara
ginecológica cuyo término engloba diferentes lesiones premalignas y
malignas que surgen fruto de una gestación anormal. Las formas
premalignas incluyen las molas hidatidiformes (MH): mola
hidatidiforme completa (MHC), mola hidatidiforme parcial (MHP) y el
nódulo de asiento placentario (APSN, por sus siglas en inglés: Atypical
Placental Site Trophoblastic Tumour).
Las formas malignas ocurren en un pequeño porcentaje de casos y se
denominan neoplasias trofoblásticas gestacionales (NTG). Este
término incluye: mola invasiva, coriocarcinoma, tumor trofoblástico
epitelioide (ETT, por sus siglas en inglés: Epithelial Trophoblastic
Tumour) y tumor trofoblástico de asiento placentario (PSTT, por sus
siglas en inglés: Placental Site Trophoblastic Tumour).

Las pacientes con ETG o NTG suelen ser mujeres en edad fértil y el
objetivo del tratamiento debe incluir no solo la curación, sino también
la preservación de la fertilidad. La histerectomía no es, por tanto, un
tratamiento requerido en la ETG ni en la NTG salvo en casos
seleccionados.
En este artículo realizaremos un repaso de la patogenia, factores de
riesgo, incidencia, diagnóstico y tratamiento de la ETG y de la NTG.

PATOGENIA
Las MH son tumores placentarios benignos, resultado de la
fecundación anormal de un óvulo. Se producen por un exceso de
proliferación del trofoblasto y, por ello, un desarrollo anormal
placentario.
Pueden diferenciarse dos tipos de MH: MHC y MHP. Estas difieren en
cuanto al contenido cromosómico, el aspecto ecográfico e
histopatológico, el riesgo de malignización y el comportamiento
clínico (1) (Tabla I).
Las MHC casi siempre presentan un cariotipo diploide (85-90 % de los
casos), 46XX en el 85-90 % de los casos: el espermatozoide haploide
fecunda un óvulo enucleado y posteriormente se duplica, lo que da
lugar a una mola de dotación cromosómica diploide. En el restante
10-15 % de los casos, el cariotipo de la mola completa es 46XY,
resultado de la fecundación simultánea de un óvulo enucleado por
dos espermatozoides (1).
Genéticamente se diferencian 2 tipos de MHC: monoespérmica y
diespérmica (Fig. 1). La MHC monoespérmica sucede en un 85 % de
los casos, es homocigota, fruto de la duplicación del cromosoma
paterno. El cariotipo siempre es 46XX, ya que la combinación 46YY es
letal.
La MHC diespérmica ocurre en el 15 % de los casos, es heterocigota,
resultado de un óvulo sin contenido genético fecundado por dos
espermatozoides, por lo que el cariotipo sería tanto 46XX como 46XY.
En una MHC, por lo tanto, la totalidad del contenido cromosómico es
de origen paterno. Puesto que los genes paternos son los que
mayoritariamente controlan el desarrollo placentario (a diferencia de
los genes maternos que controlan preferentemente el desarrollo
embrionario), el exceso de estos genes y la ausencia de los maternos
conlleva un crecimiento exagerado de la placenta y del trofoblasto,
con ausencia de tejido fetal.
Las MHP, en cambio, presentan un cariotipo triploide (69XXX, 69XXY o
69XYY), resultado de la fecundación de un óvulo por dos
espermatozoides o por un espermatozoide diploide (Fig. 2). Puede,
entonces, haber presencia de un feto concomitante, pero este no
resulta viable y casi siempre presenta múltiples malformaciones.
El coriocarcinoma gestacional tiene su origen en el epitelio coriónico y
se asocia con MHC previa (50 %), abortos espontáneos previos
(25 %), gestaciones normales (22 %) y embarazos ectópicos.

Tabla I. Principales diferencias entre mola hidatidiforme completa y

mola hidatidiforme parcial

Características Mola hidatiforme Mola hidatiforme

completa parcial

Cariotipo 46 (XX, XY) Origen 69 (XXX, XXY, XYY).

paterno Origen paterno y
materno

Tejido fetal No Sí
Vellosidades Hidrópicas, Afectadas focalmente
coriónicas semitransparentes Edema local
Edema laxo

Hiperplasia General Focal, ligera

trofoblástica Atípica

Patología asociada Mola invasiva

Figura 1. Patogenia de la Mola Hidatidiforme Completa

Figura 2. Patogenia de la mola hidatidiforme parcial.

FACTORES DE RIESGO
El principal factor de riesgo que predispone al desarrollo de ETG es la
edad materna. Numerosos estudios coinciden en que el riesgo de
MHC se aproxima al doble en mujeres menores de 21 años y mayores
de 35 años, y puede llegar a ser 7,5 veces mayor cuando la edad
supera los 40 años (2-5). Estos datos sugieren que el riesgo de
gametogénesis y fecundaciones anormales es mayor en los extremos
de la edad fértil de las mujeres.
La historia personal de abortos previos o de embarazos molares
también es un factor de riesgo, que se ve incrementado con
embarazos molares posteriores. Tras un primer embarazo molar, el
riesgo de incidencia de una siguiente gestación molar es de un 1,5 %
y aumenta hasta el 25 % tras dos embarazos molares. Sin embargo,
las gestaciones molares previas no impiden tener gestaciones viables
posteriores.
En familias con embarazos molares recurrentes, la aparición de estas
molas se ha asociado con mutaciones recesivas en los genes NLRP7 y
KHDC3L (6,7), que codifican componentes del complejo materno
subcortical del ovocito, responsable de la transición ovocito-embrión
(8). Un 75 % de MHC se han asociado a mutaciones en ambos genes.
Existen otros factores conocidos cuya asociación con el riesgo de
desarrollar una ETG es, sin embargo, incierta: la etnia, el uso de
anticonceptivos orales combinados, el déficit de caroteno y vitamina
A, menarquia tardía, tabaquismo, alcoholismo y ciclos menstruales
irregulares.

INCIDENCIA
La incidencia de la ETG es muy variable en la literatura. Es difícil
conocer el dato real, dada la baja incidencia de la patología, la falta
de registros oficiales y que, en ocasiones, un aborto espontáneo
puede deberse a un embarazo molar que, al no haberse realizado un
estudio anatomopatológico, no queda diagnosticado.
La estimación de la ETG se sitúa entre 0,6 y 8 casos por cada 1000
gestaciones; un 85 % corresponde con la presencia de MHC o MHP.
Estos datos dependen mucho de la fuente consultada. Los valores
más bajos pertenecen a Europa y Estados Unidos, y los datos más
altos, con los países asiáticos (2,9,10). Hay que tener en cuenta que
estos valores de incidencia varían con el tiempo y la población
estudiada y que ya existen registros que describen incidencias
menores (1-2 por cada 1000 gestaciones), en ocasiones relacionadas
con la mejora en las condiciones de vida y la mejor recogida de datos
(11,12).
En uno de los mayores estudios sobre la presencia de embarazos
molares, de un total de 22 000 concepciones, se identificaron un 3 %
mediante matriz de polimorfismos de un solo nucleótido ( array SNP).
De todos los identificados como molas, más del 65 % no se
detectaron ni por ultrasonidos ni por análisis histopatológico estándar
(13). Este análisis de los productos de la concepción no es una
práctica estandarizada, por lo que la verdadera incidencia del
embarazo molar está infraestimada.
En cuanto a la NTG, su incidencia también varía entre continentes.
Concretamente, la incidencia de coriocarcinoma es de 1, 9,2 y 3,3 por
cada 40 000 gestaciones en Norteamérica y Europa, el sudeste
asiático y Japón, respectivamente (2,14). Para otras NTG más raras,
como el PSTT o el ETT, se estima una incidencia aún menor: 1 por
cada 100 000 gestaciones (15,16).

GENÉTICA Y PATOLOGÍA
Los hallazgos anatomopatológicos varían según el tipo de MH, ya sea
MHP o MHC, la mola invasiva o el coriocarcinoma gestacional (Tabla I).

MHC
Histológicamente no hay tejido fetal. Existe una tumefacción
hidrópica de las vellosidades coriónicas, que suelen estar mal
vascularizadas y presentar edema laxo, además de una hiperplasia
trofoblástica atípica, con un epitelio proliferativo que afecta al
citotrofoblasto y al sincitiotrofoblasto (17).

MHP
Histológicamente puede encontrarse tejido fetal, desde solo unas
células hasta tejidos fetales. No todas las vellosidades están
afectadas de tumefacción hidrópica. Encontramos algunas normales y
otras edematosas, aunque también hay hiperplasia trofoblástica, si
bien esta es focal y ligera (17).

Mola invasiva
Las vellosidades hidrópicas pueden invadir el miometrio y llegar a
perforar la cavidad uterina, lo que produce hemorragias.
Histológicamente hay proliferación de componentes del trofoblasto
(17).

Coriocarcinoma gestacional
Histológicamente se describen como masas hemorrágicas y
necróticas sin vellosidades coriónicas. El tumor está formado por un
citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto de epitelio cúbico y anaplásico,
con mitosis abundantes y anómalas. El tumor infiltra el miometrio,
llega hasta los vasos sanguíneos y, en algunos casos, sale de la
serosa y se extiende hasta estructuras adyacentes (18).

Hoy en día, una herramienta muy útil para la confirmación

diagnóstica de un embarazo molar es el estudio genético de la mola.
Pueden realizarse determinaciones cariotípicas, técnicas de
hibridación in situ (FISH) o inmunohistoquímica del gen p57. Este gen
es responsable de la síntesis de la proteína p57KIP2, de sellado
paterno y expresión materna, lo que implica su expresión exclusiva en
la MHP, donde hay presencia del alelo materno. Una
inmunohistoquímica positiva del gen p57 confirma la sospecha de una
MHP y excluye el diagnóstico de MHC (19).

DIAGNÓSTICO
La ETG se manifiesta como una gestación normal, es decir, con
amenorrea y síntomas acompañantes clásicos, como las náuseas. Sin
embargo, puede cursar con otros síntomas, como: metrorragia en el
primer trimestre de gestación, hiperémesis gravídica, dolor
abdominal, preeclampsia precoz, síntomas relacionados con
hipertiroidismo, aumento del tamaño uterino mayor de lo esperable
por la edad gestacional, presencia de quistes ováricos generalmente
bilaterales, etc. (20).
Más infrecuentemente, puede aparecer la expulsión vaginal de
vesículas parecidas a “un racimo de uvas”.
Estos síntomas, por lo general, no suelen verse en “países
desarrollados”, dado el control obstétrico que se realiza desde el
primer trimestre del embarazo. Sin embargo, en países con menos
recursos sanitarios (incluso con menos acceso a pruebas de
embarazo) la posibilidad de que las pacientes desarrollen síntomas
relacionados con la ETG es mayor.
El sangrado vaginal puede verse también en la amenaza de aborto
espontáneo, de ahí que, en algunas ocasiones, el diagnóstico de ETG
no se realice hasta disponer del estudio histopatológico de la muestra
de tejido uterino.
El diagnóstico de sospecha de la ETG se realiza con un análisis
cuantitativo de la gonadotropina coriónica humana (hCG) o de su
subunidad beta (B-hCG) y con una ecografía transvaginal.
El análisis cuantitativo de hCG se hace en un análisis de sangre; esta
hCG habitualmente es muy elevada en la ETG, incluso en cifras que
superan 1 000 000 mU/mlU. Debe tenerse en cuenta que en el primer
trimestre de gestación es posible que el trofoblasto no haya
proliferado lo suficiente como para dar niveles muy aumentados de
hCG.
La ecografía transvaginal suele presentar un patrón muy
característico en la MHC denominado tormenta de nieve. Se detecta
una masa intrauterina multivacuolada de aspecto quístico con
contenido heterogéneo e hiperecogénico, en la que hay vellosidades
coriales grandes, irregulares, dismórficas y cavitadas e hiperplasia o
atipia del sincitiotrofoblasto. En la imagen ecográfica de una MHC no
se aprecia ni tejido fetal ni líquido amniótico, pero sí la presencia de
una placenta gruesa que ocupa el útero casi en su totalidad, así como
quistes ováricos. En cambio, en una MHP puede haber presencia de
líquido amniótico, aunque en bajas cantidades, y de un feto, más
pequeño de lo esperado en una gestación normal o bien de partes
fetales. Además, en una MHP la proliferación trofoblástica y el edema
de las vellosidades coriales son menores respecto a una MHC.
La sospecha diagnóstica ecográfica se confirma con el estudio
histopatológico de una muestra de tejido.

TRATAMIENTO DE LA ETG PREMALIGNA: MH Y APSN

El tratamiento de la MH consiste en realizar un legrado evacuador,
preferiblemente ecoguidado; es decir, realizar la resección de la capa
endometrial del útero junto con las lesiones visibles en la cavidad
uterina o restos trofoblásticos por raspado o aspiración. El hecho de
ser guiado por ecografía ayuda a la eliminación de toda la ETG y
minimiza el riesgo de perforación uterina (21).
La evacuación uterina farmacológica está contraindicada, ya que
tiene peores resultados, más morbilidad materna y más riesgo de
hemorragia y de desarrollo de NTG.
Una vez concluido el legrado evacuador, se requiere la realización de
un seguimiento de la paciente con B-hCG en sangre como mínimo
cada 2 semanas hasta su normalización. Tras esta normalización, la
paciente debe continuar con seguimiento de B-hCG en sangre
mensualmente durante 6 meses más. Es fundamental asesorar a la
paciente en el uso de anticonceptivos (preservativo o anticoncepción
hormonal) durante 1 año tras el legrado evacuador para minimizar
que la siguiente gestación no sea molar. Posteriormente, después de
un año del legrado, la paciente podrá intentar una nueva gestación
(21).
Estará indicada la realización de un segundo legrado evacuador en
caso de enfermedad persistente tras el primer legrado con
persistencia de hemorragia, evidencia ecográfica de tejido molar
intrauterino o estabilización (plateau) de la B-hCG (22). No está
indicada la realización de un tercer legrado evacuador, ya que
aumenta el riesgo de sinequias uterinas o del síndrome de Asherman.
La histerectomía no es el tratamiento estándar en la MH. Siempre
debe considerarse como última opción en mujeres mayores de 40
años o perimenopáusicas con deseos genésicos cumplidos. Esta
maniobra disminuye el riesgo de enfermedad persistente, pero no
elimina por completo el riesgo de NTG (el riesgo de NTG tras el
legrado evacuador es del 15-20 % frente al 3-5 % tras una
histerectomía) ni la necesidad de quimioterapia (23,24).
El APSN se describió por primera vez en 2015 (25). Se considera que
es un precursor de las NTG malignas: ETT y PSTT en un 14 % de los
casos (26). Para su diagnóstico deben realizarse una ecografía
pélvica, una RM pélvica y una histeroscopia; esta última puede
mostrar la extensión multifocal y permite la obtención de muestra
histológica para el diagnóstico.
Dada su asociación a ETT y PSTT, el tratamiento debe ser más
enérgico que en el caso de la MH y dependerá de si la paciente tiene
su deseo genésico cumplido. Aquellas que no tengan el deseo
genésico cumplido, deberá realizarse un seguimiento con
histeroscopia, B-hCG y pruebas de imagen, pero no hay un consenso
sobre la frecuencia ni la duración de este seguimiento. Una vez que la
paciente tenga su deseo genésico cumplido, el tratamiento es la
histerectomía, dado que el APSN puede estar en el miometrio de
forma asintomática y es difícil establecer hoy por hoy su potencial de
malignización. La paciente podrá ser dada de alta si en la muestra de
la histerectomía no se detecta ETT o PSTT; si se detectasen una de
estas dos entidades, pasaría a considerarse una paciente con NTG y
debería ser tratada de acuerdo con ello.

NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

La NTG posmolar se diagnostica tras una MH (MHC o MHP): mola
invasiva o coriocarcinoma. Hay NTG que no derivan de una MH previa,
como ETT y PSTT.

El diagnóstico de una NTG posmolar se realiza en función de la

evolución de las determinaciones de B-hCG (Tabla II) y no debe
realizarse biopsia diagnóstica ante el alto riesgo de sangrado al
tratarse de lesiones muy vascularizadas. Las entidades ETT y PSTT
requieren biopsia para su diagnóstico (20).

Tabla II. Diagnóstico de la NTG posmolar

Aumento de B-hCG en 2 valores consecutivos realizados cada 2
semanas
Plateau (elevación < 10 % o disminución < 10 %) de B-hCG en 3 valores
consecutivos realizados cada 2 semanas
ESTADIFICACIÓN DE LA NTG POSMOLAR
La estadificación se realiza con el valor de la B-hCG y pruebas de
imagen, como ecografía transvaginal y radiografía de tórax. Si se
detectan metástasis pulmonares en la radiografía de tórax, se
requerirá la realización de una tomografía axial Computarizada (TAC)
para una estadificación completa. Las metástasis pulmonares de < 1
cm visibles con TAC pueden no ser visibles en una radiografía de
tórax, pero esto no parece que afecte al pronóstico de la paciente
(27), por lo que tan solo ha de realizarse un TAC de tórax en caso de
que en la radiografía de tórax se detecten lesiones pulmonares
sospechosas.
En caso de que haya metástasis pulmonares, debe completarse el
estudio con una resonancia magnética (RM) cerebral.
Una vez realizadas todas las pruebas de imagen, debe estadificarse
en función del riesgo de la NTG de la paciente. El riesgo se calcula
mediante una tabla en la que diferentes aspectos, como la edad
materna, la gestación que ha dado lugar a la NTG, etc., (Tabla III)
tienen diferente puntuación. La suma de esa puntuación dará lugar a
un valor, que será el riesgo de la NTG. Esta puntuación ha de
calcularse en el momento del inicio de tratamiento (28).

Tabla III. Tabla de puntuación para el cálculo del riesgo FIGO en

neoplasia trofoblástica gestacional
0 1 2 4
Edad < 40 > 40 - -
materna
Gestación Mola Aborto A término -
Intervalo <4 4-6 7-12 12
desde la
gestación
(en meses)
hCG mlU/mL < 1000 (103) 1000-10 00 10 000- >100 000
pretratamie 0 100 000 (> 105)
nto (103 - 104) (104 - 105)

Tumor - 3-4 ≥5
visible de
mayor
tamaño
(incluyendo
útero) en cm
Lugar de la Pulmón Bazo, riñón Tracto Cerebro,
metástasis gastrointestin hígado
al
Número de - 1-4 5-8 >8
metástasis
Quimioterap - - 1 fármaco ≥ 2 fármacos
ia previa

Según la puntuación, la NTG de la paciente se dividirá en bajo riesgo

(0-6 puntos), alto riesgo (7-12 puntos) y ultra alto riesgo ( ≥ 13
puntos), lo que determinará el tratamiento que deba recibir.

TRATAMIENTO DE LA NTG
Bajo riesgo
En NTG con puntuaciones de entre 0 y 6 puntos, se considera que
tienen bajo riesgo de desarrollar resistencia a la monoquimioterapia,
por lo que en estas entidades la monoterapia es el tratamiento
estándar: metotrexate (MTX) o actinomicina-D (Act-D) (29) (Tabla IV).
MTX es el esquema más utilizado en Europa.
No hay ensayos clínicos que comparen ambos regímenes, aunque hay
estudios que han comparado MTX y Act-D con esquemas diferentes a
los esquemas utilizados en la actualidad.
Tanto con MTX como con Ac-D debe monitorizarse la hCG cada dos
semanas. El objetivo del tratamiento es normalizar la hCG. El
tratamiento se administra hasta la normalización de la hCG, a partir
de lo que se administrarán de 2 a 4 ciclos más de tratamiento
(“consolidación”) (30,31).

Alto riesgo
En NTG con puntuaciones de entre 7 y 12 puntos, se considera que
tienen alto riesgo de desarrollar resistencia a la monoquimioterapia,
por lo que deben tratarse con poliquimioterapia. Estas pacientes
deben ser derivadas a centros expertos. El esquema más utilizado en
NTG de alto riesgo es EMA-CO (32) (Tabla IV). Sin embargo, en el caso
de que la paciente tenga metástasis hepáticas para reducir la
mielotoxicidad y reducir las resistencias tardías, es preferible utilizar
EP-EMA; en el caso de metástasis cerebrales, hepáticas, pulmonares u
otra causa que aumente el riesgo de sangrado de la paciente o de
complicaciones metabólicas, debe iniciarse con EP a dosis bajas para
minimizar el riesgo de sangrado o de complicaciones metabólicas.
El tratamiento de quimioterapia del coriocarcinoma gestacional debe
realizarse como si se tratase de una NTG de alto riesgo. Hay
publicaciones que sugieren que el tratamiento con monoterapia no es
adecuado en esta neoplasia (33).
El control de tratamiento en NTG de alto riesgo se realiza de manera
idéntica a NTG de bajo riesgo. La B-hCG debe monitorizarse al menos
cada dos semanas. El objetivo del tratamiento es normalizar la hCG.
El tratamiento se administra hasta la normalización de la B-hCG, a
partir de lo cual se administrarán de 2 a 4 ciclos más de tratamiento
(“consolidación”).

Ultraalto riesgo
En estas pacientes con ≥ 13 puntos en la clasificación del riesgo o con
mucha carga tumoral, debe tenerse especial precaución al iniciar un
tratamiento, porque las pacientes pueden morir si se administra un
tratamiento de poliquimioterapia al inicio. Deben ser derivadas a
centros expertos. Por este motivo es fundamental iniciar un
tratamiento semanal de “bajas dosis” para después, al cabo de 1-3
semanas, pasar a poliquimioterapia (34). En la poliquimioterapia
puede administrarse EMA-CO si la paciente presenta metástasis
cerebrales o enfermedad leptomeníngea. Este esquema se modifica
mínimamente elevando la dosis de MTX a 1 g/m 2 para mayor
penetrancia en el sistema nervioso central (35). Hay centros en los
que, además, se administra MTX intratecal, pero esto no es un
estándar internacional. Otra opción será administrar EP-EMA, que se
preferirá en pacientes con metástasis hepáticas, independientemente
de la existencia de enfermedad cerebral, en cuyo caso se elevará la
dosis de MTX a 1 g/m2 (35).

Tabla IV. Esquemas más utilizados en neoplasia trofoblástica

gestacional
Fármaco Esquema de tratamiento
Bajo riesgo
MTX 50 mg i. m. o 1 mg/kg días 1, 3, 5 y 7 con rescates de
ácido folínico 15 mg oral a las 30 h tras MTX los días
2, 4, 6 y 8
Se repite cada 2 semanas
Act-D 1,25 mg/m2 i. v.
Se repite cada 2 semanas
Alto riesgo
EMA-CO Día 1:
Act-D 0,5 mg/m2 i. v. bolo
Etopósido 100 mg/m2 i. v. en 30 minutos
MTX 300 mg/m2 infusión continua durante 12 horas
Act-D 0,5 mg/m2 i. v. bolo
Etopósido 100 mg/m2 i. v. en 250 cm3 1 hora
Ácido folínico 15 mg oral cada 12 horas, 4 dosis en
total. Iniciar
24 horas tras el inicio de MTX
 Día 8
Vincristina 1 mg/m2 i. v. bolo (máximo 2 mg)
Ciclofosfamida 600 mg/m2 i. v. en 30 minutos

Se repite cada semana

EP-EMA Día 1, 2 y 3
Etopósido 150 mg/m2 i. v.
Cisplatino 150 mg/m2 i. v.

Día 8
Etopósido 100 mg/m2 i. v. en 30 minutos
MTX 300 mg/m2 infusión continua en 12 horas
Act-D 0,5 mg/m2 i. v.

Se repite cada semana

EP dosis Día 1
bajas Etopósido 100 mg/m2 i.v.
Cisplatino 20 mg/m2 i.v.
Día 2
Etoposido 100 mg/m2 i.v.
Cisplatino 20 mg/m2 i.v.

Se repite cada semana

Otros esquemas
TP-TE Día 1
Paclitaxel 135 mg/m2 i. v.
Cisplatino 60 mg/m2 i. v.
Día 8
Paclitaxel 135 mg/m2 i. v. en 3 horas
Etopósido 150 mg/m2 i. v. en 1 hora

Se repite cada semana

Pembrolizu 200 mg i. v. cada 3 semanas
mab
Avelumab 10 mg/kg i. v. cada 2 semanas

TRATAMIENTO DE ETT, PSTT

Tanto ETT como PSTT deben sospecharse ante niveles de B-hCG
normales o levemente elevados. A diferencia de la NTG posmolar,
requieren diagnóstico histológico mediante resección de la lesión
uterina, histerectomía o resección de lesión metastásica. Son
diagnósticos ultrarraros, por lo que las pacientes con estos
diagnósticos deben derivarse a centros de referencia o con
experiencia en ETG y, además, deben registrarse en:
[Link] (16).
Ante un diagnóstico de ETT o PSTT, el estudio de estadificación debe
incluir TAC de tórax, abdomen y una RM cerebral (20).
El tratamiento de estas entidades se determina en función de dos
factores pronósticos: estadificación FIGO (36) (Tabla V) e intervalo
desde la gestación y el desarrollo de ETT o PSTT (37-39) (Tabla VI).

Tabla V. Estadificación FIGO

Esta Descripción
dio
I Tumor confinado en el útero
II El tumor se extiende al tracto genital (anejos,
vagina)
III Metástasis pulmonares con o sin afectación del
tracto genital
IV Otros lugares de metástasis

La histerectomía es necesaria en ETT y PSTT dado que pueden quedar

focos microscópicos de estas NTG que solo pueden detectarse en la
pieza de histerectomía. La preservación de fertilidad es experimental
y no se recomienda (40).
El tratamiento con quimioterapia en ETT o PSTT incluye platino y el
esquema que se recomienda es EP-EMA. Este esquema se
administrará entre 12 y 16 semanas, seguidas de un tratamiento de
consolidación. El tratamiento de consolidación se ha realizado
históricamente con altas dosis de quimioterapia (41). Dada la
experiencia que se ha publicado del uso de pembrolizumab en
pacientes con NTG, sobre todo ETT y PSTT, con el que se ha
conseguido en torno a un 85 % de respuestas en NTG resistentes a
los tratamientos (42), su fácil administración y su favorable perfil de
toxicidad, hoy en día se recomienda el uso de pembrolizumab (Tabla
IV) durante EP-EMA y como tratamiento de consolidación durante 6
meses.

Tabla VI. Tratamiento ETT y PSTT

Estad Gestación Tratamiento
io previa
< 48 meses Histerectomía
I Histerectomía, quimioterapia adyuvante
> 48 meses (EP-EMA) y seguimiento. Considerar
pembrolizumab (consultar a centro
experto)
Histerectomía, quimioterapia adyuvante
< 48 meses (EP-EMA) y seguimiento.
II y Valorar resección de tumor residual
III Histerectomía, quimioterapia adyuvante
> 48 meses (EP-EMA) y seguimiento. Considerar
pembrolizumab (consultar a centro
experto)
Valorar resección de tumor residual
Histerectomía, quimioterapia adyuvante
IV Cualquiera (EP-EMA) y seguimiento. Considerar
pembrolizumab (consultar a centro
experto)
 Valorar resección de tumor residual

SEGUIMIENTO TRAS TRATAMIENTO

Las pacientes deben continuar seguimiento mensual de B-hCG
durante, al menos, un año tras la primera normalización de B-hCG. En
este periodo de tiempo existe mayor riesgo de recurrencia de la NTG
(43).
En pacientes con NTG de alto o ultraalto riesgo, además, debe
realizarse una prueba de imagen tras el final del tratamiento de
consolidación para detectar si hay lesiones visibles. No es necesario
realizar exéresis de esas lesiones si la B-hCG es normal (44).

La fertilidad de la paciente no va a verse afectada con monoterapia,

por lo general, ni siquiera con el tratamiento con EMA-CO (45),
aunque se recomienda a la paciente que evite una siguiente
gestación en el primer año tras el tratamiento con quimioterapia,
puesto que es el momento de más riesgo de recurrencia. No hay
consenso hoy en día sobre el estudio de la placenta en el caso de una
gestación a término tras una NTG. Es recomendable realizar un
análisis de B-hCG 6 semanas después del parto para confirmar que no
hay recurrencia de NTG (46).
No hay un consenso hoy en día acerca del tipo de seguimiento y su
duración en ETT o PSTT. Se recomienda realizar B-hCG, sobre todo si
estaba elevada al diagnóstico, y prueba de imagen, preferiblemente
TAC (20).

RESISTENCIA A TRATAMIENTO
A pesar de que el tratamiento de quimioterapia en NTG es altamente
efectivo, hay pacientes que desarrollan resistencias a los tratamientos
con monoquimioterapia o poliquimioterapia. Los criterios de
resistencia al tratamiento se exponen en la tabla VII.
Tabla VII. Diagnóstico de la resistencia
Aumento de B-hCG en 3 valores consecutivos realizados cada 2
semanas
Plateau (elevación < 10 % o disminución < 10 %) de B-hCG en 4 valores
consecutivos realizados cada 2 semanas

Aproximadamente un 23-43 % de las pacientes tratadas con MTX

pueden desarrollar resistencias o toxicidad que requieran cambio de
tratamiento. Este cambio de tratamiento se realiza en función del
valor de B-hCG: si es < 1000 mUI/mL, se recomienda paso a Act-D, y
si es > 1000 miU/mL, se recomienda paso EMA-CO (20,46,47).
Carboplatino se ha testado como un fármaco alternativo en NTG de
bajo riesgo con resistencia a monoquimioterapia, sin una eficacia que
apoye su uso (48,49). Avelumab tiene datos de un estudio de fase II
no aleatorizados de remisión en el 53 % de los casos sin afectar a la
fertilidad que sugieren que puede ser una opción en algunas
pacientes (50) (Tabla IV).
En el caso de que se desarrolle resistencia a EMA-CO, debe pasarse a
tratamiento con otro esquema de poliquimioterapia que contenga
platino; generalmente se recomienda TP-TE (Tabla IV). Hay datos de la
efectividad de inmunoterapia, mayoritariamente pembrolizumab, en
pacientes con NTG resistentes (42,51). Se recomienda la participación
de la paciente en ensayos clínicos.
La radioterapia y la cirugía pueden ser de utilidad en caso de
respuesta mixta tumoral con quimioterapia (21,52).

CENTROS DE REFERENCIA EN NTG

Es fundamental derivar a la paciente a centros de referencia o con
experiencia en el tratamiento de las NTG para su adecuado manejo.
Las NTG son tumores raros ginecológicos y no todos los profesionales
sanitarios están expuestos a este tipo de pacientes, altamente
curables si son diagnosticadas y tratadas adecuadamente. Pueden
encontrarse los centros de referencia en: EOTTD:
[Link] o ERN-EURACAN:
[Link]
_sft_expert-category=female-genital-organs-and-placenta

CONCLUSIONES
La ETG es una entidad ginecológica rara que engloba lesiones
premalignas y malignas que surgen fruto de una gestación anormal.
Las formas premalignas son las más frecuentes y requieren, en su
mayoría, un tratamiento con legrado evacuador. En ocasiones,
pueden derivar a las formas malignas, mucho más infrecuentes: NTG,
cuyo tratamiento es la quimioterapia.
Estas NTG tienen altas tasas de curación, incluso cuando se
diagnostican con metástasis, si son bien diagnosticadas y tratadas.
Dado que se diagnostican, en su mayoría, en mujeres en edad fértil,
el objetivo del tratamiento debe incluir no solo la curación, sino
también la preservación de la fertilidad. La histerectomía no es, por
tanto, un tratamiento requerido en la ETG ni en la NTG, salvo en
casos seleccionados.
Hoy en día existen centros de referencia o con dilatada experiencia en
el manejo de estas pacientes a los que deberían derivarse para un
correcto diagnóstico y tratamiento.

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